A Phase I Clinical Trial Assessing the Safety, Feasibility and Immunologic Correlates of Allogeneic HPV-specific Cluster of Differentiation 4 (CD4)+ T Cells in Advanced HPV16-associated Malignancies

In this study, haploidentical relatives of a patient with recurrent or metastatic HPV 16-associated malignancy will be vaccinated with a therapeutic human papillomavirus (HPV) vaccine series to generate HPV-specific leukocytes. The cancer patient with recurrent or metastatic HPV16+ cancer will then be randomized to one of two arms: 1) non-myeloablative allogeneic bone marrow transplant or 2) cluster of differentiation 8 (CD8)-depleted donor lymphocyte infusion.

开始日期2023-10-18

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

[+1]

NCT05132803 / Withdrawn临床1期IIT

A Feasibility Trial to Assess Intratumoral Injection of TA-CIN With Anti-PD-1 Therapy for Recurrent HPV16-associated Cancers

The primary to assess the safety and tolerability of TA-CIN and anti-PD-1 therapy in patients with recurrent HPV16-associated cancers and to assess the feasibility of IT injection of TA-CIN in patients with recurrent HPV16-associated cancers undergoing treatment with anti-PD-1 therapy.

开始日期2021-08-01

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

NCT04398524 / Active, not recruiting临床2期

A Phase II Study of Cemiplimab, an Anti-PD-1 Monoclonal Antibody, and ISA101b Vaccine in Patients With Recurrent/Metastatic HPV16 Positive Oropharyngeal Cancer Who Have Experienced Disease Progression With Prior Anti-PD-1 Therapy

This will be an open-label, phase 2 study in which subjects will receive ISA101b and cemiplimab.

开始日期2021-07-01

申办/合作机构

ISA Pharmaceuticals BV

[+1]

100 项与 ISA-101 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 ISA-101 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 ISA-101 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

114

项与 ISA-101 相关的文献（医药）

2024-04-01·Materials today. Bio

Multi-functional composite dressings with sustained release of MSC-SLP and anti-adhesion property for accelerating wound healing.

Article

作者: Wu Duan ; Haipeng Wang ; Ziran Wang ; Zhongjing Ren ; Xinxin Li ; Falian He ; Shaomin Li ; Yingchun Guan ; Fuqiang Liu ; Li Chen ; Peng Yan ; Xinguo Hou

Exudate management is of significant clinical value for the treatment of acute wound. Various wound dressings have been developed to restore the function of injured tissues and promote wound healing, but proper exploiting the healing factors inside exudate and achieving anti-adhesion wound care remains a challenge. Herein, we present a novel multi-functional composite dressing (MCD) by coupling supernatant lyophilized powder of mesenchymal stem cells (MSC-SLP) with a sandwich-structured wound dressing (SWD). The developed MCDs demonstrated unique unidirectional drainage capability, stable anti-adhesion characteristics, and improved wound healing performance. The designed SWD with both superhydrophobic inner surface and liquid-absorption ability of mid layer enables the dressings exhibit desired anti-adhesion property to neoformative granulation tissues, favorable shielding effect to exogenous bacteria, as well as appropriate exudate-retaining capability and unidirectional exudate-absorption property. The introduction of MSC-SLP in SWD was demonstrated to further improve wound healing quality. Compared to medical gauze, the synergic effect of SWD and MSC-SLP significantly accelerates wound healing rate by over 30%, avoids tissue avulsion when changing dressings, and produces a flat-smooth closure surface. More importantly, the wound treated with MCDs presents more skin accessory organs and blood vessels in regenerated tissues than other groups. In vivo/vitro biocompatibility evaluations indicated little toxicity, demonstrating the biosecurity of the developed dressings. The proposed method offers great potential in clinical applications particularly for chronic wound treatments.

2024-01-01·Food research international (Ottawa, Ont.)

Effects of Lacticaseibacillus paracasei SNB-derived postbiotic components on intestinal barrier dysfunction and composition of gut microbiota

Article

作者: Xiao, Luyao ; Zhang, Changliang ; Zhang, Xueliang ; Zhao, Xiaogan ; Chaeipeima Mahsa, Ghahvechi ; Ma, Kai ; Ji, Feng ; Azarpazhooh, Elham ; Ajami, Marjan ; Rui, Xin ; Li, Wei

The bacterial surface components are considered as effector molecules and show the potential to support intestinal health, but the detailed mechanism of how the gut microbiota changes after the intervention of surface molecules is still unknown. In the present study, capsular polysaccharide (B-CPS) and surface layer protein (B-SLP) were extracted from Lacticaseibacillus paracasei S-NB. The protective effect of direct administration of B-CPS (100 μg/mL) and B-SLP (100 μg/mL) on intestinal epithelial barrier dysfunction was verified based on the LPS-induced Caco-2 cell model. Additionally, the B-CPS and B-SLP could be utilized as carbon source and nitrogen source for the growth of several Lactobacillus strains, respectively. The postbiotic potential of B-CPS and B-SLP was further evaluated by in vitro fermentation with fecal cultures. The B-CPS and a combination of B-CPS and B-SLP regulated the composition of gut microbiota by increasing the relative abundances of Bacteroides, Bifidobacterium, Phascolarctobacterium, Parabacteroides, Subdoligranulum and Collinsella and decreasing the abundance of pathogenic bacteria like Escherichia-Shigella, Blautia, Citrobacter and Fusobacterium. Meanwhile, the total short-chain fatty acid production markedly increased after fermentation with either B-CPS individually or in combination with B-SLP. These results provided an important basis for the application of B-CPS and B-SLP as postbiotics to improve human intestinal health.

