Ketoprofen

一名40岁男性因反复高热、咽痛、多关节痛就诊，开始患者被误认为是急性扁桃体感染，但抗感染治疗无效。随着病程推进，一个意料之外的实验室指标突然改变了整个诊断路径，使临床思路从感染转向风湿免疫，并最终明确诊断。   诊治过程    一名40岁男性因发热、咽痛、乏力、疲乏感伴肌肉与关节疼痛5天就诊于急诊科。患者在就诊前一日曾出现类似症状。鼻咽拭子聚合酶链式反应（PCR）检测结果显示严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）、流感病毒及呼吸道合胞病毒（RSV）均为阴性；咽拭子快速抗原检测显示A组链球菌亦为阴性。初次就诊出院后，患者按医嘱服用对乙酰氨基酚和布洛芬，但咽痛和肌肉疼痛持续加重。患者否认头痛、畏光、胸痛、呼吸困难、腹痛、腹泻、便秘或皮疹等症状。 该患者的临床表现提示感染性扁桃体咽炎，首要任务是评估是否存在气道阻塞风险；若患者出现警示征象（如声音嘶哑、流涎增多、张口困难或喘鸣），应立即采取气道保护措施。成人扁桃体咽炎通常由呼吸道病毒引起，但该患者出现关节疼痛，且无上呼吸道充血或咳嗽，表现不典型，应警惕其他感染性病因，包括：急性人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、A/C/G组链球菌感染、淋病奈瑟菌感染、肺炎支原体感染、口咽组织胞浆菌病，或Lemierre综合征（表现为扁桃体咽炎、颈内静脉化脓性血栓性静脉炎和转移性脓肿）。 该患者有潜伏性结核病病史，并曾感染丙型肝炎病毒（HCV）及绦虫。其于8年前从东非移居波士顿。就诊前6个月曾返回非洲探亲，期间未饮用未经巴氏消毒的乳制品、未接触不洁水源，亦无家畜或野生动物接触史。无其他旅行、徒步活动或接触传染病患者的记录。患者在波士顿某医院担任中央处理岗位，职业健康体检中发现结核菌素皮肤试验阳性，胸部X线检查未见异常，后完成9个月异烟肼预防性治疗。因针刺伤接受常规筛查时检测出HCV抗体阳性，但病毒载量始终低于检测下限。患者与表亲同住，每周饮酒一次，无吸烟或滥用药物史。 考虑到其旅行史时间较久，可排除黄热病、登革热及基孔肯雅热等通常在短期内发病的旅行相关感染。然而，应注意其肝脏中可能存在休眠的间日疟原虫或卵形疟原虫，可导致迟发性疟疾。既往接受异烟肼治疗可显著降低结核病复发风险，HCV检测结果提示其已自然清除该病毒。 患者体温37.4°C（99.3°F），心率110次/分钟，其余生命体征正常。患者明显不适，但无呼吸困难。咽部充血，双侧扁桃体肿大，无渗出物。颌关节活动受限并伴有压痛。未触及淋巴结肿大或肝脾肿大。眼部、甲状腺、肺部、腹部、心血管、神经系统及皮肤检查未见异常。双侧腕关节肿胀，左侧尺骨茎突及腕尺关节间隙压痛。关节处未见红肿或触及积液，肌肉压痛亦未见异常。疼痛致双侧腕关节、髋关节及肩关节活动范围受限，右肩活动受限最为明显，外展及前屈仅约20°。肌力测试结果正常。手部、手指、膝关节、踝关节及足部检查未见异常。患者步态呈避痛性，因疲劳及主观乏力感，无辅助工具情况下步行超过五步即感困难。 患者的症状和体格检查结果很难用单纯感染性扁桃体咽炎解释，需考虑非感染性疾病，尽管此类疾病通常以亚急性起病。鉴于患者存在关节痛及腕部肿胀，应将类风湿性关节炎纳入鉴别诊断范围，尽管该病通常不以初诊时出现广泛性关节痛为特征。系统性红斑狼疮可引起发热和关节肿胀，亦需进一步排查。血管炎亦在鉴别之列，但患者未见紫癜、呼吸道症状或周围神经受累等典型表现。考虑到患者合并发热、咽炎及关节炎，成人斯蒂尔病（adult-onset Still disease, AOSD）虽为罕见病，但不可排除，其诊断需排除其他可能性后方可成立。 肌炎的可能性相对较低，因患者无客观近端肌无力表现。Kikuchi–Fujimoto病（组织细胞性坏死性淋巴结炎）虽可能出现发热、乏力及关节症状，但患者未见典型颈部淋巴结肿大，且该病发病率低。肉芽肿性疾病在本例中可能性也较低，因其发病通常伴有肺部、皮肤或淋巴系统表现，而本例缺乏相应临床征象。考虑到患者存在颌部、肩部及髋部疼痛，并伴全身症状，亦应考虑巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛，惟这两种疾病几乎局限于50岁以上人群，且巨细胞动脉炎常以头痛和视力障碍为主要表现，而风湿性多肌痛则较少累及外周关节。 晶体性关节炎通常表现为单关节或寡关节急性炎症，广泛性关节受累不典型，故亦不符合本例表现。尽管患者既往有丙型肝炎感染史，但病毒载量检测始终为阴性，提示已清除病毒，因此病毒性肝炎引起的肝外表现可能性较小。 丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平为57 U/L（参考范围10~50），白蛋白为3.8 g/dL（参考范围3.2~5.2），其余的代谢指标正常。血常规显示白细胞计数为14,700/μL，中性粒细胞占比85.5%，其余白细胞分类正常；血细胞比容为38.6%，血小板计数为378,000/μL，平均红细胞容积正常。外周血涂片显示低色素性红细胞。降钙素原为0.16 ng/mL（参考范围0.00~0.08），红细胞沉降率（ESR）为103 mm/h（参考范围0~15），C反应蛋白（CRP）>300 mg/L（参考范围0.0~10.0）。肌酸激酶（CK）水平正常，尿液分析未见异常。血清学检测提示甲型肝炎病毒IgG、乙型肝炎表面抗体及丙型肝炎病毒抗体阳性，聚合酶链式反应（PCR）未检出丙型肝炎病毒（HCV）RNA。血液及咽拭子培养标本已采集。患者入院后接受氨苄西林-舒巴坦静脉滴注治疗，以覆盖链球菌、葡萄球菌和嗜血杆菌属等常见细菌性扁桃体咽炎病原体。 白细胞增多伴中性粒细胞比例升高，以及CRP和ESR显著升高，支持感染性炎症反应。