A Multicenter Open-label, Prospective Study to Evaluate the Efficacy and Safety of SIRT Using Yttrium-90 Glass Microspheres Followed by Durvalumab and Tremelimumab for Treatment of Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Thrombosis

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary liver cancer, being the third leading cause of cancer-related death worldwide, with approximately 745 000 deaths reported annually.
For advanced patients, including patients with tumoral portal vein thrombosis (PVT), most treatment guidelines recommend systemic therapy, either combination immunotherapy (IO) or combination of immunotherapy and anti-angiogenic treatment for first line option.
Results for PVT patients are provided in one trial with a median overall survival of 14.2 months with IO underlying the necessity to improve treatment of PVT patients. Two recent other phase 3 trials also reported positive results for different IO regimen.
Selective internal radiation therapy (SIRT) using yttrium-90 (90Y)-loaded glass microspheres (TheraSphereTM) can be used for patients with early stage to locally advanced HCC including PVT patients without extrahepatic spread (EHS). TheraSphereTM is recognized and is reimbursed in France for PVT patients without EHS, since 2019.Several retrospective studies have shown promising results for PVT patients.
Nowadays use of SIRT in locally advanced HCC is regaining interest based on the results of the randomized DOSISPHERE-01 study including non-operable patients, about 70% with PVT. This randomized Phase II trial using 90Y-loaded microspheres sought was noted the effectiveness of 90Y-loaded microspheres using a personalized dosimetry approach versus a standard dosimetry approach.
The use of a systemic treatment as IO after a locoregional treatment with the strong local debulking effect of SIRT is logical and of interest. Indeed, the most frequent pattern of progression after SIRT is recurrence in an untreated area, including untreated liver or EHS. Patients are then usually referred to IO.
Such kind of therapeutic approach, using SIRT followed by IO has already been evaluated in a phase 2 study using nivolumab after 90Y loaded resin microspheres with promising efficacy without safety deterioration.
The aim of this study is to evaluate SIRT followed by IO used according to their current indications in advanced HCC patient with PVT patients and without EHS.

开始日期2026-01-02

申办/合作机构

Center Eugene Marquis

[+1]

NCT06855225

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of Single Tremelimumab With Regular Interval Durvalumab (STRIDE) Plus Gemcitabine and Cisplatin (GEMCIS) in Locally Advanced Unresectable/Metastatic Combined Hepatocellular-cholangiocarcinoma (cHCC-CCA)

This is a single arm phase 2 study of Single Tremelimumab with Regular Interval Durvalumab (STRIDE) plus Gemcitabine and Cisplatin (GEMCIS) in locally advanced unresectable/metastatic combined hepatocellular-cholangiocarcinoma (cHCC-CCA). Cycles 1 through 8 will be in 3 week intervals and Cycles 9+ will be in 4 week intervals. Tremelimumab is administered at 300mg intravenously once at Cycle 1. Durvalumab is administered at 1500mg intravenously every 3 weeks for Cycles 1-8, then every 4 weeks for Cycles 9+. Gemcitabine is administered at 1000mg/m^2 intravenously on Day 1 and Day 8 of Cycles 1-8 only. Cisplatin is administered at 25mg/m^2 intravenously on Day 1 and Day 8 of Cycles 1-8 only. Subjects will require a visit with appropriate laboratory work prior to the start of each cycle. Disease assessment will occur at screening and then every 9 weeks until the end of Cycle 9. Disease assessments will then occur every 8 weeks. Subjects will continue treatment until progression per RECIST 1.1, toxicity or subject/physician decision. A maximum of 24 months treatment from Cycle 1 Day 1 is allowed.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

Hoosier Cancer Research Network

[+2]

NCT07174570

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Repurposing Celecoxib to Overcome Resistance to Immunotherapy in Advanced HCC (RECON Study)

This phase II trial tests how well the combination of celecoxib with durvalaumab and tremellimumab works in treating patients with hepatocellular cancer (liver cancer) that may have spread from where it first started to nearby tissue, lymph nodes, or distant parts of the body (advanced) or that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic). Celecoxib belongs to the family of drugs called nonsteroidal anti-inflammatory agents and is used to reduces pain. Celecoxib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as durvalumab and tremelimumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Giving celecoxib with durvalaumab and tremellimumab may better treat patients with advanced or metastatic liver cancer.

开始日期2025-11-28

申办/合作机构

Emory University

[+1]

100 项与曲美木单抗相关的临床结果

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100 项与曲美木单抗相关的转化医学

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100 项与曲美木单抗相关的专利（医药）

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项与曲美木单抗相关的文献（医药）

2026-01-01·Journal of Clinical and Experimental Hepatology

Variceal Bleeding Due to Single-tremelimumab Regular-interval Durvalumab: Immunotherapy Induced or Cirrhosis Driven?

Letter

作者: Ankam, Vamshi K ; Priya, Srujana ; Sharma, Mithun ; Reddy, Duvvur N ; Rao, Padaki N ; Khan, Arif M ; Tandon, Manu ; Kulkarni, Anand V

2026-01-01·DRUG DISCOVERY TODAY

Integrated therapies for targeting the microenvironment of hepatocellular carcinoma

Review

作者: Cheetiyar, Anusha Lakshmi ; Bhaskar, Lvks ; Ghanta, Mohan Krishna ; Nagaraju, Ganji Purnachandra ; Karunakaran, Shriraam

Hepatocellular carcinoma (HCC) microenvironments (MEs) are composed of immune and non-immune components that drive tumor progression and treatment resistance. This narrative review summarizes recent progress in systemic therapies combined with liver-directed approaches as a new frontier in metastatic HCC treatment. Immune checkpoint inhibitors (tremelimumab and durvalumab) in combination with small- molecule agents (lenvatinib and cabozantinib) enhance T-cell activation and improve progression-free survival in HCC. Epigenetic inhibitors and RNA-based therapeutics target the HCC ME and increase the efficacy of immunotherapy. Additionally, cellular therapy targeting agents like glypican-3 (GPC3) for chimeric antigen receptor T (CAR-T) cells have shown promising results. HCC ME has distinct immune subtypes exhibiting different responses to treatments, which complicates biomarker selection and treatment timing. Personalized therapy based on ME is the future path in HCC management.

2025-12-31·mAbs

Engineered ipilimumab variants that bind human and mouse CTLA-4

Article

作者: Barman, Ishita ; Lee, Peter S. ; Diong, SJ ; Bee, Christine ; Rajpal, Arvind ; Kumar, Anusha ; West, Sean M. ; Chau, Bryant ; Strop, Pavel ; Robison, Brett ; Chang, Olin ; Korman, Alan J. ; Moon, Thomas M.

