Ketoprofen

关注并星标CPHI制药在线 在各类微针中，可溶微针（Dissolving Microneedles, DMNs）以“递送载体与药物一体化”的设计理念脱颖而出。近年来，随着材料科学、制剂工艺与生物技术的融合，可溶微针已从实验室研究逐步走向临床应用，在疫苗递送、糖尿病管理、皮肤病治疗等领域展现出巨大潜力。然而，可溶微针的产业化仍面临多重挑战：如何平衡针体机械强度与溶解速率？如何实现大分子药物（如蛋白质、核酸）的高效载药与活性保持？如何优化生产工艺以实现规模化与成本控制？本文将从制剂学核心策略出发，结合典型案例分析，系统探讨可溶微针的技术突破与发展方向，为经皮给药领域的创新研究提供参考。 图1. 可溶微针示意图（图源：参考文献[1]） 经皮给药系统（Transdermal Drug Delivery Systems, TDDS）因其可避免肝脏首过效应、减少胃肠道刺激、实现长效控释等优势，已成为药物递送领域的研究热点。然而，传统经皮给药技术（如贴剂、乳膏）受限于皮肤角质层的屏障作用，仅能递送分子量小于500 Da、脂溶性适中的小分子药物，生物利用度普遍较低。为突破这一瓶颈，微针技术（Microneedle Technology）应运而生——通过微创穿刺角质层形成微通道，既能显著增强药物渗透性，又能避免传统注射带来的疼痛与感染风险。 1 材料选择：构建“强而韧”的递送载体 材料是可溶微针的“骨架”，直接决定针体的机械性能、溶解行为、生物相容性及药物释放特性。理想的可溶微针材料需满足以下条件：①良好的生物相容性与降解性，无毒无刺激；②足够的机械强度（≥0.5 N/针）以穿透角质层（通常需0.1-1 MPa的穿刺力）；③可控的溶解速率（数分钟至数小时）以匹配药物释放需求；④与药物具有良好的相容性，避免活性损失。 1.1 天然高分子材料：安全性与功能性的平衡 天然高分子因来源广泛、生物相容性高，成为可溶微针的首选材料。其中，透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）是应用最广泛的基质之一。HA是皮肤细胞外基质的核心成分，具有优异的保湿性与生物降解性，其分子量（低分子量：10-100 kDa；高分子量：>1000 kDa）直接影响针体性能：低分子量HA溶解快但机械强度较弱，高分子量HA则相反。例如，韩国生物公司Corium的Microneedle Patch（用于递送胰岛素）采用交联HA与线性HA复合基质，通过调节交联度使针体在保持0.8 N/针穿刺强度的同时，实现30分钟内完全溶解。  壳聚糖（Chitosan, CS）是另一种常用天然材料，其带正电的氨基可与带负电的药物（如DNA、siRNA）通过静电吸附形成复合物，提升载药量与稳定性。2023年，中国科学院上海药物研究所团队开发了一种CS/海藻酸钠（Alginate）复合微针，用于递送PD-1 siRNA治疗黑色素瘤。CS的正电荷与siRNA负电荷结合形成纳米粒，再嵌入海藻酸钠基质中，针体机械强度达1.2 N/针，刺入皮肤后CS在酸性微环境中缓慢溶解，实现siRNA的持续释放（72小时释放率85%），肿瘤抑制率较对照组提升3倍。  1.2 合成高分子材料：机械强度与工艺可控性的优势 合成高分子（如聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA、聚乙烯醇PVA）可通过调节分子量与聚合度精准控制性能。PVP因其优异的水溶性与成膜性，成为快速释药微针的理想材料。美国Vaxess公司的MIMIX平台采用PVP K30制备流感疫苗微针，针体在皮肤中5分钟内溶解，疫苗抗原的免疫原性较肌肉注射提高2.5倍（抗体滴度提升）。  PLGA则适用于长效缓释微针，其降解速率可通过乳酸与羟基乙酸的比例调节（如50:50 PLGA降解时间约1-2个月，75:25 PLGA约4-6个月）。2022年，麻省理工学院团队利用PLGA制备了生长激素（GH）缓释微针，针体在皮肤中逐渐降解，实现GH持续释放30天，血清GH浓度维持在治疗窗内，解决了传统注射需频繁给药的问题。  1.3 复合材料：协同增效的创新方向 单一材料往往难以兼顾机械强度、溶解速率与药物稳定性，复合材料成为突破路径。例如，HA与PVP复合可同时提升HA的机械强度与PVP的溶解均匀性；CS与明胶复合可增强针体的韧性，避免脆性断裂。2024年，浙江大学团队报道了一种HA/羧甲基纤维素钠（CMC）复合微针，用于递送抗痤疮药物阿达帕林，HA提供保湿性，CMC增强黏附性，针体穿刺强度达0.9 N/针，溶解时间15分钟，药物皮内沉积量较传统凝胶提高4.2倍。  2 载药策略：从“小分子”到“大分子”的递送突破 可溶微针的载药策略需根据药物性质（分子量、稳定性、溶解性）与治疗需求（速释/缓释、局部/全身）定制设计，核心目标是实现高载药量、高包封率与药物活性保持。  