然而，CRP和血沉水平升高的幅度似乎超出了单纯性扁桃体咽炎的典型范围。结合肌肉骨骼系统的异常体征，提示需进一步排除潜在的风湿性疾病。 右肩及左腕X线未见异常。颈部、胸部、腹部及盆腔CT扫描显示双侧腭扁桃体肿大，以左侧为甚，未见液体积聚、脂肪条索增粗或脓肿形成；未见淋巴结肿大或肝脾肿大。血液及咽拭子培养未培养出致病菌。腺病毒、巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒、甲/乙型流感病毒、单纯疱疹病毒1型/2型及B19细小病毒的PCR检测均为阴性；沙眼衣原体与淋病奈瑟菌的咽拭子及尿液核酸检测亦为阴性。血清学检测结果显示：异嗜性抗体、梅毒螺旋体IgG、HIV-1/2抗体、细小病毒B19 IgG和IgM均为阴性。干扰素-γ释放试验阴性，军团菌和肺炎链球菌尿抗原检测阴性，血液寄生虫涂片未见异常。 补体检查显示C3水平升高至215 mg/dL（参考范围90~180），C4正常。铁蛋白水平显著升高，达12,513 μg/L（参考范围30~400），乳酸脱氢酶（LDH）水平为291 U/L（参考范围135~225）。自身抗体筛查结果包括抗核抗体、冷球蛋白、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、髓过氧化物酶抗体、蛋白酶3抗体、抗环瓜氨酸肽抗体IgG、类风湿因子（RF）及T细胞亚群检查均未见异常。血清蛋白电泳及免疫固定电泳均未发现单克隆带或单克隆免疫球蛋白病征象。患者在接受对乙酰氨基酚及酮洛芬治疗后，症状有所缓解。经48小时抗感染治疗后，停用抗生素。 在接受抗生素治疗后，患者症状仍持续存在，且实验室检查结果提示感染可能性较低。此外，患者无非典型或耐药性感染的高风险因素，例如免疫抑制状态、频繁住院或近期使用广谱抗生素等。抗核抗体检测阴性，亦无血细胞减少或补体水平降低，可基本排除系统性红斑狼疮。C3升高而C4正常的结果不符合混合型冷球蛋白血症的典型表现。铁蛋白升高可见于感染、恶性肿瘤及多种炎症性综合征；当铁蛋白水平显著升高（达到数千微克/升）时，应高度警惕成人斯蒂尔病、巨噬细胞活化综合征（MAS）或噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）等疾病。 在发病第2天，患者开始出现每日1~2次高热，体温最高达39.3°C（102.7°F），咽痛加重，需使用静脉补液及阿片类镇痛药对症处理。发热期间伴有融合性红斑性斑丘疹，皮疹无瘙痒、不褪色，退热后可自行消退（图1）。实验室检查显示丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高至142 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）升至78 U/L（参考范围均为10~50 U/L）。 图1. 患者躯干的皮疹 鉴于患者出现每日高热、一过性皮疹、咽痛及转氨酶和铁蛋白水平显著升高，临床高度怀疑成人斯蒂尔病。患者满足成人斯蒂尔病山口诊断标准中的3项主要标准（持续性高热、特征性皮疹、白细胞增多）及5项次要标准中的3项（咽痛、肝功能异常、类风湿因子与抗核抗体阴性）（表1）。进一步检测特异性炎症细胞因子（如CXCL9、IL-6、IL-18）有助于确诊。 表1. 成人斯蒂尔病诊断标准 明确诊断后，患者开始接受阿那白滞素（白细胞介素-1受体拮抗剂）100 mg皮下注射，每日一次。治疗后2天内，关节疼痛和咽痛迅速缓解，CRP水平及白细胞计数亦明显下降。5天后，血培养及咽拭子培养结果仍为阴性。出院后1周，检测显示CXCL9水平升高至5887 pg/mL（正常值<648 pg/mL）。但在出院4周时，患者再次出现皮疹、发热及肌肉酸痛。此后调整治疗方案，将阿那白滞素剂量加倍至每日2次100 mg，并联合应用甲泼尼龙48 mg/日。症状虽有缓解，但炎症标志物仍持续升高，提示患者对白细胞介素-1拮抗治疗反应不充分。 考虑到患者对注射治疗存在较强抵触情绪，改用口服JAK抑制剂托法替尼。6个月后随访，患者每日口服托法替尼22 mg，甲泼尼龙减量至8 mg，处于无症状状态，炎症标志物亦恢复正常。 评论    患者出现发热、肌痛、关节痛及咽痛，抗生素治疗后症状无缓解。此后出现一过性鲑鱼色皮疹。尽管炎症标志物显著升高，但感染及肿瘤相关检查均为阴性。经排除感染、恶性肿瘤及其他风湿性疾病后，最终诊断为成人斯蒂尔病。 儿童期若出现关节炎、淋巴结肿大、脾肿大及发热，通常诊断为系统性幼年特发性关节炎；而在成人出现类似表现时，被称为成人斯蒂尔病。这两种疾病具有相似的临床特征，可能处于相同疾病谱的不同阶段。成人斯蒂尔病多发于16岁以上人群，属罕见病，估计发病率小于每百万人35例，女性发病率略高于男性。 本病以高热、短暂性鲑鱼色斑丘疹（多见于躯干与四肢）及关节痛或关节炎为典型三联征。其他临床表现包括咽痛、浆膜炎、肝脾肿大及淋巴结病等。多数患者在确诊前经历数周至数月的症状。本病例具有一定非典型性，患者因症状较重需住院治疗，从而实现了较早诊断与干预。 成人斯蒂尔病的发病机制尚未完全明确。当前研究认为，其发病与遗传易感性基础上感染性、肿瘤性或环境性诱因共同作用，诱发免疫系统促炎反应失调。具体机制包括NLRP3炎症小体活化，诱导白细胞介素-1β（IL-1β）及白细胞介素-18（IL-18）分泌，继而激活白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）等下游炎症通路，同时伴有抗炎机制的抑制，如调节性T细胞功能障碍或白细胞介素-10（IL-10）生成减少。该病的发生还可能与特定HLA亚型、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）及IL-18基因多态性相关。 