Ketoprofen

【一项评价酮洛芬贴剂治疗膝骨关节炎有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行分组、阳性药对照、安慰剂对照Ⅲ期临床研究】 一 免费药贴 酮洛芬贴剂：是北京福元医药研发的酮洛芬，属非甾体抗炎药（NSAIDs）。 原研药是日本久光制药的酮洛芬贴膏，几十年前全球就上市，国内也已早上市； 【作用机制】 • 双重抗炎镇痛： 1. 抑制环氧酶（COX） → 减少前列腺素 → 止痛、退热、抗炎。 2. 抑制脂氧酶（LOX） → 减少白三烯 → 减轻滑膜炎症、肿胀。 • 透皮优势： 分子量小（254），易渗透入关节腔；局部起效、全身副作用小。 【已上市同类（同靶点NSAIDs贴剂）】 • 酮洛芬类：久光Mohrus、联盛、九典凝胶贴膏。 • 其他NSAIDs贴剂： ◦ 洛索洛芬钠贴剂（乐松贴，三笠、九典） ◦ 氟比洛芬凝胶贴膏（泽普思，泰德） ◦ 双氯芬酸钠贴剂（无限、久光） ◦ 布洛芬贴剂 【分组】 用药组：安慰剂组=2:1 （内容仅供参考，系项目仿制的原研药） 二 报名条件 1. 年龄在40-75周岁之间； 2. 参考《骨关节炎诊疗指南（2018年版）》标准，诊断为膝骨关节炎； 3. 目标侧膝关节Kellgren-Lawrence分级为Ⅰ-Ⅲ级； 4. 目标侧膝关节的西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）疼痛评分中“在平坦地面上行走”活动疼痛VAS评分≥40 mm且≤80 mm（0~100 mm），且WOMAC疼痛子量表评分（0-500 mm）≥225 mm； 5. 非目标侧膝关节的西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）疼痛评分中“在平坦地面上行走”活动疼痛VAS评分＜40 mm（0~100 mm）； 6. 有独立行走能力； 7. 能够提供书面知情同意书以参与研究并能够理解试验流程和试验要求。 【❌ 排除标准】 1. 对试验用药品成分、补教用药、其他任何非甾体抗炎药过敏； 2. 膝关节疼痛系其他炎症性疾病导致（如类风湿关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、绒毛结节性滑膜炎、化脓性关节炎）； 3. 由骨髓炎、骨肿瘤及骨结核引起的骨关节炎； 4. 目标侧下肢有外周血管、骨骼、肌肉疾病； 5. 目标膝关节有需要抽吸的病理性关节腔积液或有手术指征； 6. 随机入组前1年内发生过开放性膝关节外伤或进行过膝关节内窥镜检查、关节灌洗、清理或其它膝关节手术； 7. 随机入组前3个月内接受过膝关节腔内药物注射治疗（如糖皮质激素、玻璃酸钠、医用几丁糖、生长因子和富血小板血浆等）； 8. 随机入组前4周内使用过全身皮质类固醇激素或免疫抑制药物； 9. 既往或目前有上消化道溃疡、出血病史； 三 患者获益 1.膝骨关节炎程度和资料审核符合者，免费挂号、免费全身体检、体检合格免费领药 （免费体检包含：传染病检查、血常规、血生化、尿常规、心电图等） 2.为期14天，访视4趟，交通补助计200~400元（无采血）； 【具体以三甲医院知情同意书为准】 四 三甲医院覆盖城市 上海市 北京市 福建省福州市 广东省梅州市 贵州省遵义市 黑龙江省哈尔滨市 河南省安阳市 河南省洛阳市 河南省新乡市 河南省郑州市 湖北省荆州市 湖南省长沙市 江苏省南京市 江西省南昌市 辽宁省沈阳市 山东省滨州市 山东省济南市 山东省临沂市 山西省大同市 四川省成都市 云南省昆明市 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 浙江省金华市 重庆市 安徽省合肥市 全国28家三甲医院共招募35人 END 更多临床招募，免费用药 如果你或家人被疾病困扰，想免费用前沿创新药，全国各省三甲医院临床招募患者中… 病情和资料审核通过者，可免费挂号、免费全身体检，体检合格免费用药，三甲医院团队全程监护。 有意向可私信，会发所有适配项目，并协助收集报名所需资料，让你省心高效，提高报名成功率！ 扫码咨询报名，联系临床招募小谦：1520 163 6492（同微信） 本文仅供参考，如有不适，建议线下咨询专业医生，祝早日康复~

1. 膝骨关节炎糖皮质激素注射应用专家共识 2.早期膝骨关节炎诊断与非手术治疗指南（2024）3. 中国膝骨关节炎临床药物治疗专家共识（2023） 膝骨关节炎糖皮质激素注射应用专家共识 膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是一种退行性疾病，不仅致使患者身体机能下降、生活质量降低，而且给家庭、医疗体系和社会带来沉重负担。阶梯化治疗是KOA治疗的基本原则，其中，注射糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)可快速有效缓解疼痛，已广泛应用于临床。然而，目前缺乏对GCs进行详细推荐的指南或专家共识，导致临床实践中存在使用不规范的问题。为此，国内KOA领域相关专家基于当前循证医学证据，结合我国具体临床实践编写本共识，经专家组反复讨论后共形成了23条推荐意见，涉及GCs的选择、使用时机、注射频次、操作方法、注意事项和禁忌证等，以期为临床注射GCs治疗KOA提供科学、规范的指导。 01 共识制定背景 膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是一种膝关节退行性疾病，不仅导致膝关节疼痛、畸形、活动受限，甚至残疾 [1]，还显著增加了心血管事件、静脉血栓栓塞、骨折及全因死亡等风险 [2]；同时，KOA还给患者家庭和社会造成沉重的经济负担 [3]。中国骨关节炎(osteoarthritis，OA)现患病例数达1.328 1亿例 [4]，其中约1.081 2亿人受KOA困扰 [5]，且KOA患病率伴随着我国人口老龄化程度的不断加剧有逐渐上升趋势，女性患病率明显高于男性 [6]。 根据现有指南/共识 [2,7]提出的阶梯化分级治疗策略，KOA治疗分成4个治疗阶段，其中药物治疗阶段中的糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)作为一种疼痛缓解用药，可通过关节腔内注射、关节周围注射等微创介入技术在KOA患者药物治疗、修复性治疗及重建治疗阶段精准作用于病灶，实现快速消炎、缓解或消除疼痛的治疗效果 [8]。随着GCs药物种类的不断更新，医生在应用GCs治疗KOA的临床实践中面临多种选择，且GCs的具体应用时机、适用人群、应用方法、禁忌证等问题尚无相关指南/专家共识进行明确解答 [9]，存在药物使用不规范现象 [10]。本共识聚焦注射GCs治疗KOA的临床实践，基于当前循证医学证据，对注射用GCs的种类选择、适应证、注射频次、操作方法及注意事项等进行了推荐，旨在为临床医生提供较为翔实、准确、实用的指导，以期达到最佳临床效果的同时减少因GCs使用不规范造成的病情延误、医药资源浪费、药源性疾病和医疗不良事件。 02 非甾体类抗炎药物与注射GCs治疗 膝骨关节炎的相关临床问题 2.1 问题1 在药物治疗阶段，适用非甾体类抗炎药物(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)镇痛的KOA患者有哪些指征？ 2.1.1　推荐意见 1 推荐意见1 推荐关节疼痛部位较固定、合并胃肠疾病、肾功能不全的KOA患者在接受药物治疗时首选局部外用NSAIDs缓解疼痛(证据等级：1a；推荐等级：A)。 2 推荐意见2 推荐轻中度KOA患者在接受药物治疗时可优先选择起效快、作用时间长的环氧合酶(cyclooxygonase，COX)-2选择性抑制剂，但需警惕心血管和肾功能不良事件风险(证据等级：1a；推荐等级：A)。 2.1.2　证据概述 NSAIDs是KOA药物治疗阶段常用的镇痛药物之一，其通过局部外用或口服方式用于KOA患者疼痛缓解、关节功能改善。现有研究表明，局部外用和口服NSAIDs在关节功能改善方面疗效相当，但局部外用的胃肠道和肾脏不良事件风险较低，尤其适用于合并胃肠疾病、肾功能不全的患者 [11-12]。 当外用NSAIDs疗效不佳时，可联合或序贯口服NSAIDs(见表1，部分数据来源于2022年11月17日版依托考昔片说明书)。口服NSAIDs包括选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs(同时抑制COX-1、COX-2)。多项研究显示，选择性COX-2抑制剂相比于非选择性NSAIDs，可降低胃肠道副作用，且镇痛效力较强 [13-14]。其中，选择性COX-2抑制剂依托考昔的镇痛作用在服药后24 min即可起效，并维持长达24 h。由于所有NSAIDs有增加心血管事件的风险 [11-12,15]，因此有心血管不良事件风险的患者谨慎使用NSAIDs [16]。本共识推荐，轻中度KOA患者可优先选择起效快、作用时间长的选择性COX-2抑制剂，但需警惕心血管和肾功能不良事件风险。 2.2 问题2 在药物治疗阶段，适用关节腔内注射GCs的KOA患者有哪些指征？ 2.2.1　推荐意见 1 推荐意见3 推荐关节腔内注射GCs可作为NSAIDs止痛效果不佳时的联合或序贯用药(证据等级：1a；推荐等级：A)。 2 推荐意见4 推荐KOA患者在口服NSAIDs不耐受(如心血管、胃肠道风险等)的情况下可选择关节腔内注射GCs来缓解关节疼痛症状(证据等级：5；推荐等级：D)。 3 推荐意见5 推荐KOA疼痛急性发作的患者可选择关节腔内注射GCs迅速缓解疼痛(证据等级：1a；推荐等级：A)。 4 推荐意见6 推荐重度疼痛(疼痛视觉模拟评分≥7分)的KOA患者可选择关节腔内注射GCs缓解疼痛(证据等级：1a；推荐等级：A)。 5 推荐意见7 推荐伴有滑膜炎/关节腔积液的KOA患者可选择关节腔内注射GCs缓解疼痛(证据等级：1b；推荐等级：A)。 2.2.2　证据概述 疼痛缓解不足是KOA治疗中非常普遍的问题，使用镇痛药(65.1%为NSAIDs，39.6%为扑热息痛)治疗的KOA患者中，仍有54%存在持续性中至重度疼痛，严重影响患者生活质量 [18]。该事实表明，NSAIDs作为最常用的KOA镇痛药物无法满足大多数患者的需求。一项纳入43项随机对照试验(randomised controlled trials，RCTs)的网状Meta分析发现 [19]，GCs在KOA疼痛管理方面疗效最佳。鉴于GCs起效迅速，短期(4～6周内)缓解疼痛效果显著 [20-22]，可较快改善关节功能，目前关节腔内注射GCs已成为公认的暂时缓解OA疼痛的治疗方法 [23]，而且被意大利骨科和创伤学会推荐为急性疼痛的一线用药 [24]。故推荐关节腔内注射GCs可作为NSAIDs止痛效果不佳时的联合或序贯用药，也可作为口服NSAIDs不耐受(如心血管、胃肠道风险等)的KOA患者用药。 与轻中度疼痛的OA(包括KOA和髋关节OA)患者相比，Van Middelkoop等 [20]的分析表明，重度疼痛(疼痛视觉模拟评分≥7分)的OA患者接受关节腔内注射GCs后的短期(4周)镇痛效果显著。 早期RCT研究报道，与无关节腔积液的患者相比，存在关节腔积液的KOA患者在接受关节腔内注射曲安奈德治疗1周后，疼痛缓解效果显著 [25]。而且有研究表明，KOA患者滑液中白细胞数量越高，患者接受关节腔内注射甲泼尼龙后疼痛缓解程度越大 [26]。 2.3 问题3 在药物治疗阶段，接受关节腔内注射的KOA患者是否推荐GCs与其他药物联合注射以缓解疼痛？ 2.3.1　推荐意见 1 推荐意见8 推荐KOA患者接受关节腔内注射治疗时，可联合使用GCs和玻璃酸钠(hyaluronic acid，HA)以快速、持久缓解疼痛(证据等级：1a；推荐等级：A)。 2.3.2　证据概述 除GCs外，关节腔内注射药物还包括HA、富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)等 [16]，其中HA和GCs的应用较为广泛。KOA患者选择关节腔内注射治疗时，能否将GCs与其他药物联合使用以优化疼痛缓解效力？文献调研结果显示，GCs通常不与PRP联合注射 [27]，但常与HA联合注射。已有多项研究显示 [28-32]，与单用HA或单用GCs相比，HA联合GCs在治疗后1周即表现出明显的镇痛效果和关节功能改善效果，并可持续至24～52周；进一步分析显示，HA联合GCs连续注射4～5周(1次/周)后的抗炎效应明显优于单用HA和单用GCs。 