Ketoprofen

模型引导的药物开发在兽药临床精准给药与残留安全评价中的应用 来源 《中国畜牧兽医》 2026，53（6）：2796‐2807 作者 温泽宇，陈苏蒙，蒙锦燕，于润林，郭舒燕，孙茜璐，张璐，曹兴元 中国农业大学动物医学院； 国家兽药安全评价中心GCP实验室 摘要 模型引导的药物开发（model-informed drug development，MIDD）通过应用生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型、群体药代动力学（population pharmacokinetics，PopPK）模型和药代动力学与药效动力学结合（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型等数学模型进行定量分析，为药物开发与临床用药提供决策。笔者重点介绍了MIDD在兽药领域的技术基础及其在精准给药与残留安全评价中的应用，讨论如何利用MIDD实现种属外推，推动给药方案由传统经验模式向模型引导的精准用药转变；阐述如何利用多种模型优化个体与群体给药方案；同时，探讨以PBPK为核心的MIDD策略在最大残留限量（maximum residue limit，MRL）推导和休药期（withdrawal time，WDT）制定中的应用，进一步介绍通用PBPK、群体PBPK及交互式网络PBPK平台在监管决策中的支持作用。在此基础上，笔者结合具体案例，阐明MIDD在不同环节中的应用优势，同时梳理模型应用过程中存在的局限性，为后续在“One Health”理念下更加科学地应用和评价MIDD提供参考。 关键词 模型引导的药物开发（MIDD）；精准给药；生理药代动力学（PBPK）；群体药代动力学（PopPK）；兽药残留；休药期 _ 正文 _ 模型引导的药物开发（model-informed drug development，MIDD）是一种采用数学方法，基于统计学原理，通过模型模拟对生理学、药理学及疾病过程等信息进行整合和定量分析，从而指导药物研发和相关决策制定的方法[1-3]。目前，MIDD在人类医药领域的新药研发与监管决策中已得到广泛应用，生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型、药代动力学与药效动力学结合（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型、群体药代动力学（population pharmacokinetics，PopPK）模型等多种建模方法在人群用药选择、临床试验设计与上市剂量确定等方面发挥着重要作用[4-11]。近年来，国内外监管机构相继颁布并持续完善MIDD相关技术指导原则，国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）、美国食品药品监督管理局（U. S. Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）等发布系列指南推动了PBPK、PK/PD及PopPK在新药研发与临床研究中的规范化应用，鼓励和引导研发企业通过MIDD提升药物的商业、科学和临床价值[3]。 与人类医药领域相比，兽药开发与临床应用面临更多挑战。首先，兽药服务对象的种类较多，不同动物种属间存在较大的生理差异，包括器官重量及相对体重比例、胃肠道结构与功能、各组织中血流灌注速率及代谢酶的种类与活性等因素，会直接影响药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（absorption，distribution，metabolism and excretion，ADME）过程[12-14]。其次，食品动物和伴侣动物的药物开发关注点存在不一致性[15]，前者需平衡群体疾病防治效益与食品安全之间的问题，后者则更侧重个体化疗效与用药便利性。