Asciminib as Single Agent or in Combination With Nilotinib in the 1st-line Treatment of BCR-ABL1+ Chronic Myeloid Leukemia: a Randomized GIMEMA-GELMC Phase II Study PEARL Study: PotEntial of Asciminib in the eaRly Treatment of CML

A phase 2, interventional, randomized unblinded study will be conducted in newly diagnosed CP CML patients, to investigate the efficacy and the safety of asciminib at a dose of 80 mg QD as single agent (arm A) or 40 mg BID in combination with nilotinib 300 mg BID (arm B).
All patients in both arm A and arm B will be treated for a minimum of 2 years (core phase). If they will have achieved a DMR (MR4), or if it will be in the interest of the patient, the treatment will be continued.
During the consolidation phase (2 years) asciminib will be continued at the same dose in both arms; in the combination arm the nilotinib dose will be reduced to 300 mg daily.
The patients maintaining a stable MR4 up to the end of the fourth year will discontinue the treatment (TFR phase). The rate of TFR at 5 year (1 year after discontinuation) will be evaluated.

开始日期2025-06-26

申办/合作机构

Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto

ChiCTR2500103173

/ Suspended临床4期IIT

Study on the Efficacy and Safety of Domestic Nilotinib (Youdanuo®) in the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia Patients in the Chronic Phase

开始日期2025-05-31

申办/合作机构

云南省第一人民医院（昆华医院、云南省血液病医院、昆明理工大学附属医院）

CTR20243911

/ CompletedN/A

尼洛替尼胶囊在中国健康成年受试者中空腹条件下口服给药的单中心、随机、开放、两制剂、两周期的交叉设计的生物等效性试验

主要研究目的：本研究以仁合熙德隆药业有限公司研发的尼洛替尼胶囊为受试制剂，按生物等效性研究的有关规定，以持证商Novartis Pharma Schweiz AG 生产的尼洛替尼胶囊(规格：200mg，商品名：达希纳)为参比制剂，评估受试制剂和参比制剂在空腹条件下给药后的生物等效性。次要研究目的：观察健康受试者在服用受试制剂尼洛替尼胶囊或参比制剂尼洛替尼胶囊(商品名：达希纳)后的安全性。

开始日期2024-12-09

申办/合作机构

仁合熙德隆药业有限公司

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2025-12-31·Hematology

Second-line use of dasatinib and nilotinib in a real-world patient population with chronic phase chronic myeloid leukemia

Article

作者: Toptas, Tayfur ; Yilmaz, Asu Fergun ; Kaygusuz Atagunduz, Isik ; Menguc, Meral ; Demirtas, Derya ; Yanik, Ahmet Mert ; Candan, Ozlem ; Salim, Secil ; Tuglular, Tulin ; Arikan, Fatma

BACKGROUND:

While there has been no direct head-to-head comparison, it is assumed that second-line treatment with dasatinib and nilotinib has comparable efficacy but distinct safety profiles in the treatment of patients with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP). Our aim was to conduct a real-world analysis to compare the efficacy and safety profiles of these two agents.

METHODS:

Data from 73 CML-CP patients, who received either dasatinib or nilotinib in second-line treatment, were analyzed. The primary interest of the efficacy assessment was a major molecular response (MMR) at the 12-month, 5-year cumulative incidence of treatment failure, and overall survival.

RESULTS:

A total of 73.5% of 34 patients in the dasatinib and 76.9% of 39 patients in the nilotinib group achieved MMR at 12 months. Five-year cumulative probability of treatment failure in patients, who previously achieved MMR was 0 and 7.6% for patients receiving dasatinib and nilotinib, respectively (p = 0.25). Eight-year OS was 82.7 and 86.3% for dasatinib and nilotinib groups, respectively (p = 0.90). Pleural effusions were more common in the dasatinib group, leading to treatment discontinuation, while cardiovascular events and thrombotic incidents were more prevalent in the nilotinib group.

CONCLUSION:

Dasatinib and nilotinib exhibit similar efficacy in the CML-CP treatment. Individualized patient management should consider patient comorbidities and safety profiles.

2025-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Non-optimal treatment with first tyrosine kinase inhibitor and associated economic burden in chronic myeloid leukemia

Article

作者: Guérin, Annie ; Romdhani, Hela ; Jadhav, Kejal ; Yang, Daisy ; Latremouille-Viau, Dominick ; Wei, David ; Kota, Vamsi

AIMS:

Although adenosine triphosphate (ATP)-competitive tyrosine kinase inhibitors (TKI) approved by the Food and Drug Administration have demonstrated effectiveness in treating chronic myeloid leukemia (CML), patients often experience intolerance or resistance, leading to non-optimal treatment (NOPT). This study assessed the treatment patterns, as well as NOPT and its associated economic burden, in newly diagnosed patients with CML receiving first TKI treatment.

METHODS:

This retrospective study identified adult patients with ≥2 CML diagnoses who initiated first TKI treatment (imatinib, dasatinib, nilotinib, or bosutinib) in 2012 or later from United States administrative health claims databases (01 January 2007-30 June 2022). Treatment sequence and time to treatment discontinuation/switch were assessed. NOPT, identified based on treatment modification/adherence criteria, and its associated incremental healthcare resource utilization and medical costs were evaluated.

RESULTS:

Nearly a quarter of patients experienced NOPT, as indicated by early treatment modifications or low treatment adherence. NOPT was associated with significant incremental healthcare resource utilization (80% more inpatient admissions; twice as many inpatient days; 30% more outpatient visits) and medical costs (adjusted mean cost difference = $13,551 per-patient-per-year).

LIMITATIONS:

Given the lack of information on reasons of treatment modification in health claims data, NOPT was identified based on indicators of management of intolerance and resistance to TKI.

CONCLUSION:

These findings highlight that unmet clinical needs and significant economic burden still persist in this population and that patients with CML may benefit from using therapeutic options with better efficacy and tolerability profiles as first treatment.

