Choline Fenofibrate

过去一年，深圳湾实验室取得了多项研究突破，快来和湾豆一起回顾2025年的科研成果吧！以下成果据各课题组、实验室官网整理。 01    “荷糖月色”何以为“糖”? 颜宁团队利用CryoSeek（酷寻）策略鉴定出新型糖蛋白丝 北京时间2025年1月1日，颜宁团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志在线发表了标题为CryoSeek II: Cryo-EM analysis of glycofibrils from freshwater reveals well-structured glycans coating linear tetrapeptide repeats ( 酷寻之二：对自然水体的冷冻电镜分析发现包裹重复四肽线性蛋白丝的规则糖质结构) 。文中特别提到：在AI助力的若干软件无法自动搭建其原子结构时，研究团队凭借多年经验、细致分析，找出其中的线性多肽核心，并通过3,4-二羟脯氨酸是唯一可以同时被双糖基修饰这一线索，成功地手动搭建了正确的原子模型。而类似结构的发现则将对开发新的糖质结构预测方法奠定基础。 02   龙海珍课题组与温增麒课题组合作揭示核小体状态“编码”DNA复制时序和3D基因组信息 2025年1月3日，深圳湾实验室分子生理学研究所龙海珍课题组与中山大学医学院温增麒课题组合作在Nature Communications杂志在线发表了题为Nucleosome wrapping state encode principles of 3D genome organization的研究论文。该研究揭示了一个由核小体构象定义的基因组结构特征，以及DNA复制和转录对核小体构象的调控作用，描绘了核小体构象与基因组三维结构和DNA复制时序之间的关系。该发现将染色质的结构单元—核小体的状态与基因组的高级结构和功能联系起来，从而为理解基因组结构与功能的协同调控提供了新的视角。 03     蔡羽轩课题组：揭开蛋白质研究的“荧光密码”—多色标记技术的新突破 2025年1月3日，深圳湾实验室蔡羽轩课题组和合作者在Journal of the American Chemical Society在线发表了题为A single bioorthogonal reaction for multiplex cell surface protein labeling的研究论文，报导多色标记技术上取得的突破。他们优化了一种称为TAMM缩合的化学反应，使其反应速度提高了1000倍以上。结合基因密码子扩展技术和序列特异性蛋白酶，他们成功实现了三种不同膜蛋白的特异性标记。更令人兴奋的是，这种技术还能与其他生物正交反应兼容，通过巧妙组合，可以实现四色荧光标记，达到一般共聚焦显微镜的成像颜色上限。 04   李磊团队揭示遗传疾病相关的一类新型罕见非编码变异 2025年1月16日，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李磊团队在Nature Communications杂志上在线发表题为“Impact of rare non-coding variants on human diseases through alternative polyadenylation outliers”的研究论文。该研究通过开发新的生物信息学方法结合公共临床数据，解析了人类基因组中一类全新的罕见非编码变异，并进而揭示了这类罕见变异与疾病的关系，为理解遗传疾病尤其是罕见病的发生机制提供新角度。 05     李芬芳课题组开发基于可逆钙反应的超声技术可有效增加小鼠脑血管内皮细胞层的通透性 2025年1月，深圳湾实验室生物医学工程研究所李芬芳课题组在国际声学期刊Ultrasonic Sonochemistry (中科院一区，IF 8.7)上发表题为“Reversible Ca2+ signaling and enhanced paracellular transport in endothelial monolayer induced by acoustic bubbles and targeted microbeads”的研究论文。研究团队利用低强度脉冲超声（LIFUS）系统结合倒置荧光显微镜实时监测鼠脑血管内皮细胞层钙信号及膜穿孔情况，以探究SonoVue微泡或整合素靶向的微球对超声介导的单层脑微血管内皮细胞钙反应及通透性的影响。 06     Andrew Lee课题组：一种提高递送效率并降低免疫原性的新型基因疗法 在心血管医学领域，血管内皮生长因子基因治疗为缺血性损伤患者带来了希望，缺血性损伤是包括美国和中国在内的世界上导致死亡和疾病的第一大原因。然而，传统的病毒载体（如腺相关病毒AAV）和脂质纳米颗粒（LNP）的免疫原性和低表达一直是VEGF递送的瓶颈，导致许多临床试验失败。