最后，随着市场对非传统伴侣动物（non-traditional companion animals，NTCAs，即未被长期驯化、在家庭饲养环境下较难满足福利需求的动物，主要包括爬行类、两栖类等）需求的不断增加，临床用药所涉及的动物种类显著增加，但多数NTCAs缺乏系统的生理参数与药代动力学数据，导致传统依赖“动物种类-体重-经验给药剂量”的简单换算模式难以满足临床用药的安全性与有效性需求。在此背景下，MIDD在新兽药研发和临床精准用药中的应用价值逐渐凸显。PBPK模型通过整合不同种属动物的生理学、生化参数与药物理化性质，揭示药物在特定生物体系中的特性，从而实现跨种属模拟药代动力学过程，极大地节约了兽药研发成本[13]；PK/PD模型定量反映药物暴露与药效关系，确定抗菌药、驱虫药或抗病毒药的关键药效学指标，为剂量优化提供科学依据[16-18]；PopPK模型可在分析药代动力学参数在群体中的变异及其来源后，指导个体化用药，达到提高疗效、减少副作用的效果[19-21]。 笔者旨在系统阐述MIDD在兽药领域的作用与应用价值，聚焦如何利用多种模型策略优化临床兽药给药方案并开展残留安全评价，同时，结合“One Health”理念，探讨MIDD在促进动物健康、食品安全与环境健康协同发展中的潜力，为推进兽药精准化与安全化提供理论框架。 1 MIDD的技术基础 MIDD通过整合多种数学模型，对药理学过程进行定量分析。MIDD在兽药领域应用的核心模型包括PBPK、PK/PD及PopPK模型，通过理解这3类模型的基本原理与技术特点，可为合理选择模型、有效整合数据及开展机制性建模提供基础，从而为后续兽药剂量优化、安全性评价和精准种属外推提供科学依据。 1.1 PBPK PBPK模型是一种基于机体解剖学、生理学及生物化学特性构建的机制性模型，通过整合药物特性参数（如溶解度、油水分配系数、蛋白结合率等）和系统生理参数（如器官体积、血流速度、肾小球滤过率等），构建能直接反映生物体真实生理结构的系统，从而模拟药物在生物体内的ADME过程，对药物研发及评价具有重要的指导作用。为预测化合物在靶器官中的浓度-时间曲线并在种属外推时获得较为准确的预测剂量，在构建PBPK模型时通常将主要组织器官设为独立房室。结合化合物性质、研究物种和不同给药途径，模型可纳入肠道吸收与代谢、肝脏代谢与胆汁排泄、肾脏转运等关键过程；若存在肝肠循环，需特别整合该通路，从而更全面地表征药物在体内的动力学行为。 PBPK模型的开发通常可归纳为6个关键步骤：①模型概念化：明确研究目的，基于已知ADME机制设计模型结构；②数据收集：广泛收集物种特异性生理生化参数及相关药动学数据；③模型构建：利用专业软件将概念模型转化为一系列数学方程；④参数化与校准：填入已知参数并利用校准数据集估计未知量，同时进行参数敏感性分析以识别关键参数；⑤模型评价：使用体内试验数据对模型预测性能进行评估与验证；⑥模型应用：验证后的模型将应用于剂量优化、种属/人群外推、残留风险评估等具体场景[14]。为支持上述流程，目前已有多个成熟的商业化软件平台，包括PK-Sim®/MoBi®（Open Systems Pharmacology Suite）、Simcyp®Simulator（Certara）和GastroPlus™（Simulations Plus）等，这些平台已在人用药物和兽药研发中获得FDA、EMA在内的监管机构的认可和应用[22]。 基于PBPK机制性模型的特点，该模型在兽药领域的独特价值主要体现在其卓越的种属外推能力。该模型可通过分析实验动物已知的PK/PD等研究数据，有效预测药物在其他不同种属（如目标靶动物）体内的药代动力学特征[23]。在保持模型结构不变的前提下，将模型中的生理参数替换为目标物种的相应数据，并通过体外试验数据或有限的体内数据对药物特异性参数进行校准。