成人斯蒂尔病的诊断需基于高度临床警觉，结合特征性症状和实验室检查结果，并排除感染、肿瘤及其他自身炎症性疾病。山口（Yamaguchi）诊断标准目前被广泛应用于临床辅助诊断（表1）。AOSD患者通常表现出铁蛋白、CRP及ESR显著升高。此外，还可见可溶性IL-2受体、IL-6、IL-18、TNF-α、CXCL9、CXCL10、CXCL11及CXCL13等炎症因子的升高，惟后者在常规临床实践中应用较少。 成人斯蒂尔病可呈三种临床进展模式：单周期型（约占19%~44%）表现为一次自限性发作；多周期型或间歇型（约占10%~41%）表现为疾病反复发作与缓解交替出现；慢性持续型（约占35%~67%）则表现为持续病程，常伴有多关节炎。这些亚型划分基于生物制剂广泛应用前的临床观察，近年来随着生物制剂的使用，慢性型的发生率可能有所下降。 成人斯蒂尔病可能引发多种并发症，包括破坏性关节炎、暴发性肝炎及凝血功能障碍（如弥散性血管内凝血[DIC]或血栓性血小板减少性紫癜[TTP]）。肺部受累亦有报道，表现为弥漫性肺泡出血、肺动脉高压、间质性肺病及肺泡蛋白沉积症等。 其中最严重的并发症之一是巨噬细胞活化综合征（Macrophage Activation Syndrome, MAS），这是一种以超炎症状态为特征的危重并发症，可能引发“细胞因子风暴”和多器官功能障碍。文献报道，成人斯蒂尔病患者中MAS的发生率为12%~14%。该综合征常由感染、药物或疾病活动触发，临床表现包括持续高热、肝脾肿大、淋巴结肿大、凝血障碍、外周血细胞减少及高铁蛋白血症，严重时可进展至休克甚至死亡，病死率可达10%~22%。 骨髓检查可见噬血细胞现象，对诊断具有重要意义。成人斯蒂尔病患者常伴有IL-18和CXCL9水平升高，MAS发作时这些指标进一步升高。尽管这些生物标志物尚未普及于常规临床，但有助于将MAS与其他高铁蛋白血症状态（如败血症或恶性肿瘤）加以区分，后者通常不会导致上述指标显著升高。 MAS的治疗主要依赖免疫调节疗法。常用的一线治疗包括高剂量糖皮质激素、IL-1抑制剂（如阿那白滞素）及静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。对于病情危重者，JAK抑制剂（如巴瑞替尼、托法替尼、鲁索替尼）可与上述治疗联合使用。目前亦有多项新型治疗手段正在研究中，包括靶向干扰素-γ的抑制策略，该细胞因子被认为在MAS的发病机制中发挥核心作用。 对于轻度成人斯蒂尔病患者，可考虑使用非甾体抗炎药（NSAIDs）进行初始治疗。然而，对于中重度患者，当前一线治疗策略正逐步向生物制剂转变，主要通过靶向抑制促炎性细胞因子信号通路（如IL-1和IL-6）来发挥疗效。这一治疗模式的转变，主要基于系统性幼年特发性关节炎）患者的临床试验结果以及成人斯蒂尔病的观察性研究数据（后者缺乏足够的随机对照试验证据）。 部分患者仍可通过糖皮质激素控制病情，但生物制剂的应用有助于显著减少糖皮质激素的使用剂量，从而降低相关不良反应风险，如高血糖、骨质疏松等。当生物制剂无法获得或经济负担较重时，传统的疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）仍是可选方案，主要包括甲氨蝶呤和钙调神经磷酸酶抑制剂（如环孢素和他克莫司）。 在生物制剂中，白细胞介素-1抑制剂阿那白滞素常被作为首选单药治疗，其短半衰期（4~6小时）便于根据临床反应快速调整剂量。在小规模安慰剂对照试验中，阿那白滞素已证实对系统性幼年特发性关节炎有效；此外，一项小型开放标签研究亦显示其在成人斯蒂尔病中的疗效优于传统DMARDs。另一种IL-1β抑制剂卡那单抗具有更长的半衰期（约23天），可实现每月给药。其对成人斯蒂尔病的疗效主要通过两项3期随机安慰剂对照试验间接推断，该试验显示卡那单抗可显著缓解系统性幼年特发性关节炎症状、减少复发风险并降低糖皮质激素用量。 在一项纳入36例成人斯蒂尔病患者的3期随机试验中，卡那单抗组有67%的患者达到主要终点（疾病活动度显著降低），而安慰剂组为41%；尽管差异未达统计学显著性，仍提示其潜在疗效。研究亦显示，早期干预性抑制IL-1可减轻疾病严重程度，并提高无药物缓解率。 IL-6抑制剂托珠单抗的临床应用依据包括一项涉及112例重症系统性幼年特发性关节炎患者的3期随机对照试验，结果显示其显著改善疾病控制。而在另一项针对27例糖皮质激素难治性成人斯蒂尔病患者的3期随机安慰剂对照研究中，尽管托珠单抗组62%的患者达到预设疗效终点（疾病活动度降低），安慰剂组仅为31%，但因样本量不足，未能显示统计学显著差异。 针对其他炎症通路的治疗探索不断拓展，包括IL-18（如塔德尼金α）、肿瘤坏死因子-α（如英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗）、钙调神经磷酸酶（他克莫司、环孢素）及JAK信号通路（托法替尼、鲁索替尼、巴瑞替尼）。JAK信号通路被认为通过调控NLRP3炎症小体等多个机制参与成人斯蒂尔病的发病过程。JAK抑制剂主要用于治疗难治性成人斯蒂尔病。如一项回顾性病例系列研究显示，约55%的难治性患者对JAK抑制剂治疗反应良好。 本例患者对IL-1抑制剂反应欠佳，且不愿接受注射制剂，经与其共同决策，选择口服JAK抑制剂托法替尼进行治疗，取得良好疗效，症状缓解，炎症标志物恢复正常。 本病例提示，在面对持续性发热及非特异性症状患者时，应将成人斯蒂尔病纳入鉴别诊断范围。同时，本例也凸显了免疫调节治疗在本病中的显著临床获益。未来仍需更多高质量研究数据以指导不同药物的选择与序贯治疗策略的优化。 参考文献 1. Eiger DS, Curtis MR, Eisenberg S, Walker KH, Loscalzo J. Avoiding rash decisions. N Engl J Med 2024;391:1238-44.  版权信息 本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译、编写或约稿。对于源自NEJM集团旗下英文产品的翻译和编写文章，内容请以英文原版为准。中译全文以及所含图表等，由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家授权。如需转载，请联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。 点击下方名片，关注《NEJM医学前沿》

