A Phase I, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single and Multiple Ascending Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of the Combination of Nilotinib, Marimastat, and Varespladib in Healthy Adult Volunteers - NIL

开始日期2026-07-27

申办/合作机构

Dycine Pharmaceuticals Limited

CTRI/2026/06/113049

/ Not yet recruitingN/A

Single dose oral relative bioavailability study of DanzitenTM (nilotinib) tablets 95 mg (Dose: 2 Tablets 95 mg. 190 mg) of Azurity Pharmaceuticals, Inc., USA versus Tasigna (nilotinib) hard capsules 200 mg (Dose: 2 Capsules 200 mg. 400 mg) of Novartis Europharma Limited, Ireland in healthy, adult, human trial participants under fed and modified fasting conditions. - Nil

开始日期2026-06-30

申办/合作机构

Azurity Pharmaceuticals, Inc.

CTRI/2026/06/111844

/ Not yet recruitingN/A

Single dose oral relative bioavailability of DanzitenTM (nilotinib) tablets 95 mg (Dose: 2 Tablets 95 mg. 190 mg) of Azurity Pharmaceuticals, Inc. USA versus Tasigna (nilotinib) capsules 200 mg (Dose: 2 Capsules 200 mg. 400 mg) of Novartis Europharma Limited, Ireland in healthy, adult, human trial participants under fed, fasting and modified fasting conditions. - Nil

开始日期2026-06-09

申办/合作机构

Azurity Pharmaceuticals, Inc.

100 项与尼洛替尼相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与尼洛替尼相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与尼洛替尼相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

3,992

项与尼洛替尼相关的文献（医药）

2027-04-01·DEN open

Delayed Gastric Bleeding in a Patient With Chronic Myeloid Leukemia: A Case of Post-Biopsy Bleeding.

Article

作者: Kosaka, Yoko ; Yamane, Hiromichi ; Nakanishi, Hidekazu ; Takigawa, Nagio

A 76-year-old man was referred to our hospital for evaluation of anemia. Although he was elderly (≥75 years), no apparent risk factors for bleeding during endoscopic biopsy, such as renal dysfunction or anticoagulant therapy, were identified. Upper gastrointestinal endoscopy revealed extensive atrophic gastric mucosa extending from the antrum to the gastric body. A biopsy was obtained from the atrophic mucosa in the antrum for histopathological evaluation after confirming a low risk of bleeding. Eight days after the initial endoscopy, the patient was hospitalized and started on nilotinib for chronic myeloid leukemia, which had been subsequently diagnosed. Gastrointestinal bleeding occurred 5 h after the initiation of nilotinib. Emergency endoscopy revealed a reddish polypoid lesion with active bleeding at the previous biopsy site. Endoscopic polypectomy was performed, and hemostasis was achieved. Delayed gastric bleeding after upper gastrointestinal endoscopic biopsy alone is extremely rare. Current guidelines in Japan state that tissue biopsy is acceptable when clinically indicated, even in patients receiving anticoagulant or antiplatelet therapy. Although no definitive cause was identified, myeloproliferative disorders are associated with bleeding tendencies due to coagulation abnormalities and drug-induced bleeding related to tyrosine kinase inhibitors such as dasatinib and nilotinib. These factors may have contributed to the delayed bleeding in this case. This case highlights the importance of careful follow-up after endoscopic biopsy in patients with underlying myeloproliferative disorders. Trial Registration: N/A.

2026-12-01·Clinical Proteomics

A succinylation-related prognostic model for predicting lung adenocarcinoma prognosis and guiding immunotherapy

Article

作者: Li, Zongyu ; Liu, Qingqing ; Zhang, Tiantian ; Zhu, Yan ; Lu, Erdan

BACKGROUND:

Lung adenocarcinoma (LUAD) is a common culprit of cancer-related deaths. Recent studies have revealed that succinylation-related genes (SRGs) are pivotal in cancer. However, the comprehensive characteristics and clinical significance of SRGs in LUAD occurrence are not clear. Therefore, our goal is to dig out the succinylation-related prognostic feature genes in LUAD.

METHODS:

We identified differentially expressed SRGs in LUAD, and established the LUAD prognostic model using analyses of multivariate, LASSO, and univariate Cox regression. Based on clinical information and riskscore, we graphed a nomogram of the prognostic model and analyzed the independent prognostic ability of the riskscore. Analyses of immune assessment, mutation frequency, and drug sensitivity were carried out on LUAD patients.

RESULTS:

A 9-gene prognostic model was successfully set up in this project. The receiver operation characteristic (ROC) curves illustrated that the model effectively predicted the risk of LUAD patients. The levels of immune infiltration and immune scores of LUAD patients in the high-risk (HR) group were greatly lower than those in the low-risk (LR) group. Furthermore, compared to the LR group, the HR group had a significantly elevated gene mutation rate. ENPP3 and SLC22A8 may respond to targeted drugs more sensitively. The low-expression groups of ENPP3 and SLC22A8 genes may have higher drug sensitivity to Nilotinib, ARRY-614, and Megestrol acetate, with lower drug resistance.

CONCLUSION:

The above results indicated that the prognostic model established using SRGs can be a predictive marker for LUAD prognosis, offering references for LUAD treatment and evaluation.

2026-10-01·Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences

Effects of curcumin and nicorandil on nilotinib-induced QT interval prolongation in rats: A telemetry-based study

Article

作者: Sirmagul, Basar ; Cengelli Unel, Cigdem ; Harmanci, Nusin ; Eroglu, Ezgi ; Kaltus, Zuhal ; Yigitaslan, Semra

Background: Long QT syndrome (LQTS) is characterized by QT prolongation, ventricular arrhythmias and sudden death. Nilotinib (Nilo), a tyrosine kinase inhibitor used in chronic myeloid leukemia, prolongs QTc mainly through hERG (IKr) channel inhibition. Curcumin (Curc), often co-administered, modulates cardiac ion channels, whereas nicorandil (Nico) acts as a KATP channel opener. Objectives: This study evaluated the effects of Curc and Nico on Nilo-induced QTc prolongation. Methods: Male Sprague–Dawley rats implanted with radiotelemetry transmitters received 10 mg/kg nilotinib (selected as the minimal effective dose based on preliminary dose-finding studies at 10, 30 and 50 mg/kg), 100 mg/kg curcumin, or 10 mg/kg nicorandil, as previously described. Animals were allocated into seven groups: Control, Nilo, Curc, Nico, Nilo+Curc, Nilo+Nico and Nilo+Curc+Nico. ECG, biochemical and histopathological analyses were performed. Data were analyzed using one-way ANOVA followed by Tukey’s post hoc test. Results: Nilotinib caused dose-dependent QTc prolongation, with 10 mg/kg as the minimal effective dose (p<0.001). Curcumin further exacerbated QTc prolongation, whereas nicorandil co-administration mitigated this effect. (p<0.001). Nilo also elevated TNF-? and TAS, which were attenuated in combination groups. Conclusion: Nilotinib-induced dose-dependent QTc prolongation was aggravated by curcumin, whereas nicorandil demonstrated a potential protective effect on drug-induced LQTS.

