Ketoprofen

环糊精类辅料的应用及相关制剂的审评考虑 来源 《中国药事》 2026年8月 第40卷第8期 作者 贾增荣，任连杰 国家药品监督管理局药品审评中心 摘要 目的：结合当前环糊精在已上市产品中的应用情况，梳理不同给药途径下环糊精包合物的特点，结合审评实践总结该类产品研发的关注点。 方法：调研近年来国内外采用环糊精作为辅料的商业化情况及监管状态，总结环糊精在不同给药途径中应用的相关文献资料，详细归纳当前环糊精包合物在不同给药途径中的特点。结合环糊精相关品种审评中遇到的问题，总结在使用环糊精及其衍生物作为辅料时应该重点关注的内容。 结果：环糊精是一种多功能辅料，能够与多种分子形成水溶性的主客体包合物，从而提高药物的水溶性、化学稳定性及生物利用度。目前已有超过100种商业化产品，并且涉及多种给药途径。因环糊精包合物特殊的理化性质及生物学特性，不同给药途径下的释药特性、药代动力学行为均各有特色，本文主要针对口服和注射两种常用给药途径的环糊精给药系统的特点进行分析总结。结合近年来审评该类环糊精相关品种时遇到的问题，分别从处方工艺、包合物表征和质量研究、稳定性研究几个方面说明开发该类制剂时应重点关注的内容。 结论：环糊精作为一种特殊的多功能辅料，在制剂开发中应用广泛，应结合包合物特点及影响包合形成的各种因素，确定不同给药途径下产品的研发关注点。关注包合物相关参数的研究，有利于尽早确认处方工艺的合理性，避免后续重大变更及相应的桥接工作。 关键词 环糊精；环糊精衍生物；环糊精包合物；商业化产品；注射给药；口服给药 _ 正文 _ 1 环糊精及其衍生物基本情况 1.1 结构特点 环糊精（Cyclodextrins，CDs/CD）是由D-(+)葡萄糖单元通过α-(1, 4)糖苷键连接形成的环状寡糖。天然存在的α、β和γCD分别由6、7和8个吡喃葡萄糖单元组成，并在分子量、空腔尺寸和溶解度上有所不同，分子量分别为972.84、1134.98、1297.12，空腔直径分别为4.7~5.3Å、6.0~6.5Å、7.5~8.3Å，溶解度分别为145、18.5、232mg·mL-1。天然环糊精的水溶性有限，因此出现了各类合成的CD衍生物，如磺丁基-β-环糊精（Sulfobutyletherβ-Cyclodextrin，SBEβCD）和羟丙基-β-环糊精（Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin，HPβCD）等，此类衍生物大大提高了CDs的水溶性，目前已广泛应用于上市产品当中。不同CD衍生物因取代基种类不同、取代位点和取代程度不同会呈现不同的理化性质。CDs发挥作用与其分子形状密切相关，CDs分子的形状像锥体，因边缘存在羟基而呈现亲水性，空腔内部因C-H键呈现疏水性，适当大小的疏水性药物或药物的片段可以进入并被包裹在内。药物与CD形成包合物最常见的包合比是药物∶CD为1∶1，当然也存在1∶2、2∶1或更高阶包合物和复杂结合。包合过程不形成共价键，水溶液中被包合的药物与游离药物维持动态平衡状态，因此存在平衡常数K（Equilibrium Constant）（即包合常数或稳定常数，Complexation or Stability Constant）的概念。对于包合物而言，包合位点、包合比（化学计量比）和平衡常数是了解包合物性质的重要参数。包合位点阐明药物具体哪些基团进入CD空腔；包合比是指药物和CD结合的具体数量比例；平衡常数表明药物和包合物之间的亲和力大小，能够直观看出包合物的稳定性。 CDs的包合作用会对客体分子（药物分子）的物理化学性质产生很大影响，客体分子暂时被锁定在主分子腔内，从而产生对客体分子的有益修饰，这是其他方法无法实现的。CDs在各类给药系统中发挥的作用包括：增加药物溶解度从而提高生物利用度、提高药物的物理化学稳定性、在口服制剂中掩味、降低组织刺激性/毒性、控制释放。 1.2 监管现状 随着合成技术的进步及CD衍生物在各类商业化产品中的应用越来越广泛，各国/地区药典收载的天然CDs及其衍生物的种类也逐渐增多，目前美国药典、欧洲药典和中国药典已收载的CDs及其衍生物包括：αCD、βCD、γCD、HPβCD、SBEβCD。美国FDA非活性成分数据库（Inactive Ingredient Database，IID）收载的最大用量如下：αCD：2mg·d-1（阴茎海绵体注射），1.29mg·unit-1（腔内注射）；βCD：133.33mg·d-1（口服），20mg·d-1（局部给药）；γCD：无；HPβCD：8000mg·d-1（口服），9600mg·d-1（静脉注射），1333mg·d-1（肌注）；HPγCD：17mg·d-1（眼用）；SBEβCD：19200mg·d-1（静脉注射），883mg·d-1（肌注）。《药用辅料手册》（第八版）详细介绍了CDs及其衍生物，如2, 6-二-O-甲基-β-环糊精（2, 6-Dimethyl-β-Cyclodextrin，DMβCD）、2, 3, 6-三-O-甲基-β-环糊精[Heptakis(2, 3, 6-Tri-O-Methyl)-β-Cyclodextrin, TMβCD]、HPβCD、SBEβCD等的结构、理化性质、制备方法、药典标准及安全性信息。 目前各监管机构尚未出台针对CDs作为药用辅料的专门技术要求。欧洲药品管理局（EMA）于2017年10月发布了“有关人用药品辅料环糊精的问答”（Questions and Answers on Cyclodextrins Used as Excipients in Medicinal Products for Human Use）文件，该文件是欧盟《人用药品说明书和标签中的辅料指南》（Guideline on Excipients in the Labelling and Package Leaflet of Medicinal Products for Human Use）的相关附件。该文件回答了CDs作为人用药品辅料使用时的安全性等问题，以及在说明书和标签中建议明确的内容。文件综述了CDs的相关文献，说明尽管CDs的口服利用率非常低，但高剂量（>200~1000mg·kg-1·d-1）会导致动物可逆性腹泻和盲肠肿大，并且可能在一定程度上导致人类腹泻。