A Randomized Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Dupilumab in Combination With Short-term Low-dose Tofacitinib in Adult Patients With Moderate to Severe Atopic Dermatitis

Atopic dermatitis (AD) is a common chronic inflammatory skin disease characterized by intense pruritus and sleep disturbances. The clinical manifestations of AD are varied, with the most basic features being dry skin, chronic eczema-like dermatitis, and intense pruritus. The prevalence in children and adults is about 30% and 10%, respectively. Most patients respond well to topical anti-inflammatory drugs, but approximately 10 percent of patients with moderate-to-severe AD require one or more systemic therapies to achieve good disease control. Although nonspecific immunosuppressive drugs (including glucocorticoids, cyclosporine A, methotrexate, azathioprine, or mycophenolate mofetil) are effective in alleviating or controlling these disorders to some extent, their overall efficacy in patients is limited and associated with significant side effects with long-term use.
The main hallmarks of systemic type II inflammation are eosinophilia and elevated serum immunoglobulin E (IgE) levels. Type II inflammatory response is not only associated with allergic reactions, but is also a driver of such diseases. The release of cytokines (interleukins 4, 5, and 13) in the response to type II inflammation can trigger a lymphocyte-mediated type II inflammatory response, inducing the onset and progression of allergic diseases. Reducing the inflammatory response by inhibiting the above-mentioned inflammatory factors is a potential therapeutic means for the treatment of allergic diseases represented by AD.
Investigational drug Dupilumab injection, an interleukin-4 receptor α (IL-4Rα) antagonist, is a human monoclonal antibody that binds IL-4Rα and inhibits IL-4 and IL-13 signaling. With a molecular weight of about 147 kDa, it inhibits the signaling of interleukin 4 and interleukin 13 and blocks its signaling pathway through the atopic binding of the interleukin 4Ra subunit shared with the interleukin 4 and interleukin 13 receptor complex, and blocks their signaling pathways, which can achieve continuous, efficient and safe improvement of skin lesions, itching and other symptoms and alleviate the condition.
Tofacitinib is a Janus kinase (JAK) inhibitor. JAK is an intracellular enzyme that conducts signals generated by cytokine or growth factor-receptor interactions on cell membranes, thereby affecting cell hematopoiesis and cellular immune function.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

浙江大学医学院附属第二医院

NCT06572228 / Not yet recruiting临床4期

AIM4: Next Step - Asthma Uncontrolled With ICS in Medium Dose (GINA 4): Next Step; Efficacy of Dupilumab Added to Medium Dose ICS/LABA in Comparison to ICS Dose Escalation to High Dose ICS/LABA in Patients With Uncontrolled Asthma

This study is researching a drug called dupilumab. The study is focused on patients who have uncontrolled asthma. Asthma is a condition where the airways narrow and swell, making it difficult to breathe. Uncontrolled asthma means that patients are still having frequent symptoms while taking their current asthma medication.
The aim of the study is to see which regimen is more effective: taking dupilumab with an inhaled asthma medication or only taking a higher dose of the inhaled asthma medication. The type of asthma medication that will be used is a combination inhaled corticosteroid and long-acting beta-agonist (referred to as an ICS/LABA). Some patients may also receive an additional asthma medication called a long-acting muscarinic antagonist (referred to as a LAMA) if they are already receiving a LAMA.
The study is also looking at:
• What side effects may happen from taking dupilumab

开始日期2024-09-17

申办/合作机构

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

[+1]

NCT06477653 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Pilot Phase 2 Study of the Safety and Efficacy of Dupilumab as Add-on Therapy for Hypereosinophilic Syndrome With Partial Clinical Response to Eosinophil-Depleting Biologic Agents

Background:
Hypereosinophilic syndrome (HES) is a blood disorder that causes high levels of white blood cells called eosinophils. HES can damage the lungs and airways, intestines, skin, and other organs. The current primary treatment for HES can cause serious side effects. Secondary treatments do not work in all people.
Objective:
To test an approved drug (dupilumab), combined with other drugs, in people with HES.
Eligibility:
People aged 18 years and older who take drugs (mepolizumab, reslizumab, or benralizumab) to treat HES.
Design:
Participants will have up to 6 clinic visits and 7 remote visits in up to 48 weeks.
Participants will be screened. They will have blood and urine tests. They will have a test of their heart function. They will take surveys about how HES affects their daily life. Some participants may have a bone marrow biopsy: A sample of tissue and fluid from inside a bone will be removed with a large needle.
Participants will have other tests specific to their symptoms. For example, those with symptoms affecting their lungs will have breathing tests. Others may have tests that target symptoms in their sinuses, gastrointestinal tract, or skin.
Dupilumab is injected under the skin once every 1 or 2 weeks. Dose and timing will vary among participants. They will be taught how to inject themselves at home between clinic visits. They will take dupilumab plus their current medications for 24 weeks. If the drug is helping them, they will continue taking it for another 24 weeks.
Participants will have a final visit 12 weeks after their last dose.

开始日期2024-09-10

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National Institute of Allergy & Infectious Diseases

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项与度普利尤单抗相关的文献（医药）

2024-12-31·The Journal of dermatological treatment

The expression of CD200 and CD23 on B lymphocytes in the pollen season and outside the pollen season in atopic dermatitis patients with and without dupilumab therapy

Letter

作者: Krejsek, Jan ; Čelakovská, Jarmila ; Boudkova, Petra ; Andrýs, Ctirad ; Čermáková, Eva

The aim of the study is to measure the expression of these mols. on B lymphocytes and on their subsets (memory, naive, non-switched, total B lymphocytes) in patients suffering from moderate and severe form of Ad (with and without dupilumab therapy) in pollen season (June-August) and out of pollen season (Oct.- Feb.) and compare it with these counts in healthy subjects.Complete dermatol. examination was performed in all patients included in the study.Inclusion criteria: (1) age 14 years and over, (2) Ad as defined by the criteria of hanifin and rajka.Patients with moderate and severe form of Ad without dupilumab and patients with dupilumab therapy lasting at least 18 mo were included. exclusion criteria: pregnancy, breastfeeding, and systemic therapy (cyclosporin, systemic corticoids).We show the count of absolute leukocytes and absolute lymphocytes; Cd23 B lymphocytes with their subsets; Cd200 B lymphocytes with their subsets.The results of our study suggest that dupilumab affects the expression of Cd200 and Cd23 on B lymphocytes.