494

项与尼洛替尼相关的新闻（医药）

2026-09-03

·驱癌录

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）与肿瘤

摘要酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）是肿瘤靶向治疗领域最成功、影响最深远的药物类别之一。从20世纪80年代酪氨酸磷酸化抑制剂（tyrphostins）的首次合成，到2001年伊马替尼获批用于慢性髓系白血病，再到奥希替尼、洛拉替尼等新一代药物的广泛应用，TKI的发展贯穿了现代肿瘤精准医学从概念到临床的完整过程。检索结果和文献证据显示，截至2019年8月，美国FDA已批准43种受体酪氨酸激酶抑制剂用于肿瘤适应症；TKI的适应症已从血液系统恶性肿瘤扩展至肺癌、乳腺癌、肝癌、肾癌、甲状腺癌、胃肠道间质瘤等众多实体瘤。近年来，第四代TKI、双靶点抑制剂、抗体偶联药物、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）以及TKI与免疫检查点抑制剂、化疗的联合策略正在重构肿瘤治疗版图。与此同时，靶点突变、旁路激活、肿瘤微环境重塑、多药耐药等机制研究不断深化，推动TKI研发从单靶点抑制走向动态、多维度、个体化干预。本文基于历史脉络、近期进展和未来方向三组学术检索结果，结合关键注册研究和基础研究证据，系统梳理TKI与肿瘤研究的发展阶段、里程碑成果、机制演进和未来趋势。1 引言：TKI研究的范式意义酪氨酸激酶抑制剂的出现，被广泛视为肿瘤药物治疗从细胞毒化疗时代进入分子靶向时代的分水岭。传统化疗药物通过杀伤快速增殖细胞发挥抗肿瘤作用，但由于选择性有限，常伴随骨髓抑制、消化道反应、脱发等广泛毒性。TKI则不同，它靶向肿瘤细胞或肿瘤微环境中异常激活的特定蛋白激酶，通过阻断磷酸化信号传递，抑制肿瘤增殖、存活、血管生成和转移。这一策略的核心理念，源于20世纪后期肿瘤分子生物学对癌基因、生长因子受体和信号转导通路认识的突破。从文献检索结果看，TKI与肿瘤研究的起点可以追溯到20世纪80年代。当时科学家发现，多种肿瘤的发生发展与酪氨酸激酶活性异常升高密切相关；1983年，Levitzki团队合成了第一代酪氨酸磷酸化抑制剂（tyrphostins），主要针对胰岛素受体和表皮生长因子受体（EGFR），从而开辟了用小分子化合物选择性阻断酪氨酸磷酸化的研究路径（历史脉络检索结果）。此后，随着BCR-ABL、EGFR、HER2、ALK、ROS1、VEGFR等靶点的相继发现和验证，TKI研发进入快车道，形成了一条从“靶点发现—先导化合物优化—临床验证—耐药克服—联合治疗”的完整科学链条。本文聚焦“酪氨酸激酶抑制剂与肿瘤”这一主题，基于学术数据库检索所获得的文献信息，结合关键临床试验和机制研究，对该领域的历史发展脉络进行分期梳理，归纳关键时间节点和里程碑研究成果，并基于2020—2026年的最新进展提出未来研究方向。需要说明的是，检索结果中部分药物获批时间或机制分类存在细微不一致，例如克唑替尼获批时间、曲美替尼是否属于受体酪氨酸激酶抑制剂等；本文在引用时结合主流学术记录进行了辨析和校正。2 酪氨酸激酶的生物学基础与TKI发现前史2.1 酪氨酸激酶与肿瘤发生酪氨酸激酶是一类催化ATP γ-磷酸基团转移至底物蛋白酪氨酸残基的酶，广泛参与细胞增殖、分化、迁移、凋亡和代谢等生命活动。根据是否具有跨膜结构，酪氨酸激酶可分为受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTKs）和非受体酪氨酸激酶（non-receptor tyrosine kinases, NRTKs）。受体酪氨酸激酶包括EGFR/ErbB家族、VEGFR、PDGFR、FGFR、MET、ALK、ROS1、RET、NTRK、KIT、FLT3等；非受体酪氨酸激酶则包括ABL、SRC、JAK、BTK等。在正常生理条件下，酪氨酸激酶的活性受到精确调控；而在肿瘤中，基因突变、融合、扩增或自分泌/旁分泌环路可导致激酶持续活化，驱动下游RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT等信号通路异常激活，最终导致恶性转化。这一认识构成了TKI研发的核心理论基础。20世纪60年代至80年代，病毒癌基因研究首先揭示了Src、Abl等酪氨酸激酶与细胞转化之间的关联。随后，EGFR、HER2等生长因子受体被发现，并且其扩增或突变被确认与多种上皮性肿瘤相关。正是这些基础研究的积累，使“抑制异常酪氨酸激酶活性”成为合理可行的抗肿瘤策略。2.2 从蛋白激酶抑制剂到酪氨酸磷酸化抑制剂 1980年代之前，学界普遍认为蛋白激酶ATP结合位点高度保守，难以实现选择性抑制。但1980年代中期，一系列天然产物和小分子化合物显示出对酪氨酸激酶的选择性抑制活性。Levitzki团队在1983年前后合成了第一代tyrphostins，并证明这些化合物可在体外抑制EGFR及胰岛素受体的酪氨酸磷酸化（历史脉络检索结果）。tyrphostins的结构设计围绕模拟底物酪氨酸和/或占据ATP结合口袋展开，为后续理性药物设计奠定了基础。除了tyrphostins，1980年代还发现了多种天然来源的酪氨酸激酶抑制剂，如erbstatin、herbimycin A、genistein等。这些早期化合物虽然药理特性不够理想，未能直接进入临床，但它们在概念上验证了小分子化合物能够选择性抑制酪氨酸激酶，并推动了对ATP竞争性抑制剂构效关系的系统研究。第一篇系统阐述小分子酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤活性的文献，通常可追溯至1980年代中后期；在检索结果中，这一阶段被明确认定为TKI研究的“起源与背景”阶段（历史脉络检索结果）。2.3 BCR-ABL：从染色体易位到药物靶点 TKI真正从实验室走向临床，依赖于一个极具代表性的靶点——BCR-ABL融合蛋白。1960年，费城染色体（Philadelphia chromosome）在慢性髓系白血病（CML）中被发现；1973年，Rowley确认其为9号染色体与22号染色体易位t(9;22)；1980年代进一步明确，该易位导致ABL基因与BCR基因融合，形成具有组成性酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白。该发现将染色体异常、癌基因活化和白血病发生完整联系起来，为后续伊马替尼的开发提供了明确的干预靶点。可以认为，没有BCR-ABL这一清晰的单一驱动基因，首个TKI的临床突破可能会大大延后。CML由此成为TKI靶向治疗的最佳疾病模型。3 历史发展脉络：从首篇文献到2026年的阶段性演进综合检索结果，TKI与肿瘤研究的历史可以划分为五个阶段：奠基期（1980年代—2000年）、突破期（2001—2003年）、靶点扩展期（2003—2011年）、精准深化期（2011—2020年）和整合联合期（2015—2026年）。需要指出，各阶段存在重叠，例如联合治疗研究早在2015年之前已有探索，但直到2015年后才形成规模。3.1 奠基期（1980年代—2000年）：从概念到候选药物这一阶段的核心成就是确证酪氨酸激酶可作为抗肿瘤药物靶点，并完成首个临床候选分子的筛选。 1983年，Levitzki团队合成tyrphostins，标志着理性设计酪氨酸激酶抑制剂的起步（历史脉络检索结果）。随后，EGFR、HER2、PDGFR等多个受体酪氨酸激酶被发现与肿瘤增殖、血管生成和转移相关。1990年代，靶向EGFR的单克隆抗体如西妥昔单抗和靶向HER2的曲妥珠单抗先后研发，但它们不属于小分子TKI。小分子TKI方面，多个化学结构母核被系统优化。最重要的突破来自对BCR-ABL的选择性抑制。1990年代，Druker等人在Ciba-Geigy（后诺华）支持下，从2-苯基氨基嘧啶系列中筛选出STI571（信号转导抑制剂571，后命名为伊马替尼）。临床前研究显示，STI571可选择性抑制BCR-ABL阳性白血病细胞的增殖，并诱导凋亡。1996年和1998年发表的关键论文确认了STI571对BCR-ABL的强效、选择性抑制，且对正常造血细胞影响较小。这些早期研究为2001年FDA批准伊马替尼奠定了坚实的转化医学基础。3.2 突破期（2001—2003年）：伊马替尼改变肿瘤治疗范式 2001年，伊马替尼（imatinib，商品名Gleevec/Glivec）获批用于既往治疗失败的CML患者。这是首个获批用于肿瘤适应症的小分子酪氨酸激酶抑制剂，也是靶向单一驱动基因治疗恶性肿瘤获得成功的首个范例（历史脉络检索结果；[[1]]。伊马替尼通过结合BCR-ABL蛋白的ATP结合位点，稳定其非活性构象，阻断下游信号转导，从而抑制白血病细胞增殖并诱导凋亡。其临床效果极为显著：在CML慢性期患者中，血液学和细胞遗传学缓解率远高于传统干扰素或化疗，长期随访显示患者生存期显著延长。CML从一个一旦进入急变期则预后极差的致死性疾病，转变为可以通过长期口服药物控制的慢性疾病[[2]]。 2002年，伊马替尼获批第二项适应症——胃肠道间质瘤（GIST）。GIST大多存在KIT或PDGFRA的激活突变，伊马替尼正是通过抑制KIT和PDGFRA发挥疗效。临床研究显示，伊马替尼将GIST患者的中位总生存期延长至5年以上，成为该病的一线疗法[[3]]。这一适应症的获批具有重要意义，因为它证明小分子TKI不仅适用于血液肿瘤，也适用于由激酶突变驱动的实体瘤，从而为后续EGFR、ALK、VEGFR等多个靶点的实体瘤TKI开发打开了大门。3.3 靶点扩展期（2003—2011年）：EGFR、多靶点与实体瘤突破伊马替尼的成功激发了全球药企和学术界对TKI的研发热情。2003年至2011年，多个TKI获批用于实体瘤，靶点从BCR-ABL扩展至EGFR、HER2、VEGFR、PDGFR、KIT等。 2003年，吉非替尼（gefitinib）获FDA加速批准用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。2004年，厄洛替尼（erlotinib）获批。这两种第一代EGFR-TKI最初获批时并未完全限定于EGFR突变阳性人群，但随后2004年发表的里程碑研究表明，EGFR基因激活突变与TKI反应率高度相关。携带EGFR外显子19缺失或L858R突变的NSCLC患者，吉非替尼或厄洛替尼治疗的客观缓解率可达60%—70%，显著优于无突变患者。这一发现使肺癌治疗进入基于分子分型的精准医学阶段。 2005年，索拉非尼（sorafenib）获批用于肾细胞癌，是首个获批的多靶点TKI，主要靶向VEGFR、PDGFR、RAF等（历史脉络检索结果）。2006年，舒尼替尼（sunitinib）获批用于肾细胞癌和GIST，进一步巩固了抗血管生成多靶点TKI在实体瘤中的地位。2007年，拉帕替尼（lapatinib）获批用于HER2阳性乳腺癌，作为一种同时靶向EGFR和HER2的双靶点TKI，它展示了在曲妥珠单抗耐药患者中的潜在价值。这一阶段还见证了TKI从单靶点抑制向多靶点抑制的扩展。与伊马替尼主要针对BCR-ABL或KIT不同，索拉非尼、舒尼替尼等通过同时抑制多个与肿瘤血管生成和增殖相关的激酶，获得了更为广泛但同时也更具毒性的抗肿瘤效应。这种广谱多靶点策略在肾癌、肝癌和甲状腺癌中取得了一定成功，但也带来高血压、手足综合征、疲劳等不良反应。 [[4]]对2019年之前NSCLC中的TKI迭代进行了系统梳理：第一代吉非替尼和厄洛替尼相比化疗提高了生存期；第二代阿法替尼和达可替尼为不可逆抑制剂，生存获益优于第一代，但不良反应更严重；第三代奥希替尼针对EGFR激酶结构域的二次突变（如T790M）设计，亲和力更高，显著改善无进展生存期（PFS），且耐受性良好[[5]]。这一三代表述清晰呈现了TKI研发中“药物结构优化—耐药克服—安全性平衡”的螺旋式发展逻辑。3.4 精准深化期（2011—2020年）：ALK、耐药突变与第三代药物 2011年前后，TKI研发进入精准深化阶段，其突出特征是：一方面，针对特定驱动基因的TKI不断涌现；另一方面，对一代、二代药物获得性耐药机制的深入研究催生了第三代甚至第四代抑制剂。3.4.1 ALK与ROS1抑制剂 2007年，EML4-ALK融合基因在NSCLC中被发现，为ALK阳性肺癌的TKI治疗提供了靶点基础。2011年，克唑替尼（crizotinib）获批用于ALK阳性晚期NSCLC；2016年，克唑替尼又获批用于ROS1阳性NSCLC。需要说明的是，检索结果中提及克唑替尼2014年获批，但主流记录为2011年获批治疗ALK阳性NSCLC；该药作为首个口服ALK抑制剂，显著改善了此类患者的PFS和生活质量（历史脉络检索结果）。由于ALK阳性患者对克唑替尼的耐药率较高，尤其是中枢神经系统（CNS）转移突出，后续开发了第二代（塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼）和第三代（洛拉替尼）ALK抑制剂。检索结果将阿来替尼的获批时间列为2013年，洛拉替尼列为2019年（历史脉络检索结果）。近期进展检索结果进一步指出，洛拉替尼等第三代ALK-TKI对多种ALK突变及CNS转移有效，已成为新一代标准治疗选择（近期进展检索结果）。3.4.2 EGFR第三代抑制剂第一代EGFR-TKI耐药后，约50%—60%患者携带EGFR T790M“看门人”突变。第二代不可逆抑制剂阿法替尼和达可替尼虽然在初治患者中疗效优于第一代，但对T790M突变患者的选择性不足，毒性较大。奥希替尼（osimertinib）是专门针对T790M突变设计的第三代共价EGFR-TKI。2015年，奥希替尼获FDA加速批准用于T790M阳性耐药患者；2017年FLAURA研究显示，奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的PFS显著优于吉非替尼或厄洛替尼；2018年其一线适应症获批。奥希替尼对野生型EGFR选择性高，皮疹、腹泻等EGFR相关毒性较低，同时具有较好的血脑屏障穿透能力，对CNS转移有效[[6]]；近期进展检索结果）。3.4.3 多种靶点谱系扩展除EGFR、ALK之外，TKI靶点在2011—2020年间扩展至RET、MET、FGFR、BTK、JAK等。例如，伊布替尼（ibrutinib）作为BTK抑制剂于2013年获批用于套细胞淋巴瘤，随后获批多种B细胞恶性肿瘤；鲁索替尼（ruxolitinib）作为JAK抑制剂获批用于骨髓纤维化和真性红细胞增多症。检索结果提到，2019年泽布替尼（zanubrutinib）获批，说明新一代BTK抑制剂也在持续优化（历史脉络检索结果）。此外，FGFR抑制剂、RET选择性抑制剂如塞尔帕替尼（selpercatinib）和普拉西替尼（pralsetinib）在后续阶段陆续获批准。3.4.4 获批药物数量与治疗格局据[[7]]统计，截至2019年8月，已有43种RTK抑制剂获得FDA批准用于肿瘤适应症[[8]]。历史脉络检索结果也指出，过去20年间全球主要监管机构批准了40余种新型TKI（历史脉络检索结果）。