由于CDs的复杂行为，建议结合使用情况在说明书中进行相应提示。对于所有给药途径，如超过20mg·kg-1·d-1，建议在说明书中明确CDs的含量，并说明除非在医生推荐下，否则不建议在小于2岁的儿童中使用。对于口服制剂，如果超过200mg·kg-1·d-1，则在说明书中注明：CDs可能导致消化问题，如腹泻。以上要求体现了欧盟对CDs安全性的当前认知，建议应在说明书中提示相关安全性信息。 食品添加剂联合专家委员会（Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives，JECFA）建议食品中βCD的可接受日摄入量（Acceptable Daily Intake，ADI）为5mg·kg-1·d-1，但由于其良好的毒理学特性，αCD、γCD未规定ADI。在美国，αCD、βCD、γCD已被列入FDA的“公认安全”（Generally Recognized as Safe，GRAS）清单，作为风味稳定剂。 截至2026年6月，CDs及相关衍生物在我国国家药品监督管理局药品审评中心的原辅包登记信息平台已有74条信息，其中登记状态为A（已批准在上市制剂使用）的共有35条，涉及βCD、HPβCD、SBEβCD3个种类。FDA的药品主文件（Drug Master File，DMF）登记平台中状态为A的登记信息包括HPβCD（8条）、SBEβCD（10条）、βCD（3条）、γCD（1条）、HPγCD（2条）、MβCD（2条），因登记名称差异较大，数量可能有出入。 1.3 上市产品情况 自1976年，日本上市了小野制药的αCD前列腺素E1，这是第一款采用CDs作为辅料的药品，此后市场上含CDs的药物制剂数量不断增加。欧洲首个上市的药品为Chiesi Pharmaceutici（意大利）公司的βCD/吡罗昔康（Brexin）。美国第一个上市的是Janssen Pharmaceutical公司的HPβCD/伊曲康唑溶液（Sporanox）。目前已上市的使用CDs作为辅料的药物在全球迅速增长，根据2023年文献，目前全球上市的含有CDs及其衍生物的药品已经达到130种（未包含中国和印度的数据）。结合上述文献统计结果，目前已上市产品中应用的CDs种类汇总见表1。可见目前上市产品仍以βCD及其相应的衍生物为主。表2~8按照不同的CDs分类列举了较为有代表性的商业化产品。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 环糊精在不同给药途径制剂中的应用 目前以CDs作为载体的给药途径主要包括口服、注射、眼用、皮肤、鼻用等。尽管被认为是GRAS物质，但其应用于制剂时，仍应关注CDs的类型及制剂给药途径对制剂产品安全性的影响。在不同给药途径下，CDs作为载体形成的包合物因制剂不同而各有特点，药物的释放、药动学行为及代谢排泄也可能受不同生理环境的影响而具有特殊性，了解这些性质对于制剂开发至关重要。因目前CDs应用于口服和注射途径较多，本文主要介绍CDs在这两类给药途径中的应用及特点。 2.1 口服途径 CDs目前用于口服给药途径时主要的作用是增加药物溶解度从而提高生物利用度、降低苦味、增强稳定性、给药时减少刺激等。 口服给药后，αCD和βCD大部分在结肠中被细菌消化，γCD几乎完全在胃肠道中被消化。CDs衍生物在胃肠道中也易被细菌消化。HPβCD在人体的口服生物利用度为0.5%~3.3%，其中50%~65%的口服剂量以完整形式从粪便中排出，其余部分主要由结肠中的细菌代谢，完整吸收的CDs迅速从尿液中排出。RMβCD（取代度为1.8）的亲脂性略高，并且氢键供体数量少，口服生物利用度略高，在大鼠中可高达12%，其口服给药受潜在毒性的限制。αCD、βCD、γCD、HPβCD、SBEβCD的口服给药耐受性良好，未观察到任何不良影响，高剂量口服给药的主要副作用与难消化的碳水化合物相关，包括胀气和软便。 2.1.1 提高口服生物利用度 影响口服药物吸收的两个主要因素是水溶性和渗透性。CDs能提高生物药剂学分类系统（BCS）Ⅱ类和Ⅳ类药物的口服生物利用度（通常为4~6倍），但对BCSⅠ类和Ⅲ类药物的作用有限。CDs主要通过增加药物溶解度提高生物利用度而非改变胃肠上皮屏障，也即渗透性。一般认为使用药物CDs的物理混合物不会明显增加生物利用度，但也有文献报道对于一些控释给药系统（渗透泵），使用溶解性能很好的SBEβCD，直接物理混合也能达到预期效果，分析原因可能因释放速度慢，释放前高浓度的CDs微环境促进了原位形成包合。 CD包合物促进药物口服吸收的机理如下：包合物首先在胃肠液中溶出，溶解后的包合物会进一步出现CDs与游离药物的动态平衡，此时溶解的包合物、空的CDs和游离的药物分子之间存在平衡。一般情况下，只有未被包合的游离药物才能被吸收，包合物不能被胃肠道吸收。因此，当包合物的稳定常数低的时候，可以期望得到快速的吸收。尽管CDs似乎无法增加平衡游离药物溶解度，但CDs仍可通过某些方式使肠腔内游离药物浓度在短时间内高于其溶解度，导致药物通过肠黏膜的吸收增加。如果形成的包合物非常稳定，或者所用CDs的浓度比较高，平衡就会朝着形成包合物的方向移动，可被吸收的游离药物的浓度就比较低。影响包合物在胃肠道吸收的因素包括上述稳定常数，另外还有包合比、剂量、CDs对肠道渗透性或外排的影响等。CDs对肠道渗透性的影响仅限于特定环糊精，如DMβCD能够抑制P-糖蛋白（P-gP）的外排作用，从而增加药物吸收。CDs不仅可以通过包合和非包合相互作用的机制，还可以通过影响溶解药物过饱和的倾向以及稳定形成的过饱和溶液状态来达到提高难溶性药物口服生物利用度的能力。多数采用CDs做辅料的口服制剂均提高了药物的口服生物利用度，如齐帕西酮盐酸盐/SBEβCD、伊曲康唑/HPβCD等。 2.1.2 掩味 苦味药物几乎都是疏水性化合物，药物与味觉受体疏水区域的相互作用对药物苦味表达很重要。CDs包含药物的疏水部分，并抑制药物对脂质体膜的吸附。一方面药物进入CDs，另一方面CDs与味觉受体作用，加之CDs本身具有一定甜味，多种机制综合作用可能起到掩盖苦味的效果。如常用于儿童术前给药或麻醉前镇静的咪达唑仑/βCD口服溶液，该药采用包合技术，增强了咪达唑仑在柠檬酸中的溶解度，并掩盖了原料药的苦味，提高了儿童患者的适口性。