目前，“一个模型框架，多个物种应用”的PBPK策略已在多种动物模型中得到验证，并被广泛应用于最大残留限量（maximum residue limit，MRL）推导与休药期（withdrawal time，WDT）制定等关键监管决策任务中[14]。 1.2 PK/PD 以往PK与PD多为相对独立的两部分，前者关注药物在体内的ADME过程，后者侧重作用位点处的药物浓度与药理效应之间的定量关系。但两者并非相互独立，PK研究的意义有赖于明确药物暴露与药效之间的联系，而对PD的分析同样建立在对体内药物浓度-时间变化过程的把握之上。而PK/PD模型可通过数学方法将药物在体内的暴露过程与药理效应建立量化联系，系统描述药物“浓度-时间-效应”三者之间的关系[17，24]。 在兽用抗菌药物的开发与临床应用中，PK/PD模型为合理优化药物的剂量方案、降低药物副作用并抑制耐药性提供了有效解决方案[17，25]。在构建模型时，PK部分常采用双房室等结构模型模拟药物的分布和消除动力学，PD部分则多用Emax或Sigmoid Emax模型表征药效随浓度升高而呈现的非线性增强趋势。常用的PK参数包括0~24h药时曲线下面积（area under the curve，AUC0-24）、最大血浆浓度（maximal concentration，Cmax）及血药浓度高于特定阈值的时间（threshold concentration，T）。最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）作为核心的PD指标，代表抑制病原菌生长所需的最低药物浓度，是评价药物体外抗菌效力的基本标准[26]。 针对抗菌药物的PK/PD模型，通常采用体外、半体内和体内3种方法进行构建。AUC/MIC、Cmax/MIC和%T>MIC作为三大量化指标，从不同维度构建了药物暴露-效应的量化评估体系。通过确定并分析以上核心指标，PK/PD模型不仅为抗菌药物的剂量优化、疗效评估和耐药性控制提供可靠支持，也进一步通过给药策略的优化，帮助受治疗动物减少带菌状态，缓解因抗菌药物误用与滥用所致的细菌耐药性与药物残留问题，改善临床治疗效果[27]。目前，已有相关监管机构建议在药物研发过程中，应开展基于PK/PD关系的研究，以支持剂量优化与药物疗效的科学评估[25，28]。 1.3 PopPK PopPK模型最早由Sheiner等[29]于1972年提出，最初是用于处理治疗药物监测过程中获得的稀疏PK数据，随后逐步发展为将药代与药效联系起来的模型，现已成为在药物开发过程中的重要工具。该模型通过混合效应建模法（如非线性混合效应模型（nonlinear mixed-effects models，NLME））定量解析药物在目标群体中动力学参数的变异来源及其对药物处置过程的影响[30]。不同于PBPK模型通过整合体外和/或动物试验获得的药物相关参数与生理系统参数，采用“自下而上（bottom-up）”的方法描述ADME过程，PopPK模型则从观测数据出发，基于房室模型并结合统计建模框架和随机效应成分，以“自上而下（top-down）”的方式描述给药后的药物浓度-时间曲线[7，31-32]。后者的核心优势在于解析并量化群体内变异，识别关键协变量的影响，从而为真实临床中的剂量优化提供依据。 PopPK模型通常将药代动力学参数分解为固定效应与随机效应来量化药物在群体中的变异。固定效应是指不随个体变化的参数，通常描述群体中典型个体的药代动力学参数；而随机效应则指随个体变化的参数，用于量化个体间的变异和个体内的残差变异[33-34]。在具体应用中，PopPK模型的核心功能体现在：①估计典型个体的PK参数（如清除率、分布体积），为群体提供药代动力学的典型值；②解析个体间及个体内残差变异，识别量化不同个体之间及不同给药时间对药物处置过程的影响；③识别关键协变量（如动物品种、体重、年龄、性别、病理生理状态等）对PK的影响，从而构建能解释主要变异来源的模型。 目前，PopPK已逐渐在兽药领域得到广泛应用。