2023-12-01·Clinical proteomics

Quantitative proteomics analysis based on data-independent acquisition reveals the effect of Shenling Baizhu powder (SLP) on protein expression in MAFLD rat liver tissue.

Article

作者: Sufei Song ; Jixian Zheng ; Dongmei Zhao ; Anni Zheng ; Ye Zhu ; Qiuling Xu ; Tao Liu

BACKGROUND:

Metabolic associated fatty liver disease (MAFLD) has become the most common chronic liver disease worldwide, and it is also a high-risk factor for the development of other metabolic diseases. Shenling Baizhu powder (SLP) is a traditional Chinese herbal formula with good clinical efficacy against MAFLD. However, its molecular mechanism for the treatment of MAFLD is still not fully understood. This study used quantitative proteomics analysis to reveal the SLP action mechanism in the treatment of MAFLD by discovering the effect of SLP on protein expression in the liver tissue of MAFLD rats.

MATERIALS AND METHODS:

Q-Orbitrap LC-MS/MS was used to identify the incoming blood compounds of SLP. The 18 SD male rats were randomly divided into 3 groups (n = 6): control group, HFD group and SLP group. The HFD group and SLP group were established as MAFLD rat models by feeding them a high-fat diet for 4 weeks. Afterwards, the SLP group was treated with SLP (10.89 g/kg/d) for 3 weeks. Biochemical parameters and liver pathological status were measured. Rat liver tissue was analyzed using DIA-based quantitative proteomics and the DEPs were validated by western blotting analysis.

RESULTS:

A total of 18 active compounds of SLP were identified and isolated to enter the bloodstream. Comparison of DEPs between control group vs. HFD group and HFD group vs. SLP group revealed that SLP restored the expression of 113 DEPs. SLP catalyzes oxidoreductase activity and binding activity on mitochondria and endoplasmic reticulum to promote lipid oxidative catabolism, maintain oxoacid metabolic homeostasis in vivo and mitigate oxidative stress-induced hepatocyte injury. And 52 signaling pathways including PPAR signaling, arachidonic acid metabolism and glycine, serine and threonine metabolism were enriched by KEGG. PPI topology analysis showed that Cyp4a2, Agxt2, Fabp1, Pck1, Acsm3, Aldh1a1, Got1 and Hmgcs2 were the core DEPs. The western blotting analysis verified that SLP was able to reverse the increase in Fabp1 and Hmgcs2 and the decrease in Pck1 induced by HFD, and the results were consistent proteomic data.

CONCLUSION:

SLP ameliorates hepatic steatosis to exert therapeutic effects on MAFLD by inhibiting the expression of lipid synthesis genes and inhibiting lipid peroxidation in mitochondria. This study provides a new idea and basis for the study of SLP in the treatment of MAFLD and provides an experimental basis for the clinical application of SLP.