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Pharmacokinetic profile of novel reduced-dose Danziten™ (nilotinib tablets) versus Tasigna® (nilotinib capsules): in vivo bioequivalence and population pharmacokinetic analysis

Article

作者: Mauro, Michael ; Sequeira, David ; Jain, Paras ; Douer, Dan ; Radich, Jerald ; Bellanti, Francesco

PURPOSE:

To evaluate single dose pharmacokinetics (PK) of novel reduced-dose film coated Danziten^™ (nilotinib tablets) using a population PK approach, establish bioequivalence vs. Tasigna^® (nilotinib capsules) and investigate food effects on PK of both formulations.

METHODS:

A population PK model evaluating nilotinib capsules (300 or 400 mg) or tablets (142 or 190 mg) was developed using data from 14 single dose studies and > 30,000 plasma samples from healthy men and women. Steady-state nilotinib concentration-time profiles following twice daily dosing with various treatment and food conditions were simulated using a randomly sampled dataset of 50 subjects.

RESULTS:

PK was characterized by a 2-compartment model with linear elimination and zero-order absorption with lag time. Bioequivalence was met for all steady state exposure metrics for both doses under fasted conditions. A milligram strength for nilotinib tablets ~ 50% lower than that for capsules resulted in bioequivalent nilotinib exposures. Administration with a low-fat meal under modified fasting conditions increased the bioavailability (BA) of 142 mg and 190 mg nilotinib tablets by 26.0% and 29.3%, respectively, vs. fasting; values for 300 mg and 400 mg capsules were 56.8% and 60.7%. Administration with a high-fat meal under modified fasting conditions increased the BA of 142 and 190 mg nilotinib tablets by 48.6% and 52.2%, respectively; values for 300 and 400 mg capsules were 180.6% and 183.3%.

CONCLUSION:

Nilotinib tablets 142 and 190 mg provide bioequivalent exposures to 300 mg and 400 mg capsules under fasted conditions and substantially smaller effects of food on exposure.