已有文献报道，目前用于掩味的CDs主要为α、β、γCDs及HPβCD。 2.1.3 增加药物稳定性 有研究显示，CDs可用于增强生物制品（蛋白、人生长激素、甘精胰岛素、新型冠状病毒疫苗）、天然药物（白藜芦醇、槲皮素）、化妆品（防晒霜）、光动力学疗法药物和其他化学药品的稳定性。CDs提高药物物理化学稳定性涉及多种机理，例如CDs有助于氢化可的松、克拉屈滨、喜树碱等抵抗水解，通过抑制法莫替丁晶型转化提高其物理稳定性，降低泊沙康唑氧化风险，提高硝苯地平光稳定性等。但也有文献报道CDs可能会促进药物降解，如CDs上的羟基促进β-内酰胺类抗菌药物的降解。CDs对稳定性的影响可能与多种因素相关，如客体分子的性质、客体分子在主体空腔内的取向、CDs的类型和取代度以及反应介质等。 2.1.4 减少胃肠刺激 CDs可用来降低某些药物的胃肠道刺激性，比如吡罗昔康、酮洛芬等。吡罗昔康/βCD比普通吡罗昔康具有更高的润湿性和更快的溶解特性。包合物血浆浓度更快升高以及在上消化道中的接触时间缩短，可能是胃肠道不适和胃肠道出血发生率降低以及能快速缓解疼痛的原因。非甾体抗炎药酮洛芬环糊精包合物降低胃肠刺激的原因也是溶解度提高后避免了晶体与胃肠局部长时间接触引起刺激和溃疡形成。 2.2 注射途径 难溶性药物的注射途径给药一直是困扰制剂科学家的难题。注射制剂中常见的有机助溶剂和表面活性剂可能导致注射时药物沉淀、疼痛、炎症、过敏和溶血。可供注射使用的辅料对安全性要求极高。CDs经过改造后水溶性增加，可用于包合难溶性药物，提高药物的水溶性，成为注射剂可选择的辅料之一。 应用于注射途径时，需关注不同种类CDs的注射毒性问题及CDs型号的选择。例如，天然CDs（如αCD和βCD）和部分CD衍生物（甲基化βCD）因可与生物膜相互作用，在高剂量时产生肾毒性和溶血，在注射剂中的应用受限。CDs在磷酸盐缓冲液中对人体红细胞的溶血作用顺序如下：DMβCD>TMβCD>βCD>HPβCD>αCD>γCD>HPγCD>SBEβCD。甲基化βCD不能用于注射剂。目前，HPβCD、αCD（用量需非常低）、HPγCD和SBEβCD均出现在上市的注射剂中。另外，因CD衍生物本身是异构体的混合物，不同取代度和取代位点的CDs性质可能差异较大，因此，注射剂开发中使用定义明确的CD非常重要，如SBEβCD的取代度不同，但取代度平均为6.5被认为是药物应用中的首选。在进行制剂开发时，应关注所选择的CD需要具有相对稳定的取代度、取代度分布等。 2.2.1 药代动力学特点 CDs分子本身不易渗透亲脂性生物膜。因此，HPβCD和SBEβCD在静脉推注后的分布容积很小，在人类中约为0.2L·kg-1，半衰期（t½）约为1.6~1.7h，这种小的分布容积和短的t½表明HPβCD和SBEβCD在静脉注射后主要分布在血浆中，并且超过90.0%将在约6h内排泄，在24h内几乎完全排泄。因此，即使在高剂量下，肾功能正常的个体也不会观察到CDs积累。CDs基本上以原形通过肾小球滤过排泄（>90.0%），只有小部分通过胆汁排泄和肝脏代谢。但在肾功能受损（肌酐清除率<10mL·min-1）的个体中，必须考虑CDs的积累。 药物CD包合物注射给药后，弱结合至中等结合药物解离的主要驱动力可能是简单的稀释。对于结合常数大于104M-1的强结合药物，除了稀释作用，以下机制也可能起到重要作用：内源性物质竞争性置换、药物与血浆和组织成分的结合、CDs的快速消除，以及可能的pH变化（对于离子化药物）和温度效应（包合过程为放热，高温下更易释放药物）导致的释放。一般来说，药物与CDs的结合常数低于1×105M-1，药物的药代动力学（Pharmacokinetics，PK）特性基本不会受到CDs使用的影响，而且即使强的结合也被证明仅具有有限的效果，药物在血浆中迅速与血浆蛋白结合并由血浆蛋白决定其PK行为。但也有例外情况，如地塞米松与HPβCD（K1: 1≈2000M-1）共给药时，其清除速率增加，因为在肾脏中药物和CDs重新形成包合物，减少了肾小管的药物重吸收；水溶性差的药物通常借助助溶剂和/或pH调节进行静脉注射，可能会导致注射时沉淀，从而改变其PK，而用CDs助溶则避免了这些变化，从而改变使用助溶剂类注射剂的PK。体外研究表明，低蛋白结合率和高平衡常数（即K1: 1值较高）的药物PK最有可能受到静脉注射CDs的影响，呈现分布容积降低及未代谢药物的加速清除。默克公司开发的解毒药舒更葡糖钠注射液（Bridion）是一种阴离子型γCD衍生物，被用来做肌松药罗库溴铵和维库溴铵过量时的解毒，罗库溴铵/舒更葡糖钠包合物的K1: 1值约为107M-1，异常高的稳定常数使得舒更葡糖与过量的药物紧密结合达到解毒效果。 在水介质中，CDs及其包合物会形成20~100nm的聚集体，这些聚集体不稳定，在介质稀释及轻轻搅拌后会解离，瞬时的CDs聚集体不会影响CDs及其包合物的PK和毒理学。 2.2.2 环糊精的主要功能 CDs应用于注射途径不仅能提高药物溶解度，在某些情况下还可提高药物稳定性和降低毒性。CDs在肽类及核酸类药物给药中可起到稳定剂的作用，并可提高膜渗透性。 CDs包合后可能降低药物的肾毒性。EMA在公开注射用盐酸替拉凡星的审评报告中说明，在开发该药处方时，可选择其他增溶剂，但发现选择HPβCD可降低替拉凡星的肾毒性。主药与HPβCD的理化性质与PK特性提示，复溶溶液中两者形成包合物，在pH7左右时解离，两者均通过肾脏清除。注射后因pH值和/或血浆稀释，主药与HPβCD解离后，与血浆蛋白高度结合可生物利用，HPβCD为游离态。但药物通过肾小球滤过后，主药与CDs重新结合，可减轻肾小管损伤。HPβCD相对主药的比例较大，可确保肾小管中的HPβCD具有足够的浓度与替拉凡星结合。通过28d长期毒性试验确定主药和HPβCD比例1∶10的肾毒性低于1∶4、1∶2，1∶20可进一步降低肾毒性。随着HPβCD比例的增加，血浆与肾脏中的主药浓度降低，同时尿中清除率增加。CDs自身在肾脏聚集可能导致肾小管空泡形成。经平衡主药与HPβCD的效应，确定最优比例为1∶10，以保护肾脏的同时降低HPβCD在肾小管的蓄积。 该案例说明对CDs理化性质及生物学性质的充分理解有助于在制剂开发中确认合理的处方。