2024-12-31·The Journal of dermatological treatment

Evaluation of innate lymphoid cells and their subsets in atopic dermatitis patients with and without dupilumab therapy

Article

作者: Krejsek, Jan ; Čelakovská, Jarmila ; Boudkova, Petra ; Čermáková, Eva

AD patients treated with dupilumab with improving the severity of AD have normalized total ILC cells, ILC-2 and NCR-ILC3 cells in peripheral blood.We can assume that the significantly low level of these cells in the peripheral blood of patients without dupilumab therapy is due to the migration of these cells into the affected skin.

2024-12-31·The Journal of dermatological treatment

The differences in the count of B lymphocytes in atopic dermatitis patients with and without dupilumab therapy and in healthy subjects in pollen season and out of pollen season

Article

作者: Krejsek, Jan ; Čelakovská, Jarmila ; Boudkova, Petra ; Andrýs, Ctirad ; Čermáková, Eva

The aim of our study is to show the changes of B lymphocytes in atopic dermatitis (Ad) patients and in healthy subjects in pollen season and out of pollen season.During pollen season and out of pollen season we examined two groups of Ad patients; one group consisted of patients suffering from moderate and severe form of Ad without dupilumab treatment (21 patients-6 men, 15 women, age 36.2 years (first and third quartil 27.2-40.5)) and the other group consisted of patients treated with dupilumab (13 patients-7 men, 6 women, age 43.4 years (first. and third quartil 38.6-48.3)).In all Ad patients (with and without dupilumab therapy) included in the study, we analyzed the results of specific IgE to mol. components of pollen and other allergens.The determination of the number of leukocytes, or lymphocytes within the leukocyte differential, was performed on Sysmex XN-10 blood cell analyzers using a combination of hydrodynamic focusing and flow fluorescence cytometry.The count of B lymphocytes and the count of Cd5+, Cd22+ and Cd73+ B lymphocytes was evaluated with the immunophenotyping with flow cytometry.In conclusion, it is the first study demonstrating the changes in the count of B lymphocytes in different seasons in the year in Ad patients suffering from moderate and severe form compared to control subjects.In addition, we also evaluate what changes occur in patients treated with dupilumab.Our study shows, that normalization of the count of transitional lymphocytes occurs in patients treated with dupilumab in pollen season; in patients without dupilumab we observe significantly higher count of transitional lymphocytes during pollen season.On the other hand we show the higher count of non-switched B lymphocytes in Ad patients treated with dupilumab during pollen season, which is not observed in Ad patients without dupilumab.Significant changes occur also in healthy subjects in pollen season in the count of memory, naive and non-switched B lymphocytes.