与人用药物PopPK不同，兽药PopPK需要面对更加复杂的协变量，包括动物品种、生产阶段及健康状态等因素。通过在模型中纳入这些物种特异性协变量，PopPK不仅能支持伴侣动物在肾功能不全、老龄或肥胖等特殊生理状态中的个体化剂量调整，还可用于评估食品动物在不同给药方案下的体内暴露水平和残留消除过程，为兽药说明书剂量设定、给药间隔优化及休药期推算提供定量依据，从而提高兽药使用的有效性与安全性。 笔者系统对比了传统方法与MIDD在兽药临床精准给药与残留安全评价中的应用差异，从种属外推、给药方案、MRL制定和WDT预测4个应用场景展开，总结了传统方法的局限性及MIDD通过PBPK、PopPK等建模技术实现精准化、减少动物试验等优势（表1），为兽药临床精准用药与残留风险评估提供方法学参考。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 MIDD在兽药精准给药中的应用 兽药临床剂量的确定长期依赖于“按体重换算”的传统模式，但这一模式未能充分考虑不同种属动物在解剖生理、代谢途径及病理状态等方面的复杂差异，易导致疗效不足，并伴随一定的用药安全风险。下面将以MIDD为框架，讨论如何利用模型对种属外推提供帮助，克服传统经验的局限性。在此基础上，进一步整合MIDD常用模型，结合伴侣动物、食品动物及NTCAS等不同用药场景，从个体和群体层面实现给药方案的精准优化，推动用药模式由传统“经验性给药”向“模型引导的精准用药（model-informed precision dosing，MIPD）”转变。 2.1 从传统外推到模型驱动的种属外推 2.1.1 传统种属外推策略及其局限性 种属外推是指基于一个或多个已研究种属（通常为实验动物）的体内药物处置行为，结合体重、体表面积、生理结构等参数，去预测尚未研究种属的剂量-暴露效应关系[35]。传统的种属外推方法主要包括两类：第一类是按体重线性或体表面积换算给药，这类方法是根据已在某物种中确立的按体重（mg/kg）线性外推至目标物种，或是依据基础代谢率按体表面积（mg/m2）进行折算[36]，此类方法较简单，适用于在早期缺乏PK数据时，进行动物-人或小动物-大动物之间的剂量估算；第二类方法为异速缩放法（allometric scaling），适用于缺乏物种特异性PK数据或该物种既往用药经验不足的情况。该类方法对表观分布容积、清除率等PK参数进行缩放，据此推算新物种的PK参数和剂量。这类方法在人用药物Ⅰ期临床首次给药剂量设定中应用广泛[37-38]。 尽管上述经验性方法在实践中发挥了重要作用，但对于代谢途径复杂或解剖生理学差异显著的物种，经验性方法在处理种属外推时的能力有限。以按体重剂量线性外推为例，该方法会假定剂量与体重呈线性正比关系，这使得给药剂量随体重增加而等比例增加，导致出现大型动物用药过量、小型动物用药量不足的情况[39]。相比之下，异速缩放法虽可作为兽药初始剂量筛选的工具，但其预测能力仍具有限制性。如对于存在明显肾小管重吸收的药物，其肾脏排泄机制较为复杂，简单的体重或体表面积缩放通常难以准确反映药物真实清除过程，导致药效预测效果不佳。而对于主要依赖肝脏代谢清除的药物，虽然可以基于肝重和肝血流量进行异速缩放，但由于不同物种间在Ⅰ/Ⅱ相代谢酶的组成与活性、肝脏提取率及物种特异的肝脏生理解剖结构等方面存在差异，其代谢路径常出现跨种属不一致性，因此单纯依赖异速缩放方法往往难以获得理想的预测结果。以酮洛芬为例，该药物作为以外消旋混合物形式上市的非甾体抗炎药，其两种对映异构体在不同物种间表现出消除速率差异及对映异构体间转化模式的不同。因此，此类药物并不适合作为异速缩放法外推的理想候选药物。 综上可见，传统的种属外推方法虽在实践中应用广泛，但其外推效果往往受到物种间差异和药物代谢途径的限制。当药物的消除过程涉及复杂的转运或代谢机制时，通过体重或异速缩放法难以准确反映药物在目标物种体内的真实处置过程与暴露水平。因此，在实际应用中需要考虑更多生理学参数或采用机制模型来提高外推的可靠性。 