如今，一种新的基因疗法已经被证明能够解决AAV和LNP的障碍，正如《欧洲心脏杂志》（影响因子：38）最近发表的一篇文章所描述的:与携带VEGF基因装载物的AAV和LNP相比，装载血管内皮生长因子A（VEGF-A）信使RNA（mRNA）的细胞外囊泡表现出较低的免疫原性和有效的递送能力。 07     王超课题组与合作者利用高通量筛选发现潜在治疗罕见病α1-抗胰蛋白酶缺乏症的天然化学产物 2025年1月21日，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所王超课题组和南京医科大学孙书宏课题组及Scripps研究所William E. Balch课题组合作在Cell Reports Medicine杂志上发表题为“Spatial Covariance Reveals Isothiocyanate Natural Products Adjust Redox Stress to Restore Function in Alpha-1-Antitrypsin Deficiency (AATD)”的研究。该研究整合基于细胞疾病模型的高通量药物筛选与基于人群突变信息的高斯过程机器学习算法，揭示了十字花科蔬菜中富含的异硫氰酸酯及硫氰酸酯促进AAT致病突变体分泌和功能的分子机制，为后续针对AATD疾病的临床试验奠定了基础。 08    尹成骞课题组与合作者揭示PTPN23-PI3KC2α-AKT2轴调控BRAF突变肿瘤的生存及在肿瘤治疗中的潜在价值 深圳湾实验室肿瘤研究所尹成骞研究员团队联合中山大学第一附属医院朱博教授在Journal of Experimental Medicine发表题为 “PTPN23-dependent activation of PI3KC2α is a therapeutic vulnerability of BRAF-mutant cancers”的研究论文，揭示了PTPN23 介导PI3KC2α-AKT信号通路的激活，以促进BRAF突变肿瘤细胞的存活。 09    尹成骞课题组揭示GPX4的棕榈酰化修饰调控铁死亡和肿瘤进展的分子机制 2025年1月20日，深圳湾实验室肿瘤研究所尹成骞课题组在Nature Communications杂志在线发表研究论文Palmitoylation-dependent regulation of GPX4 suppresses ferroptosis。该研究揭示了调节GPX4棕榈酰化的复杂网络，强调了其在调节铁死亡敏感性中的关键作用。这项工作不仅加深了我们对GPX4的棕榈酰化与去棕榈酰化之间的这种动态相互作用的理解，也为与铁死亡相关的疾病的治疗干预提供了一个有前景的靶点。 10     王彦庄教授团队揭示高尔基体结构蛋白GRASP55在调控溶酶体生物发生中的关键作用 2025年1月22日，深圳湾实验室神经疾病研究所王彦庄教授团队在Molecular Biology of the Cell 杂志发表题为 “GRASP55 regulates sorting and maturation of the lysosomal enzyme β-hexosaminidase A” 的研究论文。该研究揭示了GRASP55在溶酶体生物发生中的关键作用，重点探讨其对溶酶体蛋白酶HEXA (β-己糖胺酶A) 成熟和运输的影响。研究发现，GRASP55缺失会扰乱HEXA的正常运输，导致未成熟的HEXA前体向胞外分泌增加，同时细胞内成熟的HEXA减少。此外，GRASP55还影响HEXA与甘露糖6-磷酸受体（MPR）的相互作用，并调控GNPTAB的表达水平。这些发现表明GRASP55在维持溶酶体酶稳态中具有重要作用。 11    张雷课题组联合董晨教授和卢实春教授发现肿瘤免疫治疗响应及耐药新机制 2025年1月30日，上海市免疫治疗创新研究院董晨教授、深圳湾实验室张雷研究员及中国解放军总医院卢实春教授在Cancer Cell 在线发表了题为“Contrasting cytotoxic and regulatory T cell responses underlying distinct clinical outcomes to anti-PD-1 plus lenvatinib therapy in cancer”的研究论文，该研究揭示了在接受抗PD-1联合仑伐替尼治疗的癌症患者中与临床预后相关的T细胞响应及耐药机制。同时，Cancer Cell也刊登了题为“Circulating T cells fuel anti-PD-1 and lenvatinib efficacy”的文章评论了该项研究。 