CDs作为一种特殊辅料，不仅能使难溶性药物注射成为可能，还可能带来其他如降低毒性、提高药物稳定性等方面的有益作用。 3 采用CDs辅料制剂的审评关注点 近年来，采用CDs及其衍生物作为辅料的临床申请和上市申请逐渐增多，但多数申请针对包合物的相关研究明显不足，需关注的问题如下。 3.1 辅料控制及用量 由于CDs的特殊性及复杂性，应特别关注辅料的质量控制，其中取代度、取代分布、杂质βCD含量等指标可能与安全性、有效性直接相关。已经有大量文献报道，不同取代度和取代分布可能影响包合物的形成甚至安全性。不同来源的辅料βCD的控制限度可能存在差异，而βCD的存在是注射用CDs产生肾毒性的可能原因。建议结合研究情况制定严格的CDs内控标准，以保证辅料的功能性指标稳定可控。 对于各类CDs作为辅料时的安全用量范围，一般可以结合FDA IID数据库中相关辅料在对应给药途径中的最大日剂量来评估。如含CDs的药品拟在儿童人群使用，尤其是注射途径，应充分考虑对肾功能发育尚不完全的儿童来说，CDs用量的合理性。可结合目前已上市品种在儿童人群的最大日用量评估。申报资料中应提供详细的辅料用量安全性评估内容。另外，EMA“有关人用药品辅料环糊精的问答”文件指出，结合目前已经批准的药品评估，发现2岁以上人群服用21d HPβCD或6个月SBEβCD时，每天约250mg·kg-1的剂量是安全的。理论上，2岁以下的儿童由于基线肾小球滤过率较低，因此不太容易受到肾毒性的影响，但可能导致血液中环糊精水平升高，从而可能引起肾外效应。有关幼儿使用CDs的数据有限。在一些病例报告中，新生儿和幼儿使用高剂量的HPβCD和SBEβCD静脉注射产品没有导致毒性反应。 3.2 处方工艺 处方工艺开发过程中对包合物相关基础理论的深入理解及对包合物相关参数的测定，对于指导处方工艺开发意义重大。申报资料中应该提供系统的开发研究信息。 部分新药临床申请（IND）采用了CDs作为辅料，仅通过简单混合药物和CDs制备固体制剂。一般来说，制备包合物的方法有多种，结合包合物形成的溶液动力学理论，在溶液中包合反应发生得更快，在固态下只有表面的CDs分子能发生包合。简单的干粉混合可能并不会形成包合物，而如果是湿法制粒工艺，可能由于水溶液的加入，在制备过程中会有少量的CD包合物形成，但形成包合物的比例无法保证，药物和CDs实际存在状态及给药后的包合情况需要进一步的研究数据来阐明。 目前多数IND申请中，使用CDs作为辅料时并未做包合物相关的参数研究。尽管临床申请阶段并不要求进行完善的药学研究工作，但考虑到包合物给药系统的特殊性，仍应关注包合物形成的相关确证研究。包合位点、包合比、稳定常数这些参数，对了解包合物的形成、性质和稳定性都具有重要意义。例如，稳定常数的测定有助于判断包合物是否可能改变药物的药动学参数。 申报上市的产品中，采用CDs及其衍生物作为载体时，CDs的用量多数为过量使用，但是具体过量多少才能保证包合物的稳定性、最高的生物利用度和最低的毒性反应，这些均需要详细的研究数据支持，并需结合临床前和临床试验以及文献信息充分论述处方中CDs用量的科学性和合理性。如果申请人在早期研究中忽略这些问题，随意确定CDs的用量，后续完成关键临床试验后发现需要修改处方，此时的变更成本可能会较高。针对需要开展长期毒性试验的新药申请，因不同CDs的用量可能直接影响生物利用度及制剂的毒性反应，应在开展毒理试验时予以考虑。 针对仿制药的开发，CDs用量应该与参比制剂种类和用量保持一致。特别需要关注CDs的型号、规格、质控要求等均应与参比制剂进行全面比较研究，确保质量一致性。 3.3 质量研究和控制 采用包合物制备的制剂质量控制方面，常规上可根据相应的剂型要求制定相应的质量标准检查项目，并在基于风险管理制定科学的控制策略的基础上，合理制定终产品质量控制项目，如注射剂中可根据需要将CDs的含量列入标准。 3.4 稳定性 包合物的稳定性可能受多种因素影响，比如光照、pH等。研究者应该对可能影响CD包合物稳定性的因素进行全面了解，便于有的放矢地进行处方工艺开发，例如选择合适的灭菌方法及灭菌条件、确定后续临床使用的方法、研究药物合用是否会影响药品的PK等。FDA在公开Dyloject的审评报告中说明，在双氯芬酸钠注射液的研究中，申办方研究了多种药品的K值，药物/HPβCD的K1: 1范围为2.5~42000M-1，远低于180000M-1的阈值（该阈值下，HPβCD可能影响药物PK特征），因而认为其不会对合并用药造成干扰。 结合CD包合物形成的热力学理论，包合物形成过程中一般伴随相对较大的负标准焓变ΔH°，虽然亲脂性药物的水溶性大多数情况下会随着温度降低而降低，但稳定常数（例如K1: 1）的值会增加（即它们具有负的ΔH°）。因此，在大多数情况下，当药物饱和的CD水溶液温度从室温降低到冰箱储存条件时，不会观察到药物沉淀。但应关注高温条件下随着包合物稳定常数降低可能导致的药物析出。 一般对于注射用的包合物制剂，应特别关注与其他溶液配伍后的稳定性问题，在稀释的过程中可能会破坏包合物的形成，析出沉淀。难溶性药物CD包合物稀释时，游离药物与包合药物比例的变化取决于该系统的相溶解度行为。如果药物CD包合物是由1∶1相互作用形成的，随着CD浓度的增加，药物溶解度会线性增加，无论稀释程度如何，都不会导致药物沉淀。但如果药物溶解度与CD浓度之间存在非线性关系，药物在稀释时可能会发生沉淀。 深入理解CD包合物的基本理论，同时对自身产品有全面深入的研究，有助于在开发过程中关注可能影响包合物稳定性的环境因素及配伍使用因素等，而这些研究也都是相关产品申报资料中需提交的内容。 4 结语 CDs及其衍生物是一种重要的功能性辅料，已用于全球超过100种医药产品中，并被持续开发利用。近年来，我国创新药申报呈快速增长，使用该类辅料的申请也越来越多。研究者应在了解CDs相关基础理论的基础上，结合所开发品种的给药途径及包合物在该途径下的体内吸收、释放、PK特点，开展相应的处方工艺开发。尤其要注意不能将CDs单纯看作一种简单的增溶剂，对于包合物的形成机理、具体表征、包合参数及CDs辅料本身的特性应该有充分的了解，这样才能在新药开发过程中更加有的放矢、游刃有余。 