2.4 问题4 在药物治疗阶段，KOA患者接受关节腔内注射GCs缓解疼痛时应如何进行选择？ 2.4.1　推荐意见 1 推荐意见9 推荐KOA患者在接受关节腔内注射GCs缓解疼痛时，应选择有关节腔内注射适应证的、起效迅速、作用时间长、不良反应小的GCs(证据等级：1b；推荐等级：A)。 2.4.2　证据概述 目前临床常用的GCs包括泼尼松龙、曲安奈德、复方倍他米松及倍他米松磷酸钠、地塞米松等，其适应证、作用时效及不良反应不尽相同(见表2-表3，数据来源于2017年3月23日版注射用氢化可的松琥珀酸钠说明书、2013年12月24日版醋酸泼尼松龙注射液说明书、2015年12月1日版醋酸曲安奈德注射液说明书、2019年5月1日版醋酸地塞米松注射液说明书、2020年11月17日版地塞米松棕榈酸酯注射液说明书、2023年2月28日版复方倍他米松注射液说明书)。其中，复方倍他米松和倍他米松磷酸钠的基团不同，倍他米松磷酸钠不能通过关节腔内注射给药。药代研究显示，关节腔内注射复方倍他米松的血浆浓度达峰时间低至30 min(曲安奈德为6 h)，末端消除半衰期长达6.3 d(曲安奈德为3.02 d)，提示关节腔内注射复方倍他米松起效快，作用时间长 [33,34]。第3腰椎横突综合征 [35]和关节周围炎 [36]的治疗结果表明，复方倍他米松作用时间较泼尼松龙、曲安奈德持久。另外，与复方倍他米松和地塞米松相比，曲安奈德易产生大的聚集体(>500 μm)，可能导致重要血管甚至是动脉堵塞，而且注射部位不适发生率高，长期大剂量使用会引起组织黏连，不宜反复多次注射 [8,37-38]。 点击查看大图 2.5 问题5 在药物治疗阶段，KOA患者接受关节腔内注射GCs的频次如何确定？ 2.5.1　推荐意见 1 推荐意见10 推荐接受关节腔内注射GCs缓解疼痛的KOA患者，应根据GCs缓解疼痛的持续时间和患者症状改善情况确定给药间隔，可选择低剂量多次重复注射(证据等级：1b；推荐等级：A)。 2 推荐意见11 推荐膝关节腔内注射HA时联用GCs至少1次，有需要者可联用2次以快速、持久缓解疼痛(证据等级：1a；推荐等级：A)。 2.5.2　证据概述 关于关节腔内注射GCs的适当次数，暂无明确的循证医学建议。目前普遍接受的使用频率是避免在同一关节注射超过2～4次/年 [2,8,17]；但有1项Meta分析纳入的4项RCTs中，注射GCs(甲泼尼龙或曲安奈德)频次为1次/周，连续使用2～5周均可有效缓解疼痛，且耐受性良好 [21]。而且有研究表明，关节腔内注射曲安奈德时，10 mg/次的镇痛效果非劣效于40 mg/次 [40]，提示关节腔内注射GCs缓解KOA疼痛时可选择低剂量多次重复注射 [28,41]。以复方倍他米松为例，因其缓解疼痛的持续时间在4周以上(见表4，数据来源于2017年3月23日版注射用氢化可的松琥珀酸钠说明书、2013年12月24日版醋酸泼尼松龙注射液说明书、2015年12月1日版醋酸曲安奈德注射液说明书、2019年5月1日版醋酸地塞米松注射液说明书、2020年11月17日版地塞米松棕榈酸酯注射液说明书、2023年2月28日版复方倍他米松注射液说明书)，故而可间隔4周进行重复注射以巩固疗效。 点击查看大图 临床上，关节腔内注射HA的常用方法为每周注射1次，连续3～5周为1个疗程 [42-43]。尽管HA联合GCs可获得良好的疼痛缓解效果 [28-32]，但最佳联用方案尚无统一意见。宋萍等 [32]的Meta分析旨在比较HA联合复方倍他米松与单用HA治疗KOA的疗效，共纳入24项RCTs，其中的联用方案各不相同：有14项研究采用5剂HA联合1剂复方倍他米松，有1项研究采用4剂HA联合1剂复方倍他米松，有1项研究采用3剂HA联合1剂复方倍他米松，有5项研究采用5剂HA联合2剂复方倍他米松，有1项研究采用3剂HA联合2剂复方倍他米松，还有2项研究采用5剂HA联合3剂复方倍他米松。并且，近年来发表的多项研究还出现了3剂HA联合3剂GCs [28]或4剂HA联合4剂GCs的联用方案 [29]。总体而言，HA联合复方倍他米松治疗方式以5剂HA联合1剂复方倍他米松最为常见，建议可于第1次注射HA时联合注射复方倍他米松。鉴于复方倍他米松作用时间可持续4周，考虑在HA注射第4周加用1次复方倍他米松以提升疗效。需要注意的是，HA与GCs联合使用时，建议分管先后注射 [42]。 2.6 问题6 在药物治疗阶段，KOA患者接受关节腔内注射GCs的最佳操作方法是什么？ 2.6.1　推荐意见 1 推荐意见12 推荐盲法关节腔内注射GCs治疗KOA时可选择腿伸直、上外侧穿刺入路(尤其适合伴有关节腔积液的患者)或屈膝90 °、前外侧穿刺入路(证据等级：2a；推荐等级：B)。 2 推荐意见13 推荐超声等影像引导注射提高膝关节腔内注射的准确性(证据等级：1b；推荐等级：A)。 2.6.2　证据概述 膝关节作为最主要的OA部位，行关节腔内注射治疗时可以腿伸直或屈膝90 °姿势选择上外/内侧入路、髌中外/内侧入路、前外/内侧入路等多种穿刺位点 [44-45]。其中，腿伸直、上外侧入路使用频率相对较高 [44,46]，其综合准确率可在87%以上，高于同体位的上内侧入路(82%)、髌中外侧入路(84%以上)、髌中内侧入路(64%)，也高于屈膝位时的前外侧入路(67%以上)和前内侧入路(72%以上) [45-47]。需要指出的是，腿伸直、上外侧入路也是抽吸关节滑液最有效的入路方式 [47]。针对难以采用腿伸直、上外侧入路穿刺的老年、肥胖、坐轮椅、膝关节挛缩症以及穿刺过程中不受控制的收缩股四头肌的患者，可采用屈膝90 °的前外侧入路，且当使用外压支架对髌上滑囊和髌股关节进行持续机械压迫时，该入路的穿刺成功率和积液抽吸量可与腿伸直、上外侧入路水平相当 [47]。 与盲法注射相比，影像引导注射的准确性较高 [45,48]。综合分析8项直接比较超声引导注射和盲法注射准确性的研究后发现，超声引导进行膝关节注射的准确率为91%～100%，而盲法注射的准确率为77.30%～95.74% [48]；且超声引导注射患者的满意度评分显著高于盲法注射 [49]。 2.7 问题7 在药物治疗阶段，KOA患者接受关节腔内注射GCs的注意事项有哪些？ 2.7.1　推荐意见 1 推荐意见14 推荐接受关节腔内注射GCs，特别是长期连续关节腔内注射GCs的KOA患者需关注软骨退变风险(证据等级：1b；推荐等级：A)。 2 推荐意见15 推荐在糖尿病患者中，尤其是血糖控制不佳的患者，需监测关节腔内注射GCs后第1～3天的血糖水平，餐前和餐后血糖控制目标分别为<7.0 mmol/L、<10.0 mmol/L(证据等级：1b；推荐等级：A)。 2.7.2　证据概述 长期多次行关节腔内注射GCs有加速关节软骨退变风险 [2]，所以目前普遍接受的疗程不超过2年 [8]。一项为期2年的重复膝关节腔内注射(1次/3个月)曲安奈德或生理盐水的RCT研究显示，与生理盐水组相比，关节腔内注射曲安奈德会造成伴滑膜炎KOA患者软骨明显损失 [50]。然而，Samuels等 [51]对包括该研究在内的诸多研究进行叙述性回顾，认为每3个月接受1次关节腔内注射GCs的KOA患者，连续注射2年所造成的软骨损失(0.11 mm)占健康胫骨软骨厚度(约4 mm)的比例极小，且注射后的软骨损失可能是KOA症状改善、活动量增大而引起的关节软骨正常磨损。此外，有早期RCT研究表明，与注射生理盐水组相比，KOA患者持续接受关节腔内注射曲安奈德2年(1次/3个月)，关节间隙宽度无显著变化 [52]。 糖尿病患者接受关节腔内注射GCs后可能出现一过性血糖升高 [53]。一项系统综述纳入的7项研究均显示关节腔内注射GCs后血糖水平升高，但许多患者的血糖升高出现在关节腔内注射GCs后24～72 h内 [54]。所以，伴有糖尿病的KOA患者需要留意关节腔内注射GCs后1～3 d的血糖。中国现有指南建议，长期应用GCs的糖尿病患者血糖控制目标为餐前血糖<7.0 mmol/L、餐后血糖<10.0 mmol/L [55]。 2.8 问题8 在药物治疗阶段，KOA患者接受关节腔内注射GCs的禁忌证有哪些？ 2.8.1　推荐意见 1 推荐意见16 KOA患者接受关节腔内注射GCs的禁忌证包括注射部位明显皮肤破损、关节内或注射部位骨软骨骨折、全身性或关节局部感染性疾病、消化系统活动性溃疡、严重的精神系统疾病及癫痫、严重的高血压和糖尿病等(证据等级：5；推荐等级：D)。 2.8.2　证据概述 关节腔内注射始终采用无菌技术，以防止关节感染性并发症的发生。但关节腔内注射GCs仍可能会造成感染，感染性关节炎是关节腔内注射GCs的一种潜在严重但极其罕见的并发症 [56]。本共识建议关节疼痛与局部水肿明显加重、关节活动进一步受限、发热和不适的患者行关节腔内注射时对关节液进行检查，排除化脓性感染的可能。 此外，关节腔内注射GCs的禁忌证还包括注射部位明显皮肤破损、关节内或注射部位骨软骨骨折、全身性或关节局部感染性疾病(如菌血症、败血症、蜂窝织炎、骨髓炎等)、消化系统活动性溃疡、严重的精神系统疾病及癫痫、严重的高血压和糖尿病等 [8,24,51,57]。 2.9 问题9 在关节镜手术阶段，注射GCs的应用时机有哪些？ 2.9.1　推荐意见 1 推荐意见17 推荐关节镜手术结束时、关节冲洗后行关节腔内注射GCs，可有效缓解术后疼痛，改善关节功能(证据等级：1b；推荐等级：A)。 2 推荐意见18 推荐关节镜手术后仍存在持续疼痛的KOA患者，若需关节腔内注射GCs，应间隔至少1个月，以降低感染风险(证据等级：2b；推荐等级：B)。 2.9.2　证据概述 在KOA患者关节镜手术中进行关节腔内注射GCs可减轻术后疼痛，改善关节功能。国外两项RCTs研究显示，膝关节镜手术结束时、关节冲洗后行关节腔内注射GCs可明显缓解术后疼痛，有效延长术后镇痛时间，减少术后3 d内镇痛药物消耗 [58-59]。另有3项关于KOA关节镜手术的RCTs研究表明，关节镜手术结束时、关节冲洗后向关节腔内注射GCs可有效减轻术后疼痛，显著改善膝关节功能 [60-62]。 接受关节镜手术的KOA患者仍可能会经历术后持续疼痛和炎症反应，如需通过关节腔内注射GCs来缓解术后疼痛并改善功能时，需要注意感染风险。Cancienne等 [63]分析单纯膝关节镜术后同侧GCs注射时机与感染之间的关系时发现，在术后2周、4周、6周和8周接受GCs注射后的感染发生率分别为3.4%、3.2%、0.2%和0.3%(医疗保险数据库)。尽管KOA患者关节镜术后行关节腔内注射GCs的有效性和安全性证据有限，但本共识制定专家工作组建议，关节镜手术后仍存在持续疼痛的KOA患者，若需关节腔内注射GCs，应间隔至少1个月。 2.10 问题10 在人工关节置换术阶段，注射GCs的应用时机有哪些？ 2.10.1　推荐意见 1 推荐意见19 推荐预行人工膝关节置换术的KOA患者，至少在GCs注射后3个月方可进行，以降低术后感染发生率(证据等级：2a；推荐等级：B)。 2 推荐意见20 推荐KOA患者在全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)、膝关节单髁置换术(unicompartmental knee arthroplasty，UKA)中使用含长效GCs的关节周围混合药物注射(periarticular multimodal drug injection，PMI)用于预防和缓解术后疼痛(证据等级：1a；推荐等级：A)。 3 推荐意见21 推荐TKA术后依然疼痛的KOA患者，若行关节腔内注射GCs缓解不明原因术后疼痛，必须充分评估以排除假体周围关节感染(periprosthetic joint infections，PJIs)(证据等级：3b；推荐等级：B)。 2.10.2　证据概述 关节腔内注射GCs镇痛效果不佳而需进行TKA、UKA时，术后PJIs的潜在风险增加。因此，明确关节腔内注射GCs与手术的安全间隔尤为重要。多项系统综述发现，TKA术前3个月内行关节腔内注射GCs可显著增加PJIs风险 [64-65]。所以，关节腔内注射GCs与人工膝关节置换术间隔不足3个月时，应考虑推迟手术。 PMI(又称"鸡尾酒"注射)是膝关节置换术(TKA、UKA)术中预防性镇痛的常用措施。研究表明，PMI配方中添加GCs可显著降低术后C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)等炎症分子水平，缓解术后疼痛，减少术后吗啡用量，改善术后关节活动度，且不增加术后感染、恶心呕吐等并发症风险 [66-69]。而且，《中国全膝关节置换术围手术期疼痛管理指南》中明确指出，对于无禁忌证的患者，推荐在PMI药物配方中添加长效GCs以减轻TKA术后疼痛，并不增加围手术期并发症发生率 [66]。 