项与 ISA-101 相关的新闻（医药）

2024-03-23

·药智网

创新药的社会价值是什么？

随着医疗行业的快速发展，国产创新药物如潮水般涌现，引发了一个避无可避的讨论：在这众多药物中，哪些真正具有价值？大多数药企可能会强调满足“临床未满足需求”是关键。然而，从更广阔的视角来看，一款药物仅仅满足临床需求远远不够；它还需在患者价值和社会价值两个层面上做得更好，甚至因为其创新性而改变了某个疾病领域的治疗目标。以糖尿病治疗为例，近年来，随着有助于减轻体重的有效药物上市，医学界开始将肥胖管理和持续减重视为2型糖尿病的主要治疗目标。2021年，《Lancet》杂志发表的一篇综述提出了这一新的治疗框架，核心在于通过减肥改善T2DM的代谢异常，从而改善血糖控制，减少心血管并发症，提高生活质量。同样，子宫内膜异位症治疗目标的演变也突显了医学界对患者价值的重视。过去依赖手术治疗的方法，因其容易引发并发症并需要长期管理，对患者造成了较大影响。从2007年到2022年，子宫内膜异位症治疗目标的演变，大幅提升了药物治疗的地位。那么，下一个同时满足三重价值、有望重塑疾病治疗目标的产品在哪里？01临床价值：实现宫颈癌前病变逆转在评估一款新药的时候，我们经常谈论其“临床价值”。这个概念很简单：如果一个新药在治疗上更有效，副作用更小，那它的临床价值就很高。更进一步地说，如果这个药物能够填补现有医学的空白，那么它的临床价值更高。亚虹医药的APL-1702，为我们提供了一个很好的案例。作为一种光动力组合，它的目标是在逆转疾病进程的同时保留完整宫颈、成为预防宫颈癌的有力工具。宫颈癌的发展是一个逐渐演变的过程。通常，它起始于低级别鳞状上皮内病变，然后逐步进展到高级别病变，最终可能演变成宫颈癌。根据《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》，这个过程通常需要超过10年的时间。只要能够及时发现并进行准确、规范的治疗，尤其是对高级别宫颈上皮内病变（HSIL）的治疗，就可以有效地预防宫颈癌：据统计，约有20%的高级别宫颈上皮内病变可能在10年内发展为宫颈癌；而经过规范治疗后，癌变的风险降低至0.7%。通过国际多中心的3期临床数据，APL-1702已经被证实，其能够成为治疗HSIL的有力手段。在主要研究终点方面，APL-1702表现出显著的治疗优势：与安慰剂相比，APL-1702的治疗应答率（41.1%）几乎是安慰剂组（21.7%）的两倍。根据APL-1702的临床设计，这里的“治疗应答率”代表了极高的治疗标准：经过治疗后，组织学上恢复正常，即治疗效果达到最佳；或者，高级别病变（CIN3/2）转变为低级别病变（CIN1），同时HPV检测呈阴性。后者同样意味着疗效突出。一方面，CIN1的潜在风险非常低，两年内进展的概率仅为2%；另一方面，随着HPV病毒的清除，引发癌变的主要因素也被消除。也就是说，APL-1702具有逆转HSIL的治疗效果。实际上，APL-1702具有清除HPV病毒的功能，也是它的另一个亮点。根据3期临床数据，在首次接受治疗的半年后，APL-1702组中高危HPV病毒亚型（HPV16/18）的清除率达到了31.4%，几乎是安慰剂组（15.4%）的两倍。这意味着，APL-1702未来在预防宫颈癌方面，不仅仅是治疗，更可能是从预防的角度出发。除了出色的疗效，APL-1702还具有持久的效果。在扩展人群中，12个月后仍保持高应答率（44%）。其中，一部分患者在6个月时已经达到了应答标准，并且保持了应答状态；另一部分在6个月时未达到应答标准，但在12个月时成功实现了应答标准。在安全性方面，APL-1702表现也极为良好。双盲期TEAEs主要发生在局部，试验组和对照组的发生率无差异，且实验组大部分不良反应为轻度，无需干预即可自行恢复。与治疗相关的不良反应TEAEs两组的发生率相似，SAE发生率很低。综上所述，APL-1702的临床数据，展示出其在预防宫颈癌方面的潜力，为预防这种常见癌症带来了新的希望。虽然还没有上市，但APL-1702已经收获了不少医生群体的期待。根据亚虹医药相关人士表示，不管是在海外还是国内，针对APL-1702做相应报告时，专科医生的两个疑惑是：你们什么时候能够上市？我们怎么样可以马上获得这个产品？02患者价值：突破“两难”选择的治疗新体验在探讨患者价值时，我们需要从患者的治疗体验出发，审视创新药物如何做到延长患者生命的同时，减轻治疗过程中的苦楚，使患者能够在与疾病的抗争中维持正常的工作和生活质量。在HSIL治疗过程中，“患者价值”显得尤为重要。APL-1702问世之前，HSIL的传统治疗——宫颈环形电切术（LEEP）和冷刀锥形切除术（CKC），在提供患者价值方面存在着明显局限。