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项与度普利尤单抗相关的新闻（医药）

12 小时之前

·CPHI制药在线

收藏 | 从重磅药物排名看小分子与单抗药物在肿瘤学和免疫学的未来

关注并星标CPHI制药在线 2024年Q2财报显示出了肿瘤学与免疫学产品的一个巨大差异，而且是趋势越来越明显的差异，即肿瘤学超级重磅炸弹基本上是小分子与单抗药物平分秋色的局面，而免疫学则基本上成为了单抗和蛋白的天下。 1. 肿瘤学与免疫学重磅药物模态分化 2024年第二季度销售额前十名的肿瘤学产品见表1。Keytruda仍然无可撼动地雄霸着销售榜首的位置。肿瘤学产品前十名中出现了六款小分子药物的身影，剩下的四个名额被单抗药物瓜分（图1）。从销售额的层面来看，得益于Keytruda优秀的表现，前十名中的单抗类肿瘤学药物的销售额达到136.9亿美元，占据62%份额，六款小分子肿瘤学药物的销售总额为84.6亿美元，占比38%（图2）。表1. 2024年Q2销售额排名前十的肿瘤学产品图1. 2024 Q2肿瘤学Top10药物模态数量图。图2. 2024 Q2肿瘤学Top10药物模态销售额。与肿瘤学小分子和单抗药物几乎平分秋色形成鲜明对比的是，2024年Q2免疫学Top10的队列几乎完全是单抗和蛋白“溥天之下，莫非王土”的局面（表2）。销售额排名前十的免疫学药物中有7款为单抗类药物，2款为融合蛋白，只有一款小分子药物跻身该榜单（图3），即艾伯维的新贵Rinvoq（Upadacitinib）。这款Janus 激酶小分子抑制剂药物2019年8月才获得FDA的批准，如今已经打进免疫类药物销售额的前十名。在2024年第二季度收获了14.3亿美元的销售收入，而且同比增长高达56%，表现非常强劲。然而Rinvoq在免疫类产品中只是一个孤例，即便我们把榜单扩大到15名，Rinvoq依然是唯一一款小分子免疫药物，因为11至15名均为单抗类药物（Tremfya（强生，9.1亿美元）、Taltz（礼来，8.2亿美元）、Actemra（罗氏，7.4亿美元）、Nucala（GSK，6.1亿美元）、Simponi（强生， 5.4亿美元））。从销售额的角度来看，作为孤例的小分子药物Rinvoq的销售额仅占前十名总额的7%，而蛋白与单抗则分别占据了11%和82%的份额，对小分子免疫药物形成了压倒性的优势。表2. 2024年Q2销售额排名前十的免疫学产品图3. 2024 Q2免疫学Top10药物模态数量图。图4. 2024 Q2肿瘤学Top10药物模态销售额。 2. 肿瘤学与免疫学药物重磅药物组成成分小分子和单抗的阵营都可能孕育出免疫学和肿瘤学重磅药物。肿瘤学重磅药物 ● 小分子药物：通常是激酶抑制剂，针对癌细胞生存和增殖所必需的特定突变或通路。例如诺华的imatinib (Gleevec) 和基因泰克的erlotinib (Tarceva)。 ● 单抗：这些药物针对癌细胞上的特定抗原。例如默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo。 ● ADCs：小分子药物和单抗结合的产物，将单抗与细胞毒性药物结合，提供靶向化疗。例如基因泰克的ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)。 ● CAR-T细胞疗法：涉及修改患者的T细胞，使其能够更好地识别和攻击癌细胞。例如Kite Pharma的Yescarta (axicabtagene ciloleucel)。免疫学重磅药物 ● 单抗：常用于中和参与自身免疫反应的特定细胞因子或细胞表面蛋白，例如艾伯维的Humira (adalimumab)。 ● 融合蛋白：工程化的蛋白质，通过模仿天然抑制剂来抑制免疫反应，例如安进/辉瑞的etanercept (Enbrel)。 ● 小分子药物：这些药物包括干扰免疫反应信号通路的JAK抑制剂，例如辉瑞的tofacitinib (Xeljanz)。 3. 肿瘤学与免疫学重磅药物模态组成何以出现分化肿瘤学和免疫学领域的重磅药物在治疗的模式上往往有所不同，这是由于它们所针对的疾病性质和所需的作用机制不同所致。他们的主要差异表现在以下几个方面： ✓ 靶点特异性：肿瘤学药物通常针对癌细胞特有的突变或蛋白质，而免疫学药物则针对免疫系统的成分以调节其活性。 ✓ 作用机制：肿瘤治疗可能涉及直接的细胞毒性作用或通过免疫系统调节来攻击癌细胞，而免疫学治疗主要集中在减少不适当的免疫反应。 ✓ 治疗目标：在肿瘤学中，目标通常是消除癌细胞或显著减少肿瘤负担。而在免疫学中，目标是控制或防止自身免疫和炎症反应。这些差异反映了癌症与自身免疫疾病的基本病理生理学差异，以及有效管理这些疾病所需的治疗策略。免疫学与肿瘤学中单克隆抗体和小分子药物的应用差异可以归因于与疾病性质、所需作用机制以及治疗目标相关的多种因素。免疫学重磅药物 ● 靶向特异性和调节 ✓ 精确性：单克隆抗体具有高度的特异性，能够精确靶向并调节免疫系统的特定成分，如细胞因子或细胞表面受体。在治疗自身免疫性疾病时，这种精确性尤为重要，因为目标是减弱过度活跃的免疫反应，而不广泛抑制免疫系统。 ✓ 长半衰期：单克隆抗体通常具有较长的半衰期，这对于需要持续调节免疫系统的慢性疾病治疗非常有利。