行TKA的KOA患者术后接受假体关节腔内注射GCs，有触发感染的潜在风险。Mills等 [70]回顾性分析了736例TKA术后患者未经感染筛查即行关节腔内注射GCs(共计1 845次)的情况下，每次关节腔内注射GCs后3个月内PJIs发生率为0.16%。另一项在排除感染(通过红细胞沉降率和CRP)后行关节腔内注射GCs的全膝关节假体患者中开展的调查研究显示，患者在TKA术后2.1～23.4个月(中位时间5.3个月)内接受假体关节腔内注射GCs，可有效减轻疼痛和肿胀，增加关节活动度，且GCs注射后1年内无患者发生PJIs [71]。 2.11 问题11 在人工关节置换术阶段，KOA患者行PMI注射的配方、剂量和位置如何选择？ 2.11.1　推荐意见 1 推荐意见22 推荐一个"鸡尾酒"单位(40 mL)的基本成分通常含有长效局麻药(如罗哌卡因100 mg)和长效GCs(如复方倍他米松0.5 mL)(证据等级：1b；推荐等级：A)。 2 推荐意见23 推荐人工膝关节置换术中应选择痛觉感受器分布较密集的关节区域进行PMI多点注射，通常将"鸡尾酒"注射到关节囊、副韧带周围和切口周围(证据等级：1b；推荐等级：A)。 2.11.2　证据概述 尽管PMI是关节置换术中常用的预防性镇痛措施，但现有PMI配方的组成成分及比例差异很大，尚无统一的配伍方案 [69,72-74]。配方中常规包括长效局部麻醉药和长效GCs，根据具体情况可以添加NSAIDs、吗啡等阿片类药物、肾上腺素类药物。本共识制定专家工作组总结了已发表的配方，同时综合考虑了我国具体临床实践，推荐一个"鸡尾酒"单位(40 mL)中通常含有长效局麻药(如罗哌卡因100 mg)和长效GCs(如复方倍他米松0.5 mL)，可选成分包括NSAIDs、吗啡、肾上腺素等。人工膝关节置换术围术期PMI的注射剂量和位置也无统一标准，但PMI注射应集中在痛觉感受器丰富的区域 [75]。基于多项研究中提供的信息，本共识推荐将"鸡尾酒"注射到关节囊、副韧带周围和切口周围 [69,72-74]。由于肾上腺素注射到皮肤和皮下层可造成皮肤坏死 [75]，所以，本共识认为切口周围应避免注射含有肾上腺素的"鸡尾酒"。 03 共识制定方法 3.1 共识的目标人群 本共识目标人群为疑似或已确诊的KOA患者。 3.2 共识使用者 本共识适用人群为各级医疗机构的骨科、风湿科、疼痛科、老年病科、康复科的医生及护士。 3.3 共识发起单位和讨论专家选择 本共识由中国老年保健协会发起，国内KOA领域相关专家共同参与制定。 3.4 利益冲突声明与处理 参与本共识制定的专家组成员对本共识有关的任何利益关系进行了无利益冲突声明，并填写了利益冲突声明表。 3.5 证据评价说明 本共识采用英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准对相关证据质量和推荐意见等级进行分级(见表5)。 3.6 临床问题的确定与遴选 本共识在全国多个省市、不同级别医院的各级别医生中开展开放性问卷调研，共收集了17份问卷，通过对收集到的临床问题进行汇总、去重和删减，最终确定了纳入本共识的11个临床问题。 3.7 临床问题解构与证据检索 对纳入的临床问题，按照人群、干预措施、对照、结局指标进行解构。根据解构后的问题进行证据检索。 1 检索数据库 Pubmed、万方、CNKI数据库； 2 检索研究类型 优先检索10年内已发表的系统评价、Meta分析、Cochrane综述、RCT、队列研究、病例对照研究、OA相关指南/专家共识。当最新证据不足或证据质量不高时，将文献检索时间延伸至10年以上； 3 检索时间 建库至2024年3月26日。 3.8 共识的传播与更新 本共识的推荐意见综合现有证据和专家意见完成(见表6)。共识发表后，将通过骨科学术会议、KOA学习班、相关文章解读或视频等方式进行传播。本共识制定专家工作组计划每3～5年对共识进行一次更新。 点击查看大图 04 总结和展望 随着GCs治疗KOA相关研究的不断深入和高质量临床循证证据的逐渐积累，本共识将适时进行更新。临床医生在参考本共识时，应结合所在医院实际情况和KOA患者具体意愿选择GCs进行治疗。 鉴于GCs注射的合理频次、剂量缺乏循证证据，GCs与HA的最佳联合方案、GCs的最佳注射操作方法等方面缺乏充足的高质量证据，本共识制定专家工作组认为，未来亟需开展相关方面的高质量研究。 早期膝骨关节炎诊断与非手术治疗指南（2024） 膝骨关节炎（knee osteoarthritis, KOA）是中老年人群的常见疾病，KOA主要临床表现为膝关节疼痛、肿胀及活动受限，主要病理表现为膝关节软骨的纤维化、磨损、剥脱等，伴发滑膜充血水肿及骨赘形成等。随着社会老龄化的加剧，在未来数十年，该病引起的社会和家庭负担将进一步加重。早期KOA（early-stage KOA, EKOA）是KOA病程的早期阶段，其特点是骨、软骨下骨等组织破坏的程度相对较轻。对于EKOA的重视和治疗，有助于减缓、停止或逆转疾病进展。通常将Kellgren-Lawrence分级（K-L分级）0~Ⅱ级或0~Ⅰ级作为EKOA的依据，但其定义一直存在争议，临床运用因此受到限制。同时，MRI等技术的快速发展和普及，也为EKOA的定义及诊断提供了支持。 相较于中晚期KOA，EKOA的诊疗重点在于及时诊断、缓解疼痛和恢复功能，同时需特别关注膝关节软骨、软骨下骨等组织损伤，促进其修复，达到延缓、阻止甚至逆转EKOA进展的目的。目前，国内外对于EKOA的诊治还未引起足够的重视，非手术治疗是EKOA的主要治疗手段，包括基础治疗、外用药、口服药、关节腔注射和生物疗法等。近年来，具有潜在修复作用的生物疗法得到进一步的开展和研究，这也使得EKOA的诊疗理念和思路有所更新。为了优化EKOA诊疗策略、规范非手术治疗等诊疗行为，中国老年保健协会骨关节分会组织国内骨科及相关领域专家，根据近年来EKOA诊疗的最新研究进展，并参考国内外相关的指南，制订了《早期膝骨关节炎诊断与非手术治疗指南（2024版）》，最终确定了13条推荐意见强度和推荐方向。 表1 表2 1 EKOA的定义、诊断、分型及鉴别诊断 一、EKOA的定义 推荐意见1：EKOA的定义满足：（1）膝关节疼痛时间>1个月。（2）以负重（站立）位膝关节X线片KL分级0~Ⅱ级。（3）MRI表现至少满足以下1项：①全器官磁共振成像评分（WORMS）软骨形态评分1~5分；②WORMS骨髓水肿评分2~3分。（推荐强度：1，证据等级：B） 证据概述：EKO证据概述：EKOA的定义存在界定不清的问题。目前，对于EKOA的定义元素包括X线影像学参数KL分级、MRI影像学软骨、软骨下骨骨髓损伤、症状、体征等。X线是许多定义EKOA的重要元素之一，以负重（站立）位的膝关节正侧位X线片为依据，用KL进行分级（表3）。根据本指南工作组检索文献显示，2018至2023年共4项涉及EKOA的荟萃分析，其中54项研究将KL分级作为EKOA的定义。关于EKOA的文献286篇中，有110篇将KL分级作为EKOA的定义，其中54篇将KL分级0~Ⅱ级作为EKOA的定义，10篇将KL分级Ⅱ级作为EKOA的定义，19篇将KL分级0~Ⅰ级作为EKOA的定义。为了统一辨识、便于推广，本指南建议KL0~Ⅱ级作为EKOA的定义之一。 表3 近年来MRI的快速发展为EKOA的精准定义创造了条件，相比于传统的X线检查，MRI能进一步探明软骨、半月板、骨髓、髌下脂肪垫、滑膜等组织结构信号改变。在基于MRI的评分中，WORMS评分是较常见的评分之一，该评分包含了软骨、软骨下骨骨髓及半月板等评分。考虑到半月板损伤可作为一个独立的疾病存在，而软骨和骨髓病变是KOA的重要征象，因此将软骨损伤和软骨下骨骨髓水肿作为定义EKOA的元素之一。WORMS评分详细描述了软骨损伤和软骨下骨骨髓损伤的评分标准，并且具有较好的可靠性。WORMS评分将膝关节分为15个区域，其主要根据软骨形态进行软骨损伤情况的评分（图1），骨髓范围的大小进行软骨下骨骨髓损伤情况的评分（图2）。同时，笔者结合目前文献意见，综合目前的研究意见，本指南将MRI上显示的软骨损伤退变、骨髓水肿等作为EKOA的定义之一，并用WORMS评分对软骨形态、骨髓水肿评分。 图1 全器官磁共振成像评分（WORMS）软骨形态评分 0分：正常；1分：软骨正常厚度，局部T2加权像增强；2.0分：部分软骨缺损，宽度<1cm；2.5分：全层软骨缺损，宽度<1cm；3分：多个部位软骨缺损，与正常厚度区域混合，或是部分软骨缺损，宽度>1cm但小于区域的75%；4分：弥漫性（≥75%的区域）部分软骨缺损；5分：多个部位软骨全部缺损，或全层软骨缺损，宽度>1cm但小于该区域的75%；6分：弥漫性全层软骨缺损（大于该区域的75%） 图2 全器官磁共振成像评分（WORMS）骨髓水肿评分 0分：正常；1分：软骨下骨骨髓水肿范围≤25%；2分：25%<软骨下骨骨髓水肿范围<50%；3分：软骨下骨骨髓水肿范围≥50% 二、EKOA的诊断及诊断依据 本指南提出的EKOA诊断标准参考美国风湿病学会（ACR）标准、欧洲抗风湿联盟（EULAR）诊断建议、日本EKOA学会及国际骨关节炎研究学会（OARSI）的影像学研究，具体见表4。 表4 根据患者的病史、症状、体格检查以及影像学检查可诊断EKOA。EKOA通常以慢性劳损为主，问诊时需要了解患者的年龄、职业习惯、运动习惯、身高、体重等情况。年龄、肥胖或者超重、女性等是EKOA的风险因素。针对EKOA患者的年龄界限，目前国内外文献都无明确的年龄设定，多数定义EKOA的文章患者年龄在40岁以上。一项系统综述显示，相比于久坐的职业，需要长期负重的职业群体更容易患EKOA。 膝关节疼痛是EKOA的主要症状之一，同时常伴随活动受限、肿胀等。疼痛通常于活动后加重，休息后缓解，蹲下站起、上下楼梯痛等症状，大部分研究显示疼痛持续时间>1个月。除了膝关节疼痛，还有伴随关节僵硬（<30min）症状。 体格检查中关节间隙压痛和骨摩擦感（音）是最常见的体征。在对膝关节疼痛患者进行的队列研究中，发现关节间隙压痛可预测KOA的发生。有多项研究显示，髌股关节炎的发生往往早于胫股关节炎，而骨摩擦感（音）是髌股关节炎的相关体征。此外，有研究显示爬梯试验阳性（SCT）可早于膝关节影像学改变2~3年出现，有助于识别EKOA。 影像学检查以X线检查和MRI检查为主。X线检查以负重（站立）位膝关节正侧位片，临床医师可根据X线观察骨赘、膝关节间隙等进行KL分级。MRI检查可观察到膝关节的软骨厚度、缺损、骨髓水肿、关节积液以及膝关节半月板变性等情况，对于EKOA的临床诊断具有额外价值，可用于EKOA的鉴别诊断和临床研究。超声因经济、无辐射等优势，已作为临床诊断的重要工具之一。超声检查可观察到关节边缘骨赘、软骨退变、滑膜炎、关节积液、腘窝囊肿及半月板膨出等病理改变。由于超声检查对骨赘和滑膜炎的敏感性较高，因此在EKOA的诊断以及相关滑膜炎的评价中，超声检查具有重要的临床参考价值。然而，目前超声检查尚缺乏特定的标准用以区分EKOA和中晚期KOA。CT上EKOA通常表现为软骨下骨硬化、骨赘等，站立式CT（如锥形束CT）可检测负重位下的膝关节，相比于传统CT具有一定的应用前景。实验室检查不是诊断的必要条件，但在症状不典型时，可作为鉴别诊断的依据。 三、鉴别诊断 推荐意见2：EKOA需与外伤性膝关节损伤、类风湿关节炎、感染性膝关节炎、痛风性关节炎及慢性软组织劳损性等疾病进行鉴别。（推荐强度：GPS） 证据概述：对于EKOA的诊断，需要与其他引起膝关节疼痛的疾病进行鉴别，特别是一些疾病的早期阶段。常见的鉴别诊断包括外伤性膝关节损伤、类风湿关节炎、感染性膝关节炎、痛风性关节炎和慢性软组织劳损等。外伤性膝关节损伤通常有明确的外伤史，急性起病，常见的损伤包括前交叉韧带断裂、半月板撕裂等。类风湿关节炎多发生于中青年，早期症状可能与EKOA的症状相似，好发于双手小关节，也可以发生于膝关节，特点为多对称性，晨僵时间常超过1h，实验室检查可发现类风湿因子阳性，红细胞沉降率和血清C反应蛋白升高等改变。感染性膝关节炎通常起病较急，疼痛较剧烈，表现为短时间内出现红、肿、热、痛，并有活动受限，可有全身症状，如高热、寒战等，实验室检查可发现感染性指标升高，如红细胞沉降率、血清C反应蛋白、降钙素原、关节液炎症指标和中性粒细胞等。痛风性关节炎最常发生第一跖趾关节，膝关节也可发生，主要表现为红、肿、热、痛，通常为非对称性的，急性发作时疼痛较剧烈，实验室检查可发现高尿酸血症。慢性软组织劳损包括鹅足滑囊炎、髌腱炎等，此类疾病在鹅足或髌腱处有明显的压痛，且常伴膝关节其他病变，结合MRI进行鉴别。 