这一数据的快速增长，标志着TKI成为肿瘤药物研发中最为活跃的类别之一。3.5 整合与联合治疗期（2015—2026年）：从单药到联合策略 2015年之后，TKI研发面临的核心问题不再是寻找新靶点，而是如何克服耐药和扩大疗效边界。联合治疗成为该阶段的主线。历史脉络检索结果指出，2015年，FDA首次批准RTKI联合疗法（cobimetinib + vemurafenib）治疗转移性黑色素瘤，标志着治疗策略从单药向联合治疗转变（历史脉络检索结果）。此处的vemurafenib是BRAF抑制剂，cobimetinib是MEK抑制剂，虽严格来说均属于激酶抑制剂，但并非全部是RTK抑制剂；然而，这一联合方案的获批在理念上开启了TKI联合靶向或联合免疫的新时代。 2018—2020年间，TKI与免疫检查点抑制剂的联合疗法进入临床试验阶段（历史脉络检索结果）。肾细胞癌领域，阿昔替尼、仑伐替尼等多靶点TKI与PD-1/PD-L1抑制剂的联合方案在多项III期试验中显示出优于舒尼替尼单药的疗效，并相继获批。这一策略的逻辑基础在于：多靶点TKI可调节肿瘤血管生成和免疫微环境，与免疫检查点阻断可能产生协同抗肿瘤免疫效应。 2020—2026年的联合策略进一步深化。FLAURA-2试验显示，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药显著延长EGFR突变NSCLC患者的PFS；CHRYSALIS和MARIPOSA试验探讨了EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab联合第三代TKI Lazertinib的治疗效果，显示出高客观缓解率和延长的PFS（近期进展检索结果）。这些研究提示，TKI联合化疗、TKI联合双特异性抗体或免疫治疗，正在成为晚期驱动基因阳性肿瘤的标准治疗或重要研究方向。4 关键时间节点与里程碑研究成果为清晰呈现TKI与肿瘤研究的发展脉络，下表归纳关键时间节点、药物或事件及其意义。时间关键事件意义与来源 1983年 Levitzki团队合成第一代tyrphostins 开启小分子酪氨酸激酶抑制剂的理性设计（历史脉络检索结果） 1990年代 BCR-ABL融合蛋白被确证为CML驱动基因为伊马替尼提供靶点基础 1996年 STI571选择性抑制BCR-ABL阳性细胞临床前概念验证 2001年伊马替尼获批用于CML 首个肿瘤适应症TKI，靶向治疗里程碑（历史脉络检索结果；[[9]] 2002年伊马替尼获批用于GIST TKI首次拓展至实体瘤[[10]] 2003年吉非替尼获批首个EGFR-TKI用于NSCLC（历史脉络检索结果） 2004年 EGFR激活突变与吉非替尼/厄洛替尼反应相关标志肺癌靶向治疗进入分子分型时代 2004年厄洛替尼获批第一代EGFR-TKI（历史脉络检索结果） 2005年索拉非尼获批多靶点抗血管生成TKI进入实体瘤（历史脉络检索结果） 2006年舒尼替尼获批多靶点TKI用于肾细胞癌和GIST（历史脉络检索结果） 2007年拉帕替尼获批双靶点EGFR/HER2抑制剂用于乳腺癌（历史脉络检索结果） 2011年克唑替尼获批首个ALK抑制剂，开启融合基因靶向治疗（历史脉络检索结果） 2011年曲美替尼获批激酶抑制剂机制创新，变构/非ATP竞争模式（历史脉络检索结果） 2013—2015年阿来替尼、塞瑞替尼获批/奥希替尼获批第二代、第三代ALK/EGFR抑制剂相继出现（历史脉络检索结果；[[11]] 2015年奥希替尼获批首个第三代EGFR-TKI，针对T790M耐药突变（历史脉络检索结果；[[12]] 2015年 cobimetinib+vemurafenib获批首个RTKI/激酶抑制剂联合策略获批（历史脉络检索结果） 2018—2020年 TKI联合免疫检查点抑制剂进入临床开启TKI与免疫治疗协同时代（历史脉络检索结果） 2019年洛拉替尼获批第三代ALK抑制剂，良好CNS穿透性（历史脉络检索结果） 2020—2026年第四代TKI、双靶点抑制剂、PROTAC、AI辅助设计等克服耐药、精准个体化与新技术融合（近期进展检索结果；未来方向检索结果）4.1 里程碑一：伊马替尼改变CML和GIST预后伊马替尼是TKI领域当之无愧的第一座里程碑。它不仅验证了BCR-ABL作为治疗靶点的可行性，也建立了一套“靶点发现—分子诊断—选择性抑制—临床评价”的转化研究范式。根据[[13]]的综述，CML成为少数可通过一种或多种RTKI实现“治愈”的肿瘤类型之一，伊马替尼作为一线治疗让大量患者获得长期分子学缓解并改善生活质量[[14]]。这一成就对后续所有靶向药物的发展具有启蒙意义：它证明只要找到关键驱动基因，并设计出足够选择性的抑制剂，就可能将恶性肿瘤转化为可控慢性病。4.2 里程碑二：EGFR突变与肺癌精准治疗的兴起 2004年EGFR突变与TKI疗效关系的确认，是精准肿瘤学早期最重要的里程碑之一。此前，吉非替尼在NSCLC中的早期临床结果并不一致，部分研究甚至未能显示生存获益，令人质疑TKI在实体瘤中的前景。但随着EGFR突变作为疗效预测标志物的发现，EGFR-TKI的临床定位被重新定义。随后IPASS研究证实，在EGFR突变阳性NSCLC患者中，吉非替尼一线治疗的无进展生存期显著优于标准化疗。此后，EGFR-TKI逐步迭代，奥希替尼成为一线和二线标准治疗，并进入辅助治疗阶段。 [[15]]对这一迭代链条的总结具有代表性：第一代吉非替尼/厄洛替尼提高生存；第二代阿法替尼/达可替尼为不可逆抑制剂，生存获益优于第一代但副作用严重；第三代奥希替尼针对T790M突变，亲和力更高，显著改善PFS且耐受性更好[[16]]。这一清晰的代际递进关系，充分体现了TKI研发中“临床耐药问题驱动基础研究，基础研究反哺药物设计”的循环。4.3 里程碑三：ALK融合基因的靶向治疗 ALK重排在NSCLC中的发现及其TKI治疗是另一个里程碑。2007年EML4-ALK融合基因被报道后，克唑替尼迅速进入临床并获批，整个过程不到5年，展示了“以分子靶点为中心”的药物开发速度。随后，阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼等新一代药物不断克服克唑替尼耐药和CNS进展问题。近期进展检索结果强调，洛拉替尼等第三代ALK-TKI对多种ALK突变和CNS转移有效，成为ALK阳性NSCLC治疗的新标杆（近期进展检索结果）。ALK抑制剂的发展同样是耐药驱动迭代的典型例证。4.4 里程碑四：多靶点TKI与抗血管生成治疗索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、仑伐替尼等多靶点TKI在肾细胞癌、肝癌、甲状腺癌等领域建立了重要地位[[17]]。与高度选择性TKI不同，这类药物通过同时抑制VEGFR、PDGFR、FGFR等多个与血管生成和肿瘤微环境相关的激酶，实现广谱抗肿瘤效果。尽管该策略已成功用于多种实体瘤，但其“靶点广泛”也带来了脱靶毒性。因此，多靶点TKI的发展也从早期的广谱抑制逐步走向与免疫治疗联合，以更低剂量和更优组合提高获益风险比。4.5 里程碑五：血液系统恶性肿瘤中的TKI扩展除伊马替尼外，BTK抑制剂伊布替尼、JAK抑制剂鲁索替尼等在B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、骨髓纤维化等领域的获批，标志着TKI或激酶抑制剂在血液肿瘤中的持续扩展。历史脉络检索结果提到2019年泽布替尼获批（历史脉络检索结果），表明BTK抑制剂正在朝着更高选择性、更少脱靶毒性的方向迭代。血液肿瘤TKI与实体瘤TKI的发展相互借鉴，共同推动了肿瘤分子分型和靶向治疗理念的深入。5 TKI的主要作用机制与耐药基础5.1 ATP竞争性抑制、构象选择性抑制与共价抑制 TKI的作用机制主要围绕ATP结合位点。伊马替尼属于II型抑制剂，它优先结合ABL激酶的非活性构象，稳定其无活性状态，从而阻止底物磷酸化（历史脉络检索结果）。与I型抑制剂识别活性构象不同，II型抑制剂对非活性构象的选择性使得其在部分靶点上具有更高选择性。 EGFR家族中，吉非替尼和厄洛替尼为可逆性ATP竞争性抑制剂；阿法替尼和达可替尼为不可逆共价抑制剂，通过迈克尔受体与EGFR催化结构域的半胱氨酸残基共价结合；奥希替尼同样为共价抑制剂，但对T790M突变体具有更高选择性，同时保留对野生型EGFR较低抑制活性。共价抑制的优势在于药效更持久、可克服部分可逆性抑制剂的耐药，但也可能带来更高毒性。此外，曲美替尼等药物作为变构抑制剂，不直接竞争ATP，而是结合激酶的非保守变构位点。历史脉络检索结果将曲美替尼表述为“共价RTKI”或“变构调节剂”，存在表述差异；实际上曲美替尼是MEK变构抑制剂，而非RTK抑制剂，其获批仍代表了激酶抑制剂机制多样性的重要节点（历史脉络检索结果）。5.2 获得性耐药的分子机制 TKI耐药的机制可归纳为靶点相关和靶点外两大类。靶点相关机制包括激酶结构域二次突变、靶基因扩增等。例如，EGFR T790M是第一代/第二代EGFR-TKI最常见的耐药突变；奥希替尼耐药后则可能出现EGFR C797S突变，后者使共价抑制剂失去结合位点，是第四代TKI研发的主要方向（近期进展检索结果）。在BCR-ABL中，T315I“看门人”突变对伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等均有显著耐药性，需要新一代抑制剂如普纳替尼等（未来方向检索结果）。在ALK中，L1196M、G1202R等突变可导致一代/二代TKI耐药，而洛拉替尼对多数耐药突变仍有效。靶点外机制包括旁路信号激活、下游通路重新激活、表型转化和肿瘤微环境改变等。例如，MET扩增可绕过EGFR抑制，激活下游PI3K-AKT信号，导致EGFR-TKI耐药；IGF-1R活化、ERBB2扩增、KRAS突变也可作为旁路或下游耐药机制。此外，上皮-间质转化（EMT）、肿瘤干细胞表型、表观遗传重塑和免疫微环境改变等也可能与抵抗TKI相关（近期进展检索结果）。这些机制的复杂性提示，单一的靶点抑制往往难以彻底清除肿瘤细胞，需要联合干预。5.3 多药耐药与转运蛋白未来方向检索结果还关注了TKI与多药耐药（MDR）的关系，指出TKI在非靶向效应上可能通过ABC转运蛋白及低亲和力利用，克服或影响化疗耐药（未来方向检索结果）。一方面，部分TKI可作为ABC转运蛋白的底物或抑制剂，逆转肿瘤细胞对化疗药物的外排耐药；另一方面，TKI本身也可能被ABC转运蛋白泵出，导致细胞内药物浓度不足。这一领域的深入研究有助于优化TKI联合化疗的策略，尤其对于多药耐药实体瘤具有潜在价值。6 2020—2026年的突破性进展 2020年之后，TKI与肿瘤研究呈现几个显著趋势：新一代高选择性抑制剂持续获批；联合治疗策略从晚期后线前移到一线甚至辅助/新辅助；耐药机制研究进入单细胞、液体活检和多组学层次；AI等新技术加速药物设计和临床决策。6.1 新一代TKI与罕见靶点的持续开发近期进展检索结果显示，针对EGFR突变的NSCLC，奥希替尼已成为标准治疗，并对T790M突变有效；针对EGFR外显子20插入突变、HER2突变等难治性突变的新型TKI也在开发中（近期进展检索结果）。EGFR外显子20插入突变曾因构象特殊性而对传统TKI不敏感，Amivantamab等抗体药物及新型小分子药物为这部分患者提供了新选择。HER2突变在NSCLC中的靶向治疗也获得突破，反映出“罕见驱动基因”的细分程度日益提高。在ALK融合阳性NSCLC中，洛拉替尼、阿来替尼、布加替尼等新一代药物表现出对多种ALK突变和CNS转移的有效性（近期进展检索结果）。此外，ROS1阳性的恩曲替尼、NTRK融合的拉罗替尼、RET融合的塞尔帕替尼和普拉西替尼、MET改变的特泊替尼和卡马替尼，也均在近年获批或进入临床（近期进展检索结果）。这些药物共同推动NSCLC从传统“腺癌/鳞癌”病理分类转向“驱动基因图谱”导向的精准治疗。6.2 TKI联合化疗：FLAURA-2与联合治疗前移 FLAURA-2是近年最具影响力的TKI联合研究之一。该试验显示，奥希替尼联合化疗相比单药奥希替尼显著延长EGFR突变NSCLC患者的PFS（近期进展检索结果）。这一结果引发了对“EGFR-TKI单药是否仍为最佳一线方案”的讨论。尽管联合方案增加了化疗毒性，但对于高肿瘤负荷、年轻、体能状态较好的患者，联合策略可能在推迟耐药和脑转移方面具有优势。联合治疗的前移趋势还体现在奥希替尼辅助治疗（ADAURA研究）和诱导/新辅助策略的探索上。6.3 TKI联合双特异性抗体：Amivantamab+Lazertinib EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab联合第三代TKI Lazertinib是另一个重要方向。CHRYSALIS和MARIPOSA试验显示，该联合方案在EGFR突变NSCLC中具有高客观缓解率和延长的PFS（近期进展检索结果）。Amivantamab通过同时阻断EGFR和MET，可克服部分MET旁路激活导致的耐药。这说明，联合阻断靶点自身和已知旁路信号，可能是延长TKI疗效的重要策略。6.4 耐药机制的深入解析近期进展检索结果将2020—2026年的耐药研究重点归纳为：激酶结构域新突变（如EGFR C797S）、旁路信号激活（如MET扩增、IGF-1R激活）、肿瘤微环境变化、EMT以及表观遗传修饰（近期进展检索结果）。这些研究不再局限于单个靶点突变，而是关注肿瘤细胞在治疗压力下的动态适应性网络。单细胞测序和空间转录组学等技术使研究者能够在单细胞水平追踪耐药克隆的演化，从而更精确地描绘肿瘤异质性和耐药机制。6.5 PROTAC与蛋白降解技术传统TKI通常需要持续占据ATP口袋以维持靶点抑制，耐药突变、靶点扩增或代偿性信号均可能削弱其疗效。PROTAC（proteolysis-targeting chimera）技术通过将靶蛋白招募至E3泛素连接酶，诱导靶蛋白泛素化降解，而不是单纯抑制其激酶活性。近期进展检索结果显示，PROTAC在降解ALK、BCR-ABL等致癌蛋白方面展现出潜力，为解决传统TKI无法克服的耐药问题提供了新视角（近期进展检索结果）。蛋白降解策略的优势在于可能清除具有支架功能的激酶，从而阻断不依赖激酶活性的信号转导，这对克服某些RAS/MAPK代偿活化可能有帮助。尽管目前多处于临床早期阶段，但PROTAC与TKI药物之间的关系值得高度关注。6.6 人工智能辅助药物设计与临床决策 AI和机器学习被用于加速新型TKI化合物的设计与筛选（近期进展检索结果）。在药物发现阶段，AI算法可以通过学习大量激酶-配体复合物结构数据，预测小分子的结合亲和力、选择性和理化性质，从而减少合成和筛选周期。在临床阶段，AI驱动的放射组学、影像组学和电子病历分析，有助于识别可能从特定TKI治疗中获益的患者群体（未来方向检索结果）。这种从“经验驱动”到“数据驱动”的转变，可能进一步缩短药物研发周期并提高成功率。7 未来研究方向基于最新研究趋势，TKI与肿瘤领域未来的研究方向可归纳为精准医学深化、免疫联合策略优化、新型靶点与耐药克服、蛋白降解与双功能分子、安全性与耐受性改善等几个方面。7.1 精准医学深化：动态监测与AI辅助决策未来的精准医学将不再仅仅依据基线分子检测，而是强调动态、多维度监测。