手术虽能立即解决病变，但属于一刀切的治疗方式，HSIL的高复发率（LEEP术后12个月复发率高达26.6%）预示着一个循环的始终：切除、复发、再切除、再复发，直至最终可能导致完全丧失生育能力的全子宫切除。此外，传统手术方式面临的依从性挑战和并发症风险，如CKC手术需麻醉及住院，以及LEEP手术可能引发的术后出血和宫颈结构损伤等，增加了患者的身心负担，并可能导致早产、流产等生育后果。根据一项针对全球69项临床的回顾性研究，接受手术治疗高危宫颈癌前病变的女性，早产风险增加1倍，达到10.7%。对于有生育需求的女性来说，手术治疗方式存在一定心理压力。这些因素共同构成了患者面临的“两难”处境：一方面，过早地进行宫颈切除手术可能不必要地增加HSIL长期管理的难度。部分患者，在面对HSIL，容易陷入癌变焦虑，因此会早早的进行手术治疗。但这意味着，这些患者彻底失去了阻止疾病进展同时保留完整宫颈的机会；另一方面，延迟手术又可能引发患者对疾病进展的焦虑。出于生育等诸多因素考虑，部分患者或许会希望延迟手术。但由于HSIL进展的不可预测性，将会导致患者在日常生活中，容易陷入焦虑。说白了，手术只是直接切除病灶，因此会带来治疗环节的诸多困扰。而APL-1702的出现，以其创新的非侵入性治疗方式，“可逆转”的治疗理念，为患者提供了新的选择。如下图所示，APL-1702由一个放置软膏的医用硅胶杯口和光照装置构成。医生将药膏涂抹至器械头部后，再将器械放在患者的宫颈口上即可。完成上述步骤后，患者便可以离开医院。因为待病变细胞充分吸收后，产品内置光源会自动打开；在完成设定时长光照后，内置光源又会自动熄灭，届时患者可自行取出装置，简单易用。图片来源：氨基观察基于更友好的治疗方式，APL-1702能从根本上避免传统手术治疗的焦虑问题，改善患者的治疗体验；而其“可逆转”疾病进程的理念，也有潜力重新定义宫颈癌前病变的治疗目标。APL-1702的出现，可能标志着HSIL治疗理念的转变，从侧重一次性治疗效果向长期可持续管理转变，为患者提供全新的解决方案。参考子宫内膜异位症治疗目标演变历程，以APL-1702为代表的创新产品，大概率会在HSIL领域，占据重要的治疗地位。03社会价值：开启宫颈癌消灭战新纪元那么，什么又是社会价值呢？简单来说，为大家省钱，让社会更健康。想象一下，如果有一种新药能治愈某种常见病，那么长期来看，人们就少生病，医院和医生的压力就小了，社会医疗保健的总开销也就下来了。更健康的人们，能更好地工作和生活，社会的整体经济活力也会提升。这就是创新药物的社会价值。也正因此，宫颈癌作为全球主要公共卫生问题之一，备受关注。正如上文所说，如果能把握10年左右的“窗口期”进行有效筛查、干预和治疗，宫颈癌问题将会大幅改善。为响应WHO号召，我国于2020年正式发布《中国支持〈加速消除宫颈癌全球战略〉》：承诺要求2030年后，90%的15岁以下女孩接受HPV疫苗接种，70%的35-45岁女性接受宫颈癌筛查，90%的宫颈癌病变女性得到治疗。然而，在APL-1702面市之前，宫颈癌前病变的治疗方式仍以手术为主，耐受性好且便捷的治疗方案仍存在巨大的未满足需求。APL-1702临床成果的发布，或许意味着，我国“加速消除宫颈癌全球战略”能够提速。毕竟，APL-1702不仅能革新宫颈癌病变的治疗手段，治疗效果也得到了临床验证。基于此，APL-1702有望成为宫颈癌根除战略的关键力量，能把保守治疗的手段转变为主动积极治疗的一种可选方案，本身就是一种革命。一方面，APL-1702通过提升治疗的依从性和效果，能够显著增强病变女性的治疗接受度；另一方面，由于其不依赖于复杂的手术环境，可突破医疗资源的限制，使得即便在资源较少的地区也能发挥作用。亚虹医药表示，公司正积极准备APL-1702的新药上市申请，预期在今年第二季度提交。这或许预示着，中国宫颈癌防治工作即将步入一个新的时代，同时也可能意味着APL-1702的推广速度将超预期，为公共健康带来更广泛的益处。04总结总的来说，创新药物的社会价值、患者价值和临床价值是相互关联的，三者共同决定了一个创新药物的综合价值和市场地位。高度创新的药能够在这三个维度上都表现优异，从而为改变疾病治疗目标、为患者、医疗体系乃至整个社会带来显著的正面影响，相应的也能为药企带来更高的商业价值。这也将是APL-1702等越来越多国产创新药，将会落地的故事。来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载）撰稿 | 蔡九责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床3期临床结果