四、EKOA中医分期、辨证分型和治法 EKOA的辨证分型参考现有KOA分型，经改良德尔菲法，并结合专家讨论，将EKOA分为气滞血瘀证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证及肾虚髓减证。 1. 气滞血瘀证型：主要因长期劳损或外力直接损伤筋骨，表现以膝关节刺痛为主，面色晦暗或黧黑，舌质紫暗，或有瘀斑，脉弦涩面色，治宜活血化瘀，通络止痛。 2. 寒湿痹阻证型：主要因机体外感寒湿之邪，表现为膝关节冷痛，同时腰身重痛，舌质淡，苔白腻，脉紧或沉，治宜散寒祛湿止痛。 3. 湿热痹阻证型：主要因机体外感湿热之邪，或病变日久，郁而化热，表现为膝关节热痛，同时口渴烦闷，舌质红、苔黄，脉滑数，治宜清热利湿，通络止痛。 4. 肾虚髓减证型：主要因机体肾气不足，精髓亏减，表现为膝关节酸痛，同时腰膝酸软无力，劳累后加重，舌质红，少苔，有瘀斑，脉沉细无力，治宜益肾调髓。 2 EKOA的非手术治疗及策略 一、基础治疗 推荐意见3：推荐对EKOA患者进行健康教育与自我管理、体重控制、运动疗法、物理治疗以及使用膝关节辅具等基础治疗。（推荐强度：1，证据等级：A） 证据概述：健康教育的途径包含讲座、门诊宣教、媒体（影音、图文）、社交工具等方式。健康教育的内容包含EKOA疼痛产生的机制、疾病的预后转归、疾病进展的风险因素，同时指导患者管理生活方式、改变不良的生活及工作习惯，如避免长时间跑、跳、蹲，同时减少或避免爬楼梯、爬山等。 体重控制是EKOA的重要基础治疗方式之一，肥胖（体质指数>28kg/m2）可加速EKOA的进展，加重患者的症状。有研究显示，减重可延缓EKOA膝关节影像学进展。同时，另一项荟萃分析显示，每减轻1%体重，可降低2%的疼痛、功能和僵硬相关评分。 运动疗法可缓解EKOA的疼痛，改善关节活动度，增加膝关节周围肌肉力量，提高膝关节稳定性，改善本体感觉并延缓疾病进程。一项纳入152项随机对照试验的荟萃分析显示，运动疗法的止痛作用与口服非甾体抗炎药（NSAIDs）相当。运动方式包含有氧运动、抗阻运动以及有氧和抗阻运动结合。运动形式可以是居家自主运动或者是有监督下的运动。目前，尚无足够的证据推荐最佳运动方式，可选择的运动包括但不限于步行、膝关节周围肌肉力量训练、膝关节非负重训练、水上运动等。中医与运动疗法相对应的方式称为练功或导引。练功或导引不仅能改善EKOA患者的疼痛以及功能，还可以改善患者的心理情绪。目前主要的练功或导引方法包含太极拳、八段锦、易筋经等。运动疗法的强度建议循序渐进、规律锻炼、逐步加强，以达到适合个人的运动量。 物理治疗可改善局部血液循环、减轻炎症反应，达到减轻关节疼痛、缓解关节僵硬的目的。物理治疗包含热疗、水疗、泥浴等疗法。 膝关节辅具如手杖、拐杖、助行器、膝关节减压支具可用来分担关节应力，特别是针对减重效果不佳而导致膝关节压力过大的EKOA患者，可辅助缓解膝关节症状。针对下肢力线异常的EKOA患者，通过楔形鞋垫等改变负重力线治疗EKOA的效果尚存争议，需要进一步研究。 二、局部外用药物 推荐意见4：推荐使用局部外用NSAIDs作为EKOA的一线用药。也推荐根据辨证论治局部外用中药。（推荐强度：1，证据等级：A） 证据概述：EKOA处于KOA的早期阶段，起病早，病程短，局部外用NSAIDs可作为一线治疗方案优先选用。外用NSAIDs有不同制剂，如凝胶、乳霜、喷雾或贴片配方应用于患处。外用NSAIDs总体安全性好，胃肠道、心血管等不良事件发生率比口服NSAIDs药物低。有部分患者会出现皮肤反应，研究显示使用贴片或外用药物载体中含有二甲基亚砜者不良事件发生率增高。一项基于真实世界的荟萃分析显示，外用NSAIDs药物止痛及改善功能的效果比对乙酰氨基酚好，但不及口服NSAIDs。但也有研究显示，部分外用NSAIDs药物如洛索洛芬钠凝胶贴膏、酮洛芬凝胶贴膏等有效性与口服NSAIDs相当。 外用中药，包含中成药贴膏、膏药或药膏，辨证施药，效果更好。中药成分能够透过局部皮肤被吸收，直接在关节及其周围组织产生作用，发挥局部镇痛、抗炎及改善微循环的功效，有助于减轻关节周围软组织的肿胀。外用中药根据不同的症状、体征辨证为相应的证型进行药物的选择，如寒湿痹阻证可用复方南星止痛膏、骨通贴膏等，肾虚髓减证或肾虚筋脉瘀滞证可用筋骨止痛凝胶等。 三、口服药物 推荐意见5：对持续性膝关节疼痛或外用药物无效的EKOA患者，推荐口服NSAIDs药物作为缓解疼痛的一线口服药物；阿片类镇痛药列为二线口服药物。（推荐强度：1，证据等级：B） 推荐意见6：推荐酌情使用改善EKOA病情的慢作用药物。（推荐强度：1，证据等级：B） 推荐意见7：对于EKOA，口服中药需辨证论治。（推荐强度：2，证据等级：B） 证据概述：口服药物治疗是疼痛管理的重要治疗手段之一，包括NSAIDs止痛药，阿片类止痛药，改善病情的慢作用药物和中药等。 口服NSAIDs止痛药包括非选择性NSAIDs和选择性环氧合酶2（COX2）抑制剂。口服NSAIDs类药物有潜在的胃肠道、心血管和肾脏系统等不良反应。OARSI、ACR等多个学会建议，NSAIDs使用过程中出现胃肠道反应的患者，推荐使用选择性COX2抑制剂，或非选择NSAIDs类药物和质子泵抑制剂联用。不建议慢性肾病Ⅳ和Ⅴ期患者使用NSAIDs，Ⅲ期患者使用NSAIDs需要进行评估。NSAIDs可增加心血管不良事件风险，使用前应评估心血管风险。研究表明镇痛药物汉防己甲素具有COX2选择性抑制和心脏保护作用，是有心血管风险患者可选药物。 阿片类药物止痛效果较强，但有一定的不良反应，包括头痛、头晕、嗜睡和可能的成瘾性等。与NSAIDs药物相比，弱阿片类药物可能会增加死亡、血栓和骨折的风险，因此建议列为二线口服止痛药。 改善病情的慢作用药物包括氨基葡萄糖、硫酸软骨素、双醋瑞因等，可延缓进展缓解关节疼痛。但也有研究发现，上述治疗方式未能减轻关节疼痛或延缓疾病进展。目前该类药物的作用尚存争议，可进行酌情使用。 中医将EKOA归为“痹证”范畴，其口服中药治疗分为中草药汤剂和中成药。中草药汤剂和中成药都需要对患者进行准确诊断和辨证论治，根据辨证论治确定相应的治法和方药。中草药汤剂主要包括用于气滞血瘀证的血府逐瘀汤（《医林改错》），寒湿痹阻证的蠲痹汤（《医学心悟》），湿热痹阻证的四妙散（《成方便读》），肾虚髓减证的左归丸、右归丸（《景岳全书》）或调髓方等，同时根据不同的症状进行化裁加减药物。中成药包括可用气滞血瘀证的瘀血痹片、恒古骨伤愈合剂，肾虚髓减证的尪痹胶囊、金天格胶囊、复方杜仲健骨颗粒、骨健口服液等。虽有部分研究证明中草药汤剂和中成药可起到改善疼痛、修复软骨损伤、延缓疾病进展的作用，但其机制和疗效仍需长期随访、大样本临床研究进行探究与证实。 四、关节腔注射 推荐意见8：关节腔注射玻璃酸钠，可改善EKOA的病情，减少口服止痛药的用量。（推荐强度：2，证据等级：B） 推荐意见9：EKOA急性发作疼痛明显，或伴明显积液，可使用关节腔注射糖皮质激素，但频繁注射该类药物有软骨、软骨下骨损伤的可能，建议同一部位每年注射不应超过3次。（推荐强度：1，证据等级：A） 推荐意见10：EKOA关节腔注射治疗是侵入性治疗，存在关节感染的风险，必须由专业人员在专门处置室进行严格无菌规范操作。（推荐强度：1，证据等级：B） 证据概述：关节腔药物注射是EKOA的一种治疗方式，通过将药物直接作用于病变部位，达到治疗目的。玻璃酸钠是一种高分子量黏多糖，是构成软骨基质和滑液的重要成分，其主要作用是通过补充关节内透明质酸的含量，起到润滑的物理作用，保护关节软骨，从而减轻疼痛和改善功能。虽然目前玻璃酸钠可改善关节疼痛和功能，但在软骨保护和延缓疾病进程中的作用尚存争议。一般认为，越高的分子量，作用时间将会越长，可减少注射的频次。玻璃酸钠的经典注射疗法是每个疗程3~5次，每年1~2次。高分子量玻璃酸钠如丁甘交联玻璃酸钠，单次注射可达成相似的疗效，可降低感染风险。关节腔注射玻璃酸钠的整体安全性高，同时可减少NSAIDs使用，减少胃肠道、心血管风险等。医用几丁糖也可作为关节腔注射疗法的选择，具有良好生物学活性，恢复关节滑液流变性，可缓解疼痛，改善关节功能，保护软骨。 糖皮质激素通过减轻组织充血、渗出及炎性细胞浸润，在一定程度上缓解疼痛、肿胀和改善功能，但作用时间较短，且对疾病进展并无延缓作用。糖皮质激素长期使用有软骨破坏作用。对于EKOA，除一些急性发作疼痛持续，或伴明显肿胀、持续疼痛无法缓解的情况外，不建议使用糖皮质激素。同时，每年同一部位注射次数不应超过3次，每次注射间隔时间不短于3~6个月。 需注意的是，关节腔注射技术是有创性治疗，存在感染风险，临床医师应在专门处置室内进行操作，在操作过程中需严格按照无菌规范操作。 五、生物疗法 推荐意见11：当其他治疗疗效不佳时，可推荐生物疗法进行EKOA治疗。（推荐强度：2，证据等级：B） 证据概述：生物疗法是指利用新的生物制备技术，将人体细胞、生物活性因子等作为治疗药物的治疗方式，主要包括富血小板血浆（PRP）、间充质干细胞（MSCs）和相关细胞因子等。理论上，这些生物疗法可以改善关节退变组织结构的代谢，促进包括退变软骨在内的修复。 PRP由少量血浆和高浓度的自体血小板组成，需通过血液离心制备而成。多数研究证实，PRP的持续作用时间在6~12个月以上，同时一个疗程3次PRP注射的效果更好。 MSCs可从多种组织中分离出来，包括骨髓液、脂肪组织、脐带血和滑膜组织等。研究证实，关节腔注射脂肪MSCs 6个月内，EKOA患者疼痛症状和关节功能显著改善。有研究报道，自体脂肪MSCs或脂肪间充质血管成分还有一定的促进软骨再生能力。 生物疗法还有相关细胞因子如自体脂肪微片段（MFAT）。MFAT是通过对自体脂肪组织进行处理，保留完整的血管基质成分，提取物包含丰富功能的细胞和生长因子，起到减轻疼痛、改善关节功能、促进组织修复的作用，目前正逐步应用到临床治疗，且取得较好的临床效果。 总体来讲，生物疗法有一定应用前景，但仍需更多高质量、证据充分、有说服力的临床研究。同时，需要对相关生物疗法进行标准化和规范化，有助于科学、准确地判断治疗效果。目前对生物疗法的使用比较谨慎，部分生物疗法还在临床试验阶段。一般在其他治疗效果不佳时，可考虑使用生物疗法。 六、中医适宜技术 推荐意见12：EKOA的中医适宜技术包含针灸、针刀、耳穴压豆、推拿手法等适宜技术。（推荐强度：2，证据等级：B） 证据概述：中医适宜技术通常指安全有效、成本低廉、简便易学的中医药技术，如针灸、针刀、耳穴压豆、推拿手法等。 针灸治疗EKOA以辨证取穴为要，根据不同的证型选取相应的穴位，达到扶正祛邪、调和阴阳、温通经络等作用。针灸分为针刺、艾灸以及温针灸等，能减轻EKOA患者疼痛，改善膝关节活动度，有潜在的临床疗效优势。 针刀疗法通过切割、分离、剥铲等方式，调节和松解肌腱韧带等软组织，对膝关节周围包含髌上囊、髌下脂肪垫、内外膝眼、胫骨侧内外侧韧带、髂胫束、鹅足等组织进行松解，可缓解膝关节疼痛，改善膝关节功能。 耳穴压豆是指通过刺激耳廓上相应的反应点及穴位，起到防病治病的作用，尤其在于止痛方面，有较好的疗效，在中国已经使用了2000余年。有文献报道，耳穴压豆可用于治疗EKOA，其镇痛作用可有效减少NSAIDs的用量，且安全性较好。 推拿手法是通过点按、按摩、拿捏、屈伸、拔伸等基本手法组成的多种理筋、整骨手法，达到舒筋活络、活血化瘀、松解关节等作用，可改善膝关节的疼痛、肌力以及活动度等。目前推拿手法种类繁多，但对于EKOA起效的作用效果相当。 中医适宜技术虽然总体的临床文献支撑相对较少，但其临床应用实践悠久，随着更多的临床研究开展，其疗效不断地被进一步证实。 七、EKOA的非手术治疗策略 推荐意见13：临床医师可根据EKOA患者情况提供个性化治疗方案。推荐基础治疗贯穿整个治疗全程，当单一治疗方法未达到理想效果，可采用联合治疗方案。（推荐强度：1，证据等级：B） 证据概述：EKOA的非手术治疗策略总体坚持“个性化”治疗，可根据患者疗效采用“联合”疗法，以起到“中西医协同”作用。基础治疗是EKOA的重要方法之一，特别是健康教育、自我管理、运动疗法等，其相对经济，获益高，不良反应少，建议将基础治疗贯穿治疗全程。 针对EKOA患者，可以根据其个体情况提供个性化治疗方案，这已成为当前EKOA治疗的趋势之一。考虑到患者病情的复杂性和可合并多种其他疾病，治疗方案应根据不同个体的特征进行调整（图3）。合并胃肠道疾病的EKOA患者，可以优先考虑外用药或局部关节腔注射等治疗措施，若疗效不佳，则可口服选择性NSAIDs或非选择性NSAIDs联合质子泵抑制剂药物。存在广泛疼痛或合并焦虑的EKOA患者，可视情况适当使用抗焦虑药物。合并心血管疾病的患者，可首先考虑局部外用药或关节腔注射玻璃酸钠等治疗措施。合并骨质疏松症的患者，应在相应治疗的基础上结合抗骨质疏松症药物，以取得更好的疗效。