未来方向检索结果明确提出，应建立整合模型，通过动态监测循环肿瘤DNA（ctDNA）突变负荷以及免疫微环境特征（如肿瘤浸润淋巴细胞水平），实现治疗反应的更准确预测（未来方向检索结果）。液体活检在耐药早期预警、微小残留病检测和克隆演化追踪中具有独特优势。例如，对于EGFR突变NSCLC，治疗过程中ctDNA中C797S或MET扩增的出现可提示耐药克隆上升，指导后续治疗选择。 AI驱动的放射组学也被提出用于辅助精准治疗决策，利用影像特征预测TKI疗效和毒性（未来方向检索结果）。在神经内分泌肿瘤等领域，多组学谱系分析有望识别新的可操作靶点，平衡疗效与生活质量，推动个性化治疗（未来方向检索结果）。这些研究趋势表明，TKI的未来不仅依赖新药，也依赖更精准的患者分层和疗效预测模型。7.2 免疫联合治疗的“窗口期”策略 TKI与免疫检查点抑制剂联合一直面临协同不明确的困境。未来方向检索结果提供了一个重要视角：在EGFR突变NSCLC中，TKI治疗会导致肿瘤微环境的动态重塑；短期TKI治疗可增加免疫细胞浸润，创造短暂的“免疫治疗窗口期”，在此期间联合使用免疫检查点抑制剂可能达到最佳疗效，而长期使用则可能导致PD-L1上调和免疫逃逸（未来方向检索结果）。这意味着，TKI与免疫治疗的联合不能简单叠加，而需要精确设计给药时序、持续时间和药物组合。在妇科肿瘤中，TKI与PD-1抑制剂的联合也显示出潜在协同作用和PFS改善，但仍需更大规模临床试验验证（未来方向检索结果）。例如，卡博替尼与纳武利尤单抗在卵巢癌或子宫内膜癌中的探索性研究，提示多靶点TKI可能通过调节肿瘤微环境增强免疫应答。未来有必要在更多瘤种中开展随机对照试验，并整合肿瘤组织、外周血和影像的多组学生物标志物分析，以明确最可能获益的人群。7.3 新型靶点开发与第四代TKI 克服耐药仍然是TKI领域最核心的挑战之一。未来方向检索结果指出，在NSCLC中，第四代TKI和双靶点抑制剂在针对罕见突变方面取得突破（未来方向检索结果）。第四代EGFR-TKI的重要目标之一，是克服奥希替尼耐药的C797S突变。目前多个候选药物正在进行临床前或早期临床研究。双靶点抑制剂则试图同时阻断EGFR和MET、EGFR和HER2等组合，以压制旁路激活。在BCR-ABL领域，针对耐药突变（如T315I）的新一代抑制剂仍是研究重点（未来方向检索结果）。T315I突变对多数二代、三代TKI耐药，普纳替尼虽部分有效，但血管毒性等问题限制其应用。开发更安全、高效、能覆盖复合突变的新药将是未来方向。在妇科肿瘤中，靶向AXL和RET等激酶有助于克服耐药性（未来方向检索结果）。AXL与EMT、免疫逃逸和耐药相关，可能成为TKI耐药后联合干预的重要靶点。RET抑制剂在甲状腺癌和NSCLC中的成功，也为妇科肿瘤RET异常的患者提供了新思路。7.4 蛋白降解、双功能分子与新型化学结构 PROTAC和分子胶等蛋白降解技术正在从基础研究走向临床。未来方向检索结果明确将PROTAC等新型靶向蛋白降解技术列为应对传统TKI无法解决的耐药问题的新视角（近期进展检索结果；未来方向检索结果）。与单纯抑制激酶活性不同，蛋白降解可彻底清除靶蛋白，可能克服激酶活性无关的支架功能信号。此外，新型小分子TKI化学结构的开发也在持续。检索结果提到5-亚苄基海因衍生物等新型小分子TKI，旨在优化效力、选择性和最小化脱靶活性（未来方向检索结果）。这种基于骨架跃迁和结构多样性的分子设计，可能为老靶点带来新性质，或为新靶点提供起始化合物。7.5 改善安全性与长期耐受性 TKI的长期安全性问题日益受到关注。未来方向检索结果强调，应关注TKI的心脏毒性等副作用，通过更完善的实验模型评估其安全性，以确保长期治疗的耐受性（未来方向检索结果）。不同TKI可能导致QT间期延长、左室功能障碍、高血压、血栓事件、间质性肺病等。随着CML、ALK阳性肺癌等患者生存期显著延长，有些患者需要服药数年甚至终身，长期毒性管理变得和疗效同样重要。未来应优化药物结构以减少脱靶毒性，建立更灵敏的毒性预测模型，并在临床实践中加强跨学科监测。7.6 MDR逆转与肿瘤干细胞 TKI在克服多药耐药方面的潜力也是研究方向之一。未来方向检索结果提到，研究应聚焦于TKI在非靶向效应上对ABC转运蛋白和低亲和力的利用，以克服化疗耐药性，并探索其作为化疗辅助药物在MDR肿瘤中的潜力（未来方向检索结果）。肿瘤干细胞因高表达ABC转运蛋白、细胞周期静息和抗凋亡特性，常对化疗和TKI耐药。未来研究可评估TKI与其他药物联合时对肿瘤干细胞自噬、能量代谢和微环境信号的影响，以期清除残留耐药细胞。8 研究争鸣与批判性分析在梳理历史脉络时，检索结果之间存在少量不一致和概念模糊之处，值得批判性分析。第一，关于克唑替尼获批时间。历史脉络检索结果中将克唑替尼列为2014年获批，而主流学术记录为2011年首次获批用于ALK阳性NSCLC；2016年获批ROS1适应症。此类差异提示在学术数据库检索时需要交叉核对原始文献和监管机构公告。第二，关于曲美替尼的归类。历史脉络检索结果有“2011年曲美替尼获批，成为首个获批的共价RTKI”或“变构调节剂”的表述（历史脉络检索结果）。但曲美替尼是MEK抑制剂，并非受体酪氨酸激酶抑制剂；其获批的时间也一般认为在2013年。虽然该检索结果存在不准确之处，但其表达的核心观点——激酶抑制剂作用机制从ATP竞争向变构调节等新模式拓展——仍有学术意义。本文因此将其作为机制多样化节点纳入，但明确区分了MEK抑制剂与RTK抑制剂。第三，关于“RTKI”与“TKI”的范围。[[18]]统计的43种获批药物为“RTK抑制剂”，而实际上伊马替尼靶向的BCR-ABL属于非受体酪氨酸激酶，因此严格来说伊马替尼不应被归为RTK抑制剂。这一术语混用提醒研究者，在文献计量和综述分析中，应明确纳入标准。本文在概述时使用广义TKI或激酶抑制剂概念，但在涉及具体药物时尽量说明其靶点属性。第四，关于“治愈”概念的界定。[[19]]指出CML是少数可通过一种或多种RTKI实现“治愈”的肿瘤类型[[20]]。但“治愈”在此处通常指长期分子学缓解和停药后维持无复发生存的概率，而非所有患者均可永久停药。真实世界中有部分深度分子学缓解患者可尝试停止TKI治疗并维持缓解，但复发风险仍存在。因此，临床传播中应对“治愈”概念保持谨慎。这些批判决不否定检索结果的参考价值，反而提示：在TKI领域，药物分类、时间节点和终点定义的精确性对学术研究至关重要。9 结论与展望酪氨酸激酶抑制剂与肿瘤研究走过了一条从基础发现到临床突破、从单药治疗到联合策略、从广谱抑制到精准个体化的完整道路。1983年tyrphostins的合成奠定了理性药物设计的基础；2001年伊马替尼的获批验证了“针对驱动基因”的治疗范式；2003—2011年EGFR、VEGFR、ALK等靶点的开发将TKI扩展到肺癌、肾癌、肝癌等实体瘤；2011—2020年，奥希替尼、阿来替尼、洛拉替尼等新一代药物不断克服靶点突变和CNS进展，巩固了精准医学成果；2020—2026年，FLAURA-2、MARIPOSA等联合研究以及PROTAC、AI等新技术的介入，使TKI研究进入更深层、更动态的新阶段。未来的TKI研究将呈现多个并行趋势：其一，第四代TKI和双靶点抑制剂将针对复杂耐药突变和罕见驱动基因继续拓展；其二，TKI与化疗、免疫治疗、双特异性抗体的联合策略将更加精细化，尤其需要利用“免疫治疗窗口期”等机制优化时序和人群选择；其三，液体活检、ctDNA动态监测、AI放射组学和多组学分析将使治疗真正走向动态精准；其四，PROTAC、分子胶等蛋白降解技术有望突破传统激酶活性抑制的局限；其五，药物安全性和长期耐受性的改善将成为不可回避的临床问题。总体而言，TKI与肿瘤研究的历史已经证明，分子靶向治疗的成功高度依赖于对驱动基因和耐药机制的深刻理解，以及药物设计、临床试验和多学科管理的协同推进。未来，随着新技术与新理念不断融合，TKI仍将处于肿瘤精准医学的核心位置，并继续推动更多恶性肿瘤从“致死性疾病”向“可长期管理的慢性病”转化。文献来源 [1,2]. Mechanisms of resistance to tyrosine kinase inhibitor‐targeted therapy and overcoming strategies [3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23]. Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer: Breakthrough and Challenges of Targeted Therapy 以下来源未被直接引用 Insights into Lipid-Based Delivery Nanosystems of Protein-Tyrosine Kinase Inhibitors for Cancer Therapy Tyrosine kinase inhibitors for solid tumors in the past 20 years (2001–2020) Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions Promoting reactive oxygen species accumulation to overcome tyrosine kinase inhibitor resistance in cancer My journey from tyrosine phosphorylation inhibitors to targeted immune therapy as strategies to combat cancer Trial Watch: combination of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and immunotherapy [Radiotherapy planning]. The Protein Kinase Complement of the Human Genome Historical Perspective and Current Trends in Anticancer Drug Development Novel alloxazine analogues: design, synthesis, and antitumour efficacy enhanced by kinase screening, molecular docking, and ADME studies Advances in studies of tyrosine kinase inhibitors and their acquired resistance New Generations of Tyrosine Kinase Inhibitors in Treating NSCLC with Oncogene Addiction: Strengths and Limitations Decoding Oncofusions: Unveiling Mechanisms, Clinical Impact, and Prospects for Personalized Cancer Therapies Protein tyrosine kinase inhibitor resistance in malignant tumors: molecular mechanisms and future perspective A New Quantitative Cell-Based Assay Reveals Unexpected Microtubule Stabilizing Activity of Certain Kinase Inhibitors, Clinically Approved or in the Process of Approval Recent developments in receptor tyrosine kinase inhibitors: A promising mainstay in targeted cancer therapy Roles of minimally invasive techniques in the management of epithelial ovarian cancer (Review) Repurposing the Tyrosine Kinase Inhibitors Targeting FGFR and VEGFR Pathways for Cancer Therapy: A Comprehensive Review Research progress and challenges in the treatment of oncogene-addicted non-small cell lung cancer The Evolving Role of Adjuvant TKI in Lung Cancer: From Historical Trials to Future Strategies National Cancer Center Hospital East, Japan. Breast Cancer Treatments: Drugs Targeting the PI3K/AKT/mTOR Pathway, TNBC Therapy and Future Directions: A Review Targeted therapies in thoracic neuroendocrine tumors: challenges and failures of tyrosine kinase inhibition in lung and thymic carcinoids. Design, Synthesis, Bioevaluation, and Bioinformatics Study of 5-Benzylidene Hydantoin Derivatives as Novel Tyrosine Kinase Inhibitors. Immunotherapy after EGFR‑TKI treatment in advanced non‑small cell lung cancer: Current status and future perspectives (Review). Deciphering and targeting oncogenic pathways through integrated approaches and amino acid metabolism in hematologic malignancies Evaluating the use of rodents as in vitro, in vivo and ex vivo experimental models for the assessment of tyrosine kinase inhibitor-induced cardiotoxicity: a systematic review