纳米药物在新型药物递送系统中的最新进展 摘要：纳米颗粒已在农业、食品、化妆品、化学、机械工程、汽车及石油天然气等多个领域得到应用。在医学领域，纳米颗粒因其巨大的比表面积、高溶解度、快速溶出和增强的生物利用度而备受关注。纳米药物通过将药物物质精确递送至靶向组织和细胞，旨在优化治疗效果，同时最大限度减少潜在不良反应。此外，纳米药物还具有治疗起效快、用药剂量低、饱腹与空腹状态下变异性小、患者依从性高等优势。科学家和工业界对纳米药物研究的兴趣日益增长，凸显了其在从疾病管理到癌症治疗等多种医学应用中的潜力。本综述探讨了高效药物递送系统中理想纳米颗粒的独特特性，分析了当前医学中使用的纳米颗粒类型，并深入阐述了纳米药物的应用，包括药物与基因递送以及透皮给药。本文为纳米药物领域提供了重要见解，有助于推动新型药物递送系统的开发，并提升纳米技术在医疗保健中的潜力。 1.引言 纳米技术的概念可追溯至1959年，归功于美国诺贝尔奖获得者物理学家理查德·费曼，他被誉为“纳米技术之父”。纳米技术产业在1981年随着扫描隧道显微镜的推出而加速发展，该技术使科学家和工程师能够研究与操纵单个原子。2000年，美国国立卫生研究院启动了“国家纳米技术计划”，以支持、协调和推进纳米尺度项目的研究与开发。近年来，纳米技术已成为一项前景广阔的技术，在农业、食品、化妆品、化学、机械、汽车及石油天然气等领域广泛应用，并被公认为未来几十年内需重点关注的五大快速增长技术之一。 纳米技术在医学领域的应用被称为“纳米医学”，有望带来创新性变革，推动医疗保健领域的发展。纳米技术在先进医学中扮演关键角色，涵盖纳米结构与纳米相药物的探索、改进与管理。纳米药物主要关注将药物物质精确递送至人体、靶向组织及细胞，以提高治疗效率并减少潜在毒副作用。这些实体被定义为在制药领域设计的材料、结构或产品，通常外部尺寸约为1至100纳米。凭借其尺寸相关特性，这些递送系统可改变药物的生物利用度、生物分布和药代动力学属性，从而实现对特定细胞的靶向作用。因此，纳米医学在疾病诊断、监测、控制、预防和治疗中具有广泛应用价值。 药物纳米化具有诸多优势，包括增加比表面积、提高溶解度、加速溶出和增强生物利用度。这有助于加快治疗起效、降低用药剂量、减少饱腹与空腹状态间的变异性，并改善患者依从性。此外，纳米载体可延长药物循环时间，并实现位点特异性释药，从而降低药物的全身毒性。纳米药物还有助于降低药物递送成本，显著增加制药企业的数量与规模。 2.药物递送系统中纳米颗粒的特性 理想药物递送系统中纳米颗粒的有效性主要取决于其多种特性，包括粒径、表面性质、载药量、释药速率以及位点特异性递送能力。 粒径 纳米颗粒具有高比表面积与体积比，有助于封装药物高效渗透至人体组织与体液中。尤其是小尺寸纳米颗粒能够穿越细胞膜并突破生理屏障（如血脑屏障），可能实现持续药物递送。重要的是，粒径显著影响纳米颗粒的内吞速率、体内分布、滞留与清除行为以及毒性。研究表明，较小颗粒（50与200纳米）比较大颗粒更易被肠道细胞摄取和转运，提示粒径可在一定程度上调控体内分布。 然而，粒径也会影响载药量、释药行为及纳米颗粒稳定性。较小纳米颗粒具有更高的比表面积与体积比，使药物集中于颗粒表面或近表面区域，从而导致更快的药物释放速率。相反，较大颗粒可实现更高的单颗粒载药量，释药速率较慢。因此，调控粒径可作为调节药物释放动力学的一种机制。 表面性质 构建理想药物递送系统的另一途径是调控表面特性，包括整合适当的靶向配体。在此过程中，需仔细考虑表面曲率与反应性，以解决受体结合、胶体稳定性、聚集预防及药物药理效应等问题。此外，纳米颗粒的清除与生物命运也至关重要，因为先天免疫反应对其效能构成重大挑战。纳米颗粒易受调理素化等过程影响，并被受体识别，从而促进吞噬细胞摄取或引发强烈炎症反应。在此背景下，颗粒的疏水性程度与其对调理素的敏感性及后续调理素化正相关。因此，提高颗粒的亲水性可合理延长其体内循环时间。这可通过在纳米颗粒表面包覆亲水聚合物或表面活性剂，或通过制备具有固有亲水特性的共聚物（如聚乙二醇、聚环氧乙烷、泊洛沙姆、泊洛沙胺和聚山梨酯80）实现。例如，经聚乙二醇修饰的纳米颗粒具有更高的生物利用度和延长的全身循环时间，从而避免调理素化、吞噬作用与聚集。 此外，表面化学性质（如电荷或附着化学基团）显著影响纳米颗粒的反应性。纳米颗粒的表面电荷特性通常通过Zeta电位表征，该电位反映了溶液中纳米颗粒周围电双层的静电势。Zeta电位在-10至+10mV范围内的纳米颗粒通常被视为近似中性，而高于+30mV或低于-30mV的颗粒分别被归类为强阳离子性与强阴离子性。带电纳米颗粒通常比中性纳米颗粒表现出更高的细胞摄取率。带负电的细胞膜使得阳离子纳米颗粒的摄取量高于阴离子纳米颗粒。例如，先前研究发现阳离子金纳米颗粒的细胞摄取率高于阴离子纳米颗粒，结论表明电荷符号影响纳米颗粒的内化。然而，带电纳米颗粒比中性颗粒具有更强的细胞毒性，且阳离子纳米颗粒因更高的细胞摄取而表现出显著更强的细胞毒性。 载药量 高效的纳米颗粒药物递送系统特征在于高载药量（>10wt%），这可减少所需载体的给药量。药物通常通过吸附/吸收方法嵌入纳米颗粒内部或附着于其表面，涉及氢键、非共价静电作用、π-π堆积及疏水相互作用。