参考文献 详见  《中国药事》 2026年8月 第40卷第8期 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环糊精类辅料的应用及相关制剂的审评考虑 来源 《中国药事》 2026年8月 第40卷第8期 作者 贾增荣，任连杰 国家药品监督管理局药品审评中心 摘要 目的：结合当前环糊精在已上市产品中的应用情况，梳理不同给药途径下环糊精包合物的特点，结合审评实践总结该类产品研发的关注点。 方法：调研近年来国内外采用环糊精作为辅料的商业化情况及监管状态，总结环糊精在不同给药途径中应用的相关文献资料，详细归纳当前环糊精包合物在不同给药途径中的特点。结合环糊精相关品种审评中遇到的问题，总结在使用环糊精及其衍生物作为辅料时应该重点关注的内容。 结果：环糊精是一种多功能辅料，能够与多种分子形成水溶性的主客体包合物，从而提高药物的水溶性、化学稳定性及生物利用度。目前已有超过100种商业化产品，并且涉及多种给药途径。因环糊精包合物特殊的理化性质及生物学特性，不同给药途径下的释药特性、药代动力学行为均各有特色，本文主要针对口服和注射两种常用给药途径的环糊精给药系统的特点进行分析总结。结合近年来审评该类环糊精相关品种时遇到的问题，分别从处方工艺、包合物表征和质量研究、稳定性研究几个方面说明开发该类制剂时应重点关注的内容。 结论：环糊精作为一种特殊的多功能辅料，在制剂开发中应用广泛，应结合包合物特点及影响包合形成的各种因素，确定不同给药途径下产品的研发关注点。关注包合物相关参数的研究，有利于尽早确认处方工艺的合理性，避免后续重大变更及相应的桥接工作。 关键词 环糊精；环糊精衍生物；环糊精包合物；商业化产品；注射给药；口服给药 _ 正文 _ 1 环糊精及其衍生物基本情况 1.1 结构特点 环糊精（Cyclodextrins，CDs/CD）是由D-(+)葡萄糖单元通过α-(1, 4)糖苷键连接形成的环状寡糖。天然存在的α、β和γCD分别由6、7和8个吡喃葡萄糖单元组成，并在分子量、空腔尺寸和溶解度上有所不同，分子量分别为972.84、1134.98、1297.12，空腔直径分别为4.7~5.3Å、6.0~6.5Å、7.5~8.3Å，溶解度分别为145、18.5、232mg·mL-1。天然环糊精的水溶性有限，因此出现了各类合成的CD衍生物，如磺丁基-β-环糊精（Sulfobutyletherβ-Cyclodextrin，SBEβCD）和羟丙基-β-环糊精（Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin，HPβCD）等，此类衍生物大大提高了CDs的水溶性，目前已广泛应用于上市产品当中。不同CD衍生物因取代基种类不同、取代位点和取代程度不同会呈现不同的理化性质。CDs发挥作用与其分子形状密切相关，CDs分子的形状像锥体，因边缘存在羟基而呈现亲水性，空腔内部因C-H键呈现疏水性，适当大小的疏水性药物或药物的片段可以进入并被包裹在内。药物与CD形成包合物最常见的包合比是药物∶CD为1∶1，当然也存在1∶2、2∶1或更高阶包合物和复杂结合。包合过程不形成共价键，水溶液中被包合的药物与游离药物维持动态平衡状态，因此存在平衡常数K（Equilibrium Constant）（即包合常数或稳定常数，Complexation or Stability Constant）的概念。对于包合物而言，包合位点、包合比（化学计量比）和平衡常数是了解包合物性质的重要参数。包合位点阐明药物具体哪些基团进入CD空腔；包合比是指药物和CD结合的具体数量比例；平衡常数表明药物和包合物之间的亲和力大小，能够直观看出包合物的稳定性。 CDs的包合作用会对客体分子（药物分子）的物理化学性质产生很大影响，客体分子暂时被锁定在主分子腔内，从而产生对客体分子的有益修饰，这是其他方法无法实现的。CDs在各类给药系统中发挥的作用包括：增加药物溶解度从而提高生物利用度、提高药物的物理化学稳定性、在口服制剂中掩味、降低组织刺激性/毒性、控制释放。 1.2 监管现状 随着合成技术的进步及CD衍生物在各类商业化产品中的应用越来越广泛，各国/地区药典收载的天然CDs及其衍生物的种类也逐渐增多，目前美国药典、欧洲药典和中国药典已收载的CDs及其衍生物包括：αCD、βCD、γCD、HPβCD、SBEβCD。美国FDA非活性成分数据库（Inactive Ingredient Database，IID）收载的最大用量如下：αCD：2mg·d-1（阴茎海绵体注射），1.29mg·unit-1（腔内注射）；βCD：133.33mg·d-1（口服），20mg·d-1（局部给药）；γCD：无；HPβCD：8000mg·d-1（口服），9600mg·d-1（静脉注射），1333mg·d-1（肌注）；HPγCD：17mg·d-1（眼用）；SBEβCD：19200mg·d-1（静脉注射），883mg·d-1（肌注）。《药用辅料手册》（第八版）详细介绍了CDs及其衍生物，如2, 6-二-O-甲基-β-环糊精（2, 6-Dimethyl-β-Cyclodextrin，DMβCD）、2, 3, 6-三-O-甲基-β-环糊精[Heptakis(2, 3, 6-Tri-O-Methyl)-β-Cyclodextrin, TMβCD]、HPβCD、SBEβCD等的结构、理化性质、制备方法、药典标准及安全性信息。 目前各监管机构尚未出台针对CDs作为药用辅料的专门技术要求。欧洲药品管理局（EMA）于2017年10月发布了“有关人用药品辅料环糊精的问答”（Questions and Answers on Cyclodextrins Used as Excipients in Medicinal Products for Human Use）文件，该文件是欧盟《人用药品说明书和标签中的辅料指南》（Guideline on Excipients in the Labelling and Package Leaflet of Medicinal Products for Human Use）的相关附件。该文件回答了CDs作为人用药品辅料使用时的安全性等问题，以及在说明书和标签中建议明确的内容。文件综述了CDs的相关文献，说明尽管CDs的口服利用率非常低，但高剂量（>200~1000mg·kg-1·d-1）会导致动物可逆性腹泻和盲肠肿大，并且可能在一定程度上导致人类腹泻。