2024-02-29

·生物探索

BMC Medicine | PCDHGB7 基因甲基化检测作为HPV阳性患者分流的方法具有极大优势和突出的临床性能

筛查宫颈癌是长期以来困扰女性的癌症，全球每年新增宫颈癌超过50万，每年死亡超30万。我国宫颈癌防治形势严峻，宫颈癌发病率持续增高并呈现年轻化趋势[1]。2020 年 11 月，世界卫生组织发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，这是全球首次承诺消除一种癌症。2023年我国国家卫生健康委、教育部等10部门日前联合印发《加速消除宫颈癌行动计划（2022-2030年）》，旨在建立多部门联动的宫颈癌综合防控工作机制，加快推进我国宫颈癌消除进程，保护和促进广大女性健康。早期筛查和及时干预对于宫颈癌的防治至关重要，现行的宫颈癌筛查主要依赖于高风险的HPV检测和ThinPrep 细胞学检测（ThinPrep cytologic test，TCT），世界卫生组织（WHO）和联合国人类生殖特别规划处（HRP）于 2021 年 7 月 6 日发布了第二版的《宫颈癌前病变筛查和治疗指南》将HPV DNA检测作为宫颈癌的初筛方法。但是，85%以上的妇女一生中都会感染HPV，其中绝大多数HPV会在2年内由机体免疫清除，由此HPV感染带来了大量的不必要的阴道镜转诊和过度焦虑。2024年2月5日，中国福利会国际和平妇幼保健院（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）王玉东教授团队联合复旦大学生物医学研究院于文强教授团队合作在国际期刊BMC Medicine（IF 11.8）发表了题为“PCDHGB7 hypermethylation based Cervical cancer Methylation (CerMe) detection for the triage of high-risk human papillomavirus positive women: A prospective cohort study”的论文(图1a)。该研究在超过3000例的临床大样本中验证并发现PCDHGB7 基因甲基化检测作为HPV阳性患者分流的方法具有极大优势和突出的临床性能。相较于TCT，PCDHGB7基因甲基化检测(CerMe)表现出更优异的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值；该技术作为一种准确、高效、方便、快捷以及去经验化的检测手段，有效减少由于发达地区与贫困地区病理诊断水平差异带来的宫颈癌漏诊误诊。图1a前瞻性筛查大队列研究，提出hrHPV阳性患者的无创检测分流新策略高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）检测是目前国内外指南首位推荐的宫颈癌筛查手段，大大降低了宫颈癌的发病率和死亡率。然而大部分hrHPV感染为一过性，以致于大量hrHPV阳性患者需接受不必要的阴道镜转诊。而作为目前最常用的分流策略，细胞学检查敏感性较低，且受到主观因素的影响。因此，开发一种高效、无创且客观的分流方法，以减少hrHPV阳性患者过度转诊是宫颈癌精准防治的迫切需求。该研究建立了一个纳入3251名hrHPV阳性女性的前瞻性队列，留取宫颈脱落细胞检测剩余样本进行了PCDHGB7 甲基化检测，以此开发了能有效区分宫颈上皮内瘤变1级及以下（CIN1-）和CIN2及以上（CIN2+）的CerMe检测，其灵敏度为82.4%，特异度高达91.1%。与细胞学检测相比，CerMe检测减少了62.2%（383/616）非16/18型hrHPV阳性女性的转诊，显示出更为优越的特异度（92.0%对74.9%）；在hrHPV16/18型阳性女性中，CerMe检测减少了26.0%（77/296）的转诊，显示出明显增高的灵敏度（80.7%对61.5%）和特异度（88.5%对75.3%）；在细胞学为ASC-US或LSIL的hrHPV阳性患者中，CerMe作为分流策略也表现良好。此外，CerMe半定量分层分析可以作为阴道镜检查和病理活检的参考指标，其与细胞学分层的联合检测（MeCy）可以在一定程度上防止CIN2+的漏诊，特别是病灶隐匿的宫颈腺癌的漏诊。后续的研究将通过对高危患者的随访，探索CerMe检测对疾病进展的预测价值。全癌标志物靶点历久弥新，PCDHGB7 甲基化检测探无止境作为本研究的前期工作基础，早在2021年6月，团队在Clinical and Translational Medicine国际期刊（2020 IF=11.492）发表了题为“Hypermethylated PCDHGB7 as a universal cancer only marker and its application in early cervical cancer screening”的论文(图1b)，首次展现了“全癌标志物” PCDHGB7 的发现历程及其对于癌症研究和宫颈癌早期筛查的重要意义。全癌标志物是一系列肿瘤的共有标志物，目前已发表的全癌标志物有HIST1H4F、PCDHGB7 和SIX6[2-4]，在前期研究中，研究人员已经在宫颈组织和脱落细胞学、阴道分泌物等样本中验证了PCDHGB7 基因甲基化检测作为宫颈癌筛查手段的可能性，并确定PCDHGB7 可以作为宫颈癌早期诊断的标志物，但尚缺乏大样本的临床验证。图1b PCDHGB7 基因甲基化检测，精准分流高危hrHPV人群在最新发表的研究中[5]，研究人员在大样本临床队列中对PCDHGB7 基因甲基化检测宫颈癌的效能进行验证。研究者收集了3251名30-82岁的hrHPV阳性妇女的宫颈脱落细胞样本（图2），建立宫颈癌PCDHGB7 基因甲基化检测模型（CerMe），评估CerMe作为hrHPV阳性人群分诊的性能表现。CerMe表现出对宫颈癌CIN1和CIN2+有效地区分能力（图3），且在与细胞学分诊效能的对比中（图4），展现出优秀的特异性（91.1% vs. 77.9%）和敏感性（82.4% vs. 65.9%）。考虑到我国地区间医疗资源分布失衡，基层医院在病理诊断方面严重人员不足，CerMe作为一种去经验化、方便、快捷的检测手段，为宫颈癌筛查和诊疗带来全新的解决方案。图2.CerMe检测的临床研究流程图（Credit: BMC Medicine）图3. CerMe检测可以有效区分宫颈癌前病变（Credit: BMC Medicine）图4. CerMe检测相较于细胞学具有更优的hrHPV阳性人群分诊能力Credit: BMC Medicine）规范诊疗露锋芒！CerMe检测有效减少阴道镜转诊在宫颈癌常规筛查中hrHPV16/18型阳性的女性常被建议直接转诊阴道镜；而其他12型hrHPV阳性的女性则建议先进行宫颈脱落细胞学检查，当检查结果 ≥ASCUS时再转诊阴道镜。我国20岁及以上普通女性人群的HPV总感染率为15.0%[6]，过度的阴道镜转诊加重了社会经济负担。研究者进一步分析了CerMe在不同亚型hrHPV感染妇女中的分诊效能，在其他12型hrHPV阳性女性中，CerMe检测使转诊率减少了 62.2%，展现了优越的特异性（92.0% vs. 74.9%）；在HPV16/18型阳性女性中，CerMe检测的特异性为88.5%。总体来说，CerMe检测为hrHPV阳性妇女提供了一种最佳的分诊策略，以减少阴道镜检查的过度转诊，特别是在医疗资源紧张的地区。拨开迷雾见真章！CerMe检测真实评估宫颈癌的患癌风险HPV分型和细胞学检测均很难评估女性患癌的真实风险，CerMe 检测是否能回答这个问题？