2.1.2 MIDD支持下的种属外推框架及其优势 在MIDD框架下，PBPK模型已成为支持种属外推的主要方法。与传统种属外推方法不同，PBPK模型通过考虑不同物种的解剖生理和生化特征，实现将目标物种的特定模型参数纳入参考物种，从而提高种属外推的准确性；PK/PD与PopPK模型则在此基础上进一步整合暴露-效应关系，用于优化后续给药方案的设计。 在PBPK模型具体实现种属外推的过程中，该方法通常以一个参考物种的模型为起点，将其中的特定参数替换为目标物种的相应参数，从而转化为目标物种的模型。特定参数通常包括：①物种间特异性的生理参数：如各器官的体积、重量、血流速度等；②血浆蛋白结合参数：药物在不同物种中的血浆蛋白结合率；③主要代谢或转运途径的动力学参数：最大代谢速度（Vmax）和药物与酶的亲和力（Km）；④相关酶和转运体：负责代谢和转运药物的各种酶和转运体在不同物种组织中的表达水平。 在完成上述参数替换后，可在目标物种中模拟不同给药方案下的血药浓度-时间曲线及各组织药物暴露量，从而完成从参考物种到目标物种的种属外推。在兽药领域，PBPK模型已成功用于从大鼠外推至猪：通过将大鼠模型中的器官体积、血流量和物种特异性消除参数替换为猪的相应数据，成功预测了沃尼妙林在猪体内的组织分布与血药浓度曲线，为该药物在猪体内休药期的设定提供了科学依据[42]；另有研究构建跨物种PBPK模型，表征树枝状纳米药物（含偶联活性药物成分）在小鼠、大鼠与犬中的体内暴露，为啮齿类试验结果向犬等靶动物临床应用的外推提供了依据[43]；Porras等[44]进一步指出，PBPK模型在种属外推上具有以下核心优势：①从生理机制层面解释和量化种属差异，而非仅依赖于“体重换算”的经验性缩放；②整合体外ADME数据（如肝微粒体孵育，Caco-2细胞测定药物渗透性等试验）或既往文献中的体内PK参数，减少毒理与药动学试验所需的动物数量，符合动物试验的3R原则：替代（replacement）、减少（reduction）和优化（refinement）[45]；③实现给药途径外推，可基于某一途径（如口服）获得的暴露数据，预测目标物种在另一相关暴露途径（如吸入或透皮）下的药代行为，增强模型适用性与预测范围[46]。 综上，基于PBPK模型的种属外推方法，能显著减少传统药代/毒理试验对动物的使用数量，并为安全剂量与WDT的制定提供依据，展现出相较于传统经验外推方法的综合优势。 2.2 MIDD引导的个体或群体精准给药策略 模型引导的精准用药是融合数学建模与模拟技术，全面整合患者生理特征、病理状态等多方面信息，为患者提供更为精准的用药指导[47]。为实现这一目标，通常需构建PK/PD、PBPK等多种模型，将药物理化性质、疾病进程及个体差异参数纳入模型框架，用于预测暴露-效应关系并优化给药剂量和给药方案，从而实现治疗效果的最大化与不良反应的最小化。 在兽药临床使用中，伴侣动物与以生产性能和食品安全为主要目标的食品动物不同，其用药更加强调长期管理、生活质量和个体化治疗，且伴侣动物在种属及品种间存在显著的生理差异。以犬为例，不同品种间在体型、体重等方面差异巨大，使得心输出量、肝肾血流量等关键生理参数存在明显差别；猫因葡萄糖醛酸转移酶缺乏等代谢特点，对多种药物更为敏感，剂量或给药间隔不当时极易引发毒副反应[48]。在此背景下，PBPK、PopPK及PK/PD模型可将这些种属与个体差异纳入定量分析框架，为伴侣动物的个体化给药提供有力支持。 在PBPK层面，通过在统一模型结构中输入犬、猫的物种特异性参数，并根据病理状态（如肝功能、肾功能受损等）对相关生理参数进行调整，可模拟不同健康状况下的药物暴露差异。如通过构建犬用PBPK模型，可模拟丙泊酚在健康犬与肝功能受损犬体内的药代动力学特征，预测其暴露水平并优化给药方案[49]，从而避免在器官功能不全个体中出现药物过量暴露的风险。 