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2026-09-01

·OncoJ Review 学术科研文献导读

乳腺癌靶向治疗最新论文汇总丨2026年8月

OncoJ Review·肿瘤医学文献速览 200+中英文肿瘤专业期刊·每周更新本期共汇总63篇乳腺癌靶向治疗领域研究论文，覆盖HER2靶向治疗（ADC、TKI）、CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂、Trop-2 ADC、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、新型靶向药物等方向，贯穿新辅助/辅助治疗、一线/后线治疗、耐药后策略及新型药物研发全链条。关键临床启示：EA1181/CompassHER2 pCR二次分析显示新辅助THP方案在HER2+/ER-患者中pCR率近三分之二，低HR表达、HER2 IHC 3+及每周紫杉醇是pCR的独立预测因素（Clinical Oncology）；ELEVATE研究证实艾拉司群联合依维莫司在HR+/HER2-晚期乳腺癌中PFS获益，不受ESR1/PIK3CA突变状态影响（Breast Cancer Research）；卵巢储备功能（AMH）可优化HR+/HER2-绝经前患者辅助化疗获益人群筛选（Annals of Oncology）；吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨在HER2+ MBC中OS显著延长（Nature Progress Oncology）；达尔西利联合内分泌治疗在真实世界中保持良好活性，脑转移及既往CDK4/6抑制剂经治患者仍有获益（Therapeutic Advances in Medical Oncology）。新型AURKA抑制剂、Nrf2/Keap1靶向化合物、PROTAC等新药研发方向进展迅速。 🌟 一句话精选：HER2+/ER-乳腺癌新辅助THP方案pCR率近三分之二；艾拉司群联合依维莫司为HR+/HER2-经治晚期乳腺癌提供全口服新选择；AMH可精准筛选辅助化疗获益人群；吡咯替尼联合卡培他滨OS显著优于拉帕替尼方案；达尔西利在真实世界中跨线治疗仍有效。 ⏱️ 30秒速览 HER2靶向治疗：新辅助THP方案pCR预测因素明确；伊尼妥单抗+吡咯替尼+化疗真实世界有效；HLX-02联合帕妥珠单抗或吡咯替尼疗效相当 CDK4/6抑制剂：PalomAGE研究证实70岁及以上患者一线哌柏西利可行且耐受性良好；条件生存分析提供随时间更新的预后信息 PARP抑制剂：TSL-1502 II期研究探索gBRCA突变HER2-晚期乳腺癌；PARP1选择性抑制剂临床演变 PI3K/AKT/mTOR：艾拉司群联合依维莫司ESR1/PIK3CA非依赖性获益 Trop-2 ADC：戈沙妥珠单抗+TRAIL激动剂在TNBC中协同致死耐药机制：CDK8/19抑制防止CDK4/6抑制剂适应性耐药；微环境调控内分泌治疗耐药新靶点：AURKA抑制剂、Nrf2/Keap1、P95-HER2、GPR52等一、临床有参考【HER2靶向治疗】1. Pathologic Complete Response (pCR) Rate and Predictors of Response to Taxane, Trastuzumab, and Pertuzumab in HER2‑Positive Breast Cancer: Secondary Analyses of EA1181/CompassHER2 pCR HER2阳性乳腺癌中紫杉烷类、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的病理学完全缓解（pCR）率及疗效预测因素：EA1181/CompassHER2 pCR的二次分析期刊：Clinical Oncology 发表时间：2026-08-20 链接：http://oncojreview.cn/c68d48 核心发现：新辅助THP方案在HER2+/ER-乳腺癌患者中实现了近三分之二的pCR，在HER2+/ER+患者中为三分之一。低激素受体表达、HER2 IHC 3+状态、每周一次紫杉醇给药以及较高的HER2DX pCR评分是pCR的独立预测因素。 💡 一句话总结：HER2+/ER-乳腺癌新辅助THP方案pCR率近三分之二，预测因素明确。2. Real-world outcomes and safety of inetetamab plus pyrotinib and chemotherapy in HER2-positive metastatic breast cancer: A multicenter retrospective study 伊尼妥单抗联合吡咯替尼及化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌的真实世界疗效与安全性：一项多中心回顾性研究期刊：Therapeutic Advances in Medical Oncology 发表时间：2026-08-14 链接：http://oncojreview.cn/1a9cde 核心发现：描述性分析IPyC方案在HER2阳性转移性乳腺癌多线治疗中的应用及结局，该方案在真实世界中显示出良好疗效，强调了设计前瞻性研究以评估该方案的必要性。 💡 一句话总结：伊尼妥单抗+吡咯替尼+化疗在HER2+ MBC真实世界中有效。3. Comparison of the efficacy and safety of HLX-02 plus pertuzumab versus HLX-02 plus pyrotinib in neoadjuvant therapy for HER2-positive breast cancer HLX-02联合帕妥珠单抗对比HLX-02联合吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性比较期刊：Therapeutic Advances in Medical Oncology 发表时间：2026-08-20 链接：http://oncojreview.cn/867e1c 核心发现：两种基于HLX-02的新辅助治疗方案在HER2阳性乳腺癌患者中达到pCR方面疗效相当。HLX-02无论是联合帕妥珠单抗还是吡咯替尼，均为可行的新辅助治疗策略。 💡 一句话总结：HLX-02联合帕妥珠单抗或吡咯替尼新辅助治疗疗效相当。4. Overall Survival With Pyrotinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Single-Center Pooled Analysis 吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的总生存期：一项单中心汇总分析期刊：Nature Progress Oncology 发表时间：2026-08-07 链接：http://oncojreview.cn/289dde 核心发现：吡咯替尼联合卡培他滨相较于拉帕替尼联合卡培他滨，在HER2阳性转移性乳腺癌患者中与显著更长的总生存期（OS）相关，为吡咯替尼的OS获益提供了支持性证据。 💡 一句话总结：吡咯替尼+卡培他滨较拉帕替尼方案显著延长HER2+ MBC OS。5. Neoadjuvant pyrotinib for HER2 (IHC 2+/FISH+)/HR+ breast cancer with early non-response: a case report and literature review 吡咯替尼新辅助治疗HER2（IHC 2+/FISH+）/HR+早期无应答乳腺癌：一例病例报告并文献复习期刊：MED 发表时间：2026-08-08 链接：http://oncojreview.cn/80ee9e 核心发现：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）联合化疗是HER2阳性局部晚期乳腺癌推荐新辅助方案，约40%患者未能达到tpCR。本病例报告探讨了吡咯替尼在早期无应答患者中的挽救治疗价值。 💡 一句话总结：吡咯替尼可作为HER2阳性乳腺癌HP方案早期无应答者的挽救策略。6. Clinical outcomes and genomic landscape of anti-HER2 antibody-drug conjugates in HER2-positive and HER2-low metastatic breast cancer 抗HER2抗体药物偶联物在HER2阳性及HER2低表达转移性乳腺癌中的临床结局与基因组图谱期刊：Therapeutic Advances in Medical Oncology 发表时间：2026-08-22 链接：http://oncojreview.cn/2c3610 核心发现：提供了四种抗HER2 ADC在HER2阳性和HER2低表达MBC中的描述性真实世界数据。MYC扩增与较差预后相关，强调生物标志物驱动策略的必要性。 💡 一句话总结：抗HER2 ADC在HER2+和HER2-low MBC中有效，MYC扩增提示预后不良。7. Favorable Response to Bevacizumab Plus Capecitabine in a HER2-negative Breast Cancer Patient with Recurrent Brain Metastases: A Case Report 贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗HER2阴性乳腺癌复发性脑转移的良好疗效：一例病例报告期刊：Cell Reports Medicine 发表时间：2026-08-24 链接：http://oncojreview.cn/dbd4f1 核心发现：贝伐珠单抗联合卡培他滨为HER2阴性、HR阳性乳腺癌脑转移患者提供了有效的治疗选择。 💡 一句话总结：贝伐珠单抗+卡培他滨是HER2-/HR+乳腺癌脑转移的有效选择。【CDK4/6抑制剂】8. Real-world feasibility of first-line palbociclib for hormone receptor-positive HER2-negative locally advanced/metastatic breast cancer in women aged 70 years and older - final results of the endocrine-sensitive cohort in the French prospective non-interventional PalomAGE study 哌柏西利一线治疗70岁及以上激素受体阳性HER2阴性局部晚期/转移性乳腺癌的真实世界可行性——法国前瞻性非干预性PalomAGE研究内分泌敏感队列的最终结果期刊：Onco 发表时间：2026-08-11 链接：http://oncojreview.cn/f94ce9 核心发现：一线内分泌治疗联合哌柏西利在70岁及以上、内分泌敏感的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性中可行、耐受性良好，并能维持健康相关生活质量。G8工具有助于识别需要进一步老年评估的脆弱患者。 💡 一句话总结：70岁及以上HR+/HER2-晚期乳腺癌一线哌柏西利安全可行。9. Crossing the milestone: landmark-based conditional survival after first-line CDK4/6 inhibitor therapy in HR+/HER2-metastatic breast cancer 跨越里程碑：HR+/HER2-转移性乳腺癌一线CDK4/6抑制剂治疗后的基于界标的条件生存期刊：Nature Progress Oncology 发表时间：2026-08-07 链接：http://oncojreview.cn/c0577a 核心发现：基于界标的条件生存分析为接受一线CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌提供了随时间更新的预后信息。跨越连续的无进展里程碑可识别出获得持久疾病控制的亚组。 💡 一句话总结：条件生存分析提供CDK4/6抑制剂治疗的动态预后信息。10. Dalpiciclib combined with endocrine therapy for patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer: a multicenter real-world study 达尔西利联合内分泌治疗用于HR+/HER2-转移性乳腺癌患者：一项多中心真实世界研究期刊：Therapeutic Advances in Medical Oncology 发表时间：2026-08-01 链接：http://oncojreview.cn/969773 核心发现：达尔西利联合内分泌治疗在HR+/HER2- MBC真实世界队列中保持良好临床活性，在脑转移患者及既往CDK4/6抑制剂经治患者中也显示出有前景的活性。 💡 一句话总结：达尔西利+内分泌治疗在真实世界中跨线治疗仍有效。11. CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer Therapy: Mechanisms, Resistance, and Emerging Opportunities 乳腺癌治疗中的CDK4/6抑制剂：机制、耐药与新兴机遇期刊：Molecular Cancer 发表时间：2026-08-06 链接：http://oncojreview.cn/039e67 核心发现：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已显著改变HR+/HER2-乳腺癌在转移性及高危早期阶段的治疗策略，多项III期试验证实了OS获益。 💡 一句话总结：CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-乳腺癌治疗基石。12. P-VERIFY: Real-World Comparative Overall Survival and Progression-Free Survival of CDK4/6 Inhibitors Plus an Aromatase Inhibitor in Patients with HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer in the USA P-VERIFY：美国HR+/HER2-转移性乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂的真实世界OS与PFS比较期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-06 链接：http://oncojreview.cn/b5d440 核心发现：报告P-VERIFY研究中CDK4/6抑制剂在HR+/HER2- MBC中的真实世界比较有效性数据，填补了头对头RCT数据的空白。 💡 一句话总结：P-VERIFY提供CDK4/6抑制剂真实世界比较数据。【PARP抑制剂】13. Randomized phase 2 trial of a PARP inhibitor TSL-1502 in germline BRCA-mutated, HER2-negative locally advanced/metastatic breast cancer PARP抑制剂TSL-1502治疗胚系BRCA突变、HER2阴性局部晚期/转移性乳腺癌的随机II期试验期刊：Nature Progress Oncology 发表时间：2026-08-09 链接：http://oncojreview.cn/40d0bb 核心发现：葡糖醛酸前药策略可能增强靶向特异性并降低PARP抑制剂毒性。在中国28个研究中心开展的随机、开放标签II期研究（NCT05420779）中，对新型PARP抑制剂TSL-1502进行评价。 💡 一句话总结：新型PARP抑制剂TSL-1502在gBRCA突变HER2-晚期乳腺癌中开展II期研究。14. From dual inhibition to precision selectivity: the molecular rationale and clinical evolution of next-generation PARP1-selective inhibitors in solid tumors 从双重抑制到精准选择性：新一代PARP1选择性抑制剂在实体瘤中的分子原理与临床演变期刊：Advanced Oncology 发表时间：2026-08-08 链接：http://oncojreview.cn/8e1fa0 核心发现：标准PARP抑制剂（奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利）在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中显著有效，但PARP1选择性抑制剂有望提高疗效并降低毒性。 💡 一句话总结：新一代PARP1选择性抑制剂有望克服现有PARP抑制剂的局限性。【Trop-2 ADC及其他ADC】15. Synergistic lethality of combination treatment with Trop2-directed antibody-drug conjugate sacituzumab govitecan and TRAIL agonists in triple negative breast cancer Trop2靶向抗体药物偶联物戈沙妥珠单抗与TRAIL激动剂联合治疗三阴性乳腺癌的协同致死效应期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-14 链接：http://oncojreview.cn/ac81d2 核心发现：SG与TRAIL激动剂联合治疗在体外诱导TNBC细胞协同致死，并在体内抑制肿瘤生长，提示该联合疗法在TNBC中具有潜在的临床获益。 💡 一句话总结：戈沙妥珠单抗+TRAIL激动剂在TNBC中协同致死。16. Progress of Trop-2-targeted antibody-drug conjugates in HER-2-negative breast cancer: a mini-review Trop-2靶向抗体药物偶联物在HER-2阴性乳腺癌中的研究进展：小型综述期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-12 链接：http://oncojreview.cn/a360ea 核心发现：Trop-2是参与肿瘤生长、增殖和转移的跨膜糖蛋白。靶向Trop-2的ADC通过选择性递送提高了疗效并降低了安全性顾虑。 💡 一句话总结：Trop-2 ADC是HER2-乳腺癌的有前景治疗策略。【PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂】17. Elacestrant in Combination with Everolimus for Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Previously Treated Advanced Breast Cancer: Results from ELEVATE 艾拉司群联合依维莫司治疗雌激素受体阳性、HER2阴性既往经治晚期乳腺癌：ELEVATE研究结果期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-24 链接：http://oncojreview.cn/d68ce7 核心发现：艾拉司群联合依维莫司在临床/基因组亚组中均显示出具有临床意义的PFS获益，且不受ESR1或PIK3CA突变状态影响。艾拉司群有望成为联合方案中的内分泌治疗基础。 💡 一句话总结：艾拉司群+依维莫司为HR+/HER2-经治晚期乳腺癌提供全口服新方案。【卵巢储备指导化疗获益】18. Ovarian reserve as a measure of adjuvant chemotherapy benefit in hormone receptor positive (HR-positive), HER2-negative, node-positive breast cancer in SWOG S1007 (RxPONDER) 卵巢储备作为SWOG S1007（RxPONDER）研究中HR+/HER2-、淋巴结阳性乳腺癌辅助化疗获益的衡量指标期刊：Annals of Oncology 发表时间：2026-08-18 链接：http://oncojreview.cn/80ee76 核心发现：在年龄<55岁的绝经前患者中，基线AMH<10 pg/ml的受试者未从化疗内分泌治疗（CET）中获益。AMH作为CET获益的指标显著优于绝经状态、年龄或其他激素。 💡 一句话总结：AMH可精准筛选HR+/HER2-绝经前辅助化疗获益人群。【其他靶向治疗】19. Favorable Response to Bevacizumab Plus Capecitabine in a HER2-negative Breast Cancer Patient with Recurrent Brain Metastases: A Case Report 贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗HER2阴性乳腺癌复发性脑转移的良好疗效：一例病例报告期刊：Cell Reports Medicine 发表时间：2026-08-24 链接：http://oncojreview.cn/dbd4f1 核心发现：贝伐珠单抗联合卡培他滨为HER2阴性、HR阳性乳腺癌脑转移患者提供了有效的治疗选择。 💡 一句话总结：贝伐珠单抗+卡培他滨是HER2-/HR+乳腺癌脑转移的有效选择。20. Cellular variant focal segmental glomerulosclerosis during trastuzumab emtansine treatment in HER2-positive breast cancer: a case report 恩美曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌期间发生细胞型局灶节段性肾小球硬化：一例病例报告期刊：Cancer Biology & Therapy 发表时间：2026-08-18 链接：http://oncojreview.cn/85f281 核心发现：T-DM1广泛用于HER2阳性乳腺癌治疗，但在T-DM1治疗期间出现的肾小球疾病鲜有报道。本报告描述了一例50岁日本女性患者在T-DM1治疗期间发生FSGS。 💡 一句话总结：T-DM1治疗期间需警惕肾小球疾病。21. Phase 2 test of QBS72S for breast cancer leptomeningeal disease QBS72S治疗乳腺癌软脑膜疾病的II期试验期刊：Neuro-Oncology 发表时间：2026-08-07 链接：http://oncojreview.cn/5cba05 核心发现：早期发现支持进一步研究QBS72S作为软脑膜疾病的靶向治疗，以应对转移性乳腺癌领域未满足的需求。 💡 一句话总结：QBS72S是乳腺癌软脑膜疾病的有前景靶向治疗。22. Anthracycline-Free Neoadjuvant Therapy With Nab-Paclitaxel and Carboplatin in Non-Luminal Breast Cancer: A Single-Arm Clinical Trial 不含蒽环类的白蛋白紫杉醇联合卡铂新辅助治疗非管腔型乳腺癌：一项单臂临床试验期刊：International Journal of Cancer 发表时间：2026-08-18 链接：http://oncojreview.cn/7ea2e7 核心发现：无蒽环类方案因心脏毒性较小受到关注。NEOPATH试验评估白蛋白紫杉醇+卡铂在非管腔型乳腺癌（II-III期TNBC或HER2阳性）新辅助治疗中的疗效和安全性。 💡 一句话总结：白蛋白紫杉醇+卡铂是无蒽环类新辅助治疗的选择。23. Exceptional Response of HER2-Positive Breast Cancer to Osimertinib: A Case Report HER2阳性乳腺癌对奥希替尼的超常反应：一例病例报告期刊：Clinical Lung Cancer 发表时间：2026-08-15 链接：http://oncojreview.cn/5233a0 核心发现：一例HER2阳性乳腺癌患者在因同时性EGFR突变肺腺癌接受奥希替尼单药治疗期间，乳腺癌出现持续缓解。提示ERBB通路抑制可能对部分HER2扩增肿瘤有效。 💡 一句话总结：奥希替尼对同时性EGFR突变肺癌合并HER2+乳腺癌有双重疗效。24. Hypoxia fuels JAK/STAT-LIV1 signaling: A promising therapeutic avenue in triple-negative breast cancer 缺氧驱动JAK/STAT-LIV1信号通路：三阴性乳腺癌中有前景的治疗途径期刊：Current Oncology 发表时间：2026-08-15 链接：http://oncojreview.cn/fb9de3 核心发现：缺氧是TNBC肿瘤微环境的标志性特征，激活JAK/STAT-LIV1信号通路促进转移和免疫逃逸。靶向该通路是TNBC治疗新策略。 💡 一句话总结：靶向JAK/STAT-LIV1通路是TNBC有前景的治疗方向。25. Rationale and trial design of RIBOLARIS: A phase II trial of neoadjuvant and adjuvant ribociclib plus endocrine therapy for clinically high-risk HR+/HER2-negative breast cancer RIBOOLARIS试验的理论基础与试验设计：针对临床高危HR+/HER2阴性乳腺癌的新辅助和辅助瑞博西尼联合内分泌治疗的II期试验期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-15 链接：http://oncojreview.cn/5180a4 核心发现：尽管内分泌治疗取得进展，HR+/HER2-早期乳腺癌仍存在复发风险。化疗常用于高危患者，但并非所有患者均能获益。RIBOOLARIS试验探索瑞博西尼联合内分泌治疗的围术期策略。 💡 一句话总结：RIBOOLARIS试验探索瑞博西尼在HR+/HER2-高危早期乳腺癌围术期中的应用。26. Abemaciclib-Associated Psychosis: A Case Report of a Rare Neuropsychiatric Adverse Effect during Breast Cancer Treatment 阿贝西利相关精神病：乳腺癌治疗期间一种罕见神经精神不良反应的病例报告期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-18 链接：http://oncojreview.cn/97425e 核心发现：本病例强调了识别阿贝西利罕见但严重的神经精神不良反应的重要性，以及密切监测和多学科管理的必要性。 💡 一句话总结：阿贝西利可致罕见但严重的精神病性不良反应。【生物标志物/预后】27. MCV-Neutropenia Risk Score and Overall Survival in HR+/HER2- Advanced Breast Cancer: A Multicenter Retrospective Landmark Analysis MCV-中性粒细胞减少风险评分与HR+/HER2-晚期乳腺癌总生存期：一项多中心回顾性里程碑分析期刊：Dove Medical Press 发表时间：2026-08-23 链接：http://oncojreview.cn/51bace 核心发现：较高的MNRS与后续更优的里程碑总生存期独立相关。MNRS可能代表一种利用常规可获得的血液学参数进行早期风险分层的探索性方法。 💡 一句话总结：MNRS是HR+/HER2-晚期乳腺癌的潜在风险分层工具。