该研究计算了阴道镜检（正常，CIN1，CIN2/3，宫颈癌）在CerMe分层结果中的占比，在阴道镜检正常的人群中CerMe的NPV高达98.1%，CerMe强阳性的PPV高达90.6%（NPV=真阴性人群/检测阴性人群，PPV=真阳性人群/检测阳性人群）（图5），这提示强阳性CerMe患者的患癌风险更高。同时，我们进一步比较了CerMe阳性在阴道镜检结果中的占比，我们也观察到阳性CerMe的占比随疾病进展逐步升高（正常：7.5%；CIN1:16.7%；CIN2/3: 74.4%；宫颈癌：97.6%）。我们从正反两个方面证明了CerMe能够评估真实的疾病风险，CerMe强阳性患者患病的真实风险极高，值得临床的进一步关注，有助于消除HPV阳性患者的焦虑和烦恼，通过CerMe检测做到心中有数，心中不慌。图5. CerMe值越高疾病发生风险越高（Credit: BMC Medicine）无所遁形卸伪装！CerMe检测有效减少宫颈腺癌漏诊宫颈腺癌病变来源于宫颈管内柱状上皮细胞（单层），发病位置相对隐秘，妇检阳性体征不明显。大约有15%的宫颈腺癌的发病与HPV感染无关，所以这部分病例对现有筛查方法不敏感。研究者比较了CerMe与细胞学检查在hrHPV阳性女性的宫颈鳞癌（SCC）和宫颈腺癌（AC）检测中的表现。结果显示，CerMe对宫颈腺癌（90% vs. 60%）和宫颈鳞癌（100% vs. 78.1%）检测性能均高于细胞学检测（图6）。CerMe检测有效弥补了常规宫颈癌筛查手段对于宫颈腺癌漏诊的缺陷。图6. CerMe检测可以有效防止宫颈腺癌漏诊（Credit: BMC Medicine）全癌标志物牵手真实世界大队列，既减少过度诊疗又有效避免漏诊和误诊这项基于高危型HPV阳性妇女的前瞻性研究揭示了，CerMe检测是一种高效且独立于病理学家主观经验的分子检测，可以反映宫颈癌患病的真实风险。该检测可直接使用HPV DNA检测样本，无需重新采样，最大限度地减少了患者和医生的负担；能够有效降低筛查项目中最常见的ASC-US和LSIL细胞学人群以及一些非持续性感染的hrHPV阳性患者中的不必要阴道镜检查，避免过度诊断和治疗。共谱诊疗新篇章！全癌标志物助力临床叩开精准防治宫颈癌的新大门该研究由上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院王玉东教授、复旦大学上海医学院生物医学研究院于文强教授共同指导完成。上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院宫颈科曹丹博士与复旦大学生物医学研究院杨智聪博士为本文共同第一作者。本研究获得上海科学技术委员会和上海市卫生健康委员会等项目的资助。国妇婴宫颈科自2019年获批为上海交通大学医学院宫颈疾病诊治中心，建立了全方位、标准化的宫颈癌及癌前病变筛查、诊治和随访体系，在长三角乃至全国范围内均处于领先地位。宫颈科吴丹主任及其团队在宫颈癌和癌前病变的诊断和治疗方面积累了丰富的临床经验，并取得了多项科研突破。从医20余年来，王玉东教授带领团队始终致力于妇科肿瘤的治疗，年手术量逾1000例。他创新性地提出了宫颈癌微创手术——“打坎儿井”术式并在临床治疗中广泛运用，显著提高了宫颈癌的手术治疗效果。此外，王玉东及其团队立足妊娠合并妇科恶性肿瘤的临床治疗和基础研究，倡导妇科肿瘤的多学科联合治疗，在妊娠合并恶性肿瘤、恶性肿瘤患者的生育力保存等方面积累了丰富的经验并取得多项突破。王玉东团队从2015年开始，对社区适龄妇女进行宫颈病变筛查，并针对1000名宫颈病变患者进行追踪观察，对病变患者的临床信息、病理信息和生物信息进行整合分析，评估各种风险因素与疾病进展的相关性。此外，王玉东团队还开展了基于人工智能的宫颈癌早期sh研究。他们将人工智能技术应用于宫颈细胞学筛查中，开发了一种基于深度学习的宫颈癌筛查模型。近年来王玉东团队对宫颈癌早期发现的研究重点集中在DNA甲基化与宫颈癌的发生及发展关系，并验证了PCDHGB7 基因甲基化检测可以作为宫颈癌筛查和早期发现的手段并能有效弥补现有细胞学和高危型HPV检测技术的不足。于文强教授团队在DNA 甲基化领域深耕二十余年，在此期间开发了全新的拥有自主知识产权的全基因组 DNA 甲基化检测方法GPS (Guide Positioning Sequencing)，即“导向定位测序”。该测序技术突破WGBS技术比对率低的瓶颈，GPS技术将CpG岛的检测覆盖率提高到96%，并绘制全球首个单碱基精度的全基因组DNA甲基化图谱，GPS 技术大大提高DNA 甲基化测序的准确性。基于GPS 技术对全基因组DNA高精度和高覆盖度的甲基化检测，于文强教授团队找到了在肿瘤中共有的一类甲基化位点，并在全球首次提出“全癌标志物” (Universal Cancer Only Marker, UCOM) 概念，进而发现了一系列TAGMe®全癌肿瘤标志物。截至2024年1月，这些全癌肿瘤标志物已完成9万多例临床样本双盲验证，组织样本总体符合率达90%。参考文献1. Siegel Rebecca L,Miller Kimberly D,Wagle Nikita Sandeep et al. Cancer statistics, 2023.[J] .CA Cancer J Clin, 2023, 73: 17-48.2.Dong Shihua,Lu Qi,Xu Peng et al. Hypermethylated PCDHGB7 as a universal cancer only marker and its application in early cervical cancer screening.[J] .Clin Transl Med, 2021, 11: e457.3.Dong Shihua,Yang Zhicong,Xu Peng et al. Mutually exclusive epigenetic modification on SIX6 with hypermethylation for precancerous stage and metastasis emergence tracing.[J] .Signal Transduct Target Ther, 2022, 7: 208.4.Dong Shihua,Li Wei,Wang Lin et al. HIST1H4FHistone-Related Genes Are Hypermethylated in Lung Cancer and Hypermethylated Could Serve as a Pan-Cancer Biomarker.[J] .Cancer Res, 2019, 79: 6101-6112.5. Cao D, Yang Z, Dong S, Li Y, Mao Z, Lu Q, et al. PCDHGB7 hypermethylation-based Cervical cancer Methylation (CerMe) detection for the triage of high-risk human papillomavirus-positive women: a prospective cohort study. BMC Medicine. 2024;22:55.6.BAO H L, JIN C, WANG S, et al. Prevalence of cervicovaginal human papillomavirus infection and genotypes in the prevaccine era in China: A nationwide population-based study[J]. J Infect, 2021, 82(4):75-83.文章来源 | “Epigenetics表观遗传学”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