2.1 小分子药物：均匀分散与结晶控制 小分子药物（如非甾体抗炎药、激素）通常具有较好的水溶性或脂溶性，载药策略以“均匀分散”为主。对于水溶性药物（如利多卡因），可直接溶解于材料溶液中，通过模具浇筑成型；对于脂溶性药物（如酮洛芬），需先增溶（如环糊精包合、纳米乳化）再与材料混合。  案例：英国TheraJect公司的酮洛芬可溶微针采用β-环糊精包合酮洛芬，提升其水溶性10倍，再与PVP混合制备微针，针体载药量达0.5 mg/针，穿刺后10分钟溶解，皮内药物浓度达峰值，镇痛效果持续6小时，较口服制剂起效时间缩短50%。  2.2 大分子药物：活性保护与靶向递送 蛋白质、多肽、核酸等大分子药物易受温度、pH、剪切力等影响失活，载药时需重点保护其空间结构与生物活性。常用策略包括：①低温成型（如冷冻干燥）避免高温变性；②添加稳定剂（如海藻糖、甘露醇）减少冻干应力；③纳米载体包封（如脂质体、聚合物纳米粒）增强稳定性。  案例：2023年，辉瑞公司开发的COVID-19 mRNA疫苗可溶微针采用“脂质纳米粒（LNP）-海藻糖-PVP”复合体系：mRNA先包封于LNP中，再与海藻糖混合冷冻干燥，最后分散于PVP溶液制备微针。海藻糖作为冻干保护剂，使LNP在储存过程中保持稳定性（4℃下6个月mRNA完整性>90%）；PVP确保针体快速溶解，LNP释放后被真皮层抗原呈递细胞摄取，免疫原性与传统注射相当，且无需冷链运输。  2.3 多载药系统：协同治疗与序贯释放 针对复杂疾病（如糖尿病、肿瘤），多载药微针可实现“一针多效”。通过分层设计（针尖载速释药物，针基载缓释药物）或复合载药（不同药物包封于不同载体），实现药物的序贯释放或协同作用。 案例：2024年，复旦大学团队开发了胰岛素-GLP-1类似物双载药微针，针尖载速释胰岛素（降低餐后血糖），针基载缓释GLP-1类似物（抑制食欲、长效降糖）。采用HA/PVP双层材料：针尖为PVP（5分钟溶解释放胰岛素），针基为HA（24小时缓慢释放GLP-1），临床研究显示，该微针可使2型糖尿病患者空腹血糖降低40%，餐后血糖波动减少60%，每日仅需使用1次。 3 成型工艺：从“实验室”到“产业化”的关键跨越 可溶微针的成型工艺直接影响针体的形貌精度、机械强度与生产效率，目前主流工艺包括模具浇筑法、微注塑成型法、3D打印法等，各有优劣。  3.1 模具浇筑法：成熟但需优化的传统工艺 模具浇筑法是应用最广泛的工艺，步骤包括：①材料-药物溶液制备；②溶液注入微孔模具（通常为硅、PDMS或金属模具）；③真空脱气去除气泡；④干燥（常温干燥、真空干燥或冷冻干燥）；⑤脱模。该工艺操作简单、成本低，但易出现气泡残留、针体断裂、载药不均等问题。  优化策略：①超声辅助脱气：通过超声振动去除微孔内气泡，提升针体完整性；②梯度干燥：先低温（4℃）干燥避免药物变性，再升温（25℃）加速溶剂蒸发，缩短生产周期；②模具表面改性：在模具表面涂覆抗粘剂（如聚四氟乙烯），减少脱模时针体断裂。  案例：日本Nitto Denko公司采用改良模具浇筑法生产HA载药微针，通过真空-超声联合脱气技术，使针体合格率从70%提升至95%，生产周期从24小时缩短至8小时，年产能达1亿贴。  3.2 微注塑成型法：高精度与规模化的未来方向 微注塑成型法借鉴塑料注塑工艺，将熔融的材料-药物混合物高压注入微孔模具，快速冷却成型。该工艺可精准控制针体尺寸（误差<5%），机械强度高，适合大规模生产，但高温过程可能导致热敏性药物失活。  解决方案：①低温熔融材料：选用低熔点合成高分子（如聚乙二醇PEG 4000，熔点53℃），或在材料中加入增塑剂（如甘油）降低熔点；②药物后负载：先制备空白微针，再通过浸泡、吸附等方式负载药物，避免高温接触。  案例：德国Bosch公司开发的微注塑生产线，采用PEG 4000/甘油复合基质，生产温度控制在60℃以下，负载热敏性疫苗（如减毒流感疫苗），针体精度达±10 μm，机械强度1.5 N/针，生产速度达10万贴/小时，成本较传统工艺降低30%。  3.3 3D打印法：个性化与复杂结构的定制化工具 3D打印技术（如双光子聚合、熔融沉积成型）可实现微针的个性化设计（如根据患者皮肤厚度调节针长）与复杂结构制备（如中空针、多孔针），但生产效率低、成本高，目前主要用于高端定制化产品。 案例：2023年，新加坡南洋理工大学团队利用双光子聚合3D打印技术，制备了载抗癌药物多柔比星的“中空-可溶”复合微针：针体外部为可溶PVP，内部为中空通道，刺入皮肤后PVP溶解，药物通过通道缓慢释放至肿瘤部位，实现了局部高浓度给药（肿瘤内药物浓度较全身给药提高8倍），且全身毒副作用降低70%。  4 质量控制与评价：确保安全有效的“生命线” 可溶微针的质量控制需涵盖理化性质、机械性能、体外释放、生物安全性等多个维度，建立完善的评价体系是产业化的关键。  