28. Biomarker testing in advanced or metastatic hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2 negative breast cancer: expert recommendations 晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌的生物标志物检测：专家建议期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-18 链接：http://oncojreview.cn/1be5d8 核心发现：由来自拉丁美洲、亚太地区、中东地区的14位专家组成的小组，针对当前及未来HR+/HER2- mBC生物标志物检测和诊断工作流程提出建议。 💡 一句话总结：HR+/HER2- mBC生物标志物检测国际专家共识。29. HR+/HER2-乳腺癌PIK3CA基因突变与淋巴结转移及转移负荷的相关性分析 HR+/HER2-乳腺癌PIK3CA基因突变与淋巴结转移及转移负荷的相关性分析期刊：临床与实验病理学杂志发表时间：2026-08-19 链接：http://oncojreview.cn/034206 核心发现：回顾性纳入73例HR+/HER2-浸润性乳腺癌患者，探讨PIK3CA基因突变状态与淋巴结转移发生及转移负荷之间的关系。 💡 一句话总结：PIK3CA突变与HR+/HER2-乳腺癌淋巴结转移负荷相关。30. Assessment of Trophoblast cell surface antigen 2 (Trop-2) expression and its clinical significance in breast cancer: a multi-level analysis of protein and gene expression 乳腺癌中Trop-2表达的评估及其临床意义：蛋白质与基因表达的多层次分析期刊：Nature Progress Oncology 发表时间：2026-08-06 链接：http://oncojreview.cn/77ebc6 核心发现：Trop-2在所有乳腺癌亚型中均可检出，表达水平范围广泛。Trop-2在早期乳腺癌中可能具有潜在的预后意义。 💡 一句话总结：Trop-2在乳腺癌中广泛表达，具有潜在预后意义。二、转化潜力【耐药机制与联合策略】31. CDK8/19 inhibition prevents adaptive resistance to CDK4/6 inhibitors in vitro and in vivo CDK8/19抑制可在体外和体内防止对CDK4/6抑制剂的适应性耐药期刊：BMC Cancer 发表时间：2026-08-19 链接：http://oncojreview.cn/ab284c 核心发现：CDK4/6抑制剂耐药性容易产生，限制了对患者生存的影响。CDK8/19 Mediator抑制剂可防止肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂的适应性耐药。 💡 一句话总结：CDK8/19抑制是防止CDK4/6抑制剂耐药的潜在策略。32. The tumour microenvironment influences long-term tamoxifen benefit in postmenopausal ER+/HER2- breast cancer patients: a secondary analysis of the randomised Stockholm Tamoxifen (STO-3) trial 肿瘤微环境影响绝经后ER+/HER2-乳腺癌患者他莫昔芬长期获益：随机STO-3试验的二次分析期刊：BMC Cancer 发表时间：2026-08-06 链接：http://oncojreview.cn/41d20a 核心发现：低免疫细胞丰度、中等内皮细胞丰度和低/中等成纤维细胞丰度与他莫昔芬获益改善相关，提示免疫和基质区室均影响内分泌治疗疗效。 💡 一句话总结：肿瘤微环境组成调控他莫昔芬疗效。33. Baicalein targets the Nrf2/Keap1 interaction and related stress pathways to mitigate drug-induced toxicity and reverse resistance in breast cancer: A review 黄芩素靶向Nrf2/Keap1相互作用及相关应激通路，以减轻乳腺癌中药物诱导的毒性并逆转耐药期刊：Cancer Cell 发表时间：2026-08-15 链接：http://oncojreview.cn/9926d1 核心发现：Nrf2/Keap1在乳腺癌各亚型中经常发生失调，既可驱动细胞保护也可驱动细胞死亡。天然黄酮类化合物黄芩素（BAI）因靶向该通路而具有治疗潜力。 💡 一句话总结：黄芩素靶向Nrf2/Keap1，有潜力逆转耐药并减轻毒性。【新型靶点与药物发现】34. Discovery of Novel AURKA Inhibitors for Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) Therapy via a Hybrid Virtual Screening Pipeline, Biological Evaluation and Molecular Dynamics Simulation 通过混合虚拟筛选发现用于三阴性乳腺癌治疗的新型AURKA抑制剂期刊：Cancer Cell 发表时间：2026-08-08 链接：http://oncojreview.cn/38e895 核心发现：AURKA是TNBC恶性进展和预后不良的关键驱动因素。开发了级联式AI驱动的虚拟筛选流程，从16万种化合物库中发现新型AURKA抑制剂候选物。 💡 一句话总结：AI驱动虚拟筛选发现新型AURKA抑制剂用于TNBC治疗。35. P95-HER2 promotes metastatic progression by biasing MRTFA dependent signaling P95-HER2通过偏向MRTFA依赖性信号传导促进转移进展期刊：Cancer Cell 发表时间：2026-08-01 链接：http://oncojreview.cn/34aa3e 核心发现：HER2的N端截短亚型（p95）在检出前更倾向于早期远处播散。p95-HER2通过偏向性利用酪氨酸信号差异化地促进“迁移或增殖”表型。 💡 一句话总结：p95-HER2是促进乳腺癌早期转移的关键亚型。36. Role of orphan G protein-coupled receptor GPR52 in breast cancer cell multicellular organization and collective invasion 孤儿G蛋白偶联受体GPR52在乳腺癌细胞多细胞组织化与集体侵袭中的作用期刊：British Journal of Cancer 发表时间：2026-08-20 链接：http://oncojreview.cn/59094f 核心发现：GPR52缺失是乳腺癌进展的一种潜在机制，支持探索GPR52激动作用作为乳腺癌的治疗选择。 💡 一句话总结：GPR52是乳腺癌的潜在治疗靶点。37. Magnolol triggers ferroptosis in triple-negative breast cancer through modulation of the ETS2/SLC7A11/GPX4 signaling axis 厚朴酚通过调控ETS2/SLC7A11/GPX4信号轴触发三阴性乳腺癌铁死亡期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-15 链接：http://oncojreview.cn/937ffe 核心发现：厚朴酚诱导MDA-MB-231细胞发生铁死亡，机制涉及靶向ETS2/SLC7A11/GPX4信号轴。 💡 一句话总结：厚朴酚通过铁死亡通路发挥抗TNBC活性。38. Glycoconjugate strategy for GLUT-driven curcumin delivery and anticancer activity in breast cancer cells 基于糖缀合物策略的GLUT驱动姜黄素递送及其在乳腺癌细胞中的抗癌活性期刊：Modern Pathology 发表时间：2026-08-14 链接：http://oncojreview.cn/331e7b 核心发现：利用恶性肿瘤细胞中GLUTs的过表达，开发了糖缀合物氧钒配合物作为GLUT导向的抗乳腺癌抗癌剂。 💡 一句话总结：糖缀合物策略实现GLUT驱动的姜黄素靶向递送。39. Inducing Metabolic Dysfunction in Breast Cancer Cells Through Targeted Inhibition of α- and β-Glucosidase and Amylase: Novel Carbohydrate (C₈N) Isomers 通过靶向抑制葡萄糖苷酶及淀粉酶诱导乳腺癌细胞代谢功能障碍：新型C₈N异构体期刊：Cancer Cell / Molecular Cell 发表时间：2026-08-15 链接：http://oncojreview.cn/887d1c 核心发现：基于氨基环醇的新型葡萄糖苷酶抑制剂通过新方法合成，可诱导乳腺癌细胞代谢功能障碍。 💡 一句话总结：新型葡萄糖苷酶抑制剂通过代谢靶向抑制乳腺癌。40. In silico and In vitro studies of EGFR kinase and Anilide derivatives as inhibitors against Breast Cancer EGFR激酶与酰苯胺衍生物作为乳腺癌抑制剂的计算机模拟和体外研究期刊：Blood Cancer Journal 发表时间：2026-08-15 链接：http://oncojreview.cn/6429f8 核心发现：以厄洛替尼为参照，通过分子对接设计具有卤素取代的苯甲酰苯胺类化合物，针对EGFR激酶进行筛选。 💡 一句话总结：新型苯甲酰苯胺衍生物是潜在的EGFR靶向乳腺癌抑制剂。【靶向治疗相关预后/生物标志物】41. Comprehensive Analysis of m6A Regulators Identifies YTHDF3 as a Promising Prognostic Biomarker for Breast Cancer m6A调节因子的综合分析确定YTHDF3是乳腺癌中有前景的预后生物标志物期刊：Clinical Oncology 发表时间：2026-08-18 链接：http://oncojreview.cn/cac1ba 核心发现：利用多组学数据集和实验验证，发现YTHDF3在乳腺癌中显著差异表达，可能作为预后生物标志物。 💡 一句话总结：YTHDF3是乳腺癌的潜在预后生物标志物。42. Proteomic Biomarker Discovery in Breast Cancer: Advances, Challenges, and Translational Prospects 乳腺癌蛋白质组学生物标志物发现：进展、挑战与转化前景期刊：Cancer Biology & Therapy 发表时间：2026-08-10 链接：http://oncojreview.cn/ac3340 核心发现：尽管在基因组分类和靶向治疗方面取得重大进展，识别临床可靠的蛋白质组学标志物用于早期检测、预后分层和治疗反应预测仍是转化难题。 💡 一句话总结：蛋白质组学标志物发现是乳腺癌精准治疗的关键挑战。43. Associations of Age With Tumor Genomic Characteristics in Relapsed/Refractory Cancers Interrogated With the NCI-MATCH Trial Targeted Gene Panel Assay 年龄与复发/难治性癌症肿瘤基因组特征的关联期刊：Molecular Cancer Therapeutics 发表时间：2026-08-07 链接：http://oncojreview.cn/f323ba 核心发现：在复发/难治性疾病中，CCND1扩增在AYA乳腺癌中更为常见，提示年龄相关的基因组差异可能影响靶向治疗策略。 💡 一句话总结：年龄影响复发/难治性乳腺癌的基因组特征。44. Assessment of Trophoblast cell surface antigen 2 (Trop-2) expression and its clinical significance in breast cancer: a multi-level analysis of protein and gene expression 乳腺癌中Trop-2表达的评估及其临床意义：蛋白质与基因表达的多层次分析期刊：Nature Progress Oncology 发表时间：2026-08-06 链接：http://oncojreview.cn/77ebc6 核心发现：Trop-2在所有乳腺癌亚型中均可检出，表达水平范围广泛。Trop-2在早期乳腺癌中可能具有潜在的预后意义。 💡 一句话总结：Trop-2是乳腺癌有前景的生物标志物和治疗靶点。【新药递送系统】45. TRAIL PLGA/Gelucire 48/16 and exosome carrier systems enhance anti-tumor efficacy by enabling autophagic motility TRAIL PLGA/Gelucire 48/16及外泌体载体系统通过赋予自噬运动能力增强抗肿瘤疗效期刊：Molecular Cancer Therapeutics 发表时间：2026-08-05 链接：http://oncojreview.cn/90a607 核心发现：开发了新型负载TRAIL的药物载体系统，以延长其半衰期并增强生物活性，在体外和体内评估了其肿瘤靶向性及对凋亡和自噬通路的调控。 💡 一句话总结：新型TRAIL递送系统增强抗乳腺癌疗效。46. Highly Efficient Homologous Targeting Magnetic Resonance Imaging Probe for Enhanced T1 Contrast Imaging of Triple-Negative Breast Cancer 基于灭活肿瘤细胞负载碳酸锰的高效同源靶向MRI探针用于三阴性乳腺癌增强T1对比成像期刊：Blood Cancer Journal 发表时间：2026-08-18 链接：http://oncojreview.cn/1160a6 核心发现：开发了具有pH响应特性的同源靶向T1 MRI探针（灭活4T1细胞负载MnCO₃纳米簇），用于TNBC精准诊断。 💡 一句话总结：新型同源靶向MRI探针实现TNBC精准诊断。三、基础研究【信号通路与分子机制】47. DARS2 Promotes Tumorigenesis and Metastasis by Activating PI3K/Akt/GSK-3β/β-Catenin Signaling Pathway in Breast Cancer DARS2通过激活PI3K/Akt/GSK-3β/β-Catenin信号通路促进乳腺癌的肿瘤发生和转移期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-07 链接：http://oncojreview.cn/393732 核心发现：DARS2是负责天冬氨酰-tRNA氨酰化的线粒体酶，在乳腺癌中通过激活PI3K/Akt/GSK-3β/β-Catenin通路促进肿瘤发生和转移。 💡 一句话总结：DARS2是乳腺癌肿瘤发生和转移的潜在驱动因子。48. Investigating POLG-driven modulation of cancer stemness: a pilot study in breast cancer cells 探究POLG驱动的肿瘤干性调控：一项在乳腺癌细胞中的初步研究期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-10 链接：http://oncojreview.cn/82066a 核心发现：线粒体已成为乳腺癌干细胞（CSC）生物学的重要调控因子。靶向线粒体DNA聚合酶γ（POLG）可能削弱CSC维持。 💡 一句话总结：POLG是乳腺癌干细胞干性维持的潜在靶点。49. Metastasis of triple negative breast cancer is regulated by a targetable miR-342-E2F network 三阴性乳腺癌的转移受可靶向的miR-342-E2F网络调控期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-21 链接：http://oncojreview.cn/eeeb2b 核心发现：miR-342是TNBC转移的抑制因子。在免疫健全和异种移植TNBC模型中，miR-342的时序性再表达显著抑制转移进展。 💡 一句话总结：miR-342-E2F网络是TNBC转移的可靶向调控轴。50. miR-640 Enhances Abemaciclib Sensitivity by Suppressing CDK Inhibitor Resistance-Associated Genes in Breast Cancer Cells miR-640通过抑制乳腺癌细胞中CDK抑制剂耐药相关基因增强阿贝西利敏感性期刊：Cancer Biology & Therapy 发表时间：2026-08-10 链接：http://oncojreview.cn/ba8e0c 核心发现：miR-640可下调CDK4/6抑制剂耐药相关基因，单独及联合abemaciclib在乳腺癌细胞中具有促凋亡、抗转移和抗增殖作用。 💡 一句话总结：miR-640是增强阿贝西利敏感性的潜在靶点。51. Quercetin inhibits breast cancer progression by inducing ferroptosis via the NEDD4L-SLC7A11 axis 槲皮素通过NEDD4L-SLC7A11轴诱导铁死亡抑制乳腺癌进展期刊：Cancer Biology & Therapy 发表时间：2026-08-12 链接：http://oncojreview.cn/df3f88 核心发现：槲皮素能显著抑制乳腺癌细胞的活力、增殖和迁移能力，机制涉及NEDD4L-SLC7A11轴介导的铁死亡。 💡 一句话总结：槲皮素通过铁死亡通路抑制乳腺癌进展。52. The estrogen-integrin αvβ3 crosstalk in breast cancer: Modulating PD-L1 and immune evasion 乳腺癌中雌激素-整合素αvβ3的交互作用：调控PD-L1与免疫逃逸期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-04 链接：http://oncojreview.cn/49a637 核心发现：提出“双轨”调节模型：ER-α介导的基因组信号抑制PD-L1转录，而整合素αvβ3介导的非基因组信号通过激活PI3K/Akt与MAPK/ERK通路驱动PD-L1呈递。 💡 一句话总结：雌激素通过基因组和非基因组“双轨”调控PD-L1。53. The chemokine network in triple-negative breast cancer: its role in immune microenvironment regulation, and prospects for targeted therapy 三阴性乳腺癌中的趋化因子网络：在免疫微环境调控中的作用及靶向治疗前景期刊：Nature Progress Oncology 发表时间：2026-08-20 链接：http://oncojreview.cn/1d1db2 核心发现：趋化因子网络是TNBC肿瘤免疫微环境（TIME）的核心协调者，决定治疗应答性。系统整合了趋化因子网络调控TIME的现有证据。 💡 一句话总结：趋化因子网络是TNBC免疫微环境和靶向治疗的关键调控枢纽。54. Emerging therapeutic strategies for triple-negative breast cancer using ruthenium, iridium, and rhenium complexes 基于钌、铱和铼配合物的三阴性乳腺癌新兴治疗策略期刊：Cancer Cell 发表时间：2026-08-20 链接：http://oncojreview.cn/8c12d5 核心发现：总结了近年来使用钌、铱和铼配合物作为TNBC替代治疗药物的进展。这些金属配合物通过响应肿瘤特异性生物标志物或TME实现选择性摄取。 💡 一句话总结：金属配合物是TNBC有前景的新型靶向治疗策略。55. Metabolomics-Driven Bioactivity-Guided Isolation and Molecular Docking Reveal Antibreast Cancer Metabolome Heterogeneity in Polygonum spp 代谢组学驱动的生物活性导向分离揭示蓼属植物抗乳腺癌代谢组异质性期刊：BMC Cancer 发表时间：2026-08-17 链接：http://oncojreview.cn/46edd1 核心发现：拳参和珠芽蓼的代谢组指纹图谱与TNBC抑制活性相关，共注释209种代谢物，其中黄酮类为主要类别。 💡 一句话总结：蓼属植物代谢组具有抗TNBC活性异质性。56. Anticancer activity of lichen-derived compounds against triple-negative breast cancer: integrated in vitro evaluation, network pharmacology, molecular docking, and KEGG pathway analysis 地衣来源化合物抗三阴性乳腺癌活性：体外评价、网络药理学、分子对接及KEGG通路分析的综合研究期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-15 链接：http://oncojreview.cn/c3257f 核心发现：采用体外实验与计算机模拟相结合的综合方法，探讨了六种地衣来源化合物对MDA-MB-231细胞的抗癌潜力。 💡 一句话总结：地衣来源化合物是TNBC的潜在药物来源。57. Prenylated 4-Hydroxycoumarin derivatives as inducers of CDK4/6-mediated cell cycle arrest: From design and synthesis to in vitro and in vivo evaluation 异戊二烯基化4-羟基香豆素衍生物作为CDK4/6介导的细胞周期阻滞诱导剂期刊：Molecular Cancer Therapeutics 发表时间：2026-08-09 链接：http://oncojreview.cn/089176 核心发现：受Ferulin C和Miliusol的异戊烯基香豆素骨架启发，合成了一系列新型4-羟基香豆素衍生物，先导化合物PB1-3对MCF-7细胞展现出最强抗增殖活性（IC₅₀=3.13 μM）。 💡 一句话总结：新型香豆素衍生物通过CDK4/6介导的细胞周期阻滞抑制乳腺癌。58. Mitochondrial Mediated Apoptosis Evaluation of Myristicin on Triple Negative Breast Cancer Model Via Bcl2/Bid Pathway 肉豆蔻醚通过Bcl2/Bid通路对三阴性乳腺癌模型线粒体介导凋亡的评估期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy 发表时间：2026-08-11 链接：http://oncojreview.cn/7c59f5 核心发现：肉豆蔻醚是一种具有抗癌特性的活性芳香族化合物，在TNBC细胞上通过Bcl2/Bid通路诱导线粒体介导的凋亡。 💡 一句话总结：肉豆蔻醚通过线粒体凋亡通路发挥抗TNBC活性。59. HSPA8 globally modulates transcriptome profile and PI3K/AKT signaling pathway to facilitate malignant progression phenotypes of triple-negative breast cancer HSPA8全局调控转录组谱及PI3K/AKT信号通路促进三阴性乳腺癌恶性进展期刊：Cancer Cell 发表时间：2026-08-20 链接：http://oncojreview.cn/54aa47 核心发现：HSPA8是参与多种癌症相关蛋白正确折叠或降解的伴侣蛋白，在TNBC中通过调控转录组和PI3K/AKT通路促进恶性进展。 💡 一句话总结：HSPA8是TNBC恶性进展的关键调控因子。四、交叉领域60. Breaking barriers: nanosystems to overcome solubility and permeability challenges of second-generation tyrosine kinase inhibitors 突破障碍：纳米系统克服第二代酪氨酸激酶抑制剂的溶解度与渗透性挑战期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-18 链接：http://oncojreview.cn/0aacbd 核心发现：第二代TKIs（博舒替尼、尼洛替尼、达沙替尼）在多种恶性肿瘤中显示疗效，但属II/IV类药物，溶解性和渗透性差。纳米系统为克服此挑战提供策略。 💡 一句话总结：纳米递送系统可改善第二代TKI在乳腺癌中的生物利用度。61. AI-driven CRISPR strategies in breast cancer: Organoid modeling, adaptive editing, and precision delivery 乳腺癌中AI驱动的CRISPR策略：类器官建模、自适应编辑与精准递送期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-18 链接：http://oncojreview.cn/53c75c 核心发现：CRISPR-Cas9正超越单纯基因编辑工具，能够恢复昼夜节律完整性、清除休眠克隆并重编程免疫监视，为靶向治疗提供新平台。 💡 一句话总结：AI驱动的CRISPR策略为乳腺癌精准靶向治疗提供新工具。62. Food packaging-derived endocrine disruptors and breast cancer nutrition: dietary exposure, estrogen signaling, and survivorship implications 食品包装来源的内分泌干扰物与乳腺癌营养：膳食暴露、雌激素信号传导及生存期影响期刊：Breast Cancer Research 发表时间：2026-08-20 链接：http://oncojreview.cn/f593b9 核心发现：食品包装中的内分泌干扰物（双酚类、邻苯二甲酸酯类、PFAS）可通过靶向雌激素信号通路影响乳腺癌风险。 💡 一句话总结：食品包装内分泌干扰物是乳腺癌的潜在环境风险因素。63. Lung Cancer Patient Advocacy Progress and New Challenges Since 2006 自2006年以来肺癌患者倡导的进展与新挑战期刊：Clinical Cancer Research 发表时间：2026-08-04 链接：http://oncojreview.cn/09261b 核心发现：在过去二十年中，靶向治疗、免疫治疗、分子诊断方面的变革性进展已极大地改变了癌症治疗格局。靶向治疗是其中的关键驱动力之一。 💡 一句话总结：靶向治疗是过去二十年癌症治疗变革的重要组成。 📌内容说明内容基于近200种中英文期刊的论文筛选阅读原文，推荐在浏览器访问[原文链接] 以上内容仅供参考，不构成临床诊疗建议英文的中文翻译仅供参考，请以原文为准 📚推荐阅读查询更多医学专业图书，点击文末[阅读原文]进入[肿瘤医生书友汇] 扫码关注 OncoJ Review 学术科研文献导读