例如，adalimumab（Humira）和infliximab（Remicade）等药物通过靶向TNF-alpha来减少自身免疫疾病中的炎症反应。 ● 作用机制 ✓ 阻断特定通路：单抗可以阻断与疾病病理相关的特定免疫通路。例如，通过靶向IL-4受体α，单抗可以有效减少哮喘和特应性皮炎等疾病中的炎症反应。 ✓ 免疫调节：单抗可以调节免疫检查点或其他调节通路，以恢复免疫系统的平衡，如靶向IL-8或OX40受体的药物。肿瘤学重磅药物 ● 多样化的机制和靶点 ✓ 广泛的靶点范围：小分子药物可以靶向多种细胞内通路和蛋白质，包括参与细胞增殖、凋亡和DNA修复的那些。这种多样性在肿瘤学中至关重要，因为癌细胞通常具有多种突变和失调的通路。 ✓ 口服生物利用度：许多小分子药物可以口服给药，这相比于单克隆抗体需要的注射给药更加方便。这可以提高患者的依从性和生活质量。 ● 快速作用和代谢 ✓ 快速起效：小分子药物通常具有较快的起效时间，这在快速进展的癌症中至关重要。例如，酪氨酸激酶抑制剂如imatinib（Gleevec）可以迅速抑制致癌激酶的活性。 ✓ 代谢灵活性：小分子药物代谢和排泄更快，便于剂量调整和副作用管理。 ● 组合疗法： ✓ 协同作用：小分子药物经常与其他疗法（包括单克隆抗体和化疗）联合使用，以实现协同效果。例如，将小分子抑制剂与免疫检查点抑制剂结合，可以增强抗肿瘤反应。总的来说，单抗的精确性、特异性和持续作用使其在调节自身免疫疾病的免疫系统中表现出色。小分子药物的多样性、快速作用以及能够靶向广泛细胞内通路的特性，使其在癌症治疗中至关重要。这种差异反映了自身免疫疾病与癌症之间不同的治疗需求和生物学复杂性，推动了免疫学中优先使用单克隆抗体，而肿瘤学中则偏好小分子药物。 4. 小分子药物在免疫疗法开发中是否成为明日黄花免疫学领域的趋势确实显示出单抗和其他生物制剂在逐渐取代小分子药物。这一变化可以归因于以下几个因素： ● 疗效和特异性前文提到，单抗体具有高度的特异性，能够精确靶向并调节免疫系统的特定成分，这种属性在治疗自身免疫性疾病时尤为重要。 ● 生物类似药的竞争生物类似药的推出表明单抗市场非常强劲。新上市的生物类似药不仅将夺取品牌生物制剂的市场份额，其相对低廉的价格也同样可能侵蚀小分子免疫药物的销售额。 ● 新批准和新适应症像赛诺菲的Dupixent这样的单抗持续获得FDA批准用于额外的适应症，进一步巩固了这些单抗药物的市场地位。 ● 开发商投资意愿制药公司正在大力投资于生物制剂的开发和商业化，因为这些药物具有高效性并能够获得高定价。公司将其研发管线重点放在生物制剂上，这些药物有望带来高回报并享有更长的价格决定期。 ● 小分子药物的挑战 ✓ 免疫调节的复杂性：免疫调节的复杂性通常需要生物制剂所具备的高特异性和定制化作用，而小分子药物可能无法如此有效地实现这些功能。 ✓ 法规和开发难题：开发能够安全有效地调节免疫系统且无脱靶效应或毒性的小分子药物极具挑战性，这导致生物制剂在这一治疗领域中更受青睐。尽管小分子药物将在免疫学领域继续发挥作用，尤其是在口服给药和快速起效具有优势的领域，但趋势表明单抗和其他生物制剂将在免疫学的重磅药物市场中占据主导地位。生物制剂的精确性、高效性以及有利的市场动态正推动这一转变，使得小分子药物在免疫学领域的重磅药物中变得越来越罕见。虽然生物制剂主导免疫学重磅药物已经成为了不争的事实，但小分子药物似乎并没有成为彻底的明日黄花。它们的内在优势仍然可以使小分子药物成为免疫学领域的重要组成，就像Rinvoq的表现那样。小分子药物持续优势可以表现在以下几个方面： ✓ 口服生物利用度：小分子药物通常可以口服给药，具有更高的患者便利性和依从性。这在慢性病和需要长期治疗的疾病中尤为重要。 ✓ 细胞内靶点：小分子药物能够进入细胞内部，靶向细胞内的蛋白质和信号通路。 ✓ 快速起效和灵活性：小分子药物通常具有快速的起效时间，并且由于其代谢和排泄速度较快，可以更灵活地调整剂量，这在治疗某些急性或快速进展的疾病时尤其有用。 ✓ 开发成本和时间：相比于生物制剂，小分子药物的开发成本和时间通常较低。生物制剂的开发往往涉及复杂的生物工程和生产过程，而小分子药物的合成更为直接，允许更快的药物开发周期。尽管生物制剂目前在免疫疗法中占据主导地位，但小分子药物仍然在不断创新，探索新的治疗途径。例如，小分子免疫调节剂正在研究中，试图通过调节特定的免疫信号通路来增强或抑制免疫反应。这类药物可能在未来的免疫疗法中发挥更大的作用。此外，小分子药物与生物制剂的组合疗法正在成为一种有前途的策略。这种组合可以充分利用两类药物的优势，例如，通过小分子药物快速靶向细胞内通路，同时使用生物制剂调节特定的免疫反应，从而实现更为全面的治疗效果。 5. 小分子药物在肿瘤学产品开发中的未来尽管单抗和细胞疗法等生物制剂在癌症治疗中日益突出，小分子药物在肿瘤学领域的前景依然广阔。这是由小分子肿瘤学药物内在的优势所决定的： ● 靶向细胞内通路小分子药物能够穿透细胞膜，靶向细胞内的蛋白质和通路，而这些是较大的生物制剂往往无法接触到的。这种能力对于抑制激酶、转录因子以及其他与癌细胞增殖和生存有关的细胞内靶点至关重要。 ● 口服给药许多小分子药物可以制成口服剂型，相较于可注射的生物制剂，提供了更大的便利性，并提高了患者的依从性。这对需要长期治疗的慢性癌症尤其有利。 ● 快速开发和审批与生物制剂相比，小分子药物的开发和监管审批过程通常更快，因为生物制剂通常需要更复杂的生产和验证过程。这可以加速新疗法的上市。 ● 精准医疗基因组学和分子生物学的进步正在推动小分子药物的发展，这些药物可以靶向癌细胞中的特定基因突变和分子异常。 ● 组合疗法小分子药物越来越多地与其他治疗方法结合使用，包括免疫疗法和传统化疗，以增强疗效并克服耐药性。例如，将小分子抑制剂与免疫检查点抑制剂结合使用，可以改善抗肿瘤反应。 ● 下一代抑制剂针对以前被认为是“不可药物化”蛋白质（如KRAS）的下一代小分子抑制剂的开发是一个重要的研究领域。小分子药物在共价抑制剂、分子胶和PROTACs等领域的开发为小分子肿瘤学产品开拓了崭新的天地。 ● 表观遗传调节剂小分子药物能够调节表观遗传调控因子，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂，正在探索其逆转癌细胞中异常基因表达模式的潜力。小分子药物在肿瘤学中的未来前景光明，这得益于其独特的优势、持续的创新以及癌症治疗领域不断演变的格局。尽管生物制剂和其他先进疗法将继续发挥重要作用，但小分子药物仍将是肿瘤治疗武器库中的关键组成部分，为各种癌症提供靶向性、便利性和有效的治疗选择。 6. 展望展望未来，小分子药物和单克隆抗体在肿瘤学与免疫学中的应用将继续朝着高度专业化和分化的方向发展。小分子药物在肿瘤学中的角色将更加集中于精准靶向特定基因突变和信号通路，尤其是在癌症中难以利用大分子药物直接靶向的细胞内过程。这类药物在克服耐药性和开发组合疗法方面也将发挥更大的作用，进一步推动个性化癌症治疗的发展。与此同时，单克隆抗体在免疫学领域的主导地位将进一步巩固和扩展。未来，单抗药物将更加多样化和复杂化，如双特异性抗体和抗体药物偶联物，将继续优化其在自身免疫病和炎症性疾病中的应用。由于单抗能够精确调节免疫系统的特定成分，它们在治疗复杂免疫紊乱方面的潜力将不断扩大。此外，基于单抗的创新疗法，如融合蛋白和新型免疫调节剂，也将在免疫学中占据更重要的地位。随着这两类药物在各自领域内的持续发展，肿瘤学和免疫学中的治疗方法将更加个性化和精准。未来的治疗策略可能会越来越依赖于这种模式的分化趋势，通过结合小分子药物和单克隆抗体的优势来开发更为有效和耐受性更好的联合治疗方案，从而为患者提供更全面的治疗选择。 Ref. Regeneron Reports Second Quarter 2024 Financial and Operating Results. Regeneron Press Release. 01. 08. 2024. AbbVie Reports Second-Quarter 2024 Financial Results. AbbVie Press Release. Retrieved on 31. 08. 2024. Takeda Earnings Call Analysis. Takeda Press Release. Retrieved on 31. 08. 2024. Bristol Myers Squibb Reports Second Quarter Financial Results for 2024. BMS Press Release. 26. 07. 2024. Top 15 Immunology Medicines by Q2 2024 Sales. Maven Bio. 29. 08. 2024. Hopkins, C. Keytruda Sales Climb 16 Percent in Q2 as Merck Pursues New Oncology Candidates. Precision Medicine Online. 30. 07. 2024. Gil, B. Johnson & Johnson's cancer drug Darzalex could replace Stelara as its best-seller. Quartz. 17. 07. 2024. AstraZeneca H1 and Q2 Results. AZ Press Release. 25. 07. 2024. Bristol Myers Squibb Reports Second Quarter Financial Results for 2024. BMS Press Release. 26. 07. 2024. Pfizer Reports Strong Second-Quarter 2024 Results And Raises 2024 Guidance. Pfizer Press Release. 30. 07. 2024. Johnson & Johnson reports Q2 2024 results. J&J Press Release. 17. 07. 2024. AbbVie Reports Second-Quarter 2024 Financial Results. AbbVie Press Release. 25. 07. 2024. END END END END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