Testing of candidate monoclonal antibody therapeutics in preclinical models is an essential step in drug development. Identification of antibody therapeutic candidates that bind their human targets and cross-react to mouse orthologs is often challenging, especially for targets with low sequence homology. In such cases, surrogate antibodies that bind mouse orthologs must be used. The antibody 9D9, which binds mouse CTLA-4, is a commonly used surrogate for CTLA-4 checkpoint blockade studies in mouse cancer models. In this work, we reveal that 9D9 has significant biophysical dissimilarities to therapeutic CTLA-4 antibodies. The 9D9-mCTLA4 complex crystal structure was determined and shows that the surrogate antibody binds an epitope distinct from ipilimumab and tremelimumab. In addition, while ipilimumab has pH-independent binding to hCTLA-4, 9D9 loses binding to mCTLA-4 at physiologically relevant acidic pH ranges. We used phage and yeast display to engineer ipilimumab to bind mouse CTLA-4 with single-digit nM affinity from an initial state with no apparent binding. The engineered variants showed pH-independent and cross-reactive binding to both mouse and human CTLA-4. Crystal structures of a variant in complex with both mouse and human CTLA-4 confirmed that it targets an equivalent epitope as ipilimumab. These cross-reactive ipilimumab variants may facilitate improved translatability and future mechanism-of-action studies for anti-CTLA-4 targeting in murine models.

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项与曲美木单抗相关的新闻（医药）

2025-12-09

·Biotech前瞻

全球第三款CTLA-4冲刺上市丨信达生物新辅助方案pCR率高达82%，重塑结肠癌治疗

点击蓝字关注我们本期看点在肿瘤免疫治疗的激烈竞速中，CTLA-4靶点曾长期是跨国药企的“专属领地”。如今，这一格局正被中国创新力量打破。信达生物以其CTLA-4抑制剂IBI310为核心的双免方案，在可切除MSI-H/dMMR结肠癌新辅助治疗中，交出了一份pCR率高达82%的惊艳答卷，并已向国家药监局提交上市申请。这不仅意味着全球有望迎来第三款CTLA-4抑制剂，更可能彻底改变这部分患者的治疗路径与生存预期。本文将深度解析这一突破背后的数据、战略与未来。本期内容 01 2025年ESMO IO丨pCR数据惊艳 02 有望成为第三款CTLA-4抑制剂 03 国内CTLA-4抑制剂进展 04 总结与展望【01 2025年ESMO IO丨pCR数据惊艳】对于微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者，传统新辅助化疗疗效有限，存在显著未满足的临床需求。此前NeoShot-1b研究结果证实，伊匹木单抗N01（IBI310）联合信迪利单抗的新辅助治疗方案相较于信迪利单抗单药治疗显著提高了病理完全缓解（pCR）率（78.4% vs 46.7%，p=0.0015）。Cancer Cell封面更是点出了这一方案的精妙之处：当洮河遇上黄河——两条生命之河的汇流，象征中国免疫创新的协同力量。详情见：双免协同，泾渭交融丨结直肠癌新辅助中国原创方案闪耀Cancer Cell封面！ 2025年ESMO IO大会上公布的NeoShot-III期研究中期分析结果，数据依然保持惊艳状态。在这项针对IIB-III期可切除MSI-H/dMMR结肠癌的注册研究中，其CTLA-4抑制剂IBI310联合信迪利单抗的新辅助治疗方案，在已完成手术的50例患者中，取得了病理完全缓解（pCR）率高达82.0% 的卓越疗效，且R0切除率达到100%。这一数据远超传统新辅助化疗的历史水平，即使在占比高达84%的临床高危患者中，pCR率也达到78.6%，展现了疗效的普适性。更关键的是，其安全性可控，无患者因治疗不良反应而取消手术，初步数据显示该方案有望使绝大多数患者避免术后辅助化疗，实现“深度缓解”与“化疗豁免”的双重目标。这组数据不仅验证了该联合方案的强大效力，也为其定义该领域新辅助治疗新标准提供了坚实依据。 2025年2月5日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，该申请拟纳入优先审评。这一关键进展标志着，该疗法从临床研究成功走向患者可及的产业化道路已进入“快车道”。与先前已获批用于晚期线的进口“O+Y”双免方案不同，信达生物此次瞄准的是更前线的、可手术患者的新辅助治疗场景，精准切入了一个存在显著未满足需求的治疗窗口。审评进程的加速，反映了监管机构对这项创新疗法潜在临床价值的认可与期待 02 有望成为第三款CTLA-4抑制剂信达生物丨IBI310 在全球范围内，CTLA-4抑制剂赛道长期由百时美施贵宝的伊匹木单抗主导，其与PD-1抑制剂的联合已成为多个癌种的标杆。信达生物的IBI310若成功上市，有望成为全球第三款上市的CTLA-4抑制剂。信达生物的差异化路径清晰：避开晚期治疗的“红海”，前瞻性地聚焦于新辅助治疗的“蓝海”。通过精准锁定对免疫治疗极度敏感的MSI-H/dMMR人群，并在手术前这一关键窗口期应用双免疫疗法，信达生物旨在从根本上提升根治效果、改善治疗体验。这种“前沿定位+精准人群”的策略，使其在全球竞争中开辟了一条独特的价值路径。而在国外领域，众多企业早已开始布局，却阴晴难料。施贵宝丨O+Y 其中，百时美施贵宝（BMS）自主研发的伊匹木单抗（Yervoy）是全球首个获批的CTLA-4抑制剂，用于黑色素瘤、肾癌等适应症。国内具体获批适应症和研究汇总如下：阿斯利康丨D+T 阿斯利康的曲美木单抗（Tremelimumab，Imjudo）近年来也相继获批用于肝癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。随着PD-1/PD-L1抑制剂时代的到来，CTLA-4抑制剂主要以联用方式发挥作用（如伊匹木单抗+纳武利尤单抗），总体市场份额相对较小。据预测，全球CTLA-4抑制剂市场在未来数年仍将保持快速增长（2025–2029年新增规模约35亿美元，年复合增长率19.1%）。默沙东丨 MK-1308 丨 CTLA-4 抑制剂 2025年7月29日，默沙东发布财报宣布，为落实“到2027年每年节省30亿美元开支”计划，决定终止多项研发项目，其中包括：从康方生物引进的CTLA-4抗体MK-1308在NSCLC中的开发以及19亿美元从Pandion Therapeutics收购的IL-2突变蛋白MK-6194（PT001）项目。 MK-1308（又名quavonlimab）最初于2015年由默沙东从康方生物引进，默沙东曾为此支付2亿美元，期望与帕博利珠单抗（Keytruda）联用拓展适应症。但最新完成的II期临床（245例NSCLC患者）主要终点未达预期，导致默沙东终止了MK-1308在NSCLC适应症的开发。值得注意的是，默沙东并未彻底放弃MK-1308，全力推进其在肾细胞癌（RCC）的III期试验，这表明其决策是基于具体数据的精准调整，而非全盘否定CTLA-4项目价值。 MK-6194（PT001）则是默沙东2021年以19亿美元收购Pandion Therapeutics获取的自身免疫病领域IL-2突变蛋白药物。该药通过选择性激活调节性T细胞，治疗系统性红斑狼疮、白癜风等自身免疫疾病。但来自SLE和白癜风II期研究等的主要中期结果显示未见临床获益，默沙东因此决定放弃MK-6194。默沙东发言人指出，此决定基于对MK-6194关键试验结果的全面审查，缺乏明显临床疗效，因此将其从产品管线中剔除。整体来看，默沙东此轮项目清理是其“多管齐下”战略的一部分：一方面削减对成长乏力产品的依赖（Keytruda增长放缓、Gardasil需求骤减），另一方面聚焦潜力管线投资。公司高层表示，裁撤项目节省的资源将全数再投入重点新药的上市与商业化。由此可见，目前针对于 CTLA-4 抑制剂的研发，还是难以取得非常肯定的结果，总难达到安全性和疗效的双重提升。且在不同瘤种之中，数据差异巨大。【03 国内CTLA-4抑制剂进展】除了信达，和铂医药也在布局。和铂医药和铂医药通过其特有的Harbour Mice®平台，开发出新一代抗CTLA-4抗体Porustobart（HBM4003），一种全人源重链抗体（HCAb）。结构突破 Porustobart采用全球首创的全人源重链抗体结构，仅含重链、无轻链，分子量仅为传统抗体的一半（约75kDa）。这一设计赋予其优异的肿瘤穿透性：动物模型中，肿瘤组织药物浓度在给药24小时达峰，显著晚于正常组织（1小时），显示高效肿瘤富集能力。同时，其对CTLA-4靶点保持高亲和力（10⁻¹¹M），为高效作用奠定基础。双重机制，精准靶向 Porustobart通过双重机制激活抗肿瘤免疫：一方面阻断CTLA-4/B7信号通路，解除T细胞抑制；另一方面通过增强的ADCC效应，精准清除肿瘤微环境中的Treg细胞。实验显示其Treg清除效率可达60%，效应浓度（EC50）为传统CTLA-4抗体的百分之一。其药代动力学特征独特——血中清除快、肿瘤富集强，有望实现更宽的治疗窗口。临床数据初验证早期临床数据显示出潜力与局限性：肝细胞癌：联合PD-1抑制剂用于未接受过免疫治疗的患者，ORR达40.0%，DCR为73.3%；但在PD-1耐药患者中疗效有限。神经内分泌肿瘤：联合治疗ORR为38.9%，显示跨瘤种活性。安全性：多数不良反应为1-2级，3级TRAEs发生率为39.3%，未见4-5级事件，初步提示可控。总结 Porustobart以结构创新带来机制差异，早期数据展现一定潜力。然而全球CTLA-4研发竞争激烈，其最终能否凭借“高效低毒”优势脱颖而出，仍需更多临床数据验证。技术路线的分化背后，是不同药企对靶点理解与开发策略的博弈，最终答案将交由临床结果裁定。 04 总结与展望从全球角度看，CTLA-4抑制剂市场竞争格局趋于明朗：美国大药企在创新药物和国际布局上占据先机，中国药企则通过自主创新加速切入（例如IBI310、QL1706），并通过国际化合作不断扩大影响力。未来，CTLA-4抑制剂或将更多以组合疗法出现（如与PD-1、IL-2等联合），其市场前景仍看好。应持续关注临床数据的导向性和各企业战略投入的变化，从而把握CTLA-4抑制剂领域的最新动态与竞争格局。信达生物此次突破的深远意义，在于其有望重塑局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌的整体治疗范式。传统模式（手术±辅助化疗）正在被“高效新辅助免疫治疗+手术±免于辅助化疗”的新模式所挑战。高达82%的pCR率意味着，大部分患者可能在手术前就已实现体内肿瘤的彻底清除，这不仅能最大化手术效果，更可能带来生存率的根本性改善。未来，随着该疗法获批应用及更多长期生存数据的成熟，MSI-H/dMMR结肠癌的治疗目标将从“成功切除”向“实现最佳病理缓解和长期无病生存”升级。信达生物的这一方案，不仅是一款新药的上市，更是为中国乃至全球的临床实践提供了一个强有力的“中国解决方案”，引领该领域进入全新的治疗时代。 ★