合并代谢综合征的EKOA患者，可采取针对性的减重治疗，控制血糖、血压，合理膳食、有氧运动、使用辅助支具如减压支具等。 图3 早期膝骨关节炎（EKOA）不同合并症的治疗策略花瓣图 当单一治疗方案未能达到预期效果时，可考虑采用“联合”治疗策略。“联合”治疗指的是将具有不同治疗作用的药物或方法联合应用，但不建议同时使用具有相同作用机制的药物。可将外用药和口服药物结合，或者将局部用药方案和整体用药方案相结合。目前临床研究中提供了多种联合用药方案的选择，如患者膝关节有紧绷感，伴有一定的活动受限，可联合使用肌松剂如盐酸乙哌立松，有助于恢复关节功能，增加止痛效果。如果疼痛缓解不明显，同时有膝关节的肿胀、局部压痛、功能受限等可联合口服离子通道抑制剂如草乌甲素片。NSAIDs可联合玻璃酸钠，也可与慢作用药物、中医适宜技术等联合使用，既可提高止痛效果，又可促进关节功能恢复。中药和西药也可以联合使用，增加疗效，减轻西药的不良反应。有研究表明，采用电针、中药熏洗和中医导引等三联疗法治疗EKOA可改善疼痛和肿胀，增强膝关节屈曲和活动，从而提高患者的生活质量。此外，EKOA疼痛急性期和缓解期可交替中西医治疗，即急性期服用以NSAIDs为代表的药物，缓解期根据不同的证型服用中药，达到增加疗效、减少复发的目的。 1 本指南结合了最新的临床研究成果和临床实践情况，重点介绍了EKOA的定义、诊断、非手术治疗及策略，旨在推动EKOA的诊疗规范以及最新成果的临床运用，改善患者的预后。总体而言，对于EKOA的研究，目前需要继续推进高质量多中心的临床随机对照试验，特别是具有修复潜力的生物疗法的临床研究，为EKOA的治疗提供更广泛的空间。本指南是基于文献和专家的意见制订，不具有法律效力，其内容也将随着医学证据的演进而不断更新，实施时应结合临床具体情况综合考虑。 中国膝骨关节炎临床药物治疗专家共识（2023） 本文来源：选自《中华内科杂志》, 2024,63(6) : 560-578. 摘要 骨关节炎（OA）是一种以关节软骨损害为主要病理改变，可累及滑膜、韧带、软骨下骨及周围骨组织的全关节、异质性疾病，膝骨关节炎（KOA）是OA最常见的一个类型，以疼痛、肿胀、僵硬和功能障碍为主要临床表现，其致残率高，给个人及社会带来沉重的负担。药物干预在KOA的整体管理中占据重要地位，但如何给予KOA患者规范治疗，如何针对患者精准、规范地选择药物仍是临床亟待解决的问题。中国医师协会风湿免疫科医师分会骨关节炎学组依据共识制定国际规范，参考国内外最新的研究证据、相关指南及共识，并综合各领域专家的意见，制定了本共识，涵盖了KOA的预防、治疗目标、临床分型、治疗药物、随访与评估及共病人群的用药六个方面，提出了27条推荐意见，旨在为临床医生安全规范地使用药物提供指引，以提高KOA的诊治水平，使患者获益。 骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种全关节、异质性疾病，以关节软骨损害为主要病理改变，可累及滑膜、韧带、软骨下骨及周围骨组织。膝关节是OA最常受累的关节。膝骨关节炎（KOA）主要表现为受累关节疼痛、僵硬和活动受限，部分患者伴有关节肿胀，伴发焦虑、抑郁情绪及睡眠障碍，最终导致患者生活质量下降及身体残疾。在我国，仅症状性KOA的发病率就高达8.1%，由此引发的伤残损失寿命年（YLDs）达968人年/10万，是我国中老年人群伤残的重要原因，亦给个人和社会带来了沉重的负担。 药物治疗贯穿于KOA治疗的全程，临床医生需根据患者病情、需求和偏好，参考药物作用机制及循证医学证据，同时充分考虑药物的不良反应，采取早期、个体化及有针对性的治疗策略，以实现科学、合理用药。然而，目前仍缺乏全面、客观的KOA药物治疗指南或共识，给临床实践带来一定困难。鉴于此，由中国医师协会风湿免疫科医师分会骨关节炎学组牵头，参考国内外最新研究证据、相关指南及共识，制定了本共识，旨在引导临床医生规范合理使用药物，确保用药安全，并提升医生、患者及社会公众对KOA的认识。 共识制定（略） 7. 证据分级和推荐强度标准：依据2009版牛津大学循证医学中心制订的证据分级和推荐强度标准（OCEBM-2009）（表1），对推荐意见的证据级别和推荐强度进行分级。 共识 问题1：KOA的治疗目标为何？是否可采用达标治疗策略？ 推荐意见1：KOA的总体目标是减轻患者疼痛，改善关节功能和生活质量，延缓关节结构进展，避免关节畸形和残疾，保证用药安全，避免过度治疗（5，D） KOA的治疗应基于患者与临床医生间的共同决策，遵循个体化的原则，最终达到减轻患者疼痛、改善关节功能和生活质量、延缓关节结构进展、避免关节畸形和残疾、保证用药安全及避免过度治疗的目标。 推荐意见2：建议临床医生在KOA的治疗管理中引入达标治疗策略，治疗目标为实现临床改善，尽快达到并维持患者可接受的症状状态（PASS）（5，D） 达标治疗（treat-to-target）强调以患者需求为核心，通过预设治疗目标、基于标准化的动态评估，严格控制、适时调整治疗方案，从而达到疾病缓解。在类风湿关节炎等慢性疾病中，达标治疗策略的实施显著改善了患者的治疗效果与预后。 达标治疗策略的核心是确立可实现的治疗目标。在KOA的临床试验中，临床改善是评估药物疗效的主要研究终点，亦是目前大多数患者可实现的治疗目标，而疼痛视觉模拟量表（VAS）、骨关节炎指数（WOMAC）疼痛评分、骨关节炎指数（WOMAC）功能评分和医生对病情的整体评价（PGA）是评估改善的常用的结局指标。上述指标在治疗前后的比较是否具有统计学意义，通常用于衡量干预措施是否有效。然而，这种统计学层面的比较，并不一定具有临床意义，因此应将患者报告结局作为OA药物治疗的临床结局指标以对干预措施进行更准确的评价。患者可接受的症状状态（patient acceptable symptom state，PASS）是患者自觉当前症状已达到良好的状态，是一种与个人体验（患者满意度和对症状的适应）密切相关的临床结局指标。当结局指标≤PASS截断值时，即达到PASS。与其他患者报告结局指标，如最小临床重要性差值（minimum clinically important difference，MCID）和最小临床重要改善值（minimum clinically important improvement，MCII）等比，PASS不受患者年龄、病程、性别等因素及指标基线值的影响，且在不同研究中的变化较小，因此适合作为OA达标治疗策略的结局指标。 2019年欧洲一项骨关节炎共识首次提出，KOA的治疗目标应为达到并维持PASS，并提出将归一化WOMAC疼痛评分（项目总分/问卷项目数量，0~10分）、归一化WOMAC功能评分、PGA≤4分作为PASS的截断值。参考该共识和既往研究结果，本共识建议将归一化WOMAC疼痛评分≤4分、归一化WOMAC功能评分≤4分、PGA≤4分定义为PASS，即达到KOA的治疗目标。 问题2：KOA 患者治疗前是否需进行临床分型？如何分型与评估？ 推荐意见3：KOA患者治疗前，临床医生应对其进行临床分型，并有针对性地实施个体化治疗。推荐患者接受膝关节磁共振成像（MRI）检查，并依据快速骨关节炎磁共振程度评分（ROAMES）区分炎症型、软骨下骨型、半月板/软骨型、萎缩型和肥厚型五种结构亚型（4，C） 由于疾病的高异质性，单一的治疗方法很难有效地治疗所有类型的OA。因此，类似于其他异质性疾病，行之有效的分型能帮助临床医生选择更有针对性的药物。疾病分型亦是未来KOA治疗的基本流程。现阶段，KOA的分型主要依据疾病风险因素、临床症状、影像学、生物标志物等区分临床表型，或依据疾病的分子特征区分内型（endotype）。在已有的分型中，骨驱动型、滑膜驱动型、损伤或软骨驱动型是三种已达成共识的内型，这些亚型的症状或影像学进展各不相同，不同OA的亚型可能亦需要特定的治疗药物。 对应这三种分子内型，2020年由Roemer等提出的快速骨关节炎磁共振程度评分（rapid osteoArthritis MRI eligibility score，ROAMES），依据MRI的关节组织改变将KOA分为炎症型、软骨下骨型、半月板/软骨型、萎缩型和肥厚型5种结构亚型。ROAMES具有较高的可靠性，相较于常用的MRI骨关节炎膝关节评分（MOAKS），评价更为简便，单膝关节评估时间平均仅需10~15 min，因此适宜临床推广。ROAMES亦是目前公认的最具临床可行性的方法，且在KOA的队列研究中已得到验证。基于此，建议临床医生推荐KOA患者在治疗前行膝关节MRI检查，并依据ROAMES进行分型： 1.炎症型：基于MOAKs评分的Hoffa滑膜炎或积液型滑膜炎的最高评分为2分或3分，并且两个特征评分总和为5分或6分；或积液型滑膜炎评分为3分，Hoffa-滑膜炎评分为0分或1分。 2.半月板/软骨型：内侧和/或外侧间室的半月板（即任何形式的半月板基底缺失或浸渍）评分为3分，另一间室的半月板（即任何形式的半月板撕裂）评分为1分，且同间室的软骨损伤，评分为2.1分（基于MOAKS软骨评级）。 3.软骨下骨型：在膝关节的3个间室中至少有一个次区域的骨髓损伤，评分为3分。 4.萎缩型：胫股关节区内所有位置的骨赘评分≤1分，且胫股关节区的1个或2个间室中至少有一个次区域的软骨损伤，评分为3分。 5.肥厚型：在内侧或外侧胫股关节区和髌骨关节区中至少存在一个骨赘，评分为3分；胫股关节区同一间室的任何次区域的软骨损伤，评分不超过1分。 炎症型KOA的主要特征为大量关节腔积液及Hoffa滑膜炎，其与KOA患者的非负重性疼痛、夜间痛或持续性疼痛密切相关。大量滑膜积液或重度Hoffa滑膜炎亦与软骨丢失密切相关，同时亦是加速型KOA和全膝关节置换术的风险因素。因此，炎症型应为KOA药物治疗重点关注的亚型。尽管炎症型KOA亦可通过关节超声评估，但由于超声仅能检测骨骼表面组织，不能评估软骨下骨髓病变及囊肿的情况，故不适用于KOA的分型评估。软骨下骨型KOA的特征是MRI示膝关节软骨下骨的骨髓损伤，其与疼痛，尤其是负重性疼痛具有较高相关性。软骨下骨骨髓损伤面积与两年内软骨丢失呈负相关，同时亦是导致KOA患者行全膝关节置换术的比例升高的风险因素。萎缩型或肥厚型KOA的研究有限，其与临床症状和预后的关联尚不明确。对半月板/软骨型KOA，除目前仍在临床研究阶段的重组人成纤维细胞生长因子18（FGF-18）被证明可促进关节软骨细胞增殖、延缓软骨退化外，目前尚无药物有效改善半月板/软骨型KOA。因此，综合当前的研究证据、药物可及性和药物干预与临床预后的相关性，本共识重点关注炎症型KOA和软骨下骨型KOA。 问题3：哪些是KOA的高危人群？预防措施为何？ 推荐意见4：存在下述一项及以上危险因素者为KOA高危人群，包括女性、年龄≥40岁、超重或肥胖，有膝关节损伤史、伸膝肌群无力及长期从事负重劳动者（2a，B） 随着年龄的增长，KOA的患病率逐步攀升，其中女性患者的发病率显著高于男性。一项回顾我国症状性KOA流行病学数据的系统评价和Meta分析显示，我国40岁以上人群的症状性KOA患病率呈近似线性增长趋势，女性高于男性（Z=-2.436，P=0.015），且随年龄升高，女性患病率的增幅大于男性。亚组分析显示，农村地区症状性KOA发病率高于城市地区（Z=-2.087，P=0.037），但我国北方与南方的发病率比较差异无统计学意义，我国肥胖人群症状性KOA患病率为28%，超重人群为21.1%。提示，肥胖和超重是KOA发生的重要风险因素。一项系统性评价回顾了与OA发病相关的生活方式风险因素的研究，结果显示，体重指数对KOA的发生具有显著的正因果效应（ORIVW-random effects=1.49，95%CI 1.23~1.80）。 有膝关节损伤史的人群患KOA的风险将增加，一项系统评价和Meta分析总结了膝关节损伤人群发生KOA的潜在风险因素，结果显示，前交叉韧带重建伴软骨损伤（OR=2.31，95%CI 1.35~3.94）、前交叉韧带重建伴部分半月板切除术（OR=1.87，95%CI 1.45~2.42）、前交叉韧带重建联合全内侧半月板切除术（OR=3.14，95%CI 2.20~4.48）均可能增加影像学KOA的风险。十字韧带、副韧带、半月板、软骨、髌骨、胫股关节等部位的单一和多结构损伤会增加症状性KOA 的患病率。一项评估膝关节损伤后KOA发生风险的系统评价和Meta分析显示，前交叉韧带损伤后，患者患KOA的风险增加4~6 倍。且在膝关节损伤后，随着年龄的增长，KOA的患病风险亦相应提高。 伸膝肌群无力（OR=1.65，95%CI 1.23~2.21）、长期从事负重劳动（如搬运、关节重复性运动、举重、跪下和/或下蹲及爬行≥2 h/d）亦是KOA的风险因素（OR=2.20，95%CI 1.42~3.40）。