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项与尼洛替尼相关的新闻（医药）

2025-08-20

·CPHI制药在线

图解深度分析制药巨头2025年Q2得失

关注并星标CPHI制药在线 *展会预登记火热进行中，👆扫描二维码免费领票！ 2025年第二季度，全球跨国制药巨头的业绩继续呈现出明显的分化格局。从营收总量来看，强生、默沙东、礼来位列前三，其中强生以237.43亿美元的季度收入稳居全球制药销售榜首；而在同比增幅方面，礼来延续Q1的强势表现，以37.6%的高增长率再次领跑，诺和诺德（+12.9%）和诺华（+12.3%）等创新驱动型企业同样保持双位数增长（图1）。从整体走势来看，GLP-1受体激动剂及其衍生产品依旧是拉动行业增长的核心力量，代谢与体重管理领域的竞争优势正在快速转化为收入的持续攀升。与此同时，部分老牌重磅药在专利到期、生物类似药冲击或需求结构性变化的背景下，出现了显著的销售下滑，对整体营收形成拖累。图1. 2025年Q2大型制药公司销售额与同比变化 2025年Q2销售额"黜陟榜" 增长阵营：礼来、诺和诺德、诺华、阿斯利康、辉瑞等表现亮眼。礼来：营收155.58亿美元，同比增长37.6%，再次以绝对优势领跑增长榜。诺和诺德：营收119.87亿美元，同比增长12.9%，得益于Wegovy的持续放量和Ozempic的稳步增长。诺华：营收140.54亿美元，同比增长12.3%，心血管和免疫领域产品多点开花。阿斯利康：营收144.57亿美元，同比增长11.7%，肿瘤、罕见病及呼吸板块全面贡献。辉瑞：营收146.53亿美元，同比增长10.3%，多款产品实现两位数增长，新冠药物Paxlovid反弹明显。赛诺菲、安进、艾伯维、强生等也均录得中个位数增长，显示整体产品组合的稳定性。下滑阵营：默沙东默沙东是本季度唯一出现负增长的头部药企，营收158.06亿美元，同比下降1.9%。虽然Keytruda保持增长，但Gardasil 9因高基数效应及市场调整出现大幅下滑，对整体造成冲击。大型药企 2025 年 Q2 表现礼来本季度礼来营收 155.58 亿美元，同比 +37.6%，继续在大型药企中保持压倒性增长优势。驱动因素依旧是代谢与体重管理赛道，Mounjaro 与 Zepbound 形成"双引擎"格局。肿瘤与神经系统疾病构成另外两大板块。销售额最高：Mounjaro 51.99 亿美元（+68%），原本定位 2 型糖尿病，但其减重效果显著，在实际市场中渗透到更广泛的代谢健康管理人群。北美仍是核心增长区，但亚太与欧洲市场在医保支持增加后也在快速放量。同比增长最高：Zepbound 33.81 亿美元（+172%），作为 tirzepatide 在减重适应症的专属品牌，上市不到两年便成为公司第二大产品。产能的持续提升和覆盖范围扩大是增速维持高位的核心保障。稳定增长的抗肿瘤线：Verzenio 14.89 亿美元（+12%）在 HR+/HER2- 乳腺癌治疗中保持份额，联合疗法和辅助治疗扩展提供增量空间。在强劲增长的背后，也有部分核心产品出现下滑： Humalog（5.03 亿美元，-20%）：这款经典胰岛素受生物类似药和价格谈判影响，在主要市场份额持续萎缩，新兴市场也难以抵消降幅。 Trulicity（10.92 亿美元，-12%）：在 GLP-1 赛道中受到自家 Mounjaro 以及诺和诺德 Ozempic 的双重挤压，部分患者和医生正转向疗效更优、体重减轻幅度更大的新一代药物。 Jardiance（6.9 亿美元，-10%）：SGLT2 抑制剂，面临同类药物的激烈竞争，且在心衰和慢性肾病扩展适应症上的市场红利逐渐消化。礼来的挑战在于如何在 GLP-1 热潮中持续扩张而不被产能瓶颈拖慢，同时在中枢神经和肿瘤等新赛道储备足够的后备产品。诺和诺德本季营收 119.87 亿美元（+12.9%），结构继续向 GLP-1 产品集中，胰岛素业务虽稳但地位进一步边缘化。销售额最高：Ozempic 49.60 亿美元（+15.1%，内部占比 41.38%），仍是全球 2 型糖尿病市场的主导产品。在美国、欧洲市场稳定增长的同时，中国市场在医保谈判后的放量趋势也开始显现。同比增长最高：Wegovy 30.46 亿美元（+75.1%），在肥胖治疗领域的需求依旧旺盛，市场教育逐渐完成，渗透率加快提升。下滑产品：Rybelsus 8.82 亿美元（-1.0%），作为口服 GLP-1，虽然便利性更高，但在实际疗效认知和处方习惯上仍需时间改变。传统板块：胰岛素产品19.88 亿美元（+5.2%），在部分新兴市场保持增长，但在成熟市场份额被挤压。强生 Q2 收入 237.43 亿美元（+5.8%）。肿瘤学是最主要的收入来源，紧随其后的是免疫学、神经科学和肺动脉高压板块。销售额最高：Darzalex 35.39 亿美元（+23.0%），得益于皮下注射剂型普及与联合方案的扩大，欧洲与亚洲市场增长迅速。同比增长最高：Carvykti 4.39 亿美元（+136.0%），BCMA 靶向 CAR-T 疗法的产能爬坡和适应症扩展使其处于指数放量期。下滑明显：Stelara 16.53 亿美元（-42.7%），专利到期后生物类似药快速进入，侵蚀速度超预期。 Tremfya（+30.9%），Spravato（+52.8%）等新兴产品正在构筑新的收入支柱，部分抵消老药退坡影响。艾伯维营收 154.23 亿美元（+6.6%），核心亮点在于 Skyrizi 与 Rinvoq 的高增长，成功接过 Humira 的市场接力棒。销售额最高：Skyrizi 76.31 亿美元（+62.2%），银屑病与炎症性肠病市场持续扩展，渗透率提升迅速。同比增长最高：Qulipta 2.67 亿美元（+76.8%），偏头痛领域新品，商业化爬坡阶段表现亮眼。下滑最多：Humira 11.80 亿美元（-58.0%），在美国和欧洲均处于激烈的生物类似药竞争环境。 Rinvoq（+41.8%）与神经科产品 Vraylar（+16.3%）为多元化布局贡献稳定增量。诺华本季营收 140.54 亿美元（+12.3%），核心在肿瘤、免疫和心血管疾病产品。销售额最高：Entresto 23.57 亿美元（+24%），心衰一线治疗地位稳固，新兴市场渗透加速。同比增长最高：Scemblix 2.98 亿美元（+82%），CML（慢性髓性白血病）领域新秀，临床接受度快速提升。下滑明显：Tasigna 3.27 亿（-27%），受治疗替代与临床路径调整冲击。免疫领域 Cosentyx（+7%）保持稳健，RNA 药物 Leqvio（+64%）和 Kesimpta（+35%）形成中长期增长潜力。阿斯利康营收 144.57 亿美元（+11.7%），肿瘤、心血管/肾脏/代谢、呼吸/免疫、罕见病构成主要收入板块。销售额最高：Farxiga 21.51 亿美元（+10.6%），在心衰与慢性肾病等新适应症扩展下持续受益。同比增长最高：Tezspire 2.67 亿美元（+66.9%），重度哮喘市场渗透提升。