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前有强敌，后有追兵！康诺亚司普奇拜单抗如何破局？

近日，康诺亚生物宣布其自主研发的1类新药司普奇拜单抗注射液正式获国家药品监督管理局批准上市，用于治疗成人中重度特应性皮炎。值得一提的是，司普奇拜单抗是国内首个、全球范围第二个申报并获批上市的IL-4Rα抗体药物，填补了国产特应性皮炎生物制剂领域的空白。前浪作为康诺亚首个获得监管批准上市的药物，司普奇拜单抗能否成功商业化至关重要。“打铁还需自身硬”，首先来看下司普奇拜单抗自身。从结构上看，与头号竞争对手度普利尤单抗相比，司普奇拜单抗具有全新的CDR序列，而CDR决定了抗体结合抗原的特异性。同样条件下，司普奇拜单抗能够完全阻断IL-4Rα与IL-4的结合，而度普利尤单抗仅能达到部分阻断的效果。疗效方面，已公布的司普奇拜单抗治疗中重度特应性皮炎的临床试验数据显示：16周时，司普奇拜单抗组达到EASI-75的受试者比例为66.9%，达到IGA评分为0/1分（IGA 0/1，即皮损完全清除或基本清除）且较基线下降≥2分的受试者比例为44.2%，均优于安慰剂组（分别为25.8%及16.1%）。52周时，司普奇拜单抗组和安慰剂转司普奇拜单抗组的EASI-75应答率分别为92.5%和88.7%；EASI-90应答率分别为77.1%和65.6%；IGA评分为0或1分且较基线下降≥2分的应答率分别为67.3%和64.2%；每日PP-NRS评分周平均值较基线降低≥4分的应答率分别为67.3%和60.5%。而已公布的度普利尤单抗治疗中国成人中重度特应性皮炎的3期临床试验数据显示：16周时，度普利尤单抗组达到EASI-75的受试者比例为57.3%，达到IGA评分达到0/1分且较基线下降≥2分的患者比例为26.8%。仅从16周数据来看，司普奇拜单抗疗效更加显著，而且司普奇拜单抗还提出了更高的治疗目标概念，开启EASI-90新时代。但由于并不是头对头研究，入组患者的情况等可能存在一定的区别，直接对比两项临床试验数据并不十分科学，有待进一步深入研究。临床使用上，司普奇拜单抗和度普利尤单抗均通过皮下注射给药，每两周给药一次。价格上，度普利尤单抗已进入国家医保，在医院终端的定价为300mg:2ml/支（预充式）2780.8元，200mg(1.14mL)*2支/盒（达必妥）价格为4077.52元。而司普奇拜单抗获批时间较晚，错过了今年医保谈判时间，但其价格并不算高，据悉300mg（2ml）/支（皮下注射）为2488元一盒（1支/盒），且有买二赠一优惠政策，折合一支1659元。若明年通过医保谈判进入国家医保，司普奇拜单抗有望在价格上占据明显优势。除了同靶点药物，司普奇拜单抗在中重度特应性皮炎治疗领域还面临其他新药的竞争，如辉瑞的阿布昔替尼和艾伯维的乌帕替尼。这两款药物均属于小分子JAK1抑制剂，其中阿布昔替尼于2022年4月被NMPA批准用于治疗难治性成人中重度特应性皮炎。乌帕替尼于2022年2月被NMPA批准用于治疗对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的成人和12岁及以上青少年的难治性、中重度特应性皮炎。这两款药物均通过口服给药，且均进入国家医保。值得一提的是，2024年4月，艾伯维宣布乌帕替尼VS度普利尤单抗治疗成人中重度特应性皮炎的一项开放标签IIIb/IIII期LEVEL UP研究达到主要终点：第16周时，乌帕替尼治疗中重度特应性皮炎的表现优于度普利尤单抗，达到了严重程度指数评分较基线至少改善90%（EASI 90）和最严重瘙痒数字评定量表（WP-NRS）评分0/1（完全或几乎完全瘙痒消退）的主要终点。整体来看，司普奇拜单抗要想在中重度特应性皮炎领域站稳一席之地，势必要与上述几款新药展开激烈竞争，而要想从竞争中胜出，可以在价格和疗效上宣传上多下功夫。后浪除了上述已上市药物，司普奇拜单抗在中重度特应性皮炎领域还有很多后继竞争者，详见下表。表1 国内部分在研治疗中重度特应性皮炎（AD）新药数据来源：公开资料整理恒瑞医药的JAK1抑制剂艾玛昔替尼进展较快，其用于治疗对局部外用治疗或其他系统性治疗应答不充分或不耐受的成人和12岁及以上青少年中度至重度特应性皮炎的新适应症上市申请于2023年11月获CDE受理。艾玛昔替尼是我国首个自主研发的新一代高选择性JAK1抑制剂，对JAK1的选择性是对JAK2的16倍。因其对JAK2的抑制性极低，也能尽量降低发生中性粒细胞减少症与贫血的风险。 ICP-332是诺诚健华研发的一款高效、高选择性的新型口服TYK2抑制剂。目前全球还无TYK2抑制剂获批治疗特应性皮炎，ICP-332是高选择性TYK2抑制剂在特应性皮炎领域进展最快的新药。来金珠单抗(lebrikizumab)是Almirall和礼来联合开发的一款IL-13靶向单抗，目前已在欧盟、日本和美国被批准用于治疗成人和12岁及以上中重度特应性皮炎。目前，Amlitelimab治疗中重度特应性皮炎的II期STREAM-AD研究已达到主要终点。近日，该药在国内针对12岁及以上中重度特应性皮炎患者的3期临床试验启动。商业化做足准备纵观各大Biotech商业化之战，几乎各有打法，其中有些Biotech在自研产品获批之前就提早布局商业化，通过授权引进产品以获中国区商业化权益来“练手”，从而更好赋能后续自研产品的商业化。有些Biotech针对不同产品建立独立销售团队，以更精准且专业化抵达终点。而更多的Biotech则把眼光放至合作。对于Biotech公司，搭建一个销售渠道并不是易事，况且新药研发超级烧钱，大多Biotech公司没有充足的资金来组织自己的销售团队。康诺亚在司普奇拜单抗商业化上选择了部分合作：2021年3月，康诺亚与石药集团达成合作，将司普奇拜单抗在中国地区（不包括港澳台）针对中重度哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病的开发和商业化权益授权给石药集团。据协议，石药集团将支付7000万元首付款及1亿元的开发里程碑付款。司普奇拜单抗首个获批的适应症是特应性皮炎，其商业化权利还在康诺亚手中。为了快速推进产品商业化，康诺亚已经快速搭建起了商业化核心团队，预计到2024年底规模有望突破250人。此外，康诺亚在司普奇拜单抗生产方面也做了准备，据悉公司已拥有18600升的产能。结语作为康诺亚首个获批上市的药物，司普奇拜单抗肩负重任，未来能否率先在中重度特应性皮炎领域站稳脚跟？值得期待。参考来源： 1.《2024 AAD︱恒瑞自免1类创新药艾玛昔替尼治疗中重度特应性皮炎Ⅲ期研究亮相口头报告》.恒瑞医药.2024年03月11日 2.《世界AD日|特应性皮炎领域百花齐放，首个中国自主原研的高选择性JAK1抑制剂绽放光芒》.优麦会讯.2024年09月14日 3.《2周见效，效果持续一年！礼来创新湿疹疗法获FDA批准》.药明康德.2024年09月14日声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 白娇姣转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床结果上市批准临床3期临床2期