在PopPK层面，可通过非线性混合效应模型整合不同品种、体重、年龄及给药方案下的临床试验数据等，定量评估这些协变量对清除率和分布容积的影响，从而避免简单依赖群体推荐剂量而难以满足个体用药的需求。已有研究通过构建犬用PopPK模型，实现了对碘海醇在犬体内血浆清除率的估计，并基于该模型推导出最佳采样时间点；该研究的核心目标在于优化临床采样方案，在仅需少量样本的情况下，实现对犬肾小球滤过率（GFR）的精确估算[19]。此外，犬用苯巴比妥PopPK模型的构建，则成功表征了接受单一疗法的犬体内苯巴比妥的处置过程，并结合体重和年龄等关键协变量，捕捉了苯巴比妥在犬体内的清除率随时间变化的动态过程，该模型为临床中针对不同犬的个体化剂量调整提供了科学依据[50]。 在PK/PD层面，随着该模型应用领域的不断拓展，其作用已不再局限于指导抗菌药物的临床用药，而是逐渐延伸至伴侣动物疼痛管理、抗寄生虫治疗等多个方面。通过在给药方案设计中引入PK/PD分析，可在提升疗效的同时降低不良反应发生率，从而切实改善动物福利水平。在抗寄生虫药物研究中，PK/PD模型被用于阐明伊维菌素和阿维菌素在牛体内单独及联合用药时的药代动力学特征及其与抗寄生虫疗效的定量关系，为评估两种大环内酯类药物的协同作用、优化驱虫方案以及延缓耐药性的发展提供了关键依据[51]。在伴侣动物疼痛管理方面，PK/PD模型通过量化药物浓度与抗炎效果之间的关系，为精准镇痛方案的制定提供了有力支持。基于该模型可为猫每日一次使用非甾体抗炎药罗贝考昔的给药策略提供数据支持[52]；在多种非甾体抗炎药的种属特异性研究中，引入PK/PD模型可对保泰松在马与牛、卡洛芬与美洛昔康在马与猫及尼美舒利在犬中的研究进行了整合分析[53]；此外，de Vito等[54]在兔体内也进行了一项有关新型EP4受体颉颃剂格拉匹纶的PK/PD研究，通过系统分析其药代动力学特征与热刺激抗痛反应之间的量效关系，明确了剂量-暴露-效应三者的内在联系，为该类药物在临床疼痛管理中的剂量优化提供了重要参考。 与食品动物和伴侣动物相比，NTCAS种类繁多，其在解剖、生理及代谢方面均存在明显差异，如兔的后肠发酵、啮齿类的高代谢率、爬行动物的变温特性及鸟类以尿酸排泄含氮代谢产物等[39]。同时，多数NTCAS缺乏系统的生理学参数和PK/PD数据，临床用药往往依赖于将已获批用于人或常规伴侣动物的药物及其给药方案，直接外推至尚未获批的物种，这使得药物选择与剂量设定缺乏充分的数据支撑。此外，部分NTCAS体重较小且对操作高度敏感，应激反应较为明显，使得按照常规方案开展完整PK试验在实践中难以实现。在此背景下，MIDD为NTCAS药物剂量外推及给药方案优化提供了有效指导。一方面，可在跨物种异速缩放理论基础上，结合迷你生理药代动力学模型（minimal physiologically-based pharmacokinetic，mPBPK）与荟萃分析结果，综合利用文献及近缘物种的PK/PD数据，建立体重、代谢类型等协变量与清除率、分布容积等关键参数之间的定量关系，从而在传统按体重给药方法之外，为缺乏试验数据的NTCAS提供初始剂量建议[55]；另一方面，还可在跨物种预测的基础上，于目标NTCAS物种中开展小规模PK试验，利用PopPK或简单PBPK模型对前期预测得到的清除率、分布容积等PK参数进行修正，并结合AUC/MIC等PK/PD指标优化给药剂量和给药间隔，从而在避免毒性或疗效不足的前提下实现个体化用药调整[56]。 综上可见，MIDD通过整合PBPK、PopPK及PK/PD等多种模型，为不同类别动物的精准给药提供可靠路径。借助上述模型，可将动物品种、体重、年龄、代谢特征及病理状态等因素纳入分析，弥补群体推荐剂量在个体应用中可能存在的不足，从而更好地平衡药物的疗效与安全性。当前，MIDD的应用正推动兽药给药策略从经验性外推逐步走向更加个体化的方向。 3 MIDD在兽药残留安全与WDT制定中的应用 据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）统计，全球每年约有6亿人因食品安全问题患病，死亡人数超过40万[57]。