下滑最多：Brilinta 2.15 亿美元（-37.1%），已经跌出重磅炸弹药物的行列，面临专利与替代药竞争双重压力。其他核心包括 Tagrisso（+12.6%）、Imfinzi（+26.9%）、Ultomiris（+24.4%）和 ADC 产品 Enhertu（+41.1%）。默沙东本季营收 158.06 亿美元（-1.9%），是唯一出现负增长的头部药企。整体下滑主要受 HPV 疫苗 Gardasil/Gardasil 9 高基数效应与渠道库存调整影响，疫苗板块波动掩盖了肿瘤业务的稳健表现。销售额最高：Keytruda 79.56 亿美元（+9.4%），占公司收入一半以上（50.34%）。在全球多种癌症适应症中维持领先地位，北美市场仍是核心增长源，亚太新适应症获批亦有贡献。同比增长最高：Winrevair 3.36 亿美元（+380%），肺动脉高压新药上市初期放量快，在部分国家已进入医保名单。同比下降最多：Gardasil/Gardasil 9，11.26 亿美元（-54.6%），短期波动明显，但中长期需求仍由 HPV 预防推广支撑。安进 Q2 营收 87.70亿美元（+9.1%），在骨代谢、呼吸免疫和肿瘤治疗等多个领域形成相对均衡的产品组合。销售额最高：Prolia 11.22 亿美元（-3.7%），骨质疏松治疗核心产品，虽然整体稳定，但在部分市场面临价格谈判压力。同比增长最高：Tezspire 3.42 亿美元（+46.2%），与阿斯利康联合推广的重度哮喘治疗药，放量势头明显。同比下降最多：Enbrel 6.04 亿美元（-33.6%），老牌抗 TNF （肿瘤坏死因子）产品继续衰退，生物类似药替代加快。其他贡献增长的还有 Repatha（+30.8%，降脂治疗）、Blincyto（+45.5%，急性淋巴细胞白血病免疫疗法）、Evenity（+32.5%，骨质疏松症）。辉瑞营收 146.53 亿美元（+10.3%），多元板块带动业绩回暖，尤其是新冠相关产品在低基数效应下出现反弹。销售额最高：Eliquis 20.03 亿美元（+6.7%），与 BMS 共同推广的抗凝药，尽管临近专利悬崖，但短期仍保持增长。同比增长最高：Comirnaty 3.81 亿美元（+95.4%），在部分市场补种与南半球流感季叠加下恢复部分销量；Paxlovid 4.27 亿美元（+70.1%）同样受低基数推动。同比下降最多：ADC 肿瘤药物Adcetris 2.55 亿美元（-8.6%），市场竞争和价格压力导致下滑。此外，罕见病（ATTR-CM转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病和ATTR-PN转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病）药物 Vyndaqel family（+22.1%）和肿瘤药 Padcev（+37.6%）表现强劲。吉利德营收 70.5 亿美元（+2.0%），核心依然是 HIV 板块，其他领域波动较大。销售额最高：Biktarvy 35.3 亿美元（+9.3%），长期稳居全球最畅销的 HIV 治疗药，北美与欧洲市场保持高渗透率。同比增长最高：Covid-19药物Descovy 6.53 亿美元（+34.6%）。同比下降最多：Veklury 1.21 亿美元（-43.5%），疫情后急剧退潮。赛诺菲营收 116.44 亿美元（+5.9%），免疫、罕见病和疫苗业务支撑整体增长。销售额最高：Dupixent 44.64 亿美元（+16.0%），特应性皮炎、哮喘等多适应症扩张带来持续放量，内部占比达 38.34%。同比增长最高：A型血友病药物ALTUVIIIO 3.39 亿美元（+84.2%），长效 Ⅷ 因子产品上市后迅速打开市场。同比下降最多：法布里病药物Fabrazyme 3.06 亿美元（-3.7%），受竞争和市场波动影响。糖尿病产品 Lantus（+6.8%）、Toujeo（+8.0%）保持平稳，疫苗业务小幅波动。百时美施贵宝营收 122.69 亿美元（+0.6%），处于新旧动能切换的关键阶段。销售额最高：Eliquis 36.80 亿美元（+8%），虽受未来专利压力，但短期仍是最大现金来源。同比增长最高：Breyanzi 3.44 亿美元（+125%），CD19 CAR-T 产品在适应症扩展和产能优化下高速增长；Reblozyl 5.68 亿美元（+34%）在贫血治疗领域表现突出。同比下降最多：血液肿瘤药物Revlimid 8.38 亿美元（-38%），专利到期后市场份额流失加快；另一款血液肿瘤药物Pomalyst/Imnovid 7.08 亿（-26%）同样承压。免疫肿瘤产品 Opdivo（+7%）、Yervoy（+16%）维持稳定贡献，组合优势依旧明显。亢龙有悔：负增长的支柱资产 2025 年第二季度，大型制药企业的多款核心产品营收出现显著下滑（表1）。这些药物大多处于专利保护末期或已经失去独占地位，面临生物类似药、下一代疗法的强烈冲击，或者受到单一市场需求波动的放大影响。它们曾经是公司利润的压舱石，但如今不得不接受生命周期规律带来的冲击，而企业的战略转型成效直接决定了冲击的缓急与深度。表1. 2025年第二季度大型制药公司销售额显著下滑的支柱型产品（季度销售额大于5亿美元，下滑率大于4.0%） Stelara（强生） Stelara 是一款靶向 IL-12/IL-23 的人源化单克隆抗体，主要用于治疗中重度斑块型银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。凭借广泛的免疫学适应症和长期的市场积累，它曾是强生免疫板块的绝对支柱。然而 2024 年专利到期后，生物类似药在美国和欧洲市场迅速铺开，定价战加剧，Q2 收入同比骤降 42.7% 至 16.53 亿美元。短期内 Tremfya 虽然在银屑病和克罗恩病等领域快速增长，但尚不足以完全承接 Stelara 的空缺，使得强生免疫收入结构面临明显调整压力。 Invega Sustenna / Xeplion / Invega Trinza / Trevicta（强生）这是强生精神健康领域的长效针剂型抗精神病药物系列，主要用于精神分裂症及分裂情感性障碍。由于长效给药减少了患者依从性问题，这一系列在过去十多年一直是精神科用药的常青树。然而在部分欧洲市场，医保控费与新一代制剂竞争已削弱了销售势头，Q2 收入同比下降 5.9% 至 9.92 亿美元。这一趋势警示强生在精神科领域可能需要更早布局更新分子和更灵活的定价策略。 Imbruvica（强生 / 艾伯维） Imbruvica 是一种不可逆 BTK 抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等多种 B 细胞恶性肿瘤。自上市以来，它依靠适应症扩展长期保持高增长，但随着二代 BTK 抑制剂（如 zanubrutinib）的上市以及竞争性临床数据的发布，处方份额被逐步蚕食。