2024-09-18

·生物制药小编

复活大师—GSK

葛兰素史克算是复活（暂指临床成功）失败药物领域的大师。通过坚持不懈的努力，成功将退市BCMA-ADC药物Blenrep复活，用两个Ⅲ期临床相继REAMM-7和DREAMM-8成功临床挽回大家的信心，今年7月，重新提交的上市申请也获得了监管机构（EMA）的受理，重返市场指日可待。同样，在慢性阻塞性肺病（COPD）曾经失败的适应症上，公司再次发挥了复活的超能力。近日，葛兰素史克宣布IL-5抗体Nucala的Ⅲ期临床MATINEE中达到了试验主要终点，相比于安慰剂组，Nucala组COPD患者年化的中/重度急性加重率有统计学意义的显著下降。安全性结果与既往研究一致。这是自2018年被FDA拒绝后，Nucala再次在这一适应中报告的临床好消息。MATINEE的具体数据将在未来的医学大会上公布。 IL-5与COPD 中性粒细胞炎症通常被认为COPD重要病理特征之一，但有20%-40%的COPD患者以嗜酸性粒细胞升高为特征的2型炎症内型。研究表明，相较于非2型炎症的COPD，2型炎症的COPD患者的急性加重风险以及再入院风险更大。 IL-5是2型炎症通路的关键驱动因子之一，在促进嗜酸性粒细胞的发育、分化、成熟活化以及存活过程中起着关键作用。 Nucala是GSK开发的一款IL-5单抗，可通过靶向结合IL-5，阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体（IL5Rα）的结合，抑制嗜酸性粒细胞的生物活性，降低血液、组织和痰液中嗜酸性粒细胞水平，从而减少嗜酸性粒细胞所介导的炎症和组织损伤。 Nucala是全球首款获批的IL-5靶向药，2015年首次在美国获批上市，作为12岁及以上严重哮喘患者的附加治疗。基于在哮喘中取得的突出疗效，GSK也试图将其应用范围扩大至COPD。为此，开展了两项关键的Ⅲ期临床研究METREX和METREO，旨在将Nucala作为COPD患者三联吸入疗法（ICS/LABA/LAMA）的一种附加疗法，两个试验按照平行分组、安慰剂对照设计，主要终点也都是年化的中/重度急性加重率。不过，METREX和METREO取得了一成一败的结果。在METREO中，尽管Nucala在减少COPD病情恶化方面有着积极的治疗趋势，但没有达到统计学意义。METREX中，试验结果看起来是积极的，Nucala显示出了嗜酸性粒细胞计数（血液）较高的COPD患者中/重度恶化发作率的降低。基于此，GSK在2017年11月向FDA递交了Nucala补充生物制品许可申请(sBLA)，作为嗜酸性粒细胞性COPD吸入维持治疗附加疗法。但是面对这两项不同的临床结果，监管方产生了质疑。 2018年7月，该sBLA得到了FDA专家委员会（肺过敏药物咨询委员会PADAC)的压倒性反对票（16:3），专家成员表示，没有足够的证据表明Nucala对这些COPD患者有效。 PADAC专家成员指出，在对于某些关键次要终点，如发生首次中度至重度COPD急性加重的时间在数值上仅显示出有利于Nucala的趋势，然而在重度COPD急性加重率、第一秒用力呼气量（FEV1）、圣乔治呼吸问卷评分（SGRQ）方面，Nucala与安慰剂相比并没有表现出一致的临床意义上的差异。最终在2018年9月，FDA向GSK发出了完整回复函 (CRL)，FDA要求GSK提供更多的临床数据来支持上市批准。另外，Nucala的临床试验中纳入了哮喘患者，也影响对其在COPD中整体疗效的评价。另外一个重要玩家，阿斯利康在这上面的尝试同样失败了。 2018年3月和5月，阿斯利康的IL -5R单抗Fasenra针对中重度COPD恶化加重的两项关键III期试验GALATHE和TERRANOVA相继宣告失败，未能达到统计学意义上显著减少中重度COPD患者病情恶化的主要终点。随后，阿斯利康撤回Fasenra作为COPD附加治疗的上市申请。对获益人群的启示 Nucala和阿斯利康的Fasenra双双失利给COPD的药物开发蒙上了一层阴影。但是也不是全无贡献，至少提示了其在高嗜酸粒细胞计数COPD群体中的治疗潜力。其中临床策略最为成功就属赛诺菲/再生元的IL-4R抗体Dupixent。一开始，赛诺菲/再生元也将Dupixent的获益群体锁定在高嗜酸性粒细胞计数患者人群（≥300个细胞/ml以上）。 2023年3月23日，首个治疗COPDⅢ期临床OREAS宣告成功，临床结果显示，在52周的治疗中，与安慰剂相比，Dupixent能够使得中度或重度COPD急性加重程度下降30%。这是首个证明对COPD患者急性加重有临床意义和显著减少的生物制剂，同时还证明了肺功能、生活质量和COPD呼吸系统症状的显著改善。今年7月，Dupixent已经获得欧盟批准治疗COPD，在美国也将迎来审批决定（PDUFA日期为9月27日），中国和日本预计2025年上半年获批。参考出处： https://endpts.com/gsks-nucala-cuts-exacerbations-in-phase-3-copd-trial-but-numbers-remain-under-wraps/ https://www.biopharmadive.com/news/gsk-nucala-copd-matinee-exacerbations/726302/

临床3期上市批准抗体药物偶联物临床失败

100 项与度普利尤单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10354	度普利尤单抗	D11AH05	DB12159

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
慢性阻塞性肺疾病	欧盟	Sanofi Winthrop Industrie SA	2024-07-03
慢性阻塞性肺疾病	冰岛	Sanofi Winthrop Industrie SA	2024-07-03
慢性阻塞性肺疾病	列支敦士登	Sanofi Winthrop Industrie SA	2024-07-03
慢性阻塞性肺疾病	挪威	Sanofi Winthrop Industrie SA	2024-07-03
慢性荨麻疹	日本	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2024-02-09
嗜酸粒细胞性食管炎	加拿大	Sanofi	2018-02-06
结节性痒疹	澳大利亚	Sanofi	2018-01-24
哮喘	欧盟	Sanofi Winthrop Industrie SA	2017-09-26
哮喘	冰岛	Sanofi Winthrop Industrie SA	2017-09-26
哮喘	列支敦士登	Sanofi Winthrop Industrie SA	2017-09-26
哮喘	挪威	Sanofi Winthrop Industrie SA	2017-09-26
慢性鼻窦炎伴鼻息肉	欧盟	Sanofi Winthrop Industrie SA	2017-09-26
慢性鼻窦炎伴鼻息肉	冰岛	Sanofi Winthrop Industrie SA	2017-09-26
慢性鼻窦炎伴鼻息肉	列支敦士登	Sanofi Winthrop Industrie SA	2017-09-26
慢性鼻窦炎伴鼻息肉	挪威	Sanofi Winthrop Industrie SA	2017-09-26
特应性皮炎	美国	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2017-03-28

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	临床3期	美国	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2023-05-03
嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	临床3期	美国	Sanofi	2023-05-03
嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	临床3期	日本	Sanofi	2023-05-03
嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	临床3期	日本	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2023-05-03
嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	临床3期	澳大利亚	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2023-05-03
嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	临床3期	澳大利亚	Sanofi	2023-05-03
嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	临床3期	意大利	Sanofi	2023-05-03
嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	临床3期	意大利	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2023-05-03
嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	临床3期	波兰	Sanofi	2023-05-03
嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	临床3期	波兰	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2023-05-03