临床研究

2024-02-28

·创鉴汇

TCR-T疗法将至！中国研发企业同样未来可期

▎药明康德内容团队编辑今年1月31日，TCR-T疗法Afami-cel生物制品许可申请（BLA）获FDA受理并获得了优先评审资格，拟用于治疗晚期滑膜肉瘤。和已经有产品获批的CAR-T疗法相比，TCR不仅能识别肿瘤表面抗原，同时能识别胞内抗原。因此TCR-T疗法在治疗实体瘤方面更具潜力。如果Afami-cel的BLA之路顺利，其有望成为全球首款获批的TCR-T疗法，十分具有开创意义。这无疑也为TCR-T领域内的其他参与者提供了宝贵的经验和极大的信心。中国TCR-T研发企业进展迅速，其中香雪生命科学和来恩生物更是处于领先位置，管线进入到了2期临床阶段。本文将结公司官网及其他公开披露数据，梳理中国代表性TCR-T研发企业，仅供读者参阅。#01香雪生命科学（XLifeSc）是全球应用高亲和性T细胞受体（TCR）研发新药的企业之一。公司致力于通过靶点鉴定技术、T细胞克隆技术、TCR优化技术、T细胞修饰技术和T细胞扩增技术等技术平台研发经过基因修饰的T细胞，使其提升对肿瘤抗原的亲合力及稳定性，以达到更好的疗效及更小的副作用目的。目前进展最快的管线是公司开发的TAEST-16001，为NY-ESO-1抗原特异性高亲和性T细胞受体转导的TCR-T细胞治疗产品，针对组织基因型为HLA-A*02:01、肿瘤抗原NY-ESO-1表达为阳性的软组织肉瘤患者，目前已进入临床2期。TAEST-16001的1期临床研究结果已于Cell Reports Medicine上发表，其肿瘤客观缓解率（ORR）达到41.7%，中位无进展生存期（mPFS）为7.2个月，中位缓解持续时间（mDOR）为13.1个月，其安全性和有效性得到了初步验证。此外，香雪生命科学还有多款针对不同实体肿瘤的TCR-T产品处于临床前开发中。▲香雪生命科学产品管线（图片来源：公司官网）通过公开信息显示，香雪生命科学共获得1轮战略投资。此次融资引入战略投资者华盖医疗。▲香雪生命科学部分融资历史（图片来源：即刻药数）#02来恩生物于2015年从新加坡科技研究局(A*STAR)孵化而出，目前公司的中国总部落地于广州中新知识城。公司是一家细胞免疫疗法研发商，致力于新型TCR-T细胞免疫疗法的研发与商业化，专注于利用人体自身免疫系统治疗病毒相关癌症和病毒感染。公司的首款产品LioCyx-M为HBV特异性TCR-T细胞疗法，通过mRNA技术编码TCR，用于治疗肝细胞癌。目前LioCyx-M处于临床2期研究阶段，在已完成的针对接受肝切除术或射频消融的复发或难治性乙肝相关肝癌患者1期临床试验中,其展现了良好的安全性：没有细胞因子风暴和神经毒性发生,并观察到肿瘤缓解：疾病控制率为60%，缓解持续时间为27.7个月，中位生存期达到33.1个月。基于此临床结果，该产品已获得美国FDA的快速通道认定。此外，来恩生物在核心产品LioCyx-M的基础上围绕TCR-T细胞平台技术进一步开拓不同靶点的TCR发现平台、自体TCR-T细胞平台、异体TCR细胞平台和基因编辑技术，扩大不同的实体瘤适应症包含鼻咽癌，胃癌等以及感染疾病包含慢性乙肝感染，器官移植感染等疾病。▲来恩生物产品管线（图片来源：公司官网）通过公开信息显示，来恩生物先后获得两轮主要融资；其中最新一轮B2轮融资于2023年6月完成，由广州产投集团领投，资金将主要用于支持公司临床试验的推进、广州GMP细胞车间的建设以及研发管线的拓展等。▲来恩生物部分融资历史（图片来源：根据公开资料整理）#03成立于2016年，天科雅是以征服癌症为使命，致力于帮助病人和医生把肿瘤慢病化，以至最终治愈的生物医药创新公司。公司专注于肿瘤免疫细胞治疗的研发与产业化，拥有处于国际领先地位的TCR筛选平台(TRUST)、CHECK-T平台、TURBO-T平台、NK平台四大技术平台。其中公司独特的TRUST平台是人工智能高通量单细胞筛选平台，同步进行转录组与功能性分析，是大幅度降低假阳性的高通量筛选平台，缩短了药物开发的时间及成本，解决了TCR-T产品开发的最大瓶颈。目前，公司有3条TCR-T药物管线已进入临床试验阶段。其中E202是针对治疗HPV阳性晚期宫颈癌的加载抗PD-1抗体的TCR-T疗法，目前处于临床1/2期。TC-E202 T细胞能够表达HPV16 E6 TCR并同时分泌抗PD-1的单链抗体，激活T细胞杀伤肿瘤的同时分泌PD-1单链抗体能有效消除肿瘤微环境的抑制，增加T细胞的浸润。N201是一款免疫抑制分子修饰的TCR-T疗法，目前处于探索治疗实体瘤的临床1期试验阶段。▲天科雅产品管线（图片来源：公司官网）自成立以来，凭借自身的领先技术平台和产品管线研发，天科雅已成数亿元融资。超过3亿元的最新一轮融资由阿斯利康中金医疗产业基金和建信（北京）投资基金领投，资金将用于加速公司免疫细胞产品的研发、产品线的拓展及支持公司核心产品在中国和美国的临床开发和商业化准备。▲天科雅产部分融资历史（图片来源：即刻药数）#04成立于2018年，华夏英泰是一家专注基因编辑T细胞免疫治疗产品开发、致力于解决晚期癌症等未满足临床需求、具有全球化视野的创新型企业。公司拥有STAR-T和enTCR-T两大T细胞改造技术平台，产品管线涉及血液肿瘤、实体肿瘤及病毒感染相关等疾病。其中具有自主知识产权的合成性T细胞受体抗原受体( Synthetic TCR and Antigen Receptor, STAR-T)细胞治疗技术平台更具有天然T细胞的特性，具有天然双靶点，毒性低，耗竭慢，浸润性强的特点，更有可能实现对实体瘤治疗的突破。公司独有的enTCR-T平台包含特异化的TCR序列获取、功能验证以及多HLA型TCR-T产品制备，突破了TCR-T特定功能性序列获取的技术瓶颈。目前进展最快的是CD19/CD20双靶点STAR产品YTS101，处于1期临床试验阶段拟用于治疗淋巴瘤。此外，另一款靶向LILRB4的产品YTS104，急性髓系白血病适应症已获得美国FDA孤儿药资格。▲华夏英泰产品管线（图片来源：公司官网）通过公开信息显示，华夏英泰先后获得多轮融资，累计获得融资超3亿元人民币。▲华夏英泰部分融资历史（图片来源：根据公开资料整理）#05成立于2015年，恒瑞源正是一家专注于实体瘤免疫细胞治疗技术相关产品开发的生物医药企业。公司的在研产品管线涵盖MASCT、TCR-T免疫细胞、TCR双抗。在TCR-T领域，公司自主开发了基于反向基因工程的TCR筛选技术平台（ReGET），可以从免疫治疗获益的肿瘤患者体内快速高效地分离最优亲和力的TCR，用于抗肿瘤TCR-T产品研发。基于恒瑞源正自主开发的ReGET平台研发出的首个针对中国人群高频HLA的TCR-T细胞治疗管线HRYZ-T101已进入临床1期试验，拟用于治疗人乳头瘤病毒18亚型阳性（HPV18）的实体瘤。目前大部分以HPV为靶点的TCR-T临床研究主要靶向的是HPV 16 E6，且HLA分型主要是高加索人群集中的分型；而HRYZ-T101靶向HPV 18 E7，且采用中国人群中更高频率的HLA分型，这使HRYZ-T101有望成为对中国患者更佳的治疗选择。▲恒瑞源正产品管线（图片来源：公司官网）今年1月，恒瑞源正完成了近亿元人民币的C3轮融资，紫金港资本持续看好公司在免疫治疗领域中的实力继续追加投资，中科科创等知名机构跟投。▲恒瑞源正部分融资历史（图片来源：根据公开资料整理）#06可瑞生物由多位北大校友和留学归国人员共同创立，致力于基于T细胞受体(TCR)的创新药物开发。公司拥有自主研发的SMART-TCR亲和力优化平台融合了大数据深度挖掘、AI辅助TCR蛋白药结构设计等技术，可大幅提升了TCR亲和力优化的成功率和效率，突破了TCR创新药的开发壁垒。可瑞生物致力于通过TCR细胞治疗产品和可溶性TCR蛋白药物两种类型的产品，开发治疗肿瘤、慢性感染和自身免疫疾病等方向的多种适应症。目前公司进展最快的TCR-T细胞管线是针对HPV16阳性实体瘤的CRTE7A2，2023年11月获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）新药临床试验（IND）默示许可，现已进入1期临床研究。▲可瑞生物产品管线（图片来源：公司官网）可瑞生物已完成多轮早期融资，2022年11月获得亿元级的Pre-A+轮融资，将助力于公司多个创新的TCR-T细胞治疗产品与可溶性TCR蛋白药研发管线的推进。▲可瑞生物部分融资历史（图片来源：即刻药数）总的来看，TCR-T疗法挑战与机遇并存，随着各研发企业的积极推进，将会有更多的患者受益，同时也将会有更多投资机构助力这一领域的发展。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