本季度强生端销售额 7.35 亿美元，同比下降 4.5%，艾伯维端销售额 7.54 亿美元，同比下降 9.5%。对两家公司而言，Imbruvica 的衰退是血液瘤收入组合面临的共同挑战。 Humira（艾伯维）作为全球最畅销药物之一，Humira 是靶向 TNF-α 的单抗，用于类风湿关节炎、银屑病关节炎、克罗恩病等多种自身免疫性疾病。2023 年美国专利到期后，生物类似药全面进入市场，价格和份额的双重压力导致 Q2 收入暴跌 58% 至 11.80 亿美元。艾伯维早已预判这一趋势，将核心资源集中投向 Skyrizi 和 Rinvoq，并依赖它们的高增长抵消 Humira 的收入空缺，维持免疫板块整体稳定。 Promacta / Revolade（诺华） Promacta 是一种口服血小板生成素受体激动剂，用于慢性免疫性血小板减少症（ITP）、再生障碍性贫血等血液疾病。其长期销售依赖在特定患者群体中的持续使用，但仿制药竞争的增加以及部分国家医保目录调整，削弱了其处方稳定性。Q2 收入同比下降 8.0% 至 5.02 亿美元。诺华在血液疾病领域需要依靠新型细胞与基因疗法维持增长动能。 Soliris（阿斯利康） Soliris 靶向补体 C5 蛋白，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）等罕见病。阿斯利康近年来积极推动其长效升级产品 Ultomiris 的替代，凭借给药频率降低和患者便利性优势，Ultomiris 对 Soliris 的蚕食呈加速态势。Q2 收入 5.3 亿美元，同比下滑 24.3%，且趋势不可逆转，未来 Soliris 将更多承担过渡产品的角色。 Gardasil / Gardasil 9（默沙东）这款 HPV 疫苗覆盖宫颈癌和其他 HPV 相关癌症的预防，是默沙东的旗舰疫苗产品之一。过去几年中国市场需求爆发式增长，为全球销售提供了强劲支撑。然而本季度，中国市场渠道库存调整以及上季度高基数效应共同作用，导致 Q2 收入同比下滑 54.6% 至 11.26 亿美元。虽然疫苗的长期防癌价值并未动摇，但过度依赖单一市场的风险已显现。 Xgeva（安进） Xgeva 是一种 RANKL 抑制剂，用于预防骨转移患者的骨相关事件以及治疗巨细胞瘤。随着主要适应症市场的饱和及部分替代方案的出现，增量空间受限。本季度收入同比下降 5.3% 至 5.32 亿美元，对安进而言，这加大了公司在骨代谢领域寻找新增长点的紧迫性。 Enbrel（安进） Enbrel 是另一款抗 TNF-α 蛋白药物，主要用于类风湿关节炎和银屑病等免疫疾病。与 Humira 类似，它正面临生物类似药的强势冲击和新一代免疫靶点药物的替代，Q2 收入同比下降 33.6% 至 6.04 亿美元。安进的免疫组合未来增长将更多依赖于 Tezspire 和其他新机制药物。 Ibrance（辉瑞） Ibrance 是口服 CDK4/6 抑制剂，用于 HR+/HER2- 晚期乳腺癌。尽管在一线治疗中仍是重要选项，但竞品在新适应症获批后分流了部分患者，并在部分市场获得更优的医保准入条件。本季度收入同比下降 7.2% 至 10.49 亿美元，对辉瑞肿瘤板块的现金流产生直接影响。 Pomalyst / Imnovid（BMS）这款口服免疫调节剂用于多发性骨髓瘤三线及以上治疗。新一代靶向药物和细胞疗法在复发/难治患者中的使用频率上升，减少了 Pomalyst 的处方机会。Q2 收入同比下降 26.0% 至 7.08 亿美元，反映出多发性骨髓瘤治疗格局正在迅速演变。 Revlimid（BMS） Revlimid 是多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征的重要口服药物，曾是 BMS 的顶级现金来源。专利到期后，生物类似药快速进入市场并在价格上形成压制，Q2 收入同比下降 38% 至 8.38 亿美元。这一跌幅凸显了 BMS 需要依靠新一代细胞免疫疗法和创新口服药物重构血液瘤业务收入结构。这些产品的共同点是，曾经在公司营收中占据重要位置，支撑着稳定的利润来源。然而，在生命周期的后半段，它们难以抵挡竞争与市场结构变化的叠加冲击。对于各大药企而言，接棒的速度、质量和差异化程度，将决定这些空缺是短期阵痛还是长期拖累。飞龙在天：体量与增速兼具的新支柱 2025 年第二季度，全球制药市场迎来一批表现亮眼的增长型核心产品，它们不仅在各自治疗领域中保持强劲的临床竞争力，更在公司财务报表中扮演着拉动整体业绩的关键角色（表2）。从 GLP-1 及双重受体激动剂引领的代谢疾病板块，到免疫学领域的多靶点单抗，再到肿瘤、罕见病和心肾综合管理药物，这些销售额同比显著增长的品种共同勾勒出当前医药市场的增长版图。它们的成功背后，既有适应症扩展、真实世界数据积累与全球市场拓展等战略因素，也反映出企业在产能布局、医保准入和临床价值塑造上的持续投入。表2. 2025年第二季度大型制药公司销售额显著上升的支柱型产品（季度销售额大于10亿美元，增长率大于10.0%） Ozempic（诺和诺德） Ozempic本季度销售同比增长 15.1%，达到公司内部收入的 41.38%，反映出其在糖尿病和体重控制领域的持续渗透力。推动增长的因素包括肥胖适应症需求的间接带动、更多国家纳入医保报销，以及供应链能力的稳步提升。随着 GLP-1 类药物的市场竞争加剧，Ozempic 仍需依靠品牌认知度、真实世界疗效数据和产能优势来稳固市场份额。 Wegovy（诺和诺德） Wegovy在2025 年 Q2 销售额同比大幅增长 75.1%，在公司整体收入中占比已达 25.41%，并在 Q1 基础上延续高速攀升。驱动因素包括北美和欧洲多个市场的放量供应、新进入市场的医保覆盖，以及肥胖干预意识的提升。尽管面临礼来等竞品的追赶，Wegovy 在真实世界减重持久性和品牌影响力方面仍具明显优势。 Mounjaro（礼来） Mounjaro在2025 年 Q2 销售额同比增长 68%，在礼来内部收入占比达到 33.42%，显示出其在公司产品组合中的战略支柱地位。增长主要得益于肥胖适应症的持续扩展、处方医生接受度的提升以及全球市场上市版图的加速拓展。未来，Mounjaro 将继续依赖肥胖市场的爆发期红利，但产能和医保支付政策仍是影响其增速的关键变量。 Zepbound（礼来） Zepbound本季度 Q2 销售额同比暴增 172%，公司内部占比达 21.73%，体现了礼来在肥胖领域双品牌策略的高效执行。得益于肥胖药物需求的全球化扩张、直接面向消费者的推广（DTC marketing）和供应链产能释放，Zepbound 成为礼来营收增速最快的单品。随着更多地区审批肥胖适应症，该药物有望继续维持高增长势头，但需警惕供应紧张对市场拓展的限制。 Verzenio（礼来） Verzenio 是一种口服 CDK4/6 抑制剂，用于 HR+/HER2- 乳腺癌的治疗，在辅助治疗和晚期治疗中均展现出竞争优势。其差异化的给药方案和延长无病生存期的临床数据，使其在高度竞争的乳腺癌靶向药市场保持增长。本季度销售额同比增长 12%，公司内部占比 9.57%，延续了过去几个季度的稳步上扬。