然而目前尚无确凿证据表明，娱乐性跑步、步行会增加症状性或影像学KOA的风险。 推荐意见5：针对KOA的高危人群，需明确可控风险因素，并适时实施预防性干预。具体措施包括减重（4，C），避免膝关节损伤和过度使用关节，及伸膝肌群功能训练（5，D） 在KOA发生前，通过早期筛查和风险评估，实现及时预警、明确可控风险因素，并根据需要对高危人群实施预防性干预，将有助于延缓或避免KOA的发生。 在上述风险因素中，超重或肥胖是KOA发生的可控风险因素。一项评价减重对KOA的长期影响的RCT虽显示，KOA患者在平均随访6.6年后，控制饮食联合运动计划对KOA的发病率无显著影响。但事后分析显示，第一年体重减轻5 kg或较基线减轻5%的体重者，可有效降低6.6年后KOA 的发生率（OR=0.10，95%CI 0.02~0.41）。另一项回顾性队列研究评价了减重对症状性KOA发病的影响，结果显示，减重约5.1 kg可降低10年内症状性KOA的发生风险（OR=0.46，95%CI 0.24~0.86）。因此，对超重或肥胖的人群进行体重管理应作为KOA的预防策略。 由膝或踝关节创伤引发的OA在所有症状性OA患者中占12%，绝大多数患者的膝关节损伤发生在运动中或源于关节的过度使用，因此，对有膝关节损伤史或长期从事负重劳动的患者实施早期干预，可作为KOA的一级和二级防控策略。伸膝肌群功能训练对姿势控制、肌肉激活、肌肉力量和协调性均有帮助，可提高股四头肌力量，改善臀部、膝盖和足部相互之间的协调运动以获得良好的运动效果，有助于减少膝关节损伤事件及KOA的发生。尽管目前尚无直接证据证实肌肉训练能降低KOA的发病风险，但评估运动损伤影响KOA发生的Meta分析显示，神经肌肉和本体感受训练能成功预防约50%的前交叉韧带损伤。另一项评价预防运动损伤措施有效性的系统评价和Meta分析亦显示，力量、拉伸、本体感觉及神经肌肉训练等干预措施，能显著降低膝关节损伤的风险（OR=0.74，95%CI 0.55~0.89）。 问题4：KOA的基础治疗措施为何？ 推荐意见6：基础治疗是所有 KOA 患者的核心治疗方式，治疗措施应包括患者教育、运动治疗（1a，A），及必要时（体重指数≥25 kg/m²）减轻至少10%的初始体重并维持（1b，A） 基础治疗是所有 OA 患者的核心治疗方式，无论年龄与病情轻重，均应贯穿于 OA治疗的始终。已发表的KOA指南或专家共识一致推荐，患者教育、运动治疗及减重是基础治疗措施。 患者教育的目的在于建立OA患者的认知，可由不同的医疗保健从业人员或其他人员以不同的形式提供，建议内容涵盖OA的病因、风险因素、病程、主要干预措施的获益、风险和实际疗效、关节保护措施、运动频率、锻炼方法，以及培训患者的自我管理技能（如问题解决、目标设定、行为认知疗法）。患者教育是 OA治疗的首要环节，但不推荐将其作为一项独立措施用于OA治疗。多项系统性评价分析了患者教育对KOA患者症状与功能的影响，结果显示，患者教育仅可适度改善KOA患者的关节疼痛（SMD=-0.35，95%CI -0.56~0.14）和关节功能（SMD=-0.31，95%CI -0.62~0.00），但与运动疗法相结合时，患者的疼痛（SMD=-0.44，95%CI 0.19~0.69）和功能（SMD=-0.81，95%CI 0.54~1.08）改善更佳。 运动治疗是利用患者自身力量或借助器械，通过某些特定的运动方式，改善身体运动或感觉功能的治疗方法。多项运动对KOA症状的影响的临床研究均证实，运动治疗可有效改善KOA患者疼痛、关节功能及生活质量，尤其是在缓解疼痛方面，运动治疗的疗效相当或甚至优于非甾体抗炎药（NSAIDs）或阿片类药物。运动治疗的疗效通常在干预后的2个月达峰值，随后逐渐减弱，年龄<60岁或无需接受关节置换术的KOA患者可能从中获益更多。KOA的运动治疗方式多样，包括有氧运动、力量训练、神经肌肉及平衡训练、传统运动疗法（如太极、瑜伽等）、水中运动等。然而，不同方式运动的疗效在临床研究中存在差异，一项比较不同运动类型对KOA影响的网状Meta分析显示，水中运动减轻KOA患者疼痛VAS评分（SUCRA=77.2%，WMD=0.04，95%CI -1.86~1.95）、KOOS疼痛评分（SUCRA=64.0%；WMD=3.10，95%CI -6.67~12.88）最为有效；而瑜伽更能改善KOA患者关节僵硬（SUCRA=90.6%，WMD=-1.40，95%CI -2.45~-0.34）、患肢功能（SUCRA=77.4%，WMD=-0.49，95%CI -0.95~-0.02）和生活质量（SUCRA=79.1%，WMD=-1.07，95%CI 0.11~2.03）。一项比较不同运动对KOA疼痛、关节功能和生活质量影响的网状Meta分析显示，有氧运动对疼痛的改善最为显著（ES=1.11，95%CI 0.69~1.54），心身运动对关节功能的改善作用更大（ES=0.81，95%CI 0.27~1.36）。因此针对KOA患者，不应仅局限于某一特定类型的运动措施，而需全面考虑患者的病情、基本运动能力、治疗目标、运动方式的可及性和患者依从性，制定个性化运动处方。在避免相关不良事件的同时，实现疗效的最大化。 减重与KOA的结局存在显著的剂量效应关系。两项评估减重对KOA影响的Meta分析显示，体重减轻5%~10%可适度缓解伴有肥胖的轻~中度KOA患者的关节疼痛（ES=0.33，95%CI 0.17~0.48），减少自我报告的残疾（ES=0.42，95%CI 0.25~0.59），改善躯体功能相关生活质量（ES=0.39，95%CI 0.24~0.54）。另一项Meta分析评价了不同减重方式对KOA症状及关节功能的改善作用，结果显示，体重每减轻1%，WOMAC疼痛评分、功能和僵硬评分可减少约2%。依据国际风湿病学-骨关节炎研究学会（OMERACT-OARSI）制订的OA临床研究应答标准，患者减重10%即可达到KOA临床意义改善。一项减重对KOA影响的RCT显示，肥胖/超重的KOA患者体重减轻与疼痛、关节功能、6分钟步行距离、躯体功能、精神健康相关的生活质量改善及降低白细胞介素（IL）-6水平均具有显著的剂量效应关系，减重≥20%对KOA结局的改善优于减重≥10%。 问题5：KOA 患者接受药物治疗后再次随访需间隔多长时间？如何评价KOA 的病情进展？ 推荐意见7：建议KOA患者于药物治疗后的4周进行首次随访，随后依病情每3~6个月随访一次，直至达到预期治疗目标。此后继续随访，并根据情况调整随访时间（5，D） 定期随访能提高患者的治疗意愿和依从性，同时亦是实现达标治疗的必要条件。前期对KOA患者的预调查显示，大部分KOA患者表示愿在就诊后1个月或更长时间内接受再评估。在评价OA药物治疗疗效的临床研究中，4周或6周、12周、24周是KOA干预后常规观察周期。其中，NSAIDs或其他镇痛药物起效快，一般在2至4周内即可达到最佳疗效，4周时会出现药物相关不良反应，因此临床观察周期通常较短。而对其他大部分药物（如硫酸氨基葡萄糖、双醋瑞因等）或非药物治疗措施（如运动疗法、减重等），在12周前通常无法达到最佳的临床疗效，因此需设定较长的观察周期。欧洲一项骨关节炎达标治疗共识和我国膝骨关节炎运动治疗临床实践指南建议，每3~6个月对KOA患者随访一次。综上，本共识建议KOA患者药物治疗后4周进行首次随访，并以3~6个月为疗效评价及是否更改治疗方案的时间点。 推荐意见8：KOA患者在OA药物治疗中的定期随访应包括药物治疗反应评估、影像学评估、共病评估、可控风险因素评估及疼痛类型评估。其中，药物治疗反应评估和影像学评估有助于评价OA的病情进展（3a，B） 1.药物治疗反应评估：对药物治疗反应的评估有助于评价KOA的病情进展，评估内容应包括（1）疼痛评估；包括VAS、WOMAC疼痛量表；（2）功能评估：采用WOMAC功能评分量表；（3）疾病整体评价：PGA评分；（4）药物依从性与安全性评估。 2.影像学评估：（1）膝关节X线检查：用于基线时评价患者的膝关节结构损伤，亦可用于评价KOA的结构进展；（2）关节超声：可通过膝关节内滑膜厚度与彩色血流、髌上囊积液深度、髁间软骨厚度、软骨损伤分级、半月板外突程度及是否存在骨赘、腘窝囊肿评估KOA，尤其适用于炎症型KOA患者治疗后的疗效评价；（3）膝关节MRI：可早期发现膝关节局部改变，用于疾病分型，且适用于炎症型、软骨下骨型KOA患者的治疗后评价。 3. 共病评估：建议筛查代谢综合征、心血管疾病、肾脏疾病、胃肠道疾病，此外亦应注意是否合并焦虑抑郁状态、衰弱等。 4. 其他：（1）可控风险因素评估：主要包括超重或肥胖、膝关节损伤史及伸膝肌群无力；（2）疼痛类型评估：可利用疼痛识别问卷（painDetect questionnaire，PD-Q量表）、DN4 神 经 病 理 性 疼 痛 量 表（douleur neuropathique 4 questions）、ID 疼痛量表（ID pain）等区分伤害性疼痛与神经性疼痛，尤其适用于NSAIDs治疗后疼痛缓解不充分的KOA患者。 问题6：存在共病的KOA患者药物治疗原则为何？ 推荐意见9：存在共病的KOA患者应首先考虑减重、运动疗法等非药物治疗，应尽量简化药物治疗方案，严格控制用药种类，并需关注药物间的相互作用（5，D） KOA患者可能伴有多种疾病，以代谢综合征（肥胖、血脂异常、高血压、高血糖）和心血管疾病最为常见。OA患者的共病及共病种类的增加，与OA症状加重、止痛药物的使用频率增加、生活质量、活动水平和步行速度下降，及广泛疼痛相关，亦是导致患者多重用药的主要原因。多重用药既可导致药物不良反应增加，亦与OA患者体力活动下降、虚弱密切相关。因此，对存在共病的OA患者，应首先以非药物治疗为主，尽量简化药物治疗方案，优先选择获益大、不良反应小的治疗药物，并需关注药物间的相互作用。 推荐意见10：合并糖尿病的KOA患者，尤其是1型糖尿病、存在胰岛素依赖和/或血糖控制不佳（糖化血红蛋白>7.0%）的糖尿病患者，局部注射糖皮质激素后1至10日内应监测血糖，必要时调整降糖药物（2b，B） 关节腔注射糖皮质激素可能导致患者血糖升高，糖尿病患者血糖升高的更多（平均125~320 mg/dl）。与药物相关的血糖升高多发生在糖皮质激素注射后1至5日内，并在1至10日内恢复至基线水平。对血糖控制良好的糖尿病患者，血糖升高的持续时间较短。然而，对1型糖尿病、存在胰岛素依赖和/或血糖控制不佳（糖化血红蛋白>7.0%）的患者，局部注射糖皮质激素后血糖升高的持续时间较长。因此，该类患者在注射后应特别关注血糖，并适时调整降糖药物。 推荐意见11：伴有心血管疾病的KOA患者，应首先考虑局部外用NSAIDs，谨慎口服NSAIDs（1a，A），如需口服NSAIDs者，应选择最短持续时间和最低有效剂量的药物。对胃肠道出血风险较低的KOA患者，优先考虑非选择性NSAIDs（如萘普生、布洛芬等）；如胃肠道出血风险高，推荐使用发生心血管事件风险较低的选择性NSAIDs，如塞来昔布、艾瑞昔布等（1a，A） 对伴有心血管疾病的OA患者进行药物治疗时，应重点关注NSAIDs，因其可增加高血压、心力衰竭、心肌梗死、心律失常等心血管事件的风险，同时亦需关注消化道不良反应。NSAIDs导致心血管事件的风险与其对环氧合酶-2的选择性、药物剂量和使用时间有关。一项NSAIDs导致心血管不良事件的Meta分析显示，口服罗非昔布的患者心血管事件发生风险最高（RR=1.39，95%CI 1.31~1.47），其他依次为双氯芬酸钠、依托考昔、布洛芬、萘普生和塞来昔布，应用NSAIDs的总体心血管事件发生风险增加（RR=1.24，95%CI 1.19~1.28）。两项评价不同NSAIDs治疗关节炎患者心血管安全性的前瞻性研究证实，对合并心血管疾病或伴有心血管风险因素的OA或类风湿关节炎患者，塞来昔布的推荐剂量（约200 mg/d）在心血管安全性方面与萘普生或布洛芬相当。相较于口服NSAIDs，OA或类风湿关节炎患者局部外用NSAIDs的心血管事件风险较低（随访1年时，HR=0.73，95%CI 0.63~0.85）。因此，对伴有心血管疾病的KOA患者，应首先考虑局部外用NSAIDs。 推荐意见12：伴有高血压、糖尿病等共病的OA患者给予NSAIDs前应评估肾脏功能[估算肾小球滤过率（eGFR）]及基线离子水平，并了解合并用药。如情况允许，在应用NSAIDs的同时，应避免同时使用利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物。对eGFR<30 ml·min-1 ·1.73 m-2者应避免使用NSAIDs（1a，A） NSAIDs可能导致急性肾损伤、慢性肾脏病进展、电解质紊乱、高血容量等肾脏不良事件。