Dupilumab

李昀 | 撰文吴妮 | 编辑5月30日再生元的股价从605美元跌到487美元，一个月过去，依然没有抬头的迹象。造成异动的最主要原因在于再生元与赛诺菲合作开发的IL-33单抗Itepekimab在两项关键的三期试验中表现不一致：第一项试验达到了27%的显著改善，第二项试验却未能实现预期目标，导致投资者信心崩塌。事实上，自从去年八月开始，再生元的股价就经历了断崖式下降，市值从1332亿美元被腰斩到堪堪一半。Itepekimab的不达预期只是压倒骆驼的最后一根稻草。和传统MNC相比，再生元总是显得有些异类。这家成立于1988年的公司，尽管早已经完成了从biotech向biopharma再向big pharma的几度转型，但从发展模式和企业基因的角度来看依然与众不同：它看重内部研发，估值依赖管线爆发而不是现金流、在公司管理上技术人员拥有绝对主导权。公司的灵魂人物George Yancopoulos曾经是生物医学界的少年天才。作为公司创始人，他主导了目前公司的技术平台和主要管线。“可以说再生元的成功，影响了美国甚至全球的biotech创业模式。”一名曾就职美国MNC的从业者高度评价到，“二十年前，没有人能够想象到，一家科学家中心的创新药公司可以和传统MNC平起平坐。”可以说，再生元和同时代的安进、基因泰克一样，代表了MNC中的“新势力”。上述从业者回忆到，当年同类型的企业，大部分靠风险投资和管线授权作为生存手段，和现在的中国biotech产业非常相似。而随着几名佼佼者“跑出”原有模式，如今的平台型biotech开始变得更多样，在全球布局和商业化建设上多有尝试。而随着基因泰克在长期“斗法”后被罗氏并购、如今再生元在资本市场上开始走下坡路，这段MNC“新势力”的神话似乎正在沦陷。-01-明星药的失速和传统MNC不同，再生元的营收产品矩阵比较单薄，主要靠两款：眼药重磅药物Eylea和治疗过敏疾病药物Dupixent。这种“少而精”的开发模式曾经铸就了再生元的成功。在这两款“best in class”药物的背后，少不了科研资源的专注和集中。在过去明星药强驱动、资本喜欢高成长性单品的时代，这种 “单品突破+多适应症扩展+高边际利润”的模式非常奏效。2022年，Eylea首次晋身全球畅销药排名第10，销售额为96.47亿美元，占总收入80%。然而，同样是2022年，罗氏的同类型新药Vabysmo上市，推出后迅速抢占市场份额，2024年销售额超过40亿美元。再加上生物类似药的围攻，到了去年Eylea的销售额也只剩下47.7亿美元。从股价走势来看，再生元的行情和Eylea这款药深度绑定：2011-2024是公司的高速上升期，对应着Eylea从上市到放量的时段。而随着药品销售额被赶超，公司估值也开始一跌再跌。作为一款重磅核心产品，Eylea的花期实在有些短暂。药品用了约10年登顶，却在Vabysmo推出2年内被迅速追近甚至被反超。主要在于以下几个原因：首先，Vabysmo采用的是双通路阻断，也是首个被设计用于眼内治疗的双特异性抗体药物，比起Eylea具有跨代的技术优势。在头对头实验中，Vabysmo在视网膜积液消失速度和干燥速度、黄斑渗漏治疗、黄斑血管稳定性上，都比Eylea表现更好，且差距明显。而反观Eylea，在长达十年的放量期内，它打败同类竞品主要靠的是融合蛋白的设计改良，在药效持续性、免疫反应风险上，都比传统抗体药更加优良。但在更关键的疗效指标上，Eylea并没有比当年的竞品Lucentis强上太多，仅是非劣而已。尽管再生元以“科研中心主义”闻名，但人们似乎忽略了一点：这种公司的技术平台仅在抗体发现和优化上具有优势，在深度之余缺乏广度。这种开发模式可以把一个靶点打穿，但少了“技术+产品+适应症”重组药物逻辑的统筹工具。上述从业人员也提到，再生元鼓励的也是高度专业化的企业文化。“我认识一些在再生元工作的科研人员。感觉他们对自己的领域钻研很深，但对于科学界的热点关注不够，甚至是有些冷漠的。”他说到。其次，在产品生命周期的管理上，再生元和传统MNC相比也明显经验不足。Vabysmo核心优势之一是注射频率更低，患者依从性显著提升。Eylea在2023年，即上市12年后才推出8mg版本以试图延长间隔，但市场窗口早已被Vabysmo抢占殆尽。由于缺乏市场竞争意识，Eylea在一家独大时没有即时延展产品护城河，在Vabysmo这匹黑马开始跑起来后再匆匆采取防御行动。这些年里，再生元忙于将产品序列向肿瘤、免疫、遗传学等方向扩展，却忘记顾好自己的立足之本，在产品管理的节奏上出了很大问题。-02-和传统MNC相爱相杀这些年，再生元都执着于打造下一个Eylea。和赛诺菲联合开发的Dupixent正是这样被寄予厚望的。