增长动力来自适应症向早期乳腺癌的扩展以及国际市场渗透率的提升，未来仍将受益于在不同治疗阶段的组合疗法应用。 Darzalex（强生） Darzalex 是靶向 CD38 的单克隆抗体，用于多发性骨髓瘤，涵盖初治和复发/难治多线治疗。凭借在联合方案中的高频使用和生存获益优势，它已成为血液瘤治疗的核心药物之一。2025 年 Q2 销售额同比增长 23%，在公司内部收入占比 14.91%。增长主要受益于一线及维持治疗人群的持续扩大，以及亚太等新兴市场的快速放量。未来，虽然新型细胞免疫疗法在多发性骨髓瘤中的应用将增加，但 Darzalex 的市场地位预计仍具韧性。 Tremfya（强生） Tremfya 是靶向 IL-23p19 亚基的人源化单克隆抗体，用于治疗中重度斑块型银屑病和银屑病关节炎。凭借优越的皮损清除率和持久疗效，Tremfya 在免疫学市场的竞争中持续攀升。2025 年 Q2 销售额同比增长 30.9%，公司内部占比 5%，在免疫板块中发挥着承接专利到期产品空缺的作用。得益于处方渗透率提升及新市场拓展，Tremfya 增速有望延续，但需持续对抗 IL-17 类及其他新靶点药物的挑战。 Skyrizi（艾伯维） Skyrizi 是另一款靶向 IL-23p19 的单抗，适应症涵盖斑块型银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病，并在多项免疫疾病领域取得突破性进展。2025 年 Q2 销售额同比增长 62.2%，在艾伯维内部占比高达 49.48%，已成为公司免疫板块的绝对核心。增长动力来自克罗恩病和银屑病关节炎适应症的快速放量，以及与 Humira 替代需求的顺利衔接。未来，Skyrizi 有望继续在免疫市场保持领先，但需要警惕同类竞争加剧带来的价格压力。 Rinvoq（艾伯维） Rinvoq 是口服 JAK 抑制剂，适应症覆盖类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和特应性皮炎等。凭借口服便利性和多适应症布局，Rinvoq 在免疫市场的份额不断扩大。本季度 Q2 销售额同比增长 41.8%，内部占比 13.15%。增长受益于溃疡性结肠炎和特应性皮炎市场的快速渗透，以及全球范围内的准入扩展。未来，如何平衡安全性标签管理与多适应症推广，将是维持增长的关键。 Kisqali（诺华） Kisqali 是靶向 CDK4/6 的口服抑制剂，用于 HR+/HER2- 晚期乳腺癌，并在多项研究中展现出总生存获益优势。2025 年 Q2 销售额同比增长 64%，公司内部占比 8.37%，成为诺华肿瘤业务的重要引擎。驱动因素包括临床数据优势带来的处方倾向和早期乳腺癌适应症的持续推进。预计 Kisqali 将在与同类药物的竞争中凭借总生存期数据保持差异化。 Kesimpta（诺华） Kesimpta 是靶向 CD20 的全人源化单抗，用于复发型多发性硬化（RMS）的治疗。其皮下注射方式和家庭自我给药的便利性，使其在 MS 市场中实现快速增长。2025 年 Q2 销售额同比增长 35%，公司内部占比 7.66%。增长动力主要来自北美和欧洲市场的处方渗透率提升。未来，Kesimpta 将面临来自其他高效 MS 疗法的竞争，但在给药便利性上的优势有望持续支撑其份额。 Entresto（诺华） Entresto 是缬沙坦/沙库巴曲复方药，用于慢性心力衰竭治疗，被视为改善预后的里程碑式药物。本季度 Q2 销售额同比增长 24%，公司内部占比 16.77%。增长主要得益于指南推荐地位稳固、全球市场的持续扩展，以及在射血分数保留型心衰（HFpEF）患者中的适应症拓展。未来增长潜力依然可观，尤其是在亚太新兴市场。 Ultomiris（阿斯利康） Ultomiris 是长效补体 C5 抑制剂，用于治疗罕见血液疾病PNH （阵发性睡眠性血红蛋白尿症）和 aHUS（非典型溶血性尿毒综合征）。凭借给药频率降低的便利性，它快速替代了前代产品 Soliris。本季度 Q2 销售额同比增长 24.4%，公司内部占比 8.14%。增长来自之前使用 Soliris 患者的持续切换和新适应症获批的推动。随着补体抑制领域竞争加剧，Ultomiris 需要不断拓展新的临床应用场景。 Imfinzi（阿斯利康） Imfinzi 是 PD-L1 抗体，用于 NSCLC（非小细胞肺癌）、SCLC（小细胞肺癌）及胆道癌等多个肿瘤类型，且在免疫联合治疗中广泛使用。2025 年 Q2 销售额同比增长 26.9%，公司内部占比 10.06%。增长动力来自在一线治疗中的联合用药放量以及胆道癌等新适应症贡献。未来，Imfinzi 将继续依赖广泛的组合疗法策略来维持增长。 Farxiga（阿斯利康） Farxiga 是 SGLT2 抑制剂，用于 2 型糖尿病、心衰和慢性肾病。凭借心肾保护的多重获益，它在跨领域治疗中保持强劲需求。2025 年 Q2 销售额同比增长 10.6%，公司内部占比 14.88%。增长主要来自慢性肾病适应症的扩展及新市场渗透率的提高。随着 SGLT2 市场竞争加剧，Farxiga 仍需依赖真实世界数据巩固临床地位。 Tagrisso（阿斯利康） Tagrisso 是第三代 EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），用于 EGFR 突变阳性 NSCLC，涵盖早期辅助和晚期治疗。本季度 Q2 销售额同比增长 12.6%，公司内部占比 12.52%。增长受益于早期适应症的放量和全球市场份额的稳步扩大。未来，Tagrisso 仍将面临新一代 EGFR 靶向药物的挑战。 Vyndaqel family（辉瑞） Vyndaqel 系列是靶向运甲状腺素蛋白（TTR）的口服稳定剂，用于 ATTR-CM （转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病）和 ATTR-PN（转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病）。2025 年 Q2 销售额同比增长 22.1%，公司内部占比 11.02%。增长动力主要来自 ATTR-CM 患者的诊断率提升和新市场准入扩展。未来，随着 RNAi 和基因疗法等新机制药物进入，Vyndaqel 需通过适应症拓展维持竞争优势。 Dupixent（赛诺菲） Dupixent 是靶向 IL-4Rα 的单抗，适应症涵盖特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等，并在 COPD 领域取得突破。2025 年 Q2 销售额同比增长 16%，在公司内部占比 38.34%，巩固了其管线多适应症支柱地位。增长动力来自新适应症放量和全球市场渗透率提升，未来有望继续保持稳定增长轨迹。 END 智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