因此，当KOA患者eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2时，不应长时间使用NSAIDs；eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2时应避免使用。肾功能正常的KOA患者通常对NSAIDs耐受性良好，但伴有高血压、心力衰竭或糖尿病的OA患者，口服NSAIDs后，肾脏不良事件风险可能会增加。此外，高血压或心力衰竭的患者常口服ACEI/ARB类药物和/或利尿剂，这两类药物与NSAIDs联合应用亦可能增加急性肾损伤风险（RR=1.31，95%CI 1.12~1.53），尤其在联用的前30天内，故应尽量避免同时使用。 问题7：NSAIDs 治疗KOA应按时服用抑或按需服用？ 推荐意见13：对伴有轻中度疼痛或疼痛急性发作的KOA患者，应首先考虑局部外用NSAIDs（1，A），建议依据治疗反应按需或按时应用（5，D）。对口服NSAIDs仍有疼痛的KOA患者，局部NSAIDs可作为额外的镇痛措施按需应用（5，D） 局部外用或口服NSAIDs是KOA的一线治疗药物，但目前尚无比较NSAIDs按需治疗（依据自身的症状缓解需求服药）或按时治疗（根据医生预定的治疗剂量和用药疗程规律服药）优劣的研究。 外用NSAIDs在缓解急性肌肉、骨骼疼痛及轻、中度OA疼痛的效果与口服NSAIDs相当。相较于口服NSAIDs，外用NSAIDs全身不良事件更少。故对伴有轻中度疼痛或疼痛急性发作的KOA患者，建议首选外用NSAIDs，如外用双氯芬酸钠制剂、洛索洛芬钠凝胶贴膏、酮洛芬凝胶贴膏等。临床医生根据患者的治疗反应决定是否按需或按时使用外用NSAIDs。外用NSAIDs与口服NSAIDs联合用于治疗OA时，可减少口服NSAIDs的平均用量，进而减少不良事件的发生。故建议，将外用NSAIDs作为KOA治疗中的额外镇痛措施，尤其适用于口服NSAIDs后仍有疼痛的KOA患者。 推荐意见14：对伴有中重度疼痛、慢性疼痛或炎症型KOA患者，建议在短期内（3个月内）按时口服NSAIDs，以达到更好的症状缓解或控制炎症，如规律应用NSAIDs治疗2周仍未达到预期疗效时，应再次评估并及时调整药物剂量或换用其他不同类别的NSAIDs（5，D） 在缓解中重度、慢性疼痛方面，外用NSAIDs疗效有限。故对外用NSAIDs疗效不佳，伴有中重度疼痛、慢性疼痛及具有炎症表型的KOA患者，应给予口服NSAIDs，以达到更好的症状或炎症控制。口服NSAIDs通常在用药2~3 h后达到最大血浆峰值浓度，用药几小时内即可缓解OA的疼痛，但需用药2~3周时，疼痛和功能的改善作用达高峰。一项评价NSAIDs治疗OA疗效的Meta分析显示，随着NSAIDs使用时间的延长，OA患者获得较高水平的疼痛缓解（≥50%或≥70%）比例增加。除布洛芬外，依托考昔、塞来昔布和萘普生均可在2~12周的治疗周期内保持稳定的疗效。故建议，伴有中重度疼痛、慢性疼痛或炎症型KOA患者，应按时服用NSAIDs，以达到更好的症状缓解或炎症控制。鉴于目前 NSAIDs的临床试验观察周期通常不超过3个月，服用NSAIDs 4周即出现胃肠道和心血管不良事件，且长期服用NSAIDs并不能改善患者长期疼痛、关节功能，抑制关节结构进展，故推荐NSAIDs应尽可能在短期内（3个月）以最低有效剂量使用。 问题8：KOA患者能否通过抗焦虑/抗抑郁药物缓解疼痛和改善关节功能？适应证为何？ 推荐意见15：度洛西汀（2a，B）或普瑞巴林（2b，B）可用于缓解KOA患者疼痛、改善关节功能，推荐用于伴有慢性、广泛性疼痛，或伴有焦虑/抑郁的KOA患者 KOA患者的疼痛具有异质性，主要包括外周感受性疼痛和中枢敏化性疼痛。外周感受性疼痛的主要机制源于局部炎性介质的释放，而中枢敏化性疼痛的主要机制为中枢敏化。各类研究中，KOA患者中枢敏化的发生率约为20%至62%。对存在中枢敏化的患者，使用NSAIDs治疗通常效果较差，且这类患者的疼痛和功能状态的下降更为严重。 抗焦虑/抗抑郁药物可通过中枢镇痛机制缓解慢性肌肉骨骼疼痛，2019年美国风湿病学会/关节炎基金会关于手、髋和膝骨关节炎管理指南有条件推荐，度洛西汀为症状性OA的治疗药物。疗效方面，一项评价度洛西汀治疗KOA疗效的系统性评价和Meta分析显示，度洛西汀能有效降低伴有慢性疼痛的KOA患者的平均疼痛评分（MD=-0.74，95%CI -0.92~ -0.57），改善患者躯体功能（MD=-4.22，95%CI -5.14~ -3.30），提高PGA（MD=-0.76，95%CI -0.96~0.56）、患者整体印象评分（PGI-I）（MD=-0.48，95%CI -0.58~ -0.37）、临床严重程度整体印象评分（CGI-S）（MD=-0.34，95%CI -0.44~ -0.24）。另一项评价度洛西汀治疗OA的疗效和安全性的系统性评价和Meta分析显示，随访12~14周，度洛西汀（60~120 mg/d）虽可显著改善KOA患者的关节疼痛（SMD=-0.38，95%CI -0.48~-0.28），改善关节功能（SMD=-0.35，95%CI -0.46~-0.24），但疗效未能优于NSAIDs。一项由Cochrane工作组发起的有关抗抑郁药治疗膝、髋关节OA疗效的研究虽显示，使用抗抑郁药（主要为度洛西汀）虽仅可轻度减轻KOA患者的疼痛（MD=-0.59，95%CI -0.88~ -0.31）、改善关节功能（MD=-5.65，95%CI -7.08~ -4.23），但仍有45.2%的患者在服用抗抑郁药后疼痛症状减轻50%或以上。一项度洛西汀治疗KOA疼痛的事后分析显示，度洛西汀对伴有多个（3~5个）部位疼痛的KOA 患者更为有效。综上，推荐度洛西汀用于慢性、广泛性疼痛的KOA患者。安全性方面，两项评价度洛西汀治疗KOA疗效与安全性的系统性评价和Meta分析显示，度洛西汀治疗可增加便秘、食欲减退、腹泻、头晕、口干等不良事件风险，但在治疗相关严重不良事件的发生率上，度洛西汀与安慰剂比无显著差异。普瑞巴林（γ-氨基丁酸衍生物）作为治疗慢性疼痛的常用药物在2018年的《膝骨关节炎阶梯治疗专家共识》推荐用于KOA患者关节置换术后的慢性疼痛治疗。一项对比度洛西汀和普瑞巴林缓解KOA疼痛疗效的RCT显示，使用度洛西汀或普瑞巴林均可有效减轻KOA患者的疼痛，尤其是神经病理性疼痛，同时亦能有效改善患者的关节功能和生活质量。与NSAIDs联用时，患者疼痛症状及关节功能改善更佳，且未观察到不良事件发生。 抗焦虑/抗抑郁药物不仅能缓解慢性疼痛，亦能改善由此引发的焦虑、抑郁情绪或睡眠障碍。故对伴有睡眠障碍、焦虑抑郁状态的KOA患者，采用度洛西汀或普瑞巴林治疗，可能在情绪和睡眠方面具有额外获益。 问题9：KOA患者能否通过关节腔注射药物缓解疼痛和改善关节功能？使用频率多少？ 推荐意见16：临床医生可根据KOA患者个体情况酌情应用关节腔注射黏弹补充剂治疗KOA（1a，B）。目前尚无充足证据提示，黏弹补充剂的合适注射次数和频率 关节腔注射黏弹补充剂（如透明质酸或其衍生物、医用几丁糖等）具有改善滑液黏弹性、抑制促炎途径的作用，亦可有效诱导内源性透明质酸的产生。尽管有许多系统性评价或Meta分析评价了关节腔注射黏弹补充剂治疗KOA的有效性，但其在软骨保护和症状改善中的作用仍存争议。一项评价黏弹补充剂治疗KOA疗效和安全性的系统性评价和Meta分析（21 163例KOA患者）显示，与关节腔注射安慰剂比，关节腔注射黏弹补充剂仅能轻度降低KOA患者的疼痛强度（SMD=-0.08，95%CI -0.15~ -0.02）、改善关节功能（SMD=-0.11，95%CI -0.18~ -0.05），但未达组间最小临床重要性差异（MCID），且增加了不良事件的风险（RR=1.49，95%CI 1.12~1.98），故不建议将关节腔注射黏弹补充剂广泛用于KOA患者的治疗。然而，该研究未能排除部分OA患者从注射黏弹补充剂治疗中获益的可能性。2006年Cochrane工作组评价黏弹补充剂治疗OA有效性的研究则表明，关节腔注射黏弹补充剂可有效减轻KOA患者的关节疼痛，改善关节功能及患者对病情的总体评价，尤其是在注射后的5~13周内。一项评价关节内注射透明质酸治疗KOA的系统性评价显示，关节腔注射黏弹补充剂（透明质酸）是治疗KOA的有效干预措施之一，且安全性良好。一项评价关节腔注射透明质酸治疗KOA的系统性评价显示，关节腔注射透明质酸可能减少NSAIDs、阿片类药物的使用，延长行膝关节置换手术的时间，与NSAIDs、止痛剂、糖皮质激素治疗比，具有更高的成本效益。因此，综合考虑现有证据及专家组意见，本共识建议临床医生可根据患者个体情况酌情使用关节腔注射黏弹补充剂，但关于使用次数和注射频率，目前尚无充足的证据。 推荐意见17：对伴有重度膝关节疼痛或关节腔积液的KOA患者，推荐关节腔内注射糖皮质激素，但不建议短期内重复注射（2a，B） 糖皮质激素可诱导免疫细胞凋亡并抑制促炎介质表达，从而有效抑制关节炎症。两项关于关节腔注射糖皮质激素治疗KOA的Meta分析显示，与安慰剂比，关节腔注射糖皮质激素短期内（≤6周）对关节疼痛（SMD 为-0.61~0.41）、关节功能（SMD为-1.02~ -0.36）有小至中度的益处，尤其在用药后1~2周时效应最大，随后疗效逐渐减弱。关节腔注射糖皮质激素的疗效与药物种类、剂量及是否超声引导或局部麻醉剂无关，但基线时存在重度疼痛或关节腔积液的患者，短期内症状改善可能更多。故对有重度膝关节疼痛或伴积液的KOA患者，可考虑关节腔内注射糖皮质激素，因其可帮助患者短期内缓解疼痛和改善关节功能。 关节腔注射糖皮质激素的最佳注射频次，目前尚无充足的证据，仅2022年的一项评价关节腔重复注射糖皮质激素的Meta分析显示，关节腔重复注射糖皮质激素后3个月和24个月，疼痛、关节僵硬、功能、生活质量虽较基线有所改善，但远期疗效相当或未优于其他关节腔注射药物（如透明质酸、富血小板血浆、安慰剂）。且长期反复多次应用糖皮质激素，存在加速膝关节软骨丢失的风险，故不建议关节腔重复注射糖皮质激素。目前大多数OA指南或专家共识建议，同一关节每年注射最多不超过2~3次，注射间隔时间不应短于3~6个月。 问题10：KOA 患者能否通过抗骨质疏松药物治疗缓解疼痛和改善功能？ 推荐意见18：不推荐双膦酸盐类药物（1a，A）、降钙素类药物（3a，B）、雌激素替代疗法（3a，B）用于KOA的治疗 软骨下骨是负重关节软骨重要的结构支撑和营养来源，其代谢状态和微结构改变是软骨损伤的关键发病机制，是KOA发生和进展的特征，干预软骨下骨病变亦是KOA的治疗策略之一。 双膦酸盐类药物可诱导破骨细胞凋亡，并抑制破骨细胞活性，具有抗骨吸收的作用。一项评价静脉注射双膦酸盐类药物治疗症状性KOA或合并骨髓损伤的KOA的有效性Meta分析显示，KOA患者使用双膦酸盐类药物治疗3个月能适度改善关节功能（SMD=-0.22，95%CI -0.43~ -0.01），减少软骨下骨的骨髓损伤大小（SMD=-0.52，95%CI -0.89~-0.14）。然而在缓解KOA 疼痛方面，阿仑磷酸盐仅在短期内（3个月）有效，而使用唑来膦酸盐治疗与安慰剂比无显著差异。一项评价双膦酸盐类药物治疗KOA疗效的Meta分析亦显示，双膦酸盐类药物治疗KOA对关节症状和结构无改善作用，但亚组分析显示，双膦酸盐类药物治疗对软骨下骨转换率高的KOA患者有益。一项旨在评价双膦酸盐类药物对KOA影像学进展的长期影响的RCT显示，双膦酸盐类药物治疗可能抑制早期KOA（OA病情严重性的影像学评价标准KL分级<2），特别是非超重患者的膝关节影像学进展，但对KL分级≥2的晚期KOA患者或有较重关节负荷的患者无效。综上，基于现有证据，本共识暂不推荐KOA患者使用双膦酸盐类药物减轻关节疼痛和改善关节功能。然而，对早期或软骨下骨型的KOA患者，双膦酸盐类药物可能具有潜在益处，但仍需高质量的证据支持。 降钙素类药物亦具有抑制破骨细胞活性的作用，并可减少急性骨丢失并减轻骨痛。一项评价降钙素类药物辅助治疗KOA的Meta分析显示，降钙素类药物辅助治疗对未合并骨质疏松的KOA患者有适度地改善关节疼痛及功能的作用。但由于该分析所纳入的RCT研究质量较低，且其中样本量最大的一篇RCT（2 197例症状性KOA患者）得出了阴性结论，因此，降钙素类药物治疗KOA仍需进一步研究。雌激素亦可抑制破骨细胞激活，诱导破骨细胞凋亡，从而调控软骨下骨微环境平衡，对OA可能具有一定的治疗作用。然而，雌激素替代疗法用于治疗KOA尚缺乏确凿的临床证据，一项总结雌激素替代疗法与KOA风险的Meta分析显示（2 573 164例KOA患者），雌激素替代疗法与KOA风险增加有关（HR=1.40，95%CI 1.16~1.68）。