载药时机区分了这些方法：嵌入法指在纳米颗粒生产过程中整合药物；吸附/吸收法则是在纳米颗粒形成后吸收药物。 载药效率取决于载体与药物双方的性质，包括药物的分子量、溶解度和表面电荷，以及载体的体积尺寸、孔隙率、比表面积和药物与载体间的化学相互作用。在此背景下，较小粒径和更负表面电荷的纳米颗粒可实现更高的载药能力。具有大比表面积和高孔体积的多孔纳米颗粒提供更多空间以负载药物，从而提升载药量。此外，具有更高胶体稳定性的纳米颗粒可防止颗粒聚集，进而实现高载药量。当药物在其等电点附近负载时，常可获得最佳载药效率。小分子药物与载体间有效形成离子相互作用也有助于提高载药量。 释药速率 纳米颗粒制剂中药物的释放速率受多种因素影响，包括药物溶解度、表面结合或吸附药物的解吸、药物在纳米颗粒基质中的扩散以及基质侵蚀或降解。此外，pH值与温度也会影响药物释放。所用纳米颗粒的类型同样影响释药动力学；聚合物纳米颗粒主要有两种类型，即纳米胶囊与纳米球，其区别在于组成与形态结构。 在纳米胶囊中，释药速率受药物通过聚合物膜的扩散控制，该膜作为药物释放的屏障。而在纳米球中，药物均匀物理分散于基质系统内，释药通过基质侵蚀实现。弱结合或吸附于纳米颗粒表面的药物会导致快速的突释，随后是持续释放。采用嵌入法时，通常观察到相对较小的突释效应，并保持持续释放特性。 此外，膜包衣作为药物释放的屏障，药物在聚合物膜内或跨膜的溶解度与扩散成为决定释药的关键因素。释药速率还受药物与聚合物间离子相互作用的影响，包括形成水溶性较低的复合物，从而阻碍药物从纳米胶囊中释放。因此，添加辅助成分（如将聚环氧乙烷-环氧丙烷加入壳聚糖）可显著降低药物与胶囊基质间的离子相互作用，导致释药速率增加。 位点特异性递送能力 被动或主动靶向机制使纳米颗粒能够进入发炎或受损组织。在被动靶向中，治疗剂被整合至大分子或纳米颗粒中，使其被动递送至靶器官。而主动靶向涉及将治疗剂或载体系统与特异性靶向组织或细胞的靶向配体连接。 多种纳米结构常用于设计靶向特异性药物递送系统，特别是针对溶解性差、吸收能力低的药物，包括聚合物、有机、无机及金属结构（如脂质体、树枝状聚合物和胶束）。每种结构都具有独特优势与特性，适用于靶向药物递送中的特定应用。其中，聚合物纳米颗粒因其高生物相容性、良好生物降解性和低全身毒性而备受青睐。 开发高效靶向药物递送系统的常见策略是在纳米颗粒表面引入靶向配体。这些配体包括大分子（如抗体、核酸适配体、多肽）或小分子（如葡萄糖、叶酸），用于增强效能与特异性。此外，配体可提高脂质体被过表达相应受体的细胞选择性结合与摄取的能力。例如，叶酸（维生素B9）对内源性叶酸受体具有高亲和力，使其成为靶向多种高表达叶酸受体癌症的有望候选物。 3.药物递送系统中使用的纳米颗粒类型 多种纳米颗粒已被应用于药物递送，包括脂质体、树枝状聚合物、胶束、聚合物纳米颗粒、磁性纳米颗粒和二氧化硅纳米颗粒。迄今，已有约100种纳米药物上市。表1总结了美国食品药品监督管理局和/或欧洲药品管理局批准的几种已在全球市场上市的纳米药物制剂。 表1.纳米药物制剂列表 3.1.脂质体 脂质体是由双层膜构成的球形纳米囊泡，类似细胞膜，尺寸通常为30纳米至数微米。其外层由亲水性磷脂组成，厚度约4-5纳米，暴露于水环境中，而内层包裹水核。脂质体以其卓越的药物递送能力而闻名，其结构模拟细胞膜，便于药物嵌入。尺寸在50至100纳米范围内的脂质体具有延长的血液循环时间，可逃避免疫系统吞噬；而100至150纳米的脂质体则有利于细胞摄取，并能穿越病变组织血管进入肿瘤环境。 脂质体能够通过不同方法携带亲脂性与亲水性药物，作为高度通用的递送载体，可增强药物溶解度与渗透性。利用增强渗透与滞留效应，脂质体通过提高抗肿瘤药物对肿瘤位点的特异性、持久性与敏感性来改善其递送。它们积聚在肿瘤细胞的紧密连接处，并通过血管渗透至肿瘤微环境，可能通过防止药物扩散回循环系统来减少对周围细胞的细胞毒性副作用。 脂质体的药代动力学受其在不同体液与组织中的分布及代谢影响。尽管脂质体通常半衰期较短，但诸如聚乙二醇化等进步已导致开发出半衰期延长的脂质体。例如，聚乙二醇包被的脂质体多柔比星已被用于减轻多柔比星的细胞毒性、延长其循环半衰期、减缓血浆清除并减少多柔比星的分布容积。此外，脂质体允许在其表面整合靶向配体（如多肽与抗体），增强了其在靶向药物递送系统中的多功能性。 3.2.树枝状聚合物 树枝状聚合物是高度支化的聚合物，具有从焦点出发的亲水与疏水组分，使其能够封装多种纳米药物。树枝状聚合物作为药物递送系统的一个显著优势在于其能够在内部或表面封装大量药物。这一特性有助于实现可控与持续的药物释放，从而提高治疗效果，同时最小化封装药物的副作用。此外，树枝状聚合物在增强药物递送和增溶难溶性药物方面显示效力，有助于延长全身循环中的滞留时间。树枝状聚合物还可通过靶向分子（如抗体或多肽）进行功能化，增强其对体内特定靶点（如肿瘤细胞）的特异性。 尽管树枝状聚合物具有显著优势，但其在临床应用中的局限性主要源于胺基的存在。这些基团带正电或呈阳离子性，可与免疫系统相互作用并可能导致树枝状聚合物毒性。因此，树枝状聚合物常经过修饰以减轻或消除此毒性问题。此外，调控树枝状聚合物尺寸与形状的困难也带来挑战，这可能影响其药代动力学与生物分布。 3.3.胶束 胶束是直径5至100纳米的胶体结构，由具有双亲水性的分子在特定温度与浓度下组装形成。它们包括多种类型，如常规胶束、反胶束和单分子胶束。常规胶束与反胶束分别是两亲性共聚物在水性与非水性介质中的自组装体，而单分子胶束则由嵌段共聚物（如月桂基-聚乙二醇核心）构成。在制药工业中，胶束作为药物载体，利用其将亲脂性药物携带至核心、同时将极性分子结合于胶束表面的能力。 由两亲性嵌段共聚物形成的聚合物胶束在治疗中通过增强溶解度与肠道渗透性发挥关键作用。聚合物胶束的亲水壳可避免被网状内皮系统检测，从而实现药物的靶向递送与可控释放。它们表现出长循环特性并在肿瘤中显著积聚，使其对肿瘤靶向具有价值。