专利到期财报生物类似药

2025-08-13

·ioncology

Sci Rep｜浙大一院血液科黄健主任团队揭示慢性粒细胞白血病慢性期患者发生T315I突变的预测因素和模型

近期，浙江大学医学院附属第一医院血液科MPN亚专科黄健主任团队在《Scientific Reports》上发表了题为“A nomogram for predicting T315I-free survival in chronic phase chronic myeloid leukemia patients: a multicenter retrospective study”的研究论文。 T315I突变对慢性期慢性髓性白血病（CP-CML）患者构成重大威胁。本研究旨在建立一个预测 CP-CML 患者 T315I 突变风险的列线图，该工具可帮助临床医生早期预测并及时处理具有 T315I 突变风险的高危 CP-CML 患者。研究背景 T315I突变是慢性髓细胞白血病(CML) 中 BCR::ABL1 基因激酶区的一种常见突变。这种突变会使CML细胞对大多数一代和二代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 产生耐药性，包括伊马替尼 (imatinib)、达沙替尼(dasatinib)和尼洛替尼 (nilotinib)。由于T315I突变导致的耐药性，携带这种突变的CML患者预后通常较差，因此及早预测和管理T315I突变对于改善患者生存至关重要。主要结果该研究揭示了各个风险因素与T315I突变之间的关联，并为临床实践提供了具体的行动建议。外周血原始细胞(PBB): 原始细胞比例升高可能预示疾病进展，应密切关注PBB水平，及时进行 BCR:ABL1 激酶区突变检测。额外的染色体异常(ACA): 存在ACA的患者，即使在CP期，也应加强T315I突变的监测，考虑更频繁的突变检测。达沙替尼使用史: 对于使用达沙替尼治疗的患者，特别是既往使用过达沙替尼的患者，应提高警惕，密切监测T315I突变的发生。 3个月未达早期分子反应(non-EMR)和 6个月时 BCR:ABL>1%对于早期分子反应不佳的患者，应尽早评估T315I突变风险，考虑调整治疗策略，例如更换对T315I突变有效的酪氨酸激酶抑制剂。研究结论本研究旨在列线图，预测了慢性期慢性髓细胞白血病(CP-CML) 患者发生 T315I突变的风险。该列线图基于五个独立风险因素，经验证表现出良好的预测性能，有望辅助临床医生及早识别高危患者并进行及时管理。通过使用此列线图，可快速评估CP-CML患者发生T315I突变的风险；了解五个关键风险因素，指导临床决策和患者管理；掌握一种预测工具，可能改善高风险CP-CML患者的预后。作者简介主要通讯作者黄健主任医学博士，主任医师，博士生导师浙大一院血液科行政副主任，血液科第一党支部书记浙江省“551”卫生高层次创新人才浙江省血液病临床医学研究中心副主任兼MPN亚组负责人澳大利亚西澳大学和加拿大阿尔伯塔大学留学回国中华医学会血液学分会第十二届委员会罕见病学组委员中华医学会血液学分会第十一届委员会红细胞疾病学组委员中国女医师协会血液专业委员会常委兼MDS/MPN学组常委中国女医师协会靶向专业委员会常委中国民族医药学会血液病分会常务理事中国罕见病联盟血友病学组常委中国抗癌协会血液分会MDS/MPN学组委员浙江省中西医结合学会血液病分会副主任委员浙江省医师协会血液科医师分会常委浙江省医师学会血液科医师分会罕见病学组组长浙江省血液慢粒/MPN协作组组长浙江省医师协会血液科医师分会MDS/MPN学组副组长主要第一作者胡施炜浙江大学医学院2021级硕士研究生（导师: 黄健主任）共同第一作者杨秀娣浙江大学医学院附属第一医院血液科主治医师医学硕士浙江大学医学院附属第一医院血液科MPN亚专科秘书浙江省慢粒暨MPN协作组秘书中国民族医药学会血液分会理事（来源：浙一血液）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果临床2期临床1期

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准

100 项与尼洛替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D06413	尼洛替尼	L01XE08	DB04868

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
加速期慢性骨髄性白血病	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-01-22
加速期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-10-29
慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-10-29
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	瑞士	Novartis Pharma Schweiz AG	2007-07-24