2026-08-30

·微信

马大为课题组有关乌尔曼反应的研究进展

小提示：正文字数7882，预计阅读需25分钟题记上海有机化学研究所马大为课题组发展了促进Ullmann反应的氨基酸和草酰二胺两代配体，突破了反应条件苛刻和普适性差的局限，该反应已广泛应用于新药研发和新材料创制，应用超过1500次，其中包括两个临床实验药物的百公斤级生产，以及抗高血压药物培朵普利和治疗干眼病药物Xiidra的吨级生产，700余项美国专利利用这一改进的Ullmann反应设计了合成路线。马大为研究员也因为在这一有机化学领域的卓越贡献，荣获美国化学会2018年Arthur C. Cope学者奖，并被授予2019年度中国科学院杰出科技成就奖。览博网与该课题组合作推出相关乌尔曼反应高效草酰二胺配体，这类配体最显著的特点：（1）突破了此前铜催化的不活泼的芳基氯代物的偶联反应局限；（2）对于较活泼的芳基碘代物和溴代物，可以使得反应在低催化剂量和更为温和的反应条件下进行。下面将简要介绍相关配体的研究进展。背景介绍 1901年，F.Ullmann报道了高温下（> 200°C）两当量芳基卤与一当量细铜粉的反应，得到对称的联芳烃和卤化铜。两种芳基卤化物在铜的存在产生对称或不对称的联芳烃，称为乌尔曼反应（乌尔曼联芳烃合成或乌尔曼偶联）。自此发现以来，乌尔曼反应已成为合成众多对称和不对称联芳烃的经典方法。典型的Ullmann反应一般需要剧烈的条件，反应温度高于200℃），过量的Cu粉催化。伴随着金属有机化学的发展，Ullmann反应的适用范围得到了扩展。比如，除了最常用的碘代芳烃，溴代芳烃和氯代芳烃也可用于反应。催化剂除了Cu外，Ni催化的偶联反应也有报道，在药物研发和药物生产过程中经常用到。图1 早期典型的乌尔曼反应马大为课题组有关乌尔曼反应研究进展如上所述，在经典的乌尔曼反应中，反应温度需要达到150℃到250℃，铜催化剂的效率很低，使得这一反应的实用性受到限制。1998年，上海有机所的马大为课题组在合成其他分子过程中，偶然发现了一类氨基酸分子，可以提高乌尔曼反应的效率。接下来发展了一系列基于这个催化体系的反应，他们用了整整10年时间，终于找到了比这类氨基酸分子的催化效率更高的草酰二胺分子。这个新催化体系可以催化更广谱的反应，更有可能用来制备生物活性分子和材料分子，并且可以在新药研发中发挥重要作用。经改良后的乌尔曼反应，在室温到100℃之间即可发生，从而使得一个不怎么好用的“工具”变成了“利器”。如果把催化剂比作一台挖掘机，催化剂中的金属相当于钻头，它的配体就是助推器，可以说马大为课题组找到了乌尔曼反应目前推力最大的助推器，而且钻头用的是很便宜的金属铜。因此可以在医药和材料合成领域得到广泛应用。 1. N,N‘-二（2,4,6-三甲氧基苯基）草酰二胺（BTMPO）作为铜催化不活泼的芳基氯化物与烷基胺类偶联反应的最佳配体[1] 芳基胺是学术界和工业界最重要的化学品之一。该种基本骨架在具有生物活性的天然产物和药物等人工化合物中非常常见。在现有的制备芳基胺的方法中，（杂）芳基卤化物与胺的金属催化偶联反应变得越来越有吸引力。虽然在过去的二十年中，大量的Pd和Cu基催化体系被开发用于胺的芳基化，但因为胺与过渡金属具有很强的配位亲和力，如何实现高转化率成为化学家们一项严峻的挑战。 2015年课题组发现草酸二胺是有效的配体，能够与铜在相对温和的条件下催化活性较低(杂)芳基氯化物的胺化反应。经过筛选多种草酸二胺，发现BTMPO是该反应的最佳配体，最佳的反应条件为：以磷酸钾为碱，在120℃条件下进行，在DMSO中生成多种(杂)芳基胺，大多数产率可达到70%以上。并且大量的官能化(杂)芳基氯化物和胺符合目前的反应条件，从而可以合成具有多种结构特征的(杂)芳基胺。详细催化反应结果如下图所示。此研究的重要意义在于，草酸二胺配体非常便宜、方便、结构可调。这些显著的特点使该方法成为制备(杂)芳基胺的一种很有吸引力的方法。这一发现促进了后面一系列的铜催化的芳基化反应的配体设计。图2 CuI/BTMPO催化(杂)芳基氯化物与胺的偶联反应的范围 2. N,N‘-二（2-苯基-4-甲基苯基）草酰二胺（BPMPO）作为铜催化不活泼的芳基氯化物与氨偶联反应的最佳配体[2] 初级(杂)芳基胺是有机化学中最重要的原料之一，广泛应用于制药、农药、染料和电子材料的生产。到目前为止，每年生产的初级(杂)芳基胺超过600万吨，最常用的制备方法是先硝化芳烃，然后加氢，由于大量使用过量的混合硝酸和硫酸产生了严重的污染物，已经造成了严重的环境问题。为解决这一问题，马大为课题组在2015年筛选多种草酸二胺，发现BPMPO是该反应的最佳配体，在CuI催化下芳基氯化物与水或气态氨发生偶联反应。反应在105-120℃下进行，生成了一系列不同官能团的初级(杂)芳基胺。大多数产率可达到70%以上。这种方法是现有的从杂芳基氯化物中合成初级(杂)芳基胺的许多方法的有益补充，而且在许多情况下，该反应在成本(催化剂、配体和碱)、底物适用范围和反应条件方面具有明显的优势。详细催化反应结果如下图所示。图3 CuI/BPMPO催化(杂)芳基氯化物与胺的偶联反应的范围 3. N-（1-萘基）-N’-烷基类草酰二胺（MNBO）作为铜催化芳基卤化物与胺类反应的最佳配体[3] 2017年，马大为课题组筛选了一系列草酸二酰胺配体后，研究证明MNBO可作为有效配体，使芳基溴与伯胺和氨的偶联反应仅用0.1mol%的Cu2O催化剂和配体即可完成，且反应底物适用范围广泛，无论是各类（杂）芳基卤化物（I，Br）还是各种胺类在该条件下均能表现出良好的反应活性。 1) MNBO-Cu2O作为最佳反应配体催化（杂）芳基卤化物与伯胺的偶联反应研究者首先进行了以4-溴茴香醚和苄胺为底物，以0.1mol%的Cu2O和0.1mol%的配体催化下发生的偶联反应的探索。最初，使用BTMPO（L1）作为配体，该配体是铜催化芳基氯化物与伯胺偶联的最佳配体。在80°C的叔丁醇中，6h后的转化率仅为1%。通过使用BPMPO（L2）观察到类似的结果，但该配体在铜催化的芳基氯和氨的偶联反应中表现良好（entry2）。因此，初步探索失败后，研究人员选择修改配体来进行反应最佳配体的探索，使用N-芳基-N’-烷基取代的草酰胺（L3）作为配体，反应获得了显著的改善（entry3）。基于L3的进一步的结构-活性关系研究表明，MNBO（L4）的反应结果最好（entry4）。在这种情况下，将反应时间延长到12h底物得到了几乎完全转换（entry5）。将L4中的苄基改为2-呋喃甲基（MNFO，L5）对收率并没有产生影响（entry6）。然而，当L4中的苄基和2-甲基-1-萘基基团被替换成到2-甲基-1-萘基（L6，entry7）和1-萘基（L7，entry8）时，反应产率明显下降。当使用L5的简化类似物L8（NFO）时，也得到了类似的结果（entry9）。此外，将溶剂改为乙醇并不影响转化（entry8）。图4 最佳配体MNBO的探索然后用各种（杂）芳基溴和伯胺对所建立的最佳反应条件进行了探索，几种取代芳基溴已证明可以75-98%的收率转化为最终产物。如下图所示。图5 MNBO作为催化反应配体的底物适用性当底物为更具反应活性的（杂）芳基碘时，发现0.01mol%的Cu2O和MNBO足以催化芳基胺化。在50°C时，乙醇溶液中反应迅速，偶联产物的产率为88-95%。由下图可知，该改进的乌尔曼偶联反应底物使用广泛，反应活性良好，转化充分，且所需催化剂及配体的用量更加经济合理。图6 MNBO配体在活性更高的芳基卤化物底物中的应用 2) N-(1-萘基)-N-(2-呋喃甲基)-草二酰胺(MNFO)/NFO作为芳基卤化物与氨偶联的最佳配体研究者进一步探索了该方法在芳基卤化物与氨偶联合成初级芳胺的适用性，在0.1mol%的Cu2O和MNFO（或NFO）催化下，氨水可与富电子或缺电子的芳基卤化物反应产生相应的胺化产物。反应结果如下图所示，所有芳基碘的偶联氨化都是在比相应的溴化物更低的温度下进行。且反应条件温和，普遍产率达到60%以上，可适用的底物广泛。图7 MNFO/NFO作为芳基卤化物与氨偶联配体的底物适用性 3) MNBO作为饱和氮杂环与芳基卤化物偶联的最佳配体 N-芳基饱和氮杂环骨架在药物发现中具有重要意义。在此背景下，使用的新的催化体系来尝试杂芳基卤化物与饱和氮杂环的偶联反应。发现Cu2O和MNBO的结合对胺偶联底物的空间位阻很敏感，因此需要增加催化浓度才能完全转化。一般来说，0.1~0.5mol%的Cu2O和MNBO能有效地催化（杂）芳基溴与简单饱和氮杂环的偶联。图8 MNBO作为环仲胺与芳基卤化物偶联配体的底物适用性 4. N, -双[(2-呋喃基)甲基]草酸酰胺(BFMO) 作为Cu2O催化氮杂环的N-芳基化的高效配体[4] BFMO是一种由廉价的呋喃基胺和草酸氯合成的酰胺。Cu2O与BFMO的结合适用于催化10多种不同类型氮杂环与芳基卤化物发生偶合反应生成N-芳基化产物，这些氮杂环包括吡啶类、吲哚类、吡咯类等，在标准条件下，两种底物在低催化浓度(1-2 mol%的催化剂和配体)下表现良好，偶联产物的收率普遍在85%以上。该反应具有底物范围广、配体制备成本低、操作简单、多克级合成能力强等特点。催化反应结果见下表。图9 Cu2O催化4-溴茴香醚与吲哚在不同配体作用下的偶联反应图10 Cu2O/ BFMO催化的(杂)芳基溴代物与氮杂环的偶联反应 5. N,N’ -双[(2-噻吩基)甲基]草酸酰胺(BTMO) 作为Cu2O催化氮杂环的N-芳基化的高效配体[5] Cu2O/BTMO是一种与次等反应活性(杂)芳基氯化物进行Goldberg 酰胺化反应的有效催化剂体系，目前–铜催化还没有有效的文献报道。该反应对各种官能化(杂)芳基氯化物和各种芳香族和脂肪族初级酰胺都适用，产率可达70%以上。此外，该催化体系还实现了内酰胺和恶唑烷酮的芳基化反应。图11 Cu2O/BTMO催化(杂)芳基氯化物与酰胺的偶联反应 6. BFMO及N,N -双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺(BTMPO) 增强了(杂)芳基溴代物与苯胺和仲胺的铜催化偶联的催化活性[6] BFMO是一种价格低廉、使用方便的双齿配体，对于促进铜催化的苯胺和环仲胺的N-芳基化反应非常有效。该方法能够在60-80℃的温度下，在0.5 mol %的催化剂浓度中，使多种(杂)芳基溴代化合物与各种(杂)芳基胺和环仲胺发生偶联（如下图）。图12 CuI/ BFMO催化(杂)芳基溴代物与(杂)芳基氨基的偶联以N,N‘-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酸酰胺(BTMPO)为配体，催化(杂)芳基溴代物与空间位阻较大的无环仲胺偶联，收率达到80%以上，催化剂用量为1mol%CuI和1 mol%BTMPO。实验结果如下图所示。图13 CuI/ BTMPO催化(杂)芳基溴代物与无环仲胺的偶联 7. N,N’-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺(BHMPO)作为Cu(acac)2催化(杂)芳基卤化物的羟基化反应的最佳配体[7] 根据课题组之前的研究，通过筛选各种草酰二胺配体，确认N,N‘ -双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酸酰胺(BHMPO) 作为Cu(acac)2催化（杂）芳基卤化物的羟基化反应的最佳配体。在130℃时，许多带有供电子基团或吸电子基团的（杂）芳基氯化物都能很好地生成相应的酚类和羟基化的（杂）芳烃，催化结果如下图所示。图14 BHMPO作为配体参与铜催化(杂)芳基氯化物的羟基化反应当反应活性更强的（杂）芳基溴代物和碘代物作为底物时，在较低的催化浓度(0.5 mol % Cu)下，羟基化反应在相对较低的温度(分别为80和60 ℃)下完成，催化结果如下图所示。图15 BHMPO作为配体参与铜催化(杂)芳基溴化物（上）和(杂)芳基碘化物（下）的羟基化反应值得注意的是，在这些放大实验中可以进一步减少催化剂的浓度，缩短反应时间。例如,1 - (3-氯苯)-苯乙酮的羟基化反应在20 mmol量级，更易在24小时完成，而使用的催化剂和配体只有2mol%，而3-溴-1-碘苯在20 mmol量级的完全羟基化反应只需12小时。这些额外的优点使目前的方法对于大批量生产酚类更有吸引力。图16 放大羟化反应 8. N1 -((1,1’联苯)-N2-苯乙基乙二酰胺 2-yl)（L9）为CuI催化(杂)芳基氯化物与酚类偶联的最佳配体[8] 经过筛选不同催化配体和优化偶联反应条件，课题组发现草酰二胺分子L9可作为CuI催化(杂)芳基氯化物与酚类偶联的最佳配体，反应可在120℃下顺利进行。在这一过程中，L9是比双(烯丙基)取代的草酸酰胺更有效的配体。富电子芳基、贫电子芳基和(杂)芳基氯化物在一定范围内均能得到相应的偶联产物。富电子酚和有限范围内的贫电子酚作为底物均可获得满意的转化率。低至1.5 mol%的催化剂和配体浓度足以使这些反应进行放大工艺合成。图17 L9作为配体参与铜催化(杂)芳基氯化物与酚类的偶联反应 9. N,N’-双(2-苯基苯基)草酸(BPPO)或N-(2-苯基苯基)-N -苄基草酸(PPBO)作为CuI催化酚类和(杂)芳基卤化物偶联形成二芳基的高效配体[9] 在研究L9配体参与的酚类和(杂)芳基卤化物偶联反应后，课题组继续的研究发现以DMF或MeCN为溶剂，在CuI/ BPPO或CuI/ PPBO的催化下，在90℃的温度下，酚和(杂)芳基溴化物或碘化物偶联形成二芳基的完全转化最低只需要0.2 mol %的CuI和配体，这是一般Cu/配体催化生成二芳基醚的最低催化浓度，催化反应结果如下。图18 CuI/ BPPO（上）或CuI/ PPBO（下）的催化下酚和(杂)芳基卤化物偶联形成二芳基 10. N, N’-二苄氧乙二酰胺（DBO）作为铜催化杂芳基卤化物与杂苯胺类偶联的最佳配体[10] 图19 FDA批准的含氮杂芳基异苯胺骨架结构的药物分子氮杂苯胺是一种多用途的药物骨架，特别是在分子激酶抑制剂（SMKIs）中应用尤其广泛。自2001年伊马替尼经FDA批准应用于慢性粒细胞白血病（CML）和胃肠道间质瘤（GIST）的靶向治疗，选择性激酶抑制剂的开发已成为工业界和学术界研究的热点。因此，开发简单高效的N-杂环药物的合成方法具有重要意义。马大为课题组证明DBO作为一种强有力的配体，可促进杂芳环胺与（杂）芳基卤化物的Cu催化偶联。对于（杂）芳基氯化物，反应温度在130°C下，用5mol%CuBr和10mol%DBO即可催化发生的反应。对于（杂）芳基溴/碘化物，在80-100°C下，1mol%CuI和2mol%DBO催化可发生偶联反应。反应底物适用性广泛且均能取得良好的收率。以嘧啶-2-胺与4-氯茴香醚为底物，研究了不同的草酸二酰胺配体对于这类催化偶联反应中的影响。如下图所示，初步使用BTMO（L1）作为铜催化酰化芳基氯化物的配体， T-BuONA和4A分子筛（entry1）作为助催化剂，反应温度为120°C，以18%的收率生成偶联产物3a。这一反应收率在使用PMPBO(L2)和BMNO (L3)相继作为铜催化反应的配体时得到持续改善。此后，研究人员改变铜盐（entry4-7）以期进一步提高反应收率，结果并不理想，研究回归到催化配体的筛选，令人惊讶地发现， DPEO（L4）作为配体时催化反应的产率较低（entry8）。但当DBO（L5）作为配体（entry9）时，收率较高。该现象进一步表明，草酸二胺的结构细微变化会极大地影响它们的催化能力。以DBO为配体，如果在130°C下进行反应（entry11），反应产率可提高到86%，但如果使用BNMO，反应温度从120℃升高到130℃收率则不会发生变化（比较entry3和10）。在相同的条件下，N、N’-二甲基乙二胺（L6）和1,10-菲啉（L7）两种以前用于杂苯胺芳基化的配体在该反应中则没有发生催化反应（entry12、13）。这些结果表明，以草酸二酰胺为配体是杂苯胺与芳基氯化物成功偶联的关键。进一步的研究显示，用t-BuONa替换t-BuOK的溶液环境得到了类似的结果（entry14）。有趣的是，降低CuBr和配体的催化负载量，反应产率会有所下降（entry15），而如果只降低CuBr的催化浓度（entry16），则观察到产率增加。综上所述，反应的最佳条件是以5mol%CuBr为催化剂，10mol%DBO为配体，t-Buona为碱，在130°C进行反应。图20 最佳反应条件及DBO配体的探索建立最佳反应条件后，研究人员用各种杂苯胺和（杂）芳基氯化物对该反应的适用性进行探索，结果下图所示。图21 反应底物适用性探索如图21所示，可知2-氨基嘧啶与富电子基或吸电子基团的（杂）芳基氯化物的反应可以69%~84%的产率顺利得到偶联产物。通过将相应的苯胺与三种芳基氯化物（3f-3h）偶联，可以很容易地引入存在于伊马替尼和尼洛替尼中的4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基骨架。此外，3,5-二甲基-2-氨基嘧啶也能很好地进行反应，使得3i的产率达到81%。此外，4-氨基喹唑啉（3j-k）、2-氨基吡嗪（3l）、2-氨基喹唑啉（3m）等其他杂芳环胺也能够很好的发生反应。当使用活性更大的芳基溴/碘代物作为偶联底物时，研究发现以CuI为铜源，DBO为配体，T-BuOK为碱是反应的最佳组合。在这种情况下，只需要1mol%CuI和2mol%DBO就可以确保在100°C（溴化物）或80°C（碘化物）下完成偶联反应。该项研究证明了一种非常简单的配体，N,N‘-二苄氧乙二酰胺，可以促进具有挑战性的铜催化C-N异族苯胺与（杂）芳基卤化物的偶联。新的催化体系不仅可以与活性较低的（杂）芳基氯化物的偶联，而且与（杂）芳基溴化物/碘的偶联反应条件更加温和（相对较低的催化负载量，反应温度较低）。鉴于N-芳基杂苯胺在药物研发中的重要性，该合成方法在有机合成中有相当广阔的应用前景。 11. BNMO/DEPO作为铜催化芳基卤化物与醇偶联的最佳配体[11] 烷基芳基醚是众多天然产物和具有各种重要功能的分子砌块中常见的结构。特别是，它们在药物分子中非常常见，并且在畅销药物的结构中屡见不鲜，如下图所示。图22 含有烷基芳基醚结构的畅销药物因此，更通用和反应条件温和的烷基芳基醚合成方法的发展引起了学术界和工业界的持续关注。在过去的二十年中，过渡金属催化的易得的卤代芳烃与醇的碳氧偶联反应是对已有醚合成方法的有益补充。然而，钯和膦配体的成本问题以及相关催化体系的稳定性差限制了其反应的适用性；同样的，镍和膦配体催化反应受制于使用昂贵的膦配体和对富含电子的芳基溴化物和氯化物具有惰性。相比于Pd 和 Ni的催化偶联反应，铜催化的芳基卤化物与醇的反应在经济性和操作便利性方面是更有吸引力的方法，虽然与 Pd 和 Ni 相比更容易发生还原消除副反应，但其底物范围仅限于芳基碘化物。当空间张力大或无环的仲醇与芳基碘化物偶联时，需要苛刻的反应条件 (140℃) 和与底物等当量的配体才能以良好的产率获得理想的偶联产物。对于芳基溴化物，使用纯醇作为溶剂和底物，高温（超过 110℃）对于确保令人满意的转化率是必要的。即使在这些条件下，很少有仲醇能发生偶联反应。此外，迄今为止，还没有采用相对廉价的芳基氯化物的成功例子的报道。图23 改进后的碳氧偶联反应 1) 草酸二酰胺配体DPEO和BNMO的辅助下，Cu催化的未活化芳基氯化物和溴化物的烷氧基化反应马大为课题组接下来系统地研究了一些新的草酸二酰胺配体（如下图所示），它们在促进Cu催化的其他亲核分子的芳基化反应方面表现出优异的催化活性。在两种简单的草酸二酰胺配体DPEO和BNMO的辅助下，Cu催化的未活化芳基氯化物和溴化物的烷氧基化反应可在60-100℃下进行。只需要2-3个当量的醇类与之反应便可得到相应的烷基芳基醚。该研究中，叔丁醇首次被证明是铜催化的偶联反应的配体，在室温下参与催化芳基碘化物的烷氧基化反应。此外，许多碳水化合物衍生物可用于这种偶联反应，以29-98%的收率合成了相应的碳水化合物-芳醚。图24 筛选的配体种类图25 反应的底物适用性 2) 改进后的乌尔曼反应在药物合成方面的应用如上左图所示，与相应的芳基溴联用，可在多克的合成量级制备3ai (pramoxine)和3aj。前者是一种传统的局麻药，后者是制造治疗耐多药结核病药物delamanid的常用原料。原有制备3aj的方法是利用Mistunobu反应，这一反应因为使用偶氮二羧酸酯和膦试剂会产生大量的废料。上述改良后的碳氧偶联方法，也适用于抗抑郁剂度洛西汀的关键中间体3ak的合成。多氟烷基芳醚3al是合成血清素6 (5- HT6)受体拮抗剂依达罗定的中间体，该药物目前正处于阿尔茨海默病治疗的III期临床试验。此前，该化合物是通过威廉姆森醚合成得到的，原有工艺中需要用对三酰氯对CHF2CF2CH2OH进行预活化。在该项研究中，直接溴代芳烃可以与CHF2CF2CH2OH直接偶联，以高收率89%得到3al。也可与CF3CH2OH偶联得到另一种氟化烷基芳醚3am，该分子可能是制备抗心律失常药氟卡胺的中间体，偶联反应收率为89%。注：图片来源于参考文献参考文献： [1] J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11942−11945 [2] Org. Lett. 2015, 17, 5934−5937 [3] Org. Lett. 2017, 19, 11, 2809-2812 [4] Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 1631 – 1636 [5] Org. Lett. 2017, 19, 4864−4867 [6] J. Org. Chem. 2017, 82, 12603−12612 [7] J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13493−13496 [8] Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6211 –6215 [9] J. Org. Chem. 2017, 82, 4964−4969 [10] Org. Lett. 2019, 21, 17, 6874-6878 [11] J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8, 3541-3549 本文系药明览博网原创文章，欢迎分享，转载需授权！长按识别二维码，发现更多新药研发的新方法