临床2期优先审批临床3期临床结果申请上市

2025-12-09

·药时空

12个月总生存率翻倍！BioNTech新一代CTLA-4抗体Ⅲ期数据亮眼

随着PD-1抑制剂在肿瘤治疗中逐渐面临耐药挑战，CTLA-4这一老靶点凭借机制创新重新成为行业焦点。近日，BioNTech公布了与OncoC4（昂科免疫）联合开发的新一代CTLA-4抗体gotistobart（BNT316/ONC-392）的Ⅲ期临床试验数据，在PD-1耐药的鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者中展现出显著的生存优势，但安全性问题仍是其商业化之路的关键变量。 gotistobart是一种创新机制的pH敏感性CTLA-4抗体，可以通过pH依赖性的方式选择性清除肿瘤微环境（TME）中的Treg，从而达到有效性和安全性的更优平衡。该药由OncoC4研发，2023年3月，BioNTech与OncoC4达成合作开发协议，OncoC4收到2亿美元预付款，以及额外的里程碑和双位数百分比销售分成。据新闻稿显示，gotistobart在全球Ⅲ期临床试验PRESERVE-003（NCT05671510）中，针对已接受免疫治疗加化疗的sqNSCLC患者，其死亡风险降低了一半以上，安全性可控；在随访近15个月时未达到中位OS，而化疗中位OS为10个月。 PRESERVE-003是一项两阶段开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估gotistobart单药治疗，对比标准治疗化疗方案（多西他赛）的疗效与安全性，试验对象为接受PD-（L）1抑制剂和铂类化疗的sqNSCLC患者。该试验的非关键性阶段最初纳入了所有类型的非小细胞肺癌患者。目前正在开展的关键性阶段，则专门招募sqNSCLC患者。此阶段计划在澳大利亚、比利时、加拿大、中国、德国、意大利、荷兰、西班牙、韩国、土耳其、英国和美国等多个国家和地区的临床试验中心入组约500名患者。主要终点是整体生存期（OS）。次要终点包括总体缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和安全性。预计主要完成日期为2026年6月。该Ⅲ期试验非关键性阶段的分析，纳入了45名接受gotistobart单药治疗的sqNSCLC患者，对照组为42名接受化疗（多西他赛）作为二线及以上全身治疗的sqNSCLC患者。截至2025年8月8日数据截点数据如下： 12个月总生存（OS）率：gotistobart组63.1%，多西他赛组30.3%。中位随访14.5个月时：gotistobart组中位OS尚未达到，多西他赛组中位OS为10个月。与多西他赛组相比，gotistobart组将患者的死亡风险降低了54%（风险比HR=0.46，95% 置信区间CI：0.25–0.84；名义P值=0.0102）。安全性方面，与既往数据一致，且可控。≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）：gotistobart组为19/45（42.2%），多西他赛组为20/41（48.8%）。值得注意的是，BMO资本市场分析师在了解了gotistobart的数据后，在给投资者的说明中表示，疗效结果强劲，但缺乏关于免疫相关毒性的全面数据，使得一个关键的耐受性问题尚未得到解答。尽管Ⅲ期数据表明耐受性仍是一个问题，但TD Cowen分析师认为整体状况令人鼓舞，考虑到目标非小细胞肺癌（NSCLC）人群中尚未满足的需求。分析师表示：“目前数据表明gotistobart具有坚实的疗效，且被低估，但有潜力成为二线鳞状NSCLC的可行选择。”“这对公司来说可能是个不错的商业机会，因为公司正逐步推进推出自有的肿瘤学项目。” 目前，全球获批的CTLA-4单抗仅有两款，分别是百时美施贵宝的Ipilimumab（Y药）和阿斯利康的Tremelimumab。而安全性问题是制约CTLA-4抗体发展的核心瓶颈之一。早期CTLA-4抗体的作用机制直接：通过无差别抑制削弱Tregs的免疫抑制作用，进而激活全身免疫反应。缺点就是无法区分肿瘤与正常组织中的Tregs，易引发严重的免疫相关不良反应（IrAEs）。尽管发展受限，CTLA-4的研究从未停滞，而是朝着精准化方向转型。BioNTech从OncoC4引进的gotistobart正是这一转型思路的典型代表，其分子设计通过双重创新实现了对传统CTLA-4抗体的突破。该产品也是BioNTech构建下一代IO治疗体系的关键布局。当然，国内创新药企也在加速布局CTLA-4领域。如信达生物的IBI310（伊匹木单抗）是我国首个自主研发的CTLA-4单抗，目前已在中国提交上市申请。总的来说，CTLA-4凭借独特的免疫调节机制与持续迭代的药物研发，有望摆脱PD-1的阴影。对于行业而言，gotistobart的研发历程也为CTLA-4抑制剂的发展提供了宝贵经验，推动肿瘤免疫治疗向更精准、更安全的方向迈进。参考资料： [1]BioNTech's CTLA-4 drug improves survival in phase 3 cancer trial but poses tolerability challenge.Fierce Biotech By Nick Paul Taylor.Dec 8, 2025 7:47am. [2]BioNTech研发日：新一代CTLA-4打造IO新基石，即将披露三期临床数据.医药笔记.2025年11月12日. [3]又在热吹CTLA-4老靶点？.Biotech前瞻.2025年12月3日. [4]CTLA-4又坐上了牌桌.氨基观察.2025年11月18日. 识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