由于CDs的复杂行为，建议结合使用情况在说明书中进行相应提示。对于所有给药途径，如超过20mg·kg-1·d-1，建议在说明书中明确CDs的含量，并说明除非在医生推荐下，否则不建议在小于2岁的儿童中使用。对于口服制剂，如果超过200mg·kg-1·d-1，则在说明书中注明：CDs可能导致消化问题，如腹泻。以上要求体现了欧盟对CDs安全性的当前认知，建议应在说明书中提示相关安全性信息。 食品添加剂联合专家委员会（Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives，JECFA）建议食品中βCD的可接受日摄入量（Acceptable Daily Intake，ADI）为5mg·kg-1·d-1，但由于其良好的毒理学特性，αCD、γCD未规定ADI。在美国，αCD、βCD、γCD已被列入FDA的“公认安全”（Generally Recognized as Safe，GRAS）清单，作为风味稳定剂。 截至2026年6月，CDs及相关衍生物在我国国家药品监督管理局药品审评中心的原辅包登记信息平台已有74条信息，其中登记状态为A（已批准在上市制剂使用）的共有35条，涉及βCD、HPβCD、SBEβCD3个种类。FDA的药品主文件（Drug Master File，DMF）登记平台中状态为A的登记信息包括HPβCD（8条）、SBEβCD（10条）、βCD（3条）、γCD（1条）、HPγCD（2条）、MβCD（2条），因登记名称差异较大，数量可能有出入。 1.3 上市产品情况 自1976年，日本上市了小野制药的αCD前列腺素E1，这是第一款采用CDs作为辅料的药品，此后市场上含CDs的药物制剂数量不断增加。欧洲首个上市的药品为Chiesi Pharmaceutici（意大利）公司的βCD/吡罗昔康（Brexin）。美国第一个上市的是Janssen Pharmaceutical公司的HPβCD/伊曲康唑溶液（Sporanox）。目前已上市的使用CDs作为辅料的药物在全球迅速增长，根据2023年文献，目前全球上市的含有CDs及其衍生物的药品已经达到130种（未包含中国和印度的数据）。结合上述文献统计结果，目前已上市产品中应用的CDs种类汇总见表1。可见目前上市产品仍以βCD及其相应的衍生物为主。表2~8按照不同的CDs分类列举了较为有代表性的商业化产品。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 环糊精在不同给药途径制剂中的应用 目前以CDs作为载体的给药途径主要包括口服、注射、眼用、皮肤、鼻用等。尽管被认为是GRAS物质，但其应用于制剂时，仍应关注CDs的类型及制剂给药途径对制剂产品安全性的影响。在不同给药途径下，CDs作为载体形成的包合物因制剂不同而各有特点，药物的释放、药动学行为及代谢排泄也可能受不同生理环境的影响而具有特殊性，了解这些性质对于制剂开发至关重要。因目前CDs应用于口服和注射途径较多，本文主要介绍CDs在这两类给药途径中的应用及特点。 2.1 口服途径 CDs目前用于口服给药途径时主要的作用是增加药物溶解度从而提高生物利用度、降低苦味、增强稳定性、给药时减少刺激等。 口服给药后，αCD和βCD大部分在结肠中被细菌消化，γCD几乎完全在胃肠道中被消化。CDs衍生物在胃肠道中也易被细菌消化。HPβCD在人体的口服生物利用度为0.5%~3.3%，其中50%~65%的口服剂量以完整形式从粪便中排出，其余部分主要由结肠中的细菌代谢，完整吸收的CDs迅速从尿液中排出。RMβCD（取代度为1.8）的亲脂性略高，并且氢键供体数量少，口服生物利用度略高，在大鼠中可高达12%，其口服给药受潜在毒性的限制。αCD、βCD、γCD、HPβCD、SBEβCD的口服给药耐受性良好，未观察到任何不良影响，高剂量口服给药的主要副作用与难消化的碳水化合物相关，包括胀气和软便。 2.1.1 提高口服生物利用度 影响口服药物吸收的两个主要因素是水溶性和渗透性。CDs能提高生物药剂学分类系统（BCS）Ⅱ类和Ⅳ类药物的口服生物利用度（通常为4~6倍），但对BCSⅠ类和Ⅲ类药物的作用有限。CDs主要通过增加药物溶解度提高生物利用度而非改变胃肠上皮屏障，也即渗透性。一般认为使用药物CDs的物理混合物不会明显增加生物利用度，但也有文献报道对于一些控释给药系统（渗透泵），使用溶解性能很好的SBEβCD，直接物理混合也能达到预期效果，分析原因可能因释放速度慢，释放前高浓度的CDs微环境促进了原位形成包合。 CD包合物促进药物口服吸收的机理如下：包合物首先在胃肠液中溶出，溶解后的包合物会进一步出现CDs与游离药物的动态平衡，此时溶解的包合物、空的CDs和游离的药物分子之间存在平衡。一般情况下，只有未被包合的游离药物才能被吸收，包合物不能被胃肠道吸收。因此，当包合物的稳定常数低的时候，可以期望得到快速的吸收。尽管CDs似乎无法增加平衡游离药物溶解度，但CDs仍可通过某些方式使肠腔内游离药物浓度在短时间内高于其溶解度，导致药物通过肠黏膜的吸收增加。如果形成的包合物非常稳定，或者所用CDs的浓度比较高，平衡就会朝着形成包合物的方向移动，可被吸收的游离药物的浓度就比较低。影响包合物在胃肠道吸收的因素包括上述稳定常数，另外还有包合比、剂量、CDs对肠道渗透性或外排的影响等。CDs对肠道渗透性的影响仅限于特定环糊精，如DMβCD能够抑制P-糖蛋白（P-gP）的外排作用，从而增加药物吸收。CDs不仅可以通过包合和非包合相互作用的机制，还可以通过影响溶解药物过饱和的倾向以及稳定形成的过饱和溶液状态来达到提高难溶性药物口服生物利用度的能力。多数采用CDs做辅料的口服制剂均提高了药物的口服生物利用度，如齐帕西酮盐酸盐/SBEβCD、伊曲康唑/HPβCD等。 2.1.2 掩味 苦味药物几乎都是疏水性化合物，药物与味觉受体疏水区域的相互作用对药物苦味表达很重要。CDs包含药物的疏水部分，并抑制药物对脂质体膜的吸附。一方面药物进入CDs，另一方面CDs与味觉受体作用，加之CDs本身具有一定甜味，多种机制综合作用可能起到掩盖苦味的效果。如常用于儿童术前给药或麻醉前镇静的咪达唑仑/βCD口服溶液，该药采用包合技术，增强了咪达唑仑在柠檬酸中的溶解度，并掩盖了原料药的苦味，提高了儿童患者的适口性。