其中，畜牧业生产中兽药的不合理使用与管理不规范，是影响动物源性食品安全与公共健康的重要因素之一。该问题不仅直接关系人类健康，也与动物治疗用药的合理性及药物残留进入环境后带来的潜在生态风险密切相关，体现了“One Health”理念下“动物-人类-环境”三者之间的紧密联系。为有效控制药物残留对消费者健康的潜在危害，科学制定并应用MRL和WDT这两项关键指标，对动物源性食品的有效管控至关重要[58-59]。 采用传统方法确定WDT时，通常需开展一系列严谨且繁琐的工作，包括：为各主要食用组织明确MRL、建立准确且精密的样品分析检测方法、确定残留标志物以及根据动物试验获得该标志物在体内的药代动力学特征及其在各组织中的消除特征，并按照EMA、FDA等监管机构规定的统计学方法进行计算以确定WDT[60-61]。但不同监管机构对残留标志物的选择和统计指标的设定存在差异。以氟苯尼考为例，EMA在确定WDT时，建议综合考虑其原型药物及其代谢产物氟苯尼考胺，并要求药物残留量在95%置信水平下的单侧95%容许上限低于MRL；而FDA通常以氟苯尼考胺作为残留标志物，采用在95%置信度下的第99百分位容许上限来确定WDT。这些差异不仅增加了残留试验设计和统计学评估的复杂性，也进一步增加了为满足统计要求所需的动物用量[62]，从而与3R原则中所倡导的“减少”目标相悖。因此，通过优化试验采样设计、提高数据信息利用效率，并结合MIDD方法增强对药物残留消除过程的预测能力，可进一步实现试验手段的“优化”，并在一定范围内对部分传统动物试验实现“替代”，从而在保证WDT科学制定的同时减轻动物试验的负担。 3.1 MIDD在MRL制定中的应用 在此背景下，近年来以PBPK模型为核心的MIDD逐渐被引入兽药残留风险评估与WDT的制定中。在制定MRL时，需先确定参数ADI。传统做法通常是先根据动物毒理学试验获得无可见不良作用水平（NOAEL）或基准剂量下限值（BMDL），再除以经验性设定的100倍不确定性系数，以同时涵盖种间差异和人群个体间差异，从而推算出毒理学ADI（tADI）[63]。然而在实际制定MRL的过程中，仍面临诸多挑战，包括：①毒理/微生物学危害表征数据不完整，ADI无法推导；②放射性总残留（TR）与代谢物研究不足，标志残留物与总残留物比值（marker to total residue ratio，M∶T）难以确定；③在跨物种外推或不同生产条件下进行残留评估时存在较大不确定性等。而在引入PBPK模型后，可通过整合药物在食品动物和人体中的ADME过程，量化种属间毒代动力学（TK）差异，推导CSAFs，对默认不确定性系数中与TK相关的部分进行修正，进而反推ADI，为由此制定的MRL提供更加科学、合理的依据。此外，PBPK模型可在有限的组织残留数据基础上，模拟多种给药方案下的组织浓度-时间曲线，用于探索M∶T变化对总残留和暴露评估的影响；通过替换单一物种的解剖生理学参数，预测其他物种或不同饲养条件下的残留水平，减少重复开展高成本残留试验的需求；同时，可在试验设计前进行“虚拟残留消除试验”，优化真实试验设定的采样时间点和屠宰方案，在减少试验成本的同时支撑MRL和WDT的制定与修订。 3.2 MIDD在WDT制定中的应用 目前，借助MIDD预测WDT的方法可分为3类：①通用PBPK模型；②群体PBPK模型；③交互式PBPK网络平台。PBPK模型的优势在于其可利用生理机制性模型，替代或部分替代依赖于动物试验制定WDT的模式，支持对不同给药方案、动物品种等复杂情形进行外推评估[14]。PBPK模型的应用可降低动物试验开展的数量，也符合动物试验的3R原则及21世纪毒理学计划（Tox21）。其中，通用PBPK模型旨在通过构建适用于具有相似理化性质和动力学特征的一系列化合物的统一框架。