临床3期引进/卖出临床结果ASCO会议

2025-12-09

·靶点圈

CTLA-4双重密码破解！配体依赖/非依赖通路颠覆癌症与自身免疫病治疗逻辑

01 CTLA-4的基础特性(结构、功能与表达) CTLA-4的基因与表达机制 ● 基因结构：人类CTLA-4基因位于2q33，含4个外显子，编码前导肽(外显子1)、B7结合位点与二聚化位点(外显子2)、跨膜区(外显子3)和胞质尾(外显子4)；存在全长(flCTLA-4)和可溶性(sCTLA-4，缺失外显子3)两种亚型，小鼠还存在配体非依赖性亚型(liCTLA-4)。图1 CTLA-4基因在2号染色体上的位点以及其蛋白的组成部分 ● 表达调控：TCR结合抗原后1小时即可检测到CTLA-4mRNA，24-36小时达峰值；NF-AT、cAMP等信号分子正向调控其转录；细胞表面表达依赖TRIM、ARF-1等分子介导的转运，内吞通过网格蛋白依赖(CAP-1/2)和非依赖(动力蛋白)通路，磷酸化可延长其膜表面滞留时间。 CTLA-4的分子结构 CTLA-4(又称CD152)属于CD28免疫球蛋白超家族，是一种关键的单链跨膜糖蛋白，分子量约为25kDa。其分子结构包含四个核心部分：含前导肽、配体结合域、跨膜域和胞质尾，对应基因外显子1-4，这些结构特征为其发挥免疫调控功能奠定了基础。图2 CTLA-4的信号基序和相互作用蛋白 CTLA-4的表达特点 ● 主要表达细胞：CTLA-4主要表达于活化的CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞表面，在这些效应T细胞活化后发挥免疫抑制作用。 ● Treg中的高表达：在调节性T细胞(Treg)中，CTLA-4始终维持高表达状态，且其表达水平受多种因素精细调控，包括基因多态性、表观遗传改变、转录调控因子以及信号级联反应等。 CTLA-4的核心免疫调节机制 ● 竞争性结合B7分子：CTLA-4对CD80/CD86的亲和力高于CD28，优先结合APCs表面配体，阻断CD28介导的共刺激信号，同时招募SHIP2等磷酸酶去磷酸化CD3/LAT，抑制T细胞活化、细胞因子(IL-2、IFN-γ)分泌及NF-κB等转录因子活性。 ● 调控下游信号通路 ①CTLA-4/SYP/p52^SHC通路：CTLA-4胞质尾与酪氨酸磷酸酶SYP结合，SYP去磷酸化p52^SHC，破坏其与GRB2/SOS/Ras复合物的结合，阻断TCR-Ras信号传导。 ②CTLA-4/PI3K/AKT通路：CTLA-4通过结合PP2A和SHIP2，分别直接去磷酸化AKT或抑制PI3K活性，下调AKT通路功能，减少IL-2分泌和Bcl-xL表达，维持T细胞耐受并增强Treg抑制功能。 ● 结构与结合特征：CTLA-4以同源二聚体形式存在，通过FG环(99MYPPPY104)与CD80/CD86结合；抗CTLA-4抗体(如ipilimumab)通过占据结合位点阻断其功能，部分抗体可能诱导CTLA-4溶酶体降解。 CTLA-4对免疫细胞的功能影响 ● T细胞：抑制效应T细胞增殖、活化及细胞因子(IL-2、IFN-γ)分泌，促进T细胞失能和凋亡；诱导naiveT细胞向Foxp3+Treg分化，维持Treg的免疫抑制活性。图3 CTLA-4在调节T细胞活化和Treg细胞功能中的作用 ①调控T细胞活化与增殖：CTLA-4通过与抗原呈递细胞(APCs)表面的B7分子(CD80/CD86)竞争性结合，拮抗CD28介导的效应T细胞激活通路，从而显著下调T细胞的活化水平与增殖能力。图4 T细胞活化和CTLA-4表面表达的信号通路 ②维持免疫耐受与Treg功能：CTLA-4能够支持调节性T细胞(Treg)的分化与功能维持，帮助机体维持免疫耐受和免疫稳态，避免过度免疫反应对自身组织造成损伤。 ③影响T细胞存活与记忆：该分子可诱导T细胞发生周期停滞和凋亡，减少T细胞的存活数量，同时降低T细胞形成免疫记忆的能力，进一步调控免疫应答的强度和持续时间。 ④调节细胞因子与信号通路：CTLA-4还能对细胞因子(如IL-2)的分泌进行调控，并影响AKT等关键信号通路的活性，进而作用于T细胞的极化过程和功能发挥。图5 T细胞中的CTLA-4信号传导和功能 ● B细胞：通过调控Tfh细胞功能，抑制B细胞活化、自身抗体产生及免疫球蛋白分泌，CTLA-4缺陷会导致B细胞过度活化。 ● NK细胞：活化的NK细胞表达CTLA-4，其缺陷会导致NK细胞脱颗粒能力下降、IFN-γ分泌减少，CTLA-4与CD28表达水平分别负向和正向调控NK细胞功能。 ● DC细胞：Treg表面CTLA-4与DC细胞CD80/CD86结合，可下调DC的共刺激分子表达，上调吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)，赋予DC免疫耐受特性。 02 CTLA-4介导肿瘤免疫逃逸的机制 CTLA-4通过多维度调控免疫应答关键环节，为肿瘤细胞创造“免疫庇护所”，其介导肿瘤免疫逃逸的核心机制可分为以下四类，均基于对T细胞活化、调节性T细胞(Treg)功能及免疫微环境的干预：竞争性阻断T细胞激活信号，削弱抗瘤免疫启动 T细胞活化依赖抗原呈递细胞(APCs)表面B7分子(CD80/CD86)与T细胞表面受体的协同作用，而CTLA-4通过“竞争结合+分子清除”双重方式破坏这一过程： ● 优先结合B7分子，拮抗CD28功能：CTLA-4对B7分子的亲和力显著高于共刺激分子CD28，可优先与APCs表面的CD80/CD86结合，阻断CD28-B7相互作用——这一关键共刺激信号的缺失，直接抑制T细胞活化所需的“第二信号”，导致T细胞无法有效启动抗瘤免疫应答。 ● 内吞降解B7分子，减少免疫激活靶点：CTLA-4可通过跨胞吞作用(transcytosis)将APCs表面的CD80/CD86内吞至自身表达细胞内，随后通过溶酶体降解这些分子，导致APCs表面可结合CD28的B7分子数量锐减，进一步削弱T细胞活化能力，形成“信号耗竭”型免疫抑制。图6 CTLA-4与CD80和CD86与CD28的相互作用强化Treg的免疫抑制效应，构建“免疫抑制微环境” Treg是肿瘤微环境(TME)中主要的immunosuppressive细胞类型，而CTLA-4是Treg发挥功能的核心分子，通过以下方式增强Treg介导的免疫抑制： ● 竞争夺取B7分子，剥夺效应T细胞活化机会：Treg表面高表达CTLA-4，使其在与效应T细胞(Teff)竞争结合APCs表面B7分子时占据优势，直接削弱Teff的共刺激信号，抑制Teff增殖与功能活化。 ● 分泌抑制性因子+捕获关键细胞因子：Treg通过CTLA-4信号调控，一方面分泌IL-10、TGF-β、IL-35等抑制性细胞因子，直接抑制Teff和自然杀伤(NK)细胞活性；另一方面通过高表达IL-2受体捕获TME中的IL-2(Teff活化必需的细胞因子)，导致Teff因“细胞因子饥饿”无法活化。 ● 诱导Teff凋亡，清除抗瘤免疫细胞：CTLA-4高表达的Treg可释放颗粒酶A、颗粒酶B等物质，直接诱导Teff和NK细胞凋亡，减少抗瘤免疫效应细胞数量；同时通过上调转录因子FoxP3，抑制PI3K/AKT/mTOR通路，改变Treg代谢模式(增强无氧发酵)，提升其在营养匮乏TME中的存活能力，持续维持免疫抑制状态。图7 肿瘤微环境中的CTLA-4 直接抑制T细胞信号通路，降低免疫效应细胞功能 CTLA-4不仅通过“竞争”和“依赖Treg”间接抑制免疫，还可直接作用于Teff的信号通路，阻断其活化与增殖：当CTLA-4与B7分子结合后，会招募酪氨酸磷酸酶(SHP-2)和丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(PP2A)，这些磷酸酶可将Teff内下游信号分子(如PI3K/AKT通路相关分子)去磷酸化，导致该通路活化受阻——而PI3K/AKT通路是T细胞增殖、存活和细胞因子分泌的核心通路，其抑制会直接导致Teff增殖能力下降、存活时间缩短，最终无法形成有效抗瘤免疫应答。调控细胞因子分泌与T细胞极化，扭曲免疫应答方向 CTLA-4可通过影响细胞因子分泌模式，改变T细胞极化方向，使其向“非抗瘤型”分化：具体而言，CTLA-4抑制Teff分泌IL-2(促进T细胞增殖的关键细胞因子)，同时调控AKT等信号通路，导致T细胞向免疫抑制性亚型(而非促炎、抗瘤的Th1亚型)极化，进一步削弱TME中的抗瘤免疫氛围，为肿瘤细胞逃避免疫清除提供条件。图8 调节性T细胞诱导的肿瘤细胞逃逸机制 03 靶向CTLA-4的肿瘤治疗策略及临床进展 CTLA-4作为肿瘤免疫逃逸的核心调控分子，其靶向治疗已从传统单克隆抗体向“精准激活、毒性可控、多靶点协同”方向升级。以下从药物类型分类出发，系统梳理当前治疗策略的设计创新、临床数据及进展，涵盖已上市、在研及新型技术平台。图9 CTLA-4生物学史抗CTLA-4单克隆抗体：传统基石与改良探索单克隆抗体是靶向CTLA-4的主流策略，通过阻断CTLA-4与B7分子结合或增强效应功能发挥作用，分为已上市药物和在研改良药物两类。 ● 已上市药物：临床应用成熟，覆盖多癌种目前全球共3款CTLA-4单抗/双抗获批，其中2款为传统单靶点抗体，1款为双特异性抗体，核心信息如下： ● 在研改良药物：聚焦“降毒增效”，优化传统设计针对传统单抗(如Ipilimumab)系统性毒性高的问题，在研药物通过Fc段改造、局部激活等方式优化，代表药物如下： ①BMS-986288：Ipilimumab的岩藻糖基化变体(Fc改造)，增强ADCC效应以选择性清除Treg，同时降低外周毒性。2019年进入Ⅰ期临床，旨在减少3-4级irAE(如结肠炎)。 ②BMS-986249：Ipilimumab的“遮蔽肽”修饰版，仅在肿瘤微环境(TME)中被蛋白酶切割激活，避免外周组织损伤。2020年进入Ⅱ期临床，用于晚期实体瘤。 ③Evalstotug(BA3071)：全球首个pH响应型CTLA-4单抗(条件性激活生物制剂)，在血液(pH7.5)中失活，在肿瘤酸性微环境(pH≤6.5)中恢复结合活性。2024年Ⅰ期临床显示：89%患者仅1-2级毒性，350mg剂量组观察到1例宫颈癌CR、2例黑色素瘤/胃癌PR，消化道毒性较Ipilimumab降低50%以上。双特异性抗体：同步阻断多通路，协同增强免疫应答双特异性抗体通过同时靶向CTLA-4与另一免疫检查点(如PD-1/PD-L1)，实现“早期激活T细胞+晚期阻断逃逸”的协同作用，且毒性低于传统双药联合。除已上市的卡度尼利单抗外，多款药物处于临床阶段：前体抗体：肿瘤局部精准起效，大幅降低系统毒性前体抗体(Probody)通过“可切割连接肽”遮蔽抗原结合位点，仅在TME中被肿瘤相关蛋白酶(如MMP、uPA)激活，是当前“降毒增效”的核心创新方向，代表药物为ProCTLA-4。 ● 设计创新：MMP切割介导的“局部激活” 由清华大学付阳新/王文艳团队开发，通过在抗体轻链恒定区(CL)与重链可变区(VH)之间插入MMP可切割连接肽，实现： ①外周组织：未切割状态下亲和力比Ipilimumab低14倍，避免结合正常T细胞引发irAE； ②肿瘤微环境：被MMP14切割后恢复亲和力，富集于瘤内并增强Treg耗竭。 ● 临床前数据：疗效优于传统抗体，安全性显著提升 ①毒性控制：PBMC移植小鼠模型中，Ipilimumab导致体重下降＞20%、细胞因子风暴(IFNγ升高)及100%死亡率，而ProCTLA-4存活率100%，无组织炎症(胰腺炎、肺纤维化)； ②疗效优势：MC38结肠癌模型(免疫原性强)中，ProCTLA-4肿瘤消退率比Ipilimumab高30%；B16F10黑色素瘤模型(免疫原性差)中，可有效控制肿瘤进展，而Ipilimumab几乎无效； ③Treg精准耗竭：优先清除TME中ICOS高表达的“超级抑制性Treg”(同时高表达CTLA-4)，对外周淋巴结Treg无影响，且依赖ADCC效应(Fc受体结合)； ④ADCC增强版(ProCTLA-4ADCC)：通过Fut8敲除CHO细胞表达无岩藻糖基化抗体，ADCC活性比Ipilimumab高200倍。低剂量即可实现MC38肿瘤完全消退，且仍保持100%存活率。 ● 与现有Probody的对比：激活效率更高相较于BMS-986288(uPA切割)，ProCTLA-4在更低蛋白酶浓度下即可激活(5:1uPA浓度即可恢复亲和力，BMS-986288需2:1)，且在MC38/B16F10模型中抗肿瘤活性显著更优。 Fc增强型抗体：强化效应功能，针对免疫难治性肿瘤通过Fc段突变增强与FcγR的结合，提升ADCC/ADCP效应，优先清除TME中的Treg，同时激活髓系细胞，适用于对传统ICI耐药的肿瘤，代表药物为Botensilimab。 ● 设计核心：Fc突变增强FcγR依赖功能 Botensilimab为全人源IgG1抗体，引入S239D/A330L/I332E突变，显著增强与FcγRIIIA(V158/F158)的亲和力，且不影响CTLA-4结合能力。 ● 临床数据：覆盖免疫难治性癌种 ①单药疗效：在MSS结直肠癌(CRC，传统ICI耐药)、铂耐药卵巢癌、PD-(L)1难治性NSCLC中，ORR达18%-25%，显著高于Ipilimumab的5%-10%； ②联合疗效：联合PD-1抗体Balstilimab治疗黑色素瘤，ORR达42%，且无新增毒性； ③生物标志物：FCGR2A/FCGR3A基因高表达患者对Botensilimab响应率更高，可作为疗效预测指标。 ● 免疫重塑作用治疗后TME中，CD8+T细胞(尤其是效应记忆T细胞)比例增加，Treg减少，趋化因子(CXCL9、CXCL10)表达升高，且可激活树突状细胞和单核细胞，增强抗原呈递。表1 正在开发的抗CTLA-4抗体小分子降解剂：口服给药+深度降解，突破抗体局限小分子降解剂通过“泛素-蛋白酶体系统”直接降解CTLA-4蛋白，避免抗体的“靶向不足、穿透性差”问题，代表药物为GK201。 ● 研发背景与机制由苏州国匡药业开发，全球首个CTLA-4小分子降解剂，2023年获NMPA临床批准用于晚期实体瘤。其机制为：通过“靶蛋白结合基团+E3泛素连接酶招募基团”的双功能设计，将新合成的CTLA-4导向溶酶体降解，解除免疫抑制。 ● 核心优势与临床前数据 ①口服便利性：小分子剂型可口服，患者依从性优于抗体注射； ②肿瘤穿透性：分子量小，易穿透实体瘤间质，在MC38结肠癌模型中，瘤内药物浓度比Ipilimumab高5倍； ③疗效与安全性：30mg/kg口服剂量对MC38肿瘤的生长抑制率(TGI)达85%-90%，且可增加瘤内CD8+T细胞、减少CTLA-4+T细胞；无抗体相关的ADCC效应和免疫原性。联合治疗策略：多维度协同，拓展适应症边界 CTLA-4靶向药与其他疗法(PD-(L)1抑制剂、化疗、靶向药)的联合，是当前临床研究的重点，可覆盖单药无效的“冷肿瘤”，核心组合及数据如下： ● 与PD-(L)1抑制剂联合：双免疫协同 ①Ipilimumab+Nivolumab：获批用于黑色素瘤、NSCLC、恶性胸膜间皮瘤。CheckMate-9LA试验(NSCLC)：联合2周期化疗的mOS达11.0个月，优于化疗的5.8个月，2年生存率38%vs26%； ②Tremelimumab+Durvalumab：获批用于uHCC。HIMALAYA试验：mOS16.4个月vs索拉非尼13.8个月，且3级irAE发生率仅12%； ③ProCTLA-4+抗PD-1：临床前模型中，联合治疗的肿瘤消退率比单药高40%，且无严重结肠炎(Ipilimumab联合组发生率30%)。表2 针对CTLA-4/PD-L1的抗体研究 ● 与靶向药联合：增强TME重塑 ①CTLA-4抗体+抗血管生成药(仑伐替尼)：AK104联合仑伐替尼治疗uHCC的ORR44.4%；KN046联合仑伐替尼治疗胰腺癌的DCR达65%； ②机制：抗血管生成药改善肿瘤血管紊乱，增加T细胞浸润，与CTLA-4抗体协同激活免疫。 ● 与化疗联合：提升免疫原性 ①Durvalumab+Tremelimumab+化疗：POSEIDON试验(NSCLC)：死亡风险降低23%，mOS14.0个月vs化疗11.7个月； ②机制：化疗诱导肿瘤细胞凋亡，释放肿瘤抗原，增强CTLA-4抗体介导的T细胞活化。 04 抗CTLA-4纳米抗体在癌症免疫治疗中的应用抗CTLA-4纳米抗体的应用场景 ● 单独靶向CTLA-4治疗 ①阻断CTLA-4与CD80/CD86结合，解除T细胞抑制，增强抗肿瘤免疫。例如，抗CTLA-4纳米抗体Nb16在黑色素瘤小鼠模型中显著延缓肿瘤生长、延长生存期； ②筛选自骆驼免疫文库的抗CTLA-4纳米抗体，对PHA刺激的人T细胞结合率高，可识别CTLA-4独特表位，具备临床转化潜力。图10 纳米抗体在肿瘤靶向中的机制 ● 联合治疗策略 ①与PD-1/PD-L1纳米抗体联合：在B16黑色素瘤模型中，双免疫检查点阻断效果优于单一CTLA-4阻断； ②与细胞因子融合：如抗CEA纳米抗体融合IL-12，增强抗肿瘤活性； ③与化疗/放疗联合：中和TNF-α的纳米抗体与紫杉醇联用，减少肺癌转移； ④调节肿瘤微环境：与M2巨噬细胞靶向纳米抗体联用，重塑免疫抑制微环境。 ● 新型治疗技术融合 ①CAR-T细胞工程：将抗CTLA-4纳米抗体作为CAR的抗原结合域，或设计分泌抗CTLA-4纳米抗体的CAR-T细胞，增强其在TME中的持久性和杀伤功能； ②siRNA递送：抗EGFR纳米抗体与CTLA-4siRNA偶联，通过受体介导内吞进入靶细胞，沉默CTLA-4基因，提升CD8+T细胞比例； ③Fc片段改造：将抗CTLA-4纳米抗体与IgG2aFc段融合(如H11IgG2a)，恢复CDC、ADCC等Fc依赖功能，增强Treg耗竭效果。抗CTLA-4纳米抗体的递送方式 ● 静脉注射：传统主流方式，但需通过融合血清白蛋白结合域(如H11-HLE)延长半衰期，避免快速肾清除； ● 局部递送： ①工程益生菌递送：如大肠杆菌Nissle1917分泌抗CTLA-4纳米抗体，实现肿瘤局部持续释放，协同GM-CSF增强系统免疫； ②口服/动脉给药：口服纳米抗体已显示潜力，动脉注射可提升脑肿瘤靶向效率，突破血脑屏障限制； ● 载体介导递送：借助脂质体、聚合物囊泡、白蛋白纳米粒等载体，提升稳定性和靶向性，减少脱靶效应。当前挑战与局限性 ● 药代动力学缺陷：小分子导致半衰期短(数小时)，易被肾脏快速清除，需通过Fc融合、白蛋白结合等方式改造； ● 生产与成本问题：依赖骆驼科动物免疫，饲养成本高，且难以大规模制备修饰型纳米抗体； ● 功能局限性：天然无Fc段，缺乏CDC、ADCC活性，需通过融合改造弥补； ● 靶向特异性不足：部分递送系统(如T3SS细菌载体)的靶向性有待优化，可能引发脱靶毒性； ● 临床数据匮乏：目前仅处于临床前研究阶段，缺乏III期临床试验验证，CTLA-4纳米抗体的人体安全性和有效性尚未明确。未来方向 ● 优化半衰期与靶向性：开发更多长效改造策略(如FcRn结合域融合)，提升肿瘤组织富集度； ● 拓展联合疗法：探索与CAR-T、癌症疫苗、小分子抑制剂的协同作用； ● 推进临床转化：开展针对黑色素瘤、肝癌等癌种的临床试验，验证安全性与有效性； ● 解决生产难题：建立无动物依赖的纳米抗体制备平台，降低成本。 