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04180488 (LIBERTY-CUPID, GlobeNewswire) 人工标引	临床3期	慢性荨麻疹	151	Dupixent (dupilumab) (Study C)	餘獵獵構鹹築鏇糧遞獵(衊繭夢築構獵鏇願觸壓) = 簾襯夢餘壓鹽觸獵壓廠觸簾簾醖醖壓築鏇齋糧 (網鑰衊淵壓襯壓憲襯憲 ) 达到更多	积极	2024-09-11
				Placebo (Study C)	餘獵獵構鹹築鏇糧遞獵(衊繭夢築構獵鏇願觸壓) = 憲鏇淵範製製夢遞憲廠觸簾簾醖醖壓築鏇齋糧 (網鑰衊淵壓襯壓憲襯憲 ) 达到更多
NEWS 人工标引	N/A	大疱性类天疱疮	106	Dupixent	淵壓鏇膚範鹽鹹鬱鬱願(遞鏇願鹹鏇淵鹽鏇觸製) = 壓觸積糧簾觸範鏇網壓鹹淵糧廠膚憲範積夢鹹 (鏇艱製鬱鬱衊網襯鹹鹽 ) 达到	积极	2024-09-11
				Placebo	淵壓鏇膚範鹽鹹鬱鬱願(遞鏇願鹹鏇淵鹽鏇觸製) = 淵膚網憲窪憲選鹹齋膚鹹淵糧廠膚憲範積夢鹹 (鏇艱製鬱鬱衊網襯鹹鹽 ) 达到
NCT04456673 \| NCT03930732 (NOTUS, NEWS) 人工标引	N/A	慢性阻塞性肺疾病	-	Dupixent	醖鬱構壓鹽選鏇選襯壓(築衊簾窪鏇繭齋選鑰鹹) = 鏇鬱蓋繭醖醖窪鏇淵製膚築壓齋繭範齋觸願憲 (艱選壓範觸築網觸積鬱 )	积极	2024-08-27
				Placebo	-
NCT04394351 (EoE KIDS, CTgov)	临床3期	嗜酸粒细胞性食管炎	102	placebo+dupilumab (Part A: Pooled Placebo)	襯構範齋衊壓獵淵繭醖(夢壓顧鏇壓憲鬱淵鑰淵) = 遞廠顧顧憲廠遞製簾齋網築鹽醖鹹構範簾鑰觸 (網糧壓築艱膚選衊遞艱, 獵觸壓鑰觸鹹網簾蓋構 ~ 憲齋襯簾鹹鹹選窪淵壓) 更多	-	2024-08-27
				Dupilumab (Part A: Dupilumab High Dose)	襯構範齋衊壓獵淵繭醖(夢壓顧鏇壓憲鬱淵鑰淵) = 簾願製簾窪醖範範醖鏇網築鹽醖鹹構範簾鑰觸 (網糧壓築艱膚選衊遞艱, 範鹹衊憲範鹹積膚蓋膚 ~ 鹽製獵襯選獵顧遞積鬱) 更多
NCT04442269 (CTgov)	临床2期	变应性支气管肺曲霉菌病	62	Placebo	壓衊繭觸鏇蓋襯鹽範憲(觸鹹構鏇範鑰範鹽壓糧) = 鏇衊鑰遞簾製構鏇願觸鹽鹹築觸簾鹹憲積鬱艱 (獵襯壓鑰壓鏇鬱醖襯膚, 壓範襯顧獵觸鹽遞衊憲 ~ 鹹膚積膚製網壓觸願壓) 更多	-	2024-08-21
Literature 人工标引	N/A	特应性皮炎	1,286	Dupilumab	糧網鬱獵願醖遞觸簾艱(憲繭構顧鹽範窪遞鬱壓) = 簾遞窪簾醖襯範餘糧製選繭顧築膚築膚餘膚範 (鏇觸鏇襯鏇餘夢鏇醖鏇 ) 更多	积极	2024-08-07
NCT04180488 (LIBERTY-CSU CUPID, Pubmed) 人工标引	临床3期	慢性荨麻疹 serum total IgE levels	138	Dupilumab	積顧鏇夢積鬱獵築窪鏇(鹽鑰製鹹構窪繭網選鹹) = 積鬱廠範願鹹顧積鑰蓋鹽簾蓋繭獵願廠願蓋顧 (廠願遞鏇壓願鏇襯獵顧, -41.9 ~ -22.6) 更多	积极	2024-07-27
				Placebo	積顧鏇夢積鬱獵築窪鏇(鹽鑰製鹹構窪繭網選鹹) = 鹽憲網網廠網艱簾蓋積鹽簾蓋繭獵願廠願蓋顧 (廠願遞鏇壓願鏇襯獵顧, -21.3 ~ 14.9) 更多
NCT04400318 (VESTIGE, CTgov)	临床4期	哮喘 \| 气道病变 \| 肺炎	109	Placebo	窪膚夢製積簾淵構觸襯(構積鏇鑰製選簾繭築遞) = 廠觸願壓醖構遞選齋簾餘繭蓋簾襯製網製顧憲 (積選鑰簾鹽窪憲醖網憲, 鏇窪繭積製蓋齋蓋醖鏇 ~ 鹹積構顧壓齋醖觸願窪) 更多	-	2024-07-10
LIBERTY AD PED-OLE (Pubmed)	临床3期	特应性皮炎	142	Dupilumab	範鏇壓壓顧獵遞鹹糧鹽(繭獵艱夢獵壓淵鹹鹹衊) = One TEAE led to treatment discontinuation (severe urticaria, which resolved in 1 day) 願獵鹹構膚艱鏇糧淵淵 (網積鬱醖淵鑰夢構築觸 )	积极	2024-07-01
NCT04394351 (EoE KIDS, Pubmed)	临床3期	嗜酸粒细胞性食管炎	-	Higher-exposure subcutaneous dupilumab regimen	鹽壓願獵鹽選艱鏇齋窪(艱窪餘齋壓鹹齋憲淵糧) = 鑰觸膚衊繭顧憲齋願鹹廠廠憲願構衊鹹鹹夢鏇 (餘鹽製鬱築膚膚築鏇廠 )	积极	2024-06-27
				Lower-exposure subcutaneous dupilumab regimen	鹽壓願獵鹽選艱鏇齋窪(艱窪餘齋壓鹹齋憲淵糧) = 衊獵製積齋獵糧鹽選餘廠廠憲願構衊鹹鹹夢鏇 (餘鹽製鬱築膚膚築鏇廠 )