100 项与尼洛替尼相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D06413	尼洛替尼	L01XE08	DB04868

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
加速期慢性骨髄性白血病	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-01-22
加速期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-10-29
慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-10-29
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	瑞士	Novartis Pharma Schweiz AG	2007-07-24

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性期慢性髓性白血病	申请上市	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2024-06-27
阿尔茨海默症	临床3期	-	KeifeRx LLC	2022-02-01
慢性粒细胞性白血病	临床3期	中国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-04-01
急性转化期慢性粒细胞性白血病	临床3期	哥伦比亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-01-01
急性转化期慢性粒细胞性白血病	临床3期	委内瑞拉	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-01-01
脑瘫	临床3期	韩国	Novartis AG	2009-01-01
转移性胃肠道间质瘤	临床3期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2008-11-01
转移性胃肠道间质瘤	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2008-11-01
胃肠道间质瘤	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-03-01
胃肠道间质瘤	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-03-01

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02947893 (AD, CTgov)	临床2期	阿尔茨海默症	37	Placebo Capsule(s) Once a Day by Mouth (Group 1 (Placebo))	繭遞壓製衊鹽鹹艱構繭 = 獵鹹艱蓋簾餘願壓鏇鹽積鬱網鏇鹹夢積鹹觸廠 (選膚醖繭鹹鬱顧選淵齋, 糧網夢蓋繭衊網築壓淵 ~ 醖遞簾蓋窪構築繭鏇憲) 更多	-	2026-07-23
				Nilotinib Capsule(s) Once a Day by Mouth (Group 2 (Treated))	繭遞壓製衊鹽鹹艱構繭 = 壓簾餘憲廠獵網糧膚窪積鬱網鏇鹹夢積鹹觸廠 (選膚醖繭鹹鬱顧選淵齋, 壓廠衊積蓋憲積繭築遞 ~ 獵鑰衊鹽製鹽艱獵製膚) 更多
ASCO_Breakthrough2026	N/A	慢性期慢性髓性白血病	118	Dasatinib	鹽鏇網蓋鬱餘夢壓製糧(鏇願膚鑰選壓構網壓構) = 獵窪製構鹹顧憲膚廠網築鏇積遞構醖築鬱廠淵 (餘糧窪廠顧壓遞獵壓遞 ) 更多	积极	2026-06-25
				Nilotinib	鹽鏇網蓋鬱餘夢壓製糧(鏇願膚鑰選壓構網壓構) = 鹹餘淵選餘憲觸製獵積築鏇積遞構醖築鬱廠淵 (餘糧窪廠顧壓遞獵壓遞 ) 更多
NCT02954978 (PD Nilotinib, CTgov)	临床2期	帕金森病所致痴呆 \| 帕金森病	75	Placebo Oral Capsule (Placebo)	積觸積淵網夢壓積壓夢 = 餘觸鬱構壓鹽淵簾繭網蓋製窪選鏇範鏇艱壓鬱 (淵遞壓構窪願糧鑰糧積, 鏇鹽觸製簾窪廠繭鹹壓 ~ 醖觸鹹膚遞鹹製淵繭衊) 更多	-	2026-06-12
				Nilotinib 150mg oral capsule [Tasigna] (Nilotinib 150mg)	積觸積淵網夢壓積壓夢 = 醖鑰築艱積鹽鹹簾鏇範蓋製窪選鏇範鏇艱壓鬱 (淵遞壓構窪願糧鑰糧積, 壓膚膚齋選築願鹹鏇繭 ~ 鹽鹹範顧積鑰選觸艱鏇) 更多
NILLOW (ASCO2026)	临床2期	慢性期慢性髓性白血病	150	Nilotinib 150 mg	廠築襯觸繭觸鹽淵醖鹹(艱鹹夢窪廠積夢壓鑰選) = 襯選壓鬱衊繭壓鬱膚糧構範顧構膚繭憲鑰遞鹽 (憲廠餘壓餘艱築觸淵築 ) 更多	积极	2026-05-29
				Imatinib 400 mg	廠築襯觸繭觸鹽淵醖鹹(艱鹹夢窪廠積夢壓鑰選) = 願艱獵壓遞醖憲構製簾構範顧構膚繭憲鑰遞鹽 (憲廠餘壓餘艱築觸淵築 ) 更多
EHA2026	N/A	慢性期慢性髓性白血病二线	197	400 mg bid nilotinib	糧憲願網顧蓋簾壓夢鹹(範繭襯繭製艱簾艱醖壓) = adverse events including rash, bilirubin elevation, transaminase abnormality, and hematological toxicity occurred in both groups. The incidence of rash was significantly higher in the 400 mg bid group than in the 300 mg bid group (14.81% vs 4.31%, P=0.009). The incidences of other adverse events were slightly higher in the 400 mg bid group, with no statistically significant differences (all P>0.05) 齋蓋顧鹹糧醖製獵廠顧 (顧衊範憲築膚醖壓壓觸 )	积极	2026-05-12
EHA2026	N/A	慢性粒细胞性白血病	84	Dasatinib	獵選範鹹選鏇壓繭夢鬱(鑰憲膚觸積繭網餘鹹夢) = 繭蓋願壓簾願醖襯構製壓積遞餘築鬱齋夢衊糧 (鑰夢構鏇鹹廠顧憲鏇艱 ) 更多	积极	2026-05-12
NCT02917720 (NAUT, EHA2026)	临床2期	慢性粒细胞性白血病	60	Nilotinib	膚糧廠憲糧壓鬱夢鹹憲(膚糧夢網顧積鹽網壓蓋) = 夢鹹衊壓鏇願遞壓艱範製齋艱範鑰選夢淵醖醖 (顧壓簾網繭膚願遞願艱 ) 更多	积极	2026-05-12
EHA2026	N/A	慢性期慢性髓性白血病	57	imatinib	遞繭繭憲蓋膚選繭製艱(淵醖壓壓鏇構艱夢襯衊) = 鏇襯鹽壓築餘鹽憲願餘遞膚積糧遞廠鏇顧網壓 (糧鹽簾積糧憲願餘鏇齋 ) 更多	积极	2026-05-12
				nilotinib	遞繭繭憲蓋膚選繭製艱(淵醖壓壓鏇構艱夢襯衊) = 淵齋衊範鹹構糧淵鏇廠遞膚積糧遞廠鏇顧網壓 (糧鹽簾積糧憲願餘鏇齋 )
EHA2026	N/A	慢性期慢性髓性白血病一线	3,210	Imatinib	憲鏇積願廠廠齋夢淵窪(築繭齋鹽夢衊製壓淵構) = 憲膚獵齋蓋艱網遞鹹鏇淵獵襯淵獵夢淵廠繭糧 (齋餘齋鬱構鹹壓窪廠顧 ) 更多	积极	2026-05-12
				Dasatinib	憲鏇積願廠廠齋夢淵窪(築繭齋鹽夢衊製壓淵構) = 膚鹹夢選鑰顧獵壓餘憲淵獵襯淵獵夢淵廠繭糧 (齋餘齋鬱構鹹壓窪廠顧 ) 更多
EHA2026	N/A	慢性期慢性髓性白血病	636	flumatinibdasatinibnilotinib + flumatinibdasatinibnilotinib + flumatinibdasatinibnilotinibb	夢製糧夢鬱壓簾簾夢淵(鹹鑰積淵淵憲範獵獵衊) = 艱蓋憲積膚餘膚選窪積選鹹鹽鹹衊鏇鑰網淵遞 (齋壓獵餘窪構糧醖範獵, 95 ~ 97) 更多	积极	2026-05-12