从很多方面来说，这款产品是极其成功的：2024年，其销售额为130.72亿美元，同比增长23%，成为了新一代自免药王。但值得注意的是，销售收入需要分出一半给赛诺菲。这对再生元的收入端来说也是一个不小的减益。比起分成更具有隐患的是：由于赛诺菲负责的是商业化部分，两家公司在相关信息和决策处理上容易产生不对等的局面。去年年底，再生元就把自己的合作伙伴告上法庭，称对方隐瞒了Dupixent和药房管理公司的合同信息，并拒绝了再生元访问各种销售资料的权限。再生元的代表称，从目前的合作情况来看，公司它经失去了参与 Dupixent 关键商业化决策的权利。同时担心“赛诺菲可能会以牺牲Dupixent为代价，不公平地使其他赛诺菲产品受益”。对于再生元这种刚刚经历过biopharma阶段的公司而言，和传统MNC合作是必然选择。公司要在极短时间内启动多个管线，必须要找到分摊研发费用的合作方；同时，即使以公司目前的实力已经可以覆盖北美市场，但想要把产品卖到世界各地，依然少不了传统MNC的帮助。再生元与赛诺菲合作开发多个关键资产，其中就包括了Dupixent和引起本次股价异动的Itepekimab。这种做法限制了再生元的自主商业化空间和利润边界。即使分成是五五开，但再生元和赛诺菲承担的临床风险完全不同：一旦像这次的Itepekimab展现出失败隐患，缺乏管线厚度和营收矩阵的公司会承担最直接的市场预期损失。如何和传统MNC在竞争中共存，是再生元这一类公司共同的命题。比如像基因泰克这样的企业，从很早起就变成了罗氏的“研发武器库”，即使公司后期在产品端和销售端都具有独立能力，但由于罗氏的持续投资，公司的运营走向与和罗氏的发展目标越来越趋近一致。终于，在2009年，罗氏以468亿美元的价格将基因泰克私有化，在某种意义上终结了这家MNC“新势力”的传奇。有意思的是，尽管黑马Vabysmo是罗氏的自研产品，但很难说清它的成功背后，是否有上一代眼药大单品Lucentis的影响——而这款产品恰恰由基因泰克开发。这也指向了再生元这类公司的尴尬处境：它们的生存和发展离不开传统MNC；但相比竞争对手如辉瑞、百时美施贵宝等动辄上百亿美元并购管线和企业，它们又没有能力通过M&A快速扩充商业化组合，因此极难超越自己的伙伴/对手，最终只能选择进一步和传统MNC深度捆绑。-03-新势力崛起的希望同样是从biotech发家，安进和再生元相比却明显走上了一条更稳健的路。从2010年开始，安进的股价就逐步抬高，如今市值已经达到了惊人的1500亿美元。虽然中间偶有波动，但总能很快回到正常区间内。深究两家公司的产品结构，可以看出：和再生元不同的是，安进不是一家“造星”的公司。它不执着于“明星药”，而是靠组合式产品策略降低波动；它也不困陷在自研模式中，收购和授权往往多管齐下。可以说，同样是带有biopharma基因，再生元继承了“biotech”那一部分，成为了其它pharma的研发平台供应商；而安进则很快适应了“pharma”的角色，成为了善于利用其它biotech的资源整合器。其中涉及到时代的变化选择。上述在美从业者提到，如今很多疾病都是多通路驱动，单一机制的开发模式早已过时，“一药通吃”的保鲜期很短，也很快会被淘汰。再加上新机制的创新药比以前需要更复杂的设计、更具有挑战性的临床终点，因此研发周期更久。比起多年前，各国的“医保”系统也趋严，使得单品的商业化路径很容易被卡死。“再生元这类企业的优势在于科研导向很快。但如果临床反馈和商业反馈跟不上，再快也是白搭。”因此，过去靠着自研明星药造就一家MNC的神话，基本不可能再重演。而安进则在这一趋势清晰之前，就开始了管线和技术路径的分散工作。领域横跨肿瘤、自免、代谢、罕见病等，并同时推进抗体小分子、RNA干扰、ADC、细胞疗法等。对于这么巨大的工程量，它选择了和其它传统MNC一样的“加入购物车”模式：2013年，安进以104亿美元收购onyx，拿到其肿瘤药物Kyprolis，平均每年为公司产出15亿美元得营收；2023年，公司又以天价278亿美元收购Horizon，快速进军罕见病和风湿免疫领域，多款产品为公司带来数十亿美元的新收入。可以说，安进在长期摸索后，已经学会了MNC规模对冲的玩法。再搭配上公司在世纪之初就开始搭建的全球直销体系，可以说已经有了一个难以撼动的底座。再生元并不是毫无机会。这两年，公司已经呈现出明显的战略调整痕迹：比如，公司开始加强创新机制的引入，在2024年与Intellia扩大CRISPR 基因编辑平台合作；或与全球各地本土分销公司合作，减少对MNC的依赖。市场的声音只是暂时的。只要再生元能继续顶住转型的压力，曾经的新势力也会有重新崛起的一天。......欢迎添加作者交流：李昀：liyun940820