与表面活性剂胶束相比，聚合物胶束具有更高的稳定性、更低的临界胶束浓度、更慢的解离速率以保持完整性，并在靶位点实现高药物积累。聚合物胶束的窄尺寸范围（类似病毒与脂蛋白）对其在体内的处置至关重要，尤其是在增强渗透与滞留效应背景下。 纳米胶束有助于靶向药物递送，促进更深组织渗透并提高药物可及性与敏感性。常规胶束在极性溶剂中具有疏水核心与亲水外表，擅长封装难溶性药物，从而增强溶解度与生物利用度。相反，反胶束在非极性溶剂中呈反向取向，疏水区域向外突出而亲水区域向内。它们用于封装与递送亲水性药物与蛋白质（如溶菌酶）以及溶质（如台盼蓝与荧光素）。 3.4.聚合物纳米颗粒 聚合物纳米颗粒已成为药物的多功能载体，因为诸如藻酸盐、壳聚糖和聚乳酸-羟基乙酸共聚物等聚合物提供众多优势。这些优势包括可控释放、防止药物降解、增强位点特异性递送、提高生物利用度及改善治疗效果。使用聚合物纳米颗粒递送的药物实例包括吲哚美辛、吡罗昔康和酮洛芬。此外，聚乙二醇部分与靶向剂可被整合至聚合物载体的骨架中，以增强药物与基因向肿瘤的递送。这些纳米颗粒包括纳米胶囊与纳米球，通过其形态特征区分（图1）。 图1. 聚合物纳米颗粒的形态结构（更高分辨率/彩色版本请参见文章电子版）。 纳米球包含连续的聚合物基质，药物可被截留于内部或吸附于表面，充当储库与基质系统。先前研究强调了介孔聚合物纳米球在递送B细胞淋巴瘤2小干扰RNA用于乳腺癌治疗的潜力，其中纳米球成功递送至乳腺癌细胞并增强治疗效果。纳米球平均粒径为10-200纳米，可通过多种技术生产，如溶剂蒸发、乳化聚合、溶剂置换技术与相转化温度方法。 纳米胶囊的特征是被聚合物壳包裹的中央油核，保护药物免受降解并控制药物释放动力学。它们具有多功能性，允许药物被包封于核心、吸附于外表面或两者兼有。内芯的存在提高了载药量，同时减少了纳米颗粒的聚合物基质含量。纳米胶囊尺寸范围为5至1000纳米，在药物递送系统中发挥关键作用，提供释放控制与靶向特异性递送。可采用多种合成方法制备纳米胶囊，包括乳液扩散、纳米沉淀与双乳化聚合物包覆。通过调节pH或引入pH敏感、温度敏感或氧化还原敏感聚合物，可改变胶囊渗透性。纳米胶囊有助于在响应细胞信号（尤其在治疗肿瘤细胞时）实现靶向细胞内蛋白质递送。 3.5.磁性纳米颗粒 磁性纳米颗粒因其生物相容性、易于表面修饰及独特磁特性而在生物医学与工业应用中备受关注。磁性纳米颗粒通常尺寸为1至100纳米，并包覆有聚合物（如聚乙二醇、葡聚糖或硅烷）以提供稳定性并防止聚集。这些纳米颗粒的使用方式类似传统纳米颗粒，但其磁特性使得在暴露于外部磁场时可被操纵，为靶向药物递送开辟新途径。通过将药物附着至磁性颗粒，它们可在体内利用磁场精确定向，为解决药物递送中的两个关键目标提供潜在方案：向特定区域靶向递送药物及可控释放以避免过量或不足给药周期。多种合成方法用于制备磁性纳米颗粒，包括化学气相沉积、溶剂热法、热分解、微乳液与共沉淀。 在生物医学应用中，尤其是在MRI成像与临床肿瘤学中，静脉注射是给予磁性纳米颗粒的常见方法。值得注意的是，临床批准的磁性纳米颗粒包括葡聚糖包覆的氧化铁纳米颗粒。磁靶向的实验研究常模拟供应肿瘤区域的动脉分支。静脉注射后，磁性纳米颗粒被单核吞噬系统细胞选择性摄取。这些单核吞噬系统细胞源自骨髓前体细胞，单核细胞发育为更大的吞噬细胞（即巨噬细胞），负责过滤与清除外来颗粒。 注射后，磁性纳米颗粒经历调理素化，特定蛋白质附着于其表面，使其对巨噬细胞可见并促进其摄取。此外，抗炎细胞因子的产生有助于减轻磁性纳米颗粒的炎症效应。磁性纳米颗粒的主要摄取途径涉及吞噬作用与胞饮作用，由特定受体-配体相互作用与信号级联介导。虽然肝脏与脾脏是清除磁性纳米颗粒的主要器官，但较高剂量可能导致其出现在其他组织（如肺部与脂肪组织）中。 3.6.二氧化硅纳米颗粒 二氧化硅纳米颗粒，尤其是具有大量介孔的介孔二氧化硅纳米颗粒，在生物医学领域展现出前景广阔的应用。其favorable特性包括化学惰性、热稳定性、可调孔径、大孔体积、大比表面积与窄孔径分布，有助于有效载药与可控释放。此外，介孔二氧化硅纳米颗粒的多孔表面允许与多种官能团相互作用，从而实现药物定位，同时功能化活性表面可修改表面特性并增强药物结合。介孔二氧化硅纳米颗粒的低免疫原性确保其安全性并最小化给药期间的免疫反应风险。 介孔二氧化硅纳米颗粒的合成可通过涉及水解与缩合反应的溶胶-凝胶过程实现；使用表面活性剂、囊泡、微乳液或胶束作为软模板的软模板法；以及使用聚合物、有机材料、生物或金属组分作为模板的硬模板法。介孔二氧化硅纳米颗粒通常可根据其特性与制备方法分类为物理刺激响应型、化学刺激响应型与生物刺激响应型。物理刺激响应型介孔二氧化硅纳米颗粒控制药物释放以响应温度变化、光照、磁场、超声波与电场。化学刺激响应系统通常响应特定pH环境、氧化还原条件与过氧化氢存在。生物刺激响应系统则对酶、三磷酸腺苷与葡萄糖作出反应。 除药物与基因递送外，介孔二氧化硅纳米颗粒在生物医学领域展现出多种治疗与诊断应用的多功能性。其多孔结构允许有效封装与可控释放特定配体与生长因子，增强愈合并促进组织再生。此外，与磁性纳米颗粒（如三氧化二铁与氧化亚铁）整合的介孔二氧化硅纳米颗粒可修改有效载荷释放或作为增强磁共振成像的试剂，使其能够用于生物成像以诊断特定疾病。介孔二氧化硅纳米颗粒还能够进行酶固定化，保护酶并提高其在各种生物应用中的效力。 3.7.纳米凝胶 纳米凝胶是复合水凝胶结构，包含强交联于亲水聚合物基质内的微小颗粒，具有高稳定性、生物相容性与适宜粒径等优势。类似海绵吸水膨胀，纳米凝胶可在内部或外部因素（如离子强度、pH、光与温度）触发下释放封装颗粒，药物释放在癌细胞或异常细胞中存在的特定因素下选择性发生。纳米凝胶的合成方法包括物理技术（如微流控、细乳液、反相纳米沉淀）、使用反应性官能团组分的交联技术、非共价结合与生物共轭技术。 