05 CTLA-4与各类自身免疫性疾病的关联 ● 关联核心特征：CTLA-4基因多态性(如+49A/G、CT60等)、表达下调或功能缺陷，会导致免疫耐受失衡，是多种ADs的重要致病因素。图11 自身免疫性疾病的病理生理学方面受CTLA-4的影响 ● 具体疾病机制 ①类风湿关节炎(RA)：RA患者PBMC、脾和淋巴结中CTLA-4表达降低，Treg细胞CTLA-4内吞增加；基因多态性(rs3087243等)与发病风险相关；CTLA-4缺陷导致Treg抑制功能减弱，IDO通路激活失败，加重关节炎症。 ②系统性红斑狼疮(SLE)：亚裔人群中CTLA-4+49A/G、-1722T/C等多态性风险显著；患者CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞CTLA-4表达降低，与疾病活动度负相关；CD8+CD28+T细胞CTLA-4低表达导致其过度活化，促进自身抗体产生。 ③多发性硬化(MS)：患者PBMC中CTLA-4表达下调，CD4+CD25+T细胞表面CTLA-4减少而胞内蓄积；rs231775等多态性影响发病风险；CTLA-4信号肽可诱导Treg细胞，抑制疾病进展。 ④1型糖尿病(T1D)：CTLA-4+49A/G多态性与发病相关，患者Treg细胞CTLA-4表达降低；阻断CTLA-4加速NOD小鼠糖尿病进程，而CTLA-4Ig可通过调节巨噬细胞极化、增加抗炎细胞因子改善胰岛素敏感性。 ⑤重症肌无力(MG)：rs733618等多态性增加患病风险；患者Treg细胞CTLA-4和CD25表达降低，CTLA-4启动子甲基化导致其功能异常，促进Th1/Th17细胞及自身抗体(抗AChR)产生。 ⑥自身免疫性甲状腺病(AITD)：CTLA-4+49A/G、CT60多态性与桥本甲状腺炎(HT)、格雷夫斯病(GD)相关；阻断CTLA-4会加重甲状腺组织浸润和损伤，Tfr细胞CTLA-4表达不足可能导致Tfh细胞过度活化。抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制； ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务； ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Fu J, Mao L, Jiao Y, Mei D, Chen Y. Elucidating CTLA-4's role in tumor immunity: a comprehensive overview of targeted antibody therapies and clinical developments. Mol Divers. 2025 Oct;29(5):5075-5084. Hsu CY, Muhammed TM, Uthirapathy S, Ahmad I, Ballal S, Kalia R, J P, Ray S, Mohsin RM, Abiess AAA. CTLA-4 blockade in ovarian cancer immunotherapy: Mechanisms and clinical strategies. Semin Oncol. 2025 Aug;52(4):152370. Wang JW, Feng YF, Liu JH. CTLA-4 and PD-1 combined blockade therapy for malignant melanoma brain metastases: mechanisms, challenges, and prospects. Front Immunol. 2025 Jul 1;16:1629879. Ward FJ, Kennedy PT, Al-Fatyan F, Dahal LN, Abu-Eid R. CTLA-4-two pathways to anti-tumour immunity? Immunother Adv. 2025 Mar 7;5(1):ltaf008. Wang S, Liu C, Yang C, Jin Y, Cui Q, Wang D, Ge T, He G, Li W, Zhang G, Liu A, Xia Y, Liu Y, Yu J. PI3K/AKT/mTOR and PD‑1/CTLA‑4/CD28 pathways as key targets of cancer immunotherapy (Review). Oncol Lett. 2024 Sep 26;28(6):567. Babamohamadi M, Mohammadi N, Faryadi E, Haddadi M, Merati A, Ghobadinezhad F, Amirian R, Izadi Z, Hadjati J. Anti-CTLA-4 nanobody as a promising approach in cancer immunotherapy. Cell Death Dis. 2024 Jan 8;15(1):17. Hossen MM, Ma Y, Yin Z, Xia Y, Du J, Huang JY, Huang JJ, Zou L, Ye Z, Huang Z. Current understanding of CTLA-4: from mechanism to autoimmune diseases. Front Immunol. 2023 Jul 11;14:1198365. Kim GR, Choi JM. Current Understanding of Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4 (CTLA-4) Signaling in T-Cell Biology and Disease Therapy. Mol Cells. 2022 Aug 31;45(8):513-521. Sobhani N, Tardiel-Cyril DR, Davtyan A, Generali D, Roudi R, Li Y. CTLA-4 in Regulatory T Cells for Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel). 2021 Mar 22;13(6):1440.