因此不建议将其用于KOA的治疗。其他抗骨质疏松药物，如维生素K、特立帕肽、核因子-κB受体激活因子配体单克隆抗体在KOA中的治疗尚缺乏临床研究证据，本共识暂不做讨论。 推荐意见19：建议KOA患者进行维生素D补充治疗，尤其是对伴有维生素D缺乏的KOA患者（3a，B） 维生素D是抗骨质疏松治疗的基础用药，在钙磷代谢稳态中具有重要作用。一项分析维生素D水平与OA关联的系统性评价和Meta分析显示，25（OH）维生素D的血清浓度与影像学OA的发生、进展及膝关节间隙狭窄无显著关联，但亚组分析显示，低维生素D水平[血清25（OH）D浓度低于50 nmol/L]与KOA进展显著关联。且维生素D作为补充剂用于KOA治疗的Meta分析显示，维生素D补充剂能适度缓解KOA患者的关节疼痛（SMD=-0.32，95%CI -0.63~ -0.02）、改善关节功能（SMD=-0.34，95%CI -0.60~ -0.08）、缓解关节僵硬程度（SMD=-0.13，95%CI -0.26~ -0.01）。 问题11：KOA患者能否通过口服氨基葡萄糖缓解疼痛和改善关节功能？ 推荐意见20：建议将处方药结晶型硫酸氨基葡萄糖（pCGS）作为KOA长期管理的基础治疗药物。不推荐使用其他氨基葡萄糖制剂（1a，A） 氨基葡萄糖和硫酸软骨素是关节软骨合成糖蛋白和糖胺聚糖所必需的重要成分。口服氨基葡萄糖作为缓解OA症状的慢作用药物已广泛用于临床。然而对这类药物的疗效仍存争议，不同指南对其推荐程度亦不相同。可能与未明确区分处方药pCGS与其他类型氨基葡萄糖制剂有关。 一项比较不同药物治疗KOA长期疗效的网状Meta分析显示，pCGS与KOA患者疼痛的长期缓解（SMD=-0.29，95%CI -0.49~ -0.09）、关节功能（SMD=-0.32，95%CI -0.52~ -0.12）与结构的持续改善（SMD=-0.42，95%CI -0.65~ -0.19）相关。且基于累积排序曲线下面积（SUCRA），pCGS成为最佳长期治疗的概率最高（SUCRA=0.92）。其他任何非pCGS的氨基葡萄糖制剂未能证明具有改善疼痛和功能的作用。在不区分pCGS与其他氨基葡萄糖制剂的情况下，一项回顾氨基葡萄糖制剂治疗KOA RCT的系统评价和Meta分析显示，口服氨基葡萄糖制剂仅能轻微降低KOA患者的关节疼痛VAS评分（SMD=-0.19，95%CI -0.36~ -0.03），但对WOMAC疼痛和功能评分无改善作用。一项评估髋关节OA或KOA患者口服氨基葡萄糖制剂有效性的系统评价和个体患者数据的Meta分析显示，非pCGS氨基葡萄糖制剂治疗KOA的短期（3个月）和长期（24个月）随访中，对患者疼痛或功能改善与安慰剂比无显著差异。评价OA治疗药物的研究结果亦显示，pCGS能减少36%的NSAIDs使用（OR=0.64，95%CI 0.45~0.92），而其他氨基葡萄糖制剂未能为患者带来此项获益。因此对KOA的治疗，选用合适的氨基葡萄糖制剂非常重要。尽管不同类型的氨基葡萄糖制剂在疗效方面有所不同，但安全性未显示出明显差异，并且与安慰剂相当，为这类药物的长期应用提供了依据。 问题12：KOA患者能否通过口服双醋瑞因缓解疼痛和改善关节功能？ 推荐意见21：双醋瑞因可用于缓解KOA患者的疼痛，改善关节功能（2a，B），并可作为存在NSAIDs禁忌患者的一种潜在的替代治疗策略（5，D） 双醋瑞因能通过抑制IL-1β及其下游信号通路，减轻滑膜炎症，抑制软骨降解，促进软骨合成，同时亦可改善软骨下骨重塑。一项评价双醋瑞因治疗KOA的疗效、安全性及维持效应的Meta分析显示，对KOA患者，双醋瑞因在改善关节疼痛和功能方面与NSAIDs相当，且相较于NSAIDs，双醋瑞因在停药后疗效具有显著的维持效应（SMD=-0.53，95%CI -0.81~ -0.24）。一项比较双醋瑞因与NSAIDs治疗KOA疗效及安全性的系统性评价和Meta分析显示，双醋瑞因在降低疼痛VAS评分和提高WOMAC总体评分方面与NSAIDs相当。但双醋瑞因在停药后4周仍能维持疗效，且在改善研究者对患者病情整体评价和患者对病情总体评价方面，双醋瑞因优于NSAIDs（研究者：OR=2.18，95%CI 0.99~4.81，P=0.05；患者：OR=1.97，95%CI 1.18~3.29，P=0.01）。安全性方面，与NSAIDs比，双醋瑞因具有较好的胃肠道耐受性，且长期服用不增加心血管事件风险。因此对存在有NSAIDs禁忌的OA患者，双醋瑞因提供了一种潜在的替代治疗策略。除此之外，双醋瑞因亦能抑制IL-1诱导的促动脉粥样硬化作用，因此对合并心血管疾病的OA患者，双醋瑞因可能兼具心血管保护作用。 腹泻是双醋瑞因最常见的不良反应（RR=1.95，95%CI 1.03~2.47）。双醋瑞因引发的腹泻多于用药后的2周内，通常为轻度至中度。停药后，腹泻可以缓解，且大多数患者在持续用药后腹泻可逐渐减轻。因此建议，患者在用药初期（2~4周内）口服半剂量双醋瑞因（50 mg/d），以降低腹泻的风险。然而对既往有腹泻病史的患者，使用双醋瑞因时应谨慎。 问题13：KOA 患者能否通过改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗缓解关节疼痛和改善关节功能？ 推荐意见22：推荐使用甲氨蝶呤（2b，B）、艾拉莫德（3a，B）治疗中重度或炎症型KOA。不推荐硫酸羟氯喹（2a，B）用于KOA的治疗 炎症与KOA疼痛密切相关，亦是OA关节结构进展的重要驱动因素。DMARDs具有抗炎和抑制免疫的作用，对类风湿关节炎等炎症性关节炎有良好疗效，对OA亦具有改善关节症状和关节结构的潜力，尤其适用于炎症型KOA。 甲氨蝶呤具有抑制滑膜炎症、预防关节骨侵蚀的作用。一项评估甲氨蝶呤在中重度KOA患者控制疼痛和改善生活质量的RCT显示，使用甲氨蝶呤（最高剂量15 mg/周）治疗KOA 3至6个月，能显著减轻中重度KOA患者的关节疼痛，缓解关节僵硬，改善关节功能。提高患者生活质量。一项评价甲氨蝶呤治疗KOA患者疼痛疗效的开放标签试验研究亦显示，甲氨蝶呤（最高剂量20 mg/周）治疗KOA 24周，可显著减轻患者的关节疼痛，改善关节功能，其镇痛作用与NSAIDs或阿片类药物相当。艾拉莫德是我国自主研发的小分子DMARDs，具有抗炎、抑制免疫及骨保护作用。一项评价艾拉莫德治疗KOA的疗效的队列研究显示，相较于安慰剂，艾拉莫德（25 mg，2次/d）治疗KOA 16周，能显著缓解患者的关节疼痛，改善关节功能，尤对炎性指标升高的患者疗效显著。一项关于艾拉莫德治疗KOA疗效和作用机制的队列研究显示，艾拉莫德治疗KOA可明显减轻患者的关节疼痛，改善关节功能，同时降低血清中IL-6、肿瘤坏死因子-α浓度，且不良反应较小。硫酸羟氯喹的研究主要集中于手OA。一项Meta分析显示，无论是手OA抑或KOA，硫酸羟氯喹治疗均未能有效减轻患者的关节疼痛，亦无法改善关节功能。 推荐意见23：对中重度或炎症型KOA患者，推荐应用肿瘤坏死因子-α抑制剂（依那西普、阿达木单抗）（2b，B） 肿瘤坏死因子-α与OA软骨破坏及滑膜炎症密切相关。一项评价依那西普治疗KOA疼痛疗效的前瞻性对照研究显示，关节腔注射依那西普可有效缓解中重度KOA患者的关节疼痛。一项评价皮下注射阿达木单抗治疗KOA疗效的开放标签RCT和一项评价关节腔注射阿达木单抗治疗KOA疗效的开放标签观察性研究显示，KOA患者皮下或关节腔注射阿达木单抗，能显著减轻中重度或炎症型KOA患者的关节疼痛、关节僵硬程度，并改善关节功能。 问题14：其他药物治疗KOA 的疗效如何？ 推荐意见24：对需要药物治疗的KOA患者，一些口服中药可考虑联合使用，如祛风止痛胶囊（3b，B）、正清风痛宁（3a，B）等 中医学将OA归于“痹证”范畴，是一种筋骨共患、痿痹并存的疾病。运用中医辨证施治，对其具有一定的疗效。目前，已有一些中成药物开展了系统的循证医学研究。祛风止痛胶囊主要用于治疗风、寒、湿邪闭阻及肝肾亏虚引发的痹病，在《中国骨关节炎诊断与治疗指南（2019年版）》中推荐其为OA的治疗药物。一项评价祛风止痛胶囊治疗KOA疗效的RCT研究显示，祛风止痛胶囊能显著降低KOA患者静息状态的疼痛VAS 评分、改善膝关节损伤及KOA评分量表的各维度评分。与NSAIDs单药治疗比，祛风止痛胶囊联合NSAIDs使用在缓解KOA患者关节疼痛、改善关节功能、降低血清炎性因子浓度方面效果显著，且不良反应发生率无显著差异。正清风痛宁中的主要成分青风藤碱具有镇痛、抗炎及免疫调节的作用。一项关于正清风痛宁治疗KOA的疗效和安全性的系统性评价和Meta分析显示，正清风痛宁治疗KOA能减轻患者的关节疼痛（SMD=-0.87，95%CI -1.08~-0.66），改善关节僵硬（SMD=-0.53，95%CI -0.86~-0.20）和关节功能（SMD=-0.76，95%CI -0.97~-0.55）。 推荐意见25：推荐锝亚甲基二膦酸盐（3b，B）、草乌甲素（4，C）用于KOA的治疗 锝亚甲基二膦酸盐作为含有双膦酸盐的一种核素类药物，能够靶向浓聚在有异常骨代谢的骨组织，发挥其抗炎镇痛、调节免疫及抗骨质疏松的作用，目前在我国已广泛用于类风湿关节炎的治疗。一项评估锝亚甲基二膦酸盐治疗KOA疗效的队列研究显示，锝亚甲基二膦酸盐与玻璃酸钠联用能更有效地缓解KOA患者关节疼痛，改善关节功能，降低血清炎症因子浓度（P<0.05）。 草乌甲素是一种从中药中提取的生物碱单体，有较强的镇痛和抗炎作用。相较于NSAIDs或其他镇痛药物，草乌甲素的胃肠道和心血管不良反应发生率较低，且无药物依赖和成瘾性，《离子通道药物治疗神经病理性疼痛专家共识》《非阿片类镇痛药治疗慢性疼痛病中国指南》中推荐，用于治疗慢性肌肉骨骼疼痛，尤其是伴有神经病理性疼痛的患者。一项评价草乌甲素治疗KOA疗效的病例对照研究显示，KOA患者连续服用草乌甲素片2周后，关节肿胀数、压痛数和WOMAC评分均有显著改善，且疗效不劣于双氯芬酸钠。 推荐意见26：不推荐KOA患者使用曲马多治疗（1a，A） 曲马多是一种较弱的μ阿片受体激动剂，具备一定的镇痛效果，相较于其他阿片类药物，其成瘾和呼吸抑制的风险较低。但一项关于曲马多治疗KOA或髋关节OA疗效和安全性的系统性评价及网状Meta分析显示，与安慰剂比，100~300 mg/d曲马多治疗KOA患者的疼痛仅有轻微改善（SMD=-0.16~ -0.30），仅在大剂量（300 mg/d）时才有关节功能改善作用（SMD=-0.24，95%CI -0.47~ -0.03）。而大剂量使用曲马多会导致胃肠道不良反应增多（RR=6.02，95%CI 3.22~11.1），且随药物剂量增加，中枢神经系统不良事件的发生率亦随之上升。 推荐意见27：不推荐秋水仙碱（2a，B）、IL-1抑制剂（2b，B）、神经生长因子（NGF）抑制剂（1a，A）用于KOA的治疗 IL-1在OA的发生发展中具有重要作用。秋水仙碱通过抑制IL-1等炎性因子起到抗炎作用。两项关于秋水仙碱治疗KOA的疗效和安全性的Meta分析显示，相较于安慰剂，秋水仙碱在缓解KOA患者疼痛和改善关节功能方面并无益处，且不良事件发生率较高。而有关IL-1抑制剂，多项随机、双盲、安慰剂对照临床研究显示，无论是使用IL-1α/IL-1β双抗抑或IL-1受体拮抗剂，均无法有效改善KOA患者的疼痛。 靶向结合并抑制神经生长因子的单克隆抗体，在临床试验中显示出了缓解OA症状的良好疗效，尤其是他尼珠单抗。一项评价他尼珠单抗治疗OA疗效的Meta分析显示，他尼珠单抗可有效减轻髋关节OA或KOA患者的疼痛（MD=-0.91，95%CI -1.10~ -0.72），改善关节功能（MD=-0.93，95%CI -1.10~ -0.75）。然而，该药可能引发快速进展型OA（RR=9.2，95%CI 2.59~32.71），且不良反应发生率随药物剂量的增加而上升，这使得其在临床应用受到限制。 本共识立足于我国本土，面向基层，综合当前最佳循证医学证据与多学科专家经验，从KOA的预防、治疗目标、临床分型、治疗药物、随访与评估、共病人群用药等六个方面，提出了切实可行的临床建议，为临床医生安全规范地使用药物提供指引，提高KOA的诊治水平，最终让患者获益。值得注意的是，当前许多KOA临床用药仍缺乏高质量循证医学证据支持，我国在KOA药物治疗方面的研究数据亦相对有限。期待未来开展更多的临床研究，形成我国使用KOA药物治疗的疗效与安全性证据。 完整复制顶部文章标题，公众号后台私信发送，系统可自动返回PDF文档链接。 声明：“药物与用药安全”公众号属公益性医学类科普平台，不涉及任何商业利益。所有资料均来源于网络，仅用于学习交流，所转载的图片及文字著作权均归作者本人所有，若有侵权，请告知，我们会立即删除，保证您的权益