4.1 理化性质评价 ①形貌观察：采用扫描电子显微镜（SEM）或光学显微镜检测针体长度（通常50-1500 μm）、尖端直径（1-50 μm）、排列整齐度；②载药量与包封率：通过溶解微针后HPLC或UV检测药物含量，计算载药量（药物质量/针体质量）与包封率（实际载药量/理论投药量）；③残留溶剂：GC检测残留溶剂（如乙醇、水）含量，需符合ICH Q3C标准。  4.2 机械性能评价 ①穿刺强度：用 Texture Analyzer 测定单针穿刺力（需≥0.5 N，通常以猪皮或人工皮肤为模型）；②抗压强度：模拟皮肤按压过程，检测针体在压力下的形变率（需<10%）。  4.3 体外释放与皮肤渗透评价 ①释放度：采用 Franz 扩散池，以模拟体液（PBS pH 7.4）为接收介质，检测药物释放曲线；②皮肤渗透：用离体皮肤（猪皮、人皮）或皮肤模型，通过 HPLC 或荧光标记法测定药物在表皮、真皮及接收液中的分布。  案例：美国FDA发布的《微针产品指导原则》明确要求，可溶微针需通过“皮肤穿刺-溶解-释放”一体化评价：以猪皮为模型，穿刺后5分钟内针体溶解率需>90%，药物真皮沉积量需>总载药量的80%。  5 结语 可溶微针作为经皮给药领域的颠覆性技术，已从“概念验证”走向“临床应用”，在疫苗、糖尿病、皮肤病等领域展现出独特优势。然而，其产业化仍需突破以下瓶颈：①材料创新：开发兼具高强度、快速溶解与智能响应（如pH、温度响应）的新型材料；②工艺优化：提升大规模生产的稳定性与成本控制，如连续化模具浇筑、微注塑技术的普及；③临床转化：加强人体药代动力学与长期安全性研究，推动监管标准完善；④个性化定制：结合3D打印与人工智能，实现“一人一针”的精准给药。随着材料科学、纳米技术与生物工程的深度融合，可溶微针有望成为连接“药物治疗”与“患者依从性”的桥梁，不仅为慢性病管理、疫苗普及提供新方案，更将推动经皮给药领域向“无痛化、智能化、个性化”迈进。未来，可溶微针或将成为家庭医疗的“标配”，让药物递送真正实现“高效、安全、无创”的终极目标。  参考文献： 1. Pervez S, Nasir F, Hidayatullah T, Khattak MA, Alasmari F, Zainab SR, Gohar S, Tahir A, Maryam GE. Transdermal Delivery of Glimepiride: A Novel Approach Using Nanomicelle-Embedded Microneedles. Pharmaceutics. 2023 Jul 26;15(8):2019. doi: 10.3390/pharmaceutics15082019. 2. Modepalli N, Shivakumar HN, McCrudden MT, Donnelly RF, Banga A, Murthy SN. Transdermal Delivery of Iron Using Soluble Microneedles: Dermal Kinetics and Safety. J Pharm Sci. 2016 Mar;105(3):1196-200. doi: 10.1016/j.xphs.2015.12.008. 3. Dalvi M, Kharat P, Thakor P, Bhavana V, Singh SB, Mehra NK. Panorama of dissolving microneedles for transdermal drug delivery. Life Sci. 2021 Nov 1;284:119877. doi: 10.1016/j.lfs.2021.119877. 4. Xiang M, Yang C, Zhang L, Wang S, Ren Y, Gou M. Dissolving microneedles for transdermal drug delivery in cancer immunotherapy. J Mater Chem B. 2024 Jun 19;12(24):5812-5822. doi: 10.1039/d4tb00659c. 5. Pahal S, Badnikar K, Ghate V, Bhutani U, Nayak MM, Subramanyam DN, Vemula PK. Microneedles for Extended Transdermal Therapeutics: A Route to Advanced Healthcare. Eur J Pharm Biopharm. 2021 Feb;159:151-169. doi: 10.1016/j.ejpb.2020.12.020. END 扫码加入制药在线读者群 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~