这类模型可将计算机模型数据与体外数据相结合，如基于定量构效关系法（QSAR）和交叉参照法（Read across）推导特异性参数，在尽量减少体内试验数据需求的前提下，实现对可食用性组织及蛋、奶中药物浓度的预测和定量风险评估[64]。群体PBPK模型进一步考虑了个体间生理参数和化学特异性参数的不确定性，通过采用蒙特卡洛模拟或贝叶斯MCMC方法，提高WDT预测的准确性[14]。但当前群体PBPK模型的局限性在于尚未充分考虑不同生理参数之间可能存在的内在相关性，这在一定程度上影响了模型在复杂生理条件下的外推可靠性[65]。此外，一系列用户友好的PBPK网络平台已被逐渐开发和使用。基于R语言的“Shiny”等工具开发，可将已建立的群体PBPK模型转化为网页交互应用，只需通过界面输入给药方案、动物物种与体重等参数，即可运行蒙特卡洛模拟，直接获取组织残留预测结果与WDT制定的建议[66]；QIVIVE工具箱整合定量体外-体内外推与定量构效关系模型，基于化合物的理化性质计算血浆结合率与组织分配系数，并将体外代谢数据外推至体内，从而模拟组织药物浓度[67]；TKplate平台集成了可用于人类健康、动物健康和环境风险评估的PBPK和TK-TD模型，目前该平台可对牛、羊、猪、鸡4种食品动物中12种化学物（包含4种兽药）的残留进行预测[68]。 随着网络预测工具的开发与应用，使用者在计算机编程能力上的不足得以弥补，监管人员、兽医及相关研究人员将更加便捷地利用先进的PBPK模型开展药物残留预测与WDT制定工作。这类工具降低了模型应用的技术门槛，有助于推动其在兽药临床实践与监管决策中的普及。 4 小结与展望 笔者系统梳理了MIDD在兽药临床精准给药与残留安全评价中的应用框架与技术路径，重点介绍了以PBPK、PopPK和PK/PD等为核心的模型体系。通过基于生理学的种属外推、个体化/群体给药方案设计及面向食品安全的WDT制定，MIDD可帮助提升兽药治疗的有效性与安全性。一方面，MIDD使种属外推以及个体或群体给药策略的设计更加有据可依；另一方面，将上述模型与残留风险评估、ADI/MRL推导及WDT设定相结合，可为兽药监管和产业实践提供更加清晰的科学依据。 然而，兽药领域在应用MIDD时仍面临诸多挑战。不同动物种属间生理学差异巨大，而可用于建模的解剖生理学等数据相对匮乏。许多畜禽及水产动物的基础生理学参数、药物靶点特征和疾病过程信息等数据尚不完善，限制了模型预测的准确性。参数不确定性表征、种属外推适用范围的界定以及模型评估与验证方面，仍需行业与监管机构共同建立更加完善的模型验证指南和可接受标准，以推动MIDD更好服务于给药方案的优化、WDT的制定等决策。因此，未来仍需继续构建覆盖主要食品动物与伴侣动物的重要生理与PK参数数据库，结合真实用药与残留监测数据，不断校正和优化模型；继续探索并开发具有一定通用性的数学模型，结合人工智能和机器学习等先进技术促进模型在临床实际应用中的巨大潜力；坚持贯彻“One Health”理念，要求MIDD不仅关注动物个体的疗效与残留问题，更需综合评估药物使用对生态环境和公共健康的潜在影响，从而推动建立更加系统且可持续化的兽药管理策略。 MIDD已成为兽药科学走向精准化与智能化必不可少的工具。随着跨学科合作的深入，数据资源的积累及监管科学的不断完善，MIDD在提升动物福利、保障食品安全和应对公共卫生挑战等方面将发挥出巨大价值。 参考文献 详见  《中国畜牧兽医》 2026，53（6）：2796‐2807 凡默谷近期的免费公开课 2026年6月30日周二 14:00-15:30，凡默谷将举办《DILIsym在药物性肝损伤机制解析、安全性比较及临床剂量优化中的应用》公开课。 欢迎您报名参加。 点击图片，查看详情 免责声明 本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。 文章搜索 本公众号开通往期文章任意搜功能啦 在公众号菜单栏中输入“搜索”，即可搜索往期微信内容 封面图片来源于：https://pixabay.com/zh/