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性期慢性髓性白血病	申请上市	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2024-06-27
阿尔茨海默症	临床3期	-	KeifeRx LLC	2022-02-01
慢性粒细胞性白血病	临床3期	中国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-04-01
急性转化期慢性粒细胞性白血病	临床3期	哥伦比亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-01-01
急性转化期慢性粒细胞性白血病	临床3期	委内瑞拉	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-01-01
脑瘫	临床3期	美国	Novartis AG	2009-01-01
转移性胃肠道间质瘤	临床3期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2008-11-01
转移性胃肠道间质瘤	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2008-11-01
胃肠道间质瘤	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-03-01
胃肠道间质瘤	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-03-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04205903 (CTgov)	临床1期	乳腺癌 \| 周围神经系统疾病	11	Questionnaire Administration+Nilotinib Hydrochloride Monohydrate+Paclitaxel (Dose Level 1)	構選廠襯衊鏇選製壓構(構窪網範顧鹽衊簾簾壓) = 壓繭鏇鏇願夢壓願願製廠襯範鏇窪廠襯簾鑰餘 (製鏇顧範網壓鏇夢網夢, 憲遞願構顧築範鹹廠廠 ~ 選餘衊簾淵襯鏇繭襯糧) 更多	-	2025-06-29
				Questionnaire Administration+Nilotinib Hydrochloride Monohydrate+Paclitaxel (Dose Level 2)	構選廠襯衊鏇選製壓構(構窪網範顧鹽衊簾簾壓) = 窪製鑰鬱夢淵醖顧顧窪廠襯範鏇窪廠襯簾鑰餘 (製鏇顧範網壓鏇夢網夢, 簾夢積膚遞齋齋膚襯遞 ~ 觸範繭鹽範糧餘壓鹽獵) 更多
NCT04449549 (RARE CANCER 1, ASCO2025)	临床2期	实体瘤	31	Nilotinib 300 mg	選窪窪積築繭網廠製餘(蓋廠蓋鹹餘繭構積願衊) = 襯憲蓋糧壓鹽顧膚窪糧淵積鑰憲網築願觸網窪 (壓構築廠壓餘築願蓋襯 ) 更多	积极	2025-05-30
S23.008 (AAN2025)	临床2期	路易体病 CSF HVA \| CSF ratio of pTau181/Aβ42	43	Nilotinib 200mg	餘簾製窪願餘範廠糧衊(觸範壓餘餘構壓鏇憲鹹) = 構齋蓋襯餘範餘襯鏇廠鹹膚鬱夢蓋顧膚範顧築 (鑰網蓋夢觸糧鑰窪鏇構, 0 ~ 6.34) 更多	积极	2025-04-07
				Placebo	鏇夢鏇簾糧夢選淵鹽築(糧蓋顧簾築鏇選鑰獵製) = 衊鏇蓋鬱鬱廠鹽築獵築醖積襯觸顧夢觸簾鹹壓 (網夢鹹繭選夢糧選鬱鬱 )
NCT01140568 (Pubmed \| Neurooncol Adv)	临床2期	复发性恶性胶质瘤 PDGFRA gene amplification \| PDGFRA overexpression	34	Nilotinib 400 mg	顧網醖製築構築夢膚鹹(鬱顧夢遞構範襯壓積淵) = 鏇顧築鏇範憲艱糧憲窪膚糧繭醖憲鬱選蓋遞範 (簾壓窪齋淵壓範築簾夢, 4.9 ~ 18.3) 更多	积极	2025-01-06
ASH2024	N/A	费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	-	Nilotinib	鏇範顧鏇餘襯範選糧願(憲繭廠選齋鏇壓餘網艱) = increased creatinine and thyroid disease in flumatinib group 鑰願鬱淵網獵範繭壓壓 (艱選餘淵繭淵蓋願艱壓 ) 更多	-	2024-12-09
				Dasatinib
ASH2024	N/A	费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	-	Imatinib	構選淵獵襯壓艱醖鬱衊(艱範製齋選願鹹簾願築): HR = 3.11 (95% CI, 1.25 ~ 7.77), P-Value = 0.015	-	2024-12-09
				Nilotinib
NCT00109707 (CAMN107A2101, FDA_CDER) 人工标引	临床1/2期	慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 \| 加速期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	458	Nilotinib (Ph+ CML-CP)	淵餘壓窪艱鬱簾夢獵網(積簾顧淵醖積築構衊製) = 艱餘顧觸鹽遞衊壓簾糧選構窪觸構觸顧衊憲糧 (鹽願構醖願獵糧蓋構獵, 46 ~ 57) 更多	积极	2024-11-07
				Nilotinib (Ph+ CML-AP)	鏇願衊憲壓積繭觸築醖(製繭醖夢蓋鑰範廠襯範) = 壓糧鹽齋構築艱糧膚繭獵鹹願淵顧選獵構憲鑰 (鑰襯鹽簾獵衊製選齋淵, 31 ~ 48) 更多
NCT00471497 (ENESTnd, FDA_CDER) 人工标引	临床3期	慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病一线	-	Nilotinib 300 mg Twice Daily	衊選觸築糧醖廠鹹簾夢(製遞蓋淵鏇鹹鹹構蓋獵) = 鹹艱觸艱糧簾簾壓窪廠鑰網衊餘積鏇糧衊夢繭 (構願網積鑰鏇範願鏇艱, 38.4 ~ 50.3) 更多	积极	2024-11-07
				Imatinib 400 mg Once Daily	衊選觸築糧醖廠鹹簾夢(製遞蓋淵鏇鹹鹹構蓋獵) = 築淵製壓壓範廠廠願願鑰網衊餘積鏇糧衊夢繭 (構願網積鑰鏇範願鏇艱, 17.6 ~ 27.6) 更多
NCT01698905 (ENESTop, FDA_CDER) 人工标引	临床2期	慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	126	Nilotinib (without loss of MMR or confirmed loss of MR4)	艱構構壓積構廠蓋齋襯(壓鹽繭獵衊廠醖憲獵鹽) = 顧艱糧構醖淵窪觸憲願淵網壓膚製簾壓鏇範選 (鏇繭網廠衊襯獵艱範顧, 51.2 ~ 68.9) 更多	积极	2024-11-07
				Nilotinib (Loss of MMR or confirmed loss of MR4)	艱構構壓積構廠蓋齋襯(壓鹽繭獵衊廠醖憲獵鹽) = 壓醖鏇選積獵獵鬱獵窪淵網壓膚製簾壓鏇範選 (鏇繭網廠衊襯獵艱範顧 ) 更多
NCT01784068 (ENESTfreedom, FDA_CDER) 人工标引	临床2期	慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病一线	190	Nilotinib	築構築積築壓壓廠餘鏇(夢獵遞顧齋選糧鹹淵醖) = 選廠製淵夢壓襯窪鏇齋製網襯簾願範齋簾鬱窪 (糧簾獵艱醖鏇鑰簾選艱, 54.8 ~ 69.0) 更多	积极	2024-11-07
				Nilotinib (Loss of MMR)	築構築積築壓壓廠餘鏇(夢獵遞顧齋選糧鹹淵醖) = 糧廠蓋繭蓋簾製餘憲繭製網襯簾願範齋簾鬱窪 (糧簾獵艱醖鏇鑰簾選艱 ) 更多