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D06657	曲美木单抗	-	DB11771

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适应症	国家/地区	公司	日期
肝细胞癌	加拿大	AstraZeneca Canada, Inc.	2023-08-31
晚期肝细胞癌	欧盟	AstraZeneca AB	2023-02-20
晚期肝细胞癌	冰岛	AstraZeneca AB	2023-02-20
晚期肝细胞癌	列支敦士登	AstraZeneca AB	2023-02-20
晚期肝细胞癌	挪威	AstraZeneca AB	2023-02-20
转移性非小细胞肺癌	欧盟	AstraZeneca AB	2023-02-20
转移性非小细胞肺癌	冰岛	AstraZeneca AB	2023-02-20
转移性非小细胞肺癌	列支敦士登	AstraZeneca AB	2023-02-20
转移性非小细胞肺癌	挪威	AstraZeneca AB	2023-02-20
晚期非小细胞肺癌	日本	AstraZeneca KK	2022-12-23
非小细胞肺癌	美国	AstraZeneca AB	2022-11-10
不可切除的肝细胞癌	美国	AstraZeneca AB	2022-10-21

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2021-08-05
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2021-08-05
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	阿根廷	AstraZeneca PLC	2021-08-05
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	奥地利	AstraZeneca PLC	2021-08-05
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2021-08-05
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2021-08-05
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	智利	AstraZeneca PLC	2021-08-05
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	法国	AstraZeneca PLC	2021-08-05
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2021-08-05
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	希腊	AstraZeneca PLC	2021-08-05

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03288532 (RAMPART, ESMO2025)	临床3期	肾细胞癌辅助	23	durvalumab	顧願範壓齋簾壓蓋選繭(積膚觸壓窪網鹽網鏇淵) = 膚蓋艱淵窪構衊積蓋鏇糧艱鹽獵鹽餘憲鹽鬱鏇 (製簾淵糧鏇鹹願窪窪壓 ) 更多	积极	2025-10-17
NCT02819596 (CALYPSO, ESMO2025)	临床2期	晚期肾细胞癌 MET driven	138	Durvalumab	選壓繭齋簾簾範製衊艱(選遞範夢餘襯遞淵簾選) = 憲衊構鹽鹽網憲獵顧簾憲憲膚簾觸淵齋夢憲糧 (簾構鹽襯範衊顧夢鏇壓 ) 更多	不佳	2025-10-17
				Durvalumab + Tremelimumab	選壓繭齋簾簾範製衊艱(選遞範夢餘襯遞淵簾選) = 繭簾積鹽廠觸鏇鏇淵鑰憲憲膚簾觸淵齋夢憲糧 (簾構鹽襯範衊顧夢鏇壓 ) 更多
NCT02879318 (CCTG PA.7, ESMO2025)	临床2期	转移性胰腺导管腺癌 MTA \| SAM	173	gemcitabine/nab-paclitaxel+durvalumab+tremelimumab	顧壓積顧獵醖鹹顧窪膚(廠蓋醖淵齋獵廠壓積鑰) = 淵繭糧繭獵鏇膚蓋鏇獵積製膚壓範網製選糧觸 (齋積顧鬱築艱遞簾遞繭 ) 更多	积极	2025-10-17
				gemcitabine/nab-paclitaxel	顧壓積顧獵醖鹹顧窪膚(廠蓋醖淵齋獵廠壓積鑰) = 鑰餘壓獵構齋餘鬱壓鏇積製膚壓範網製選糧觸 (齋積顧鬱築艱遞簾遞繭 ) 更多
NCT03298451 (HIMALAYA, Pubmed \| J Hepatol)	临床3期	不可切除的肝细胞癌	-	STRIDE (Tremelimumab plus Durvalumab)	鏇窪鏇餘繭製鹹窪憲蓋(築膚醖窪鹽糧醖觸網壓) = 艱鹹衊醖鬱鏇繭窪製糧齋範齋選範積構衊餘製 (艱衊蓋觸艱範衊窪衊醖 )	积极	2025-10-01
				Sorafenib	鏇窪鏇餘繭製鹹窪憲蓋(築膚醖窪鹽糧醖觸網壓) = 鬱鏇蓋鏇鑰齋製膚壓範齋範齋選範積構衊餘製 (艱衊蓋觸艱範衊窪衊醖 )
NCT03518606 (MOVIE, Pubmed \| Breast)	临床2期	晚期乳腺癌 ER Negative \| PR Negative \| HER2 Negative	30	Tremelimumab plus Durvalumab combined to metronomic oral Vinorelbine	獵製淵壓憲醖憲窪鏇構(齋夢範鬱艱鬱願糧製獵) = 鑰鹽網鑰襯繭襯繭廠繭鬱選鹹衊顧廠鹽窪遞廠 (衊壓襯餘襯餘醖繭簾構, 5.5 ~ 29.8) 更多	不佳	2025-10-01
NCT06008093 (TRITON, Pubmed \| Ther Adv Med Oncol)	临床3期	转移性非鳞状非小细胞肺癌一线 STK11 \| KEAP1 \| KRAS	280	Tremelimumab + Durvalumab + Chemotherapy	壓夢範選鹽糧膚鏇簾遞(餘築選蓋淵齋窪選鑰鑰) = 鬱衊鏇鏇鹽顧鬱願選鑰獵鏇淵構餘構醖夢醖積 (膚願選蓋鏇觸簾衊窪夢 )	积极	2025-09-01
NCT03638141 (CTgov)	临床2期	肝细胞癌	21	Tremelimumab+Durvalumab	蓋艱鏇廠願蓋願艱範鬱 = 選鑰醖窪艱遞膚鏇廠艱積窪鬱衊齋觸艱鹹獵夢 (糧觸遞觸鏇獵壓襯遞築, 膚繭製餘願衊蓋簾觸膚 ~ 齋鹽觸積積獵簾餘蓋餘) 更多	-	2025-08-17
NCT03703297 (ADRIATIC, CTgov)	临床3期	局限期小细胞肺癌	730	Durvalumab (Durvalumab)	範襯蓋鑰憲範衊壓製積(窪淵憲範獵鏇鹹壓觸艱) = 願齋壓艱壓餘構願鹹簾糧膚遞鏇艱淵構餘窪製 (淵觸構鏇膚範糧積遞簾, 獵範鏇蓋積獵築構鏇膚 ~ 鑰廠醖簾夢鹽構構顧窪) 更多	-	2025-08-01
				placebo (Placebo)	範襯蓋鑰憲範衊壓製積(窪淵憲範獵鏇鹹壓觸艱) = 齋窪顧艱鏇襯鏇鬱顧範糧膚遞鏇艱淵構餘窪製 (淵觸構鏇膚範糧積遞簾, 鑰糧壓製簾襯積蓋蓋鏇 ~ 遞衊築網構築構選壓蓋) 更多
HIMALAYA Trial (ESMO_GI2025)	N/A	-	233	Durvalumab+Tremelimumab	觸艱醖糧餘鑰願夢蓋壓(窪顧簾鏇艱艱窪獵膚壓) = 憲網鹽網憲網觸膚鹽膚選鹽艱獵鬱鏇膚淵壓艱 (築鬱簾鏇願遞網網襯鏇, 43.2 ~ 73.9) 更多	积极	2025-07-03
				Durvalumab	膚襯壓範鏇製觸選觸願(淵夢膚衊願糧醖膚膚衊) = 醖淵繭齋製觸襯艱淵範醖膚衊餘選齋鹽鹹積積 (簾鬱積餘窪繭憲憲襯膚, 8.0 ~ NR) 更多
NCT02815995 (CTgov)	临床2期	卡波西肉瘤 \| 晚期肉瘤	57	Tremelimumab+Durvalumab (Adipocytic Tumors Group)	選淵網製願衊構餘構顧 = 鹹觸衊遞簾鏇遞鹽鑰築襯獵鏇簾齋艱蓋製鬱餘 (夢製願選構鬱艱壓簾觸, 醖鏇蓋醖構鹹憲願製簾 ~ 範鹽願構構範遞夢醖顧) 更多	-	2025-06-12
				Tremelimumab+Durvalumab (Vascular Tumors Group)	選淵網製願衊構餘構顧 = 鹽醖鬱願糧糧範願遞夢襯獵鏇簾齋艱蓋製鬱餘 (夢製願選構鬱艱壓簾觸, 顧糧鹽齋鏇構夢鏇餘遞 ~ 襯壓蓋壓願願鹽壓獵製) 更多