生物聚合物组成确保纳米凝胶兼具生物可降解性与生物相容性，防止积累与毒性。此外，纳米凝胶表现出在水性介质中通过吸水膨胀或消胀的能力，其溶胀行为受粒径、渗透性与胶体稳定性影响，有助于可控药物释放。较小粒径（通常20至200纳米）的纳米凝胶可穿越血脑屏障而不破坏组织。由于其小尺寸，纳米凝胶具有高比表面积与高水含量，导致微创修复与增强吸收。 除高容量封装多种生物活性化合物于单一制剂外，纳米凝胶具有较长半衰期并以持续方式释放药物。环境条件（如pH与温度变化）在影响纳米凝胶释药行为中起关键作用。这些条件可促进纳米凝胶膨胀或维持其未变状态。此类环境变化还可能导致电解质失衡，影响整体释药曲线。此外，部分纳米凝胶被设计为酶响应型，含有特定部分能够在酶激活时改变其功能性。此特性使得能够响应酶活性实现靶向药物释放，可能破坏癌细胞中的关键过程并增强治疗效果。 多柔比星以纳米凝胶形式（如Doxil®/Caelyx®）为例，代表细胞毒性化疗药物，通过嵌入DNA与产生自由基发挥作用。与传统制剂相比，聚乙二醇化脂质体多柔比星表现出延长滞留时间与降低心脏毒性风险，归因于其特异性与约52至55小时的较长半衰期。聚乙二醇化脂质体多柔比星的药代动力学优势包括减少给药频率与潜在更高载药剂量。 4.纳米药物的应用 以下小节讨论了纳米药物在先前药物与基因递送、透皮给药及眼部给药研究中的应用。许多I期与II期活跃临床试验涉及纳米药物治疗传染病、炎症、心血管疾病、免疫性疾病、内分泌与代谢疾病及癌症。表2列出了从ClinicalTrials.gov检索的使用纳米药物完成的临床试验列表。 表2.使用纳米药物进行的临床试验 4.1.药物与基因递送 聚合物纳米药物代表癌症治疗的一种突破性方法，显著改善药物药代动力学并利用渗透与滞留效应增强药物在肿瘤位点的积累。阳离子聚合物尤其通过静电键在生理pH下共轭，显示出非病毒基因递送的前景效率。例如，由聚（β-氨基酯）组成并携带HSVk自杀基因的纳米颗粒对原位肿瘤异种移植显示出显著治疗效果，为儿科中枢神经系统恶性肿瘤提供潜在治疗途径。此外，聚合物纳米颗粒已被用于递送基因BCL2siRNA至人A549肺癌细胞，导致细胞增殖抑制。类似地，将STAT3siRNA递送至人HepG2与鼠B16细胞系已证明显著抗癌效果。聚乙二醇化纳米药物的一个典型例子是Cimzia®（赛妥珠单抗聚乙二醇），由布鲁塞尔UCB开发，用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病关节炎与强直性脊柱炎。 脂质基纳米颗粒作为基因与疫苗递送的有望载体，凭借其吸引人的物理稳定性、生物相容性及亲水与疏水分子封装能力。带正电纳米颗粒倾向于与带负电细胞膜形成静电相互作用，促进细胞摄取与基因递送。脂质基纳米颗粒的一个显著例子是Oupattro®载脂蛋白E，已证明对肝细胞的特异性靶向，并具有生物分子电晕靶向潜力。除Oupattro®外，其他脂质基纳米颗粒已被开发用于治疗应用。实例包括ALN-TTRse与ALN-PCS02，分别设计用于治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性及高胆固醇血症。 金纳米颗粒提供众多优势，包括易合成、明确表面化学与简便分子成像，使其成为药物递送应用的有吸引力候选者。例如，与抗菌肽共轭的金纳米颗粒已被用于向间充质干细胞进行基因递送。另一研究中，功能化有靶向BCR-ABLmRNA的反义寡核苷酸的金纳米颗粒有效诱导K562细胞死亡。此外，金纳米颗粒已被用于递送5-氟尿嘧啶至多种肿瘤细胞，包括HEK293肾细胞、HepG2肝细胞癌与人MCF-7乳腺腺癌。另外，金纳米颗粒增强了抗生素（如左氧氟沙星与庆大霉素）的抗菌活性。 银纳米颗粒以其强抗菌活性、局部表面等离子体共振效应与导电性而闻名，作为药物载体具有潜力。先前研究阐明了其递送多种药物（包括多柔比星与阿仑膦酸钠）用于皮肤癌治疗的效力，导致增强抗癌与抗菌效果。此外，银纳米颗粒已被用作麻醉药（如盐酸丁卡因）、抗菌药（如利福平）与抗结核药（如膦胺霉素与氯喹）的载体。铁纳米颗粒因其低毒性、可负担性与易表面修饰而受重视，在药物递送中显示潜力。它们已被有效用于乳腺癌与口腔癌的基因治疗。此外，使用金属纳米颗粒治疗铜绿假单胞菌感染已被广泛报道。这些纳米颗粒通过机制（如细胞膜破坏、阻碍生物膜发育、抑制细菌代谢与启动活性氧导致细胞组分损伤）发挥作用。 硅基纳米颗粒，尤其是功能化有3-氨丙基三甲氧基硅烷的颗粒，已显示出递送质粒DNA至COS-7与293T细胞系的能力。介孔二氧化硅纳米颗粒在精确引导与转运药物跨越血脑屏障方面显示潜力，使其通过结合脑中有害物质并促进其清除而有效治疗神经退行性疾病。此外，负载表没食子儿茶素没食子酸酯的可变形可控释放脂质体的形成已被发现促进药物渗透至真皮细胞并展示药物可控释放。 此外，基于赖氨酸修饰聚己内酯的纳米水凝胶负载多柔比星已显示增强细胞摄取与抗癌活性。壳聚糖水凝胶结合多孔硅纳米颗粒、去酯化黄蓍胶纳米颗粒与聚丙烯酸-N-异丙基丙烯酰胺纳米颗粒也已在先前研究中被研究用于递送多柔比星与甲氨蝶呤。水凝胶微球还被发现调节软骨损伤部位细胞与细胞外基质的病理生理变化。其微米尺寸、更强流动性与更高稳定性使其更适于注射入关节软骨，增强治疗此类损伤的有效性。 4.2.透皮给药 纳米颗粒作为透皮给药载体已引起广泛关注，其潜在优势包括增强药物或疫苗的渗透性、实现可控释放，并能靶向递送至皮肤特定区域。纳米颗粒穿透皮肤的途径包括细胞内、细胞间和经皮肤附属器途径（如图2所示）。细胞内渗透是指纳米颗粒扩散穿过皮肤最外层角质层的角质细胞；细胞间渗透是纳米颗粒穿越皮肤相邻细胞间隙的过程；而经皮肤附属器渗透则涉及纳米颗粒通过毛囊等真皮结构。尺寸小于20纳米的纳米颗粒已证明能有效穿透完整皮肤。此外，尺寸小于45纳米的纳米颗粒在穿透受损皮肤（包括银屑病、特应性皮炎等病变皮肤）方面也展现出潜力。 