已有文献报道，目前用于掩味的CDs主要为α、β、γCDs及HPβCD。 2.1.3 增加药物稳定性 有研究显示，CDs可用于增强生物制品（蛋白、人生长激素、甘精胰岛素、新型冠状病毒疫苗）、天然药物（白藜芦醇、槲皮素）、化妆品（防晒霜）、光动力学疗法药物和其他化学药品的稳定性。CDs提高药物物理化学稳定性涉及多种机理，例如CDs有助于氢化可的松、克拉屈滨、喜树碱等抵抗水解，通过抑制法莫替丁晶型转化提高其物理稳定性，降低泊沙康唑氧化风险，提高硝苯地平光稳定性等。但也有文献报道CDs可能会促进药物降解，如CDs上的羟基促进β-内酰胺类抗菌药物的降解。CDs对稳定性的影响可能与多种因素相关，如客体分子的性质、客体分子在主体空腔内的取向、CDs的类型和取代度以及反应介质等。 2.1.4 减少胃肠刺激 CDs可用来降低某些药物的胃肠道刺激性，比如吡罗昔康、酮洛芬等。吡罗昔康/βCD比普通吡罗昔康具有更高的润湿性和更快的溶解特性。包合物血浆浓度更快升高以及在上消化道中的接触时间缩短，可能是胃肠道不适和胃肠道出血发生率降低以及能快速缓解疼痛的原因。非甾体抗炎药酮洛芬环糊精包合物降低胃肠刺激的原因也是溶解度提高后避免了晶体与胃肠局部长时间接触引起刺激和溃疡形成。 2.2 注射途径 难溶性药物的注射途径给药一直是困扰制剂科学家的难题。注射制剂中常见的有机助溶剂和表面活性剂可能导致注射时药物沉淀、疼痛、炎症、过敏和溶血。可供注射使用的辅料对安全性要求极高。CDs经过改造后水溶性增加，可用于包合难溶性药物，提高药物的水溶性，成为注射剂可选择的辅料之一。 应用于注射途径时，需关注不同种类CDs的注射毒性问题及CDs型号的选择。例如，天然CDs（如αCD和βCD）和部分CD衍生物（甲基化βCD）因可与生物膜相互作用，在高剂量时产生肾毒性和溶血，在注射剂中的应用受限。CDs在磷酸盐缓冲液中对人体红细胞的溶血作用顺序如下：DMβCD>TMβCD>βCD>HPβCD>αCD>γCD>HPγCD>SBEβCD。甲基化βCD不能用于注射剂。目前，HPβCD、αCD（用量需非常低）、HPγCD和SBEβCD均出现在上市的注射剂中。另外，因CD衍生物本身是异构体的混合物，不同取代度和取代位点的CDs性质可能差异较大，因此，注射剂开发中使用定义明确的CD非常重要，如SBEβCD的取代度不同，但取代度平均为6.5被认为是药物应用中的首选。在进行制剂开发时，应关注所选择的CD需要具有相对稳定的取代度、取代度分布等。 2.2.1 药代动力学特点 CDs分子本身不易渗透亲脂性生物膜。因此，HPβCD和SBEβCD在静脉推注后的分布容积很小，在人类中约为0.2L·kg-1，半衰期（t½）约为1.6~1.7h，这种小的分布容积和短的t½表明HPβCD和SBEβCD在静脉注射后主要分布在血浆中，并且超过90.0%将在约6h内排泄，在24h内几乎完全排泄。因此，即使在高剂量下，肾功能正常的个体也不会观察到CDs积累。CDs基本上以原形通过肾小球滤过排泄（>90.0%），只有小部分通过胆汁排泄和肝脏代谢。但在肾功能受损（肌酐清除率<10mL·min-1）的个体中，必须考虑CDs的积累。 药物CD包合物注射给药后，弱结合至中等结合药物解离的主要驱动力可能是简单的稀释。对于结合常数大于104M-1的强结合药物，除了稀释作用，以下机制也可能起到重要作用：内源性物质竞争性置换、药物与血浆和组织成分的结合、CDs的快速消除，以及可能的pH变化（对于离子化药物）和温度效应（包合过程为放热，高温下更易释放药物）导致的释放。一般来说，药物与CDs的结合常数低于1×105M-1，药物的药代动力学（Pharmacokinetics，PK）特性基本不会受到CDs使用的影响，而且即使强的结合也被证明仅具有有限的效果，药物在血浆中迅速与血浆蛋白结合并由血浆蛋白决定其PK行为。但也有例外情况，如地塞米松与HPβCD（K1: 1≈2000M-1）共给药时，其清除速率增加，因为在肾脏中药物和CDs重新形成包合物，减少了肾小管的药物重吸收；水溶性差的药物通常借助助溶剂和/或pH调节进行静脉注射，可能会导致注射时沉淀，从而改变其PK，而用CDs助溶则避免了这些变化，从而改变使用助溶剂类注射剂的PK。体外研究表明，低蛋白结合率和高平衡常数（即K1: 1值较高）的药物PK最有可能受到静脉注射CDs的影响，呈现分布容积降低及未代谢药物的加速清除。默克公司开发的解毒药舒更葡糖钠注射液（Bridion）是一种阴离子型γCD衍生物，被用来做肌松药罗库溴铵和维库溴铵过量时的解毒，罗库溴铵/舒更葡糖钠包合物的K1: 1值约为107M-1，异常高的稳定常数使得舒更葡糖与过量的药物紧密结合达到解毒效果。 在水介质中，CDs及其包合物会形成20~100nm的聚集体，这些聚集体不稳定，在介质稀释及轻轻搅拌后会解离，瞬时的CDs聚集体不会影响CDs及其包合物的PK和毒理学。 2.2.2 环糊精的主要功能 CDs应用于注射途径不仅能提高药物溶解度，在某些情况下还可提高药物稳定性和降低毒性。CDs在肽类及核酸类药物给药中可起到稳定剂的作用，并可提高膜渗透性。 CDs包合后可能降低药物的肾毒性。EMA在公开注射用盐酸替拉凡星的审评报告中说明，在开发该药处方时，可选择其他增溶剂，但发现选择HPβCD可降低替拉凡星的肾毒性。主药与HPβCD的理化性质与PK特性提示，复溶溶液中两者形成包合物，在pH7左右时解离，两者均通过肾脏清除。注射后因pH值和/或血浆稀释，主药与HPβCD解离后，与血浆蛋白高度结合可生物利用，HPβCD为游离态。但药物通过肾小球滤过后，主药与CDs重新结合，可减轻肾小管损伤。HPβCD相对主药的比例较大，可确保肾小管中的HPβCD具有足够的浓度与替拉凡星结合。通过28d长期毒性试验确定主药和HPβCD比例1∶10的肾毒性低于1∶4、1∶2，1∶20可进一步降低肾毒性。随着HPβCD比例的增加，血浆与肾脏中的主药浓度降低，同时尿中清除率增加。CDs自身在肾脏聚集可能导致肾小管空泡形成。经平衡主药与HPβCD的效应，确定最优比例为1∶10，以保护肾脏的同时降低HPβCD在肾小管的蓄积。 该案例说明对CDs理化性质及生物学性质的充分理解有助于在制剂开发中确认合理的处方。CDs作为一种特殊辅料，不仅能使难溶性药物注射成为可能，还可能带来其他如降低毒性、提高药物稳定性等方面的有益作用。 