细胞疗法免疫疗法临床2期临床1期优先审批

100 项与 ISA-101 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
宫颈癌	临床2期	-	Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 更多
口咽肿瘤	临床2期	比利时更多	-
鳞状细胞癌	临床2期	-	ISA Pharmaceuticals BV 更多
HPV16阳性口咽癌	临床2期	比利时更多	ISA Pharmaceuticals BV 更多
肛门上皮内瘤变	临床2期	荷兰更多	ISA Pharmaceuticals BV 更多

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02426892 (Pubmed \| JAMA Oncol)	临床2期	HPV相关癌症	24	ISA101 vaccine	(製範選壓簾膚鹹艱簾鏇) = 鹹鏇繭遞築鑰醖範構顧齋夢醖鬱範憲構糧夢顧 (糧鹽淵積醖夢鹽簾襯範, 19 ~ 50) 更多	-	2019-01-01
ASCO2005	临床2期	肿瘤	-	Autologous PBMCs pulsed with HPV16 E6 (PBMCs pulsed with HPV16 E6)	(選壓餘築網鹽遞齋夢觸) = Six patients had grade III toxicity (mainly anemia), which most likely is due to the disease 廠築積糧簾窪壓製齋獵 (繭壓廠積鬱築夢構膚憲 ) 更多	-	2005-06-01
NCT02426892 (Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床2期	人乳头瘤病毒 16 阳性 HPV-16 positive	24	Nivolumab+ISA 101	(憲願積鏇願構願膚繭衊) = 簾製鹽糧糧鹹襯遞壓淵網鏇鬱遞壓獵範範選壓 (艱膚鹹顧齋襯蓋築窪壓 ) 更多	积极	2022-02-01
ISA-HPV-01-12 (AACR2014)	N/A	转移性宫颈癌	-	HPV16 SLP ISA101 vaccine + carboplatin-paclitaxel + type I interferon	(獵選壓獵窪製顧鬱鹹選) = 構廠觸鬱襯壓襯網構鬱膚襯獵膚遞餘憲觸蓋觸 (獵獵衊網繭遞構製醖鏇 )	-	2014-10-01
NCT03669718 (OpcemISA , PRNewswire) 人工标引	临床2期	口咽肿瘤	199	ISA101b+Cemiplimab	(願襯鏇醖膚夢襯網鹽顧) = not meet in the entire population 蓋壓鹹糧積憲製遞遞餘 (窪餘鏇願選願鏇醖糧鹹 ) 未达到更多	不佳	2023-12-12
NCT03669718 (OpcemISA , PRNewswire) 人工标引	临床2期	口咽肿瘤	199	Placebo+Cemiplimab		不佳	2023-12-12
NCT02128126 (Pubmed \| Sci Transl Med) 人工标引	临床1/2期	肿瘤	72	ISA 101	鬱壓選廠壓繭衊鹽淵鹽(淵遞餘壓夢壓鹹鏇獵獵) = 夢構醖顧獵醖繭鹹夢艱糧糧簾餘淵窪憲廠鹹蓋 (願糧齋簾觸選壓鑰遞衊 )	积极	2020-03-18