图2. 纳米药物在皮肤中的渗透途径（更高分辨率/彩色版本请参见文章电子版）。 先前研究证明了负载他克莫司的纳米颗粒在有效递送药物至人皮肤中的效力，提示其用于治疗银屑病与特应性皮炎等疾病的潜力。此外，负载戊酸倍他米松与戊酸二氟可龙的脂质体在DNFB诱导的特应性皮炎皮肤上显示出与常规皮质类固醇乳膏相当的治疗效果，尽管应用剂量低十倍。另外，聚合物壳聚糖纳米颗粒已被研究用于增强皮肤靶向并减少药物全身摄取，特别是用于递送氢化可的松与羟基酪醇。壳聚糖包覆的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒被用于通过离子电渗透皮递送多奈哌齐盐酸盐经毛囊。此外，开发了基于纳米颗粒的透皮贴剂用于递送庆大霉素，该贴剂展示在延长期内可控释放药物。通过氧化铁纳米颗粒透皮递送化疗癌症药物在治疗皮肤肿瘤方面也显示有望结果，增强药物渗透并改善宿主-肿瘤相互作用。此外，负载多奈哌齐盐酸盐与美金刚盐酸盐的纳米结构脂质载体在皮肤中展示延长药物释放，提示其用于治疗阿尔茨海默病的潜力。 基于纳米水凝胶的药物递送制剂在提高抗真菌药物治疗效果方面显示潜力，归因于其良好的物理化学性质与增强给药便利性。这些纳米凝胶对周围组织毒性极小，并在靶作用位点展示高癌症治疗效力。例如，使用乳液-溶剂扩散法制备了乙酰胆碱的纳米分散体并并入卡波姆940。该制剂显示最佳孔隙特性与稳定性，导致持续药物释放。通过重建化学与湿边法合成了氟康唑-甲壳素纳米凝胶。此外，从多糖溶液配制了多糖纳米凝胶。氟康唑-甲壳素纳米凝胶展示可控释放模式，适于氟康唑在延长期内持续可用以有效治疗真菌感染。 4.3.眼部给药 由合成聚合物与生物聚合物（如藻酸盐、瓜尔胶、壳聚糖、胶原与透明质酸钠）生产的纳米颗粒已被用于眼部给药，归因于其改善的渗透性与黏膜黏附性。这些纳米颗粒能够克服ocular表面上皮、泪膜、血-房水屏障与血-视网膜屏障，从而增加靶位点药物渗透，同时减少ocular刺激。药物可通过多种途径递送，包括全身、接触镜、局部应用、玻璃体内注射及脉络膜上腔与眼周给药。例如，交联壳聚糖-硫酸葡聚糖纳米颗粒已被报道增强叶黄素抗氧化剂在储存期间的化学稳定性，并通过扩散至ocular表面促进药物释放。另一研究利用固体脂质纳米颗粒递送那他霉素治疗深层角膜炎，观察到延长释药速率并改善角膜渗透与抗真菌活性。此外，包覆壳聚糖与聚乙二醇的固体脂质纳米颗粒被发现增强氧氟沙星的黏膜黏附强度与跨角膜渗透，从而改善其治疗眼部感染的生物利用度。 图3. 用于眼部给药的纳米药物（更高分辨率/彩色版本请参见文章电子版）。 将贝西沙星封装入带正电荷胺的脂质体展示黏膜黏附特性，增强被动局部药物递送，提示其作为局部眼科治疗的理想制剂潜力。类似地，将胞磷胆碱负载至含1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱与胆固醇的脂质体载体中发现提供缓慢药物释放与增强治疗效果。最近一项研究专注于开发含酒石酸溴莫尼定的自纳米乳化凝胶，揭示可控药物释放长达12小时，给药期间无刺激性且储存期间稳定性高。负载特康唑的自纳米乳化系统的制备被发现改善药物增溶，允许更大ocular渗透且无刺激反应。 此外，开发了掺入阿魏酸的胶束纳米凝胶，展示药物释放长达2天并改善阿魏酸在角膜中的积累。使用阳离子纳米结构脂质载体配制的纳米凝胶负载姜黄素增强其角膜渗透与保留能力，从而改善其生物利用度。另一透明质烷-胆固醇纳米凝胶制剂负载亲水与疏水药物，被发现通过增加疏水药物保留时间与改善亲水药物渗透来增强药物生物利用度。 5.挑战与未来展望 尽管纳米颗粒在改善药物治疗效果方面具有相当大潜力，但仍需考虑若干挑战以确保其成功临床应用。首先，确保纳米颗粒的生物相容性与安全性至关重要。广泛的临床前研究对于评估纳米颗粒可能引发的毒性、免疫原性与长期效应必不可少。开发具有可控释放特性的可生物降解纳米颗粒带来额外挑战，需要仔细选择材料与配方策略以实现所需特性，同时最小化毒性与免疫原性。能够逃避免疫系统清除并在药物释放后高效从体内清除的纳米颗粒尤为理想。表面功能化与生物相容性涂层（如聚乙二醇化）是实现此目标的潜在策略。此外，针对不同药物优化纳米颗粒的物理化学性质（包括尺寸、表面电荷与亲水/疏水平衡）的研究对其精确可控释放至关重要。 将纳米颗粒合成从实验室规模转化至工业规模的主要挑战之一是保持重现性与一致性。确保温度、压力与浓度等条件的均匀性至关重要。例如，不同脂质体制备方法可能因高表面自由能导致囊泡稳定性差异，引起聚集。新技术（如流动合成与微流控）提供潜在解决方案，允许精确操纵反应条件，从而改善可扩展性与控制，导致更一致与可重现的纳米颗粒生产。 在粒径、多分散性与药效方面实现批次间一致性对于维持纳米颗粒制剂的质量与效能至关重要。这需要严格控制合成参数与彻底表征技术。在生产过程中实施物联网进行实时监测与自动化可进一步提高一致性与产率。物联网设备提供关键参数的连续反馈，实现及时调整并确保整个生产过程中的最佳条件。 在监管方面，缺乏关于使用纳米技术配制纳米药物的具体指南。鼓励制造商就纳米药物相关的特定监管与科学问题咨询美国食品药品监督管理局，以解决公众对这些产品安全性与有效性的关切。制定监管指南可提高公众对纳米药物的认识与信心，促进其安全有效使用。 结论 纳米颗粒为靶向药物递送提供了一个有前景的平台，具有通过增强治疗效果同时最小化副作用来革新医学的潜力。其独特特性，包括可控释放、生物相容性及靶向特定细胞或组织的能力，使其在药物递送与生物医学研究的广泛应用中极具吸引力。粒径、表面性质、载药量与释药速率等关键因素在最大化其效能中起关键作用。从促进药物与基因递送到实现透皮给药，纳米颗粒持续推动生物医学研究的创新与进步。本综述强调了纳米医学领域取得的显著进展，为进一步探索与应用纳米颗粒解决从疾病管理到癌症治疗的各种医学挑战铺平道路。