3 采用CDs辅料制剂的审评关注点 近年来，采用CDs及其衍生物作为辅料的临床申请和上市申请逐渐增多，但多数申请针对包合物的相关研究明显不足，需关注的问题如下。 3.1 辅料控制及用量 由于CDs的特殊性及复杂性，应特别关注辅料的质量控制，其中取代度、取代分布、杂质βCD含量等指标可能与安全性、有效性直接相关。已经有大量文献报道，不同取代度和取代分布可能影响包合物的形成甚至安全性。不同来源的辅料βCD的控制限度可能存在差异，而βCD的存在是注射用CDs产生肾毒性的可能原因。建议结合研究情况制定严格的CDs内控标准，以保证辅料的功能性指标稳定可控。 对于各类CDs作为辅料时的安全用量范围，一般可以结合FDA IID数据库中相关辅料在对应给药途径中的最大日剂量来评估。如含CDs的药品拟在儿童人群使用，尤其是注射途径，应充分考虑对肾功能发育尚不完全的儿童来说，CDs用量的合理性。可结合目前已上市品种在儿童人群的最大日用量评估。申报资料中应提供详细的辅料用量安全性评估内容。另外，EMA“有关人用药品辅料环糊精的问答”文件指出，结合目前已经批准的药品评估，发现2岁以上人群服用21d HPβCD或6个月SBEβCD时，每天约250mg·kg-1的剂量是安全的。理论上，2岁以下的儿童由于基线肾小球滤过率较低，因此不太容易受到肾毒性的影响，但可能导致血液中环糊精水平升高，从而可能引起肾外效应。有关幼儿使用CDs的数据有限。在一些病例报告中，新生儿和幼儿使用高剂量的HPβCD和SBEβCD静脉注射产品没有导致毒性反应。 3.2 处方工艺 处方工艺开发过程中对包合物相关基础理论的深入理解及对包合物相关参数的测定，对于指导处方工艺开发意义重大。申报资料中应该提供系统的开发研究信息。 部分新药临床申请（IND）采用了CDs作为辅料，仅通过简单混合药物和CDs制备固体制剂。一般来说，制备包合物的方法有多种，结合包合物形成的溶液动力学理论，在溶液中包合反应发生得更快，在固态下只有表面的CDs分子能发生包合。简单的干粉混合可能并不会形成包合物，而如果是湿法制粒工艺，可能由于水溶液的加入，在制备过程中会有少量的CD包合物形成，但形成包合物的比例无法保证，药物和CDs实际存在状态及给药后的包合情况需要进一步的研究数据来阐明。 目前多数IND申请中，使用CDs作为辅料时并未做包合物相关的参数研究。尽管临床申请阶段并不要求进行完善的药学研究工作，但考虑到包合物给药系统的特殊性，仍应关注包合物形成的相关确证研究。包合位点、包合比、稳定常数这些参数，对了解包合物的形成、性质和稳定性都具有重要意义。例如，稳定常数的测定有助于判断包合物是否可能改变药物的药动学参数。 申报上市的产品中，采用CDs及其衍生物作为载体时，CDs的用量多数为过量使用，但是具体过量多少才能保证包合物的稳定性、最高的生物利用度和最低的毒性反应，这些均需要详细的研究数据支持，并需结合临床前和临床试验以及文献信息充分论述处方中CDs用量的科学性和合理性。如果申请人在早期研究中忽略这些问题，随意确定CDs的用量，后续完成关键临床试验后发现需要修改处方，此时的变更成本可能会较高。针对需要开展长期毒性试验的新药申请，因不同CDs的用量可能直接影响生物利用度及制剂的毒性反应，应在开展毒理试验时予以考虑。 针对仿制药的开发，CDs用量应该与参比制剂种类和用量保持一致。特别需要关注CDs的型号、规格、质控要求等均应与参比制剂进行全面比较研究，确保质量一致性。 3.3 质量研究和控制 采用包合物制备的制剂质量控制方面，常规上可根据相应的剂型要求制定相应的质量标准检查项目，并在基于风险管理制定科学的控制策略的基础上，合理制定终产品质量控制项目，如注射剂中可根据需要将CDs的含量列入标准。 3.4 稳定性 包合物的稳定性可能受多种因素影响，比如光照、pH等。研究者应该对可能影响CD包合物稳定性的因素进行全面了解，便于有的放矢地进行处方工艺开发，例如选择合适的灭菌方法及灭菌条件、确定后续临床使用的方法、研究药物合用是否会影响药品的PK等。FDA在公开Dyloject的审评报告中说明，在双氯芬酸钠注射液的研究中，申办方研究了多种药品的K值，药物/HPβCD的K1: 1范围为2.5~42000M-1，远低于180000M-1的阈值（该阈值下，HPβCD可能影响药物PK特征），因而认为其不会对合并用药造成干扰。 结合CD包合物形成的热力学理论，包合物形成过程中一般伴随相对较大的负标准焓变ΔH°，虽然亲脂性药物的水溶性大多数情况下会随着温度降低而降低，但稳定常数（例如K1: 1）的值会增加（即它们具有负的ΔH°）。因此，在大多数情况下，当药物饱和的CD水溶液温度从室温降低到冰箱储存条件时，不会观察到药物沉淀。但应关注高温条件下随着包合物稳定常数降低可能导致的药物析出。 一般对于注射用的包合物制剂，应特别关注与其他溶液配伍后的稳定性问题，在稀释的过程中可能会破坏包合物的形成，析出沉淀。难溶性药物CD包合物稀释时，游离药物与包合药物比例的变化取决于该系统的相溶解度行为。如果药物CD包合物是由1∶1相互作用形成的，随着CD浓度的增加，药物溶解度会线性增加，无论稀释程度如何，都不会导致药物沉淀。但如果药物溶解度与CD浓度之间存在非线性关系，药物在稀释时可能会发生沉淀。 深入理解CD包合物的基本理论，同时对自身产品有全面深入的研究，有助于在开发过程中关注可能影响包合物稳定性的环境因素及配伍使用因素等，而这些研究也都是相关产品申报资料中需提交的内容。 4 结语 CDs及其衍生物是一种重要的功能性辅料，已用于全球超过100种医药产品中，并被持续开发利用。近年来，我国创新药申报呈快速增长，使用该类辅料的申请也越来越多。研究者应在了解CDs相关基础理论的基础上，结合所开发品种的给药途径及包合物在该途径下的体内吸收、释放、PK特点，开展相应的处方工艺开发。尤其要注意不能将CDs单纯看作一种简单的增溶剂，对于包合物的形成机理、具体表征、包合参数及CDs辅料本身的特性应该有充分的了解，这样才能在新药开发过程中更加有的放矢、游刃有余。 参考文献 详见 《中国药事》 2026年8月 第40卷第8期 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