12    李磊课题组建立增强子RNA关联分析方法鉴定eRNA关联的癌症风险基因 2025年2月14日，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李磊团队在Advanced Science 杂志上在线发表题为“Enhancer RNA transcriptome-wide association study reveals a distinctive class of pan-cancer susceptibility eRNAs”的研究论文。该研究首次建立了增强子RNA（enhancer RNA, eRNA）关联分析方法 (eRNA-TWAS), 并用于鉴定eRNA关联的癌症风险基因，为癌症遗传病因学研究提供了新的视角和潜在的治疗靶点。 13    张浩岳团队揭示三种SMC复合物如何协同调控染色质折叠 北京时间2025年2月26日24时，深圳湾实验室分子生理学研究所张浩岳团队联合深圳湾实验室系统与物理生物学研究所黄恺团队在Nature杂志上在线发表了题为“Extensive mutual influences of SMC complexes shape 3D genome folding”的研究成果。他们分析了SMC复合物之间的动态相互作用以及对染色质结构的影响，为理解染色质折叠的基本原理提供了新的视角。 14     饶浪课题组与合作者开发新型抗病毒共价纳米囊泡喷雾 深圳湾实验室化学生物学研究所饶浪/张衡等与合作团队在Cell Biomaterials 期刊发表了题为“Antiviral covalent ACE2 vesicle spray”的研究论文。研究团队成功开发了一种基于共价工程化ACE2纳米囊泡的抗病毒喷雾，可实现不可逆结合新冠病毒及其变异株，显著提升肺部滞留时间，并在动物实验中展现出优异的治疗效果，这一成果有望为应对呼吸道病毒混合感染提供新的策略。 15     深圳湾实验室为猴痘疫情防控提供全面解决方案：猴痘mRNA疫苗与高效中和抗体两项研究成果同期发布 深圳湾实验室传染病所团队与合作者在《自然·通讯》(Nature Communications) 上同期发表两篇研究性论文，深圳湾实验室均为第一通讯单位。两项研究分别聚焦于抗猴痘病毒新型mRNA疫苗研制及针对猴痘病毒关键抗原的双靶向中和抗体研发。其中，抗猴痘病毒新型mRNA疫苗提出“体液免疫+细胞免疫”协同激活机制，可望大幅提升猴痘疫苗保护力；而双靶向中和抗体的发现则为猴痘治疗预防提供了新的候选药物。以上工作不仅为猴痘的疫苗及抗体药物研发奠定了重要基础，也为猴痘疫情防控提供了全面解决方案。 16    郭腾飞课题组揭示血浆sTREM2和GFAP与大脑皮层Aβ斑块和tau缠结的关联 深圳湾实验室郭腾飞课题组近期在Molecular Psychiatry 发表了题为“Higher plasma soluble TREM2 correlates with reduced cerebral tau accumulation in Alzheimer’s disease”的研究论文[1]。该工作基于深圳湾实验室牵头建立的“大湾区老年脑健康计划”AD社区队列（ClinicalTrials.gov ID: NCT06183658）揭示了在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）人群中，血浆中可溶性形式TREM2 （sTREM2）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）与大脑皮层β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经元纤维tau缠结之间的关系，为理解外周TREM2信号和星形胶质细胞激活参与AD发病的潜在机理提供了新的见解。 17    饶浪课题组与合作者开发新型非依赖抗生素杂化膜纳米囊泡用于幽门螺杆菌感染防治 深圳湾实验室化学生物学研究所饶浪课题组与合作团队在Cell Biomaterials 期刊发表了题为“Yogurt-inspired hybrid membrane vesicles for the prevention and treatment of Helicobacter pylori infection”的研究论文。研究团队受酸奶组分启发，通过将细菌外膜囊泡（OMVs）与改性乳脂肪球膜囊泡（MMVs）融合，构建了一种新型杂化膜囊泡（hMVs），用于预防和治疗幽门螺杆菌感染。该系统在有效降低幽门螺杆菌感染的同时，兼具促进受损胃黏膜上皮修复的功能，这一研究成果有望为幽门螺杆菌感染的预防与治疗提供可行的解决方案。 18     陈宙峰团队揭示小鼠救援行为的神经机制 深圳湾实验室、深圳医学科学院陈宙峰团队在小鼠的实验研究中取得了突破性进展，首次证明小鼠在没有训练及明确物质奖赏的情况下，能够启动应激反应机制，对处于麻醉状态的同伴进行类似人类“救死扶伤”的本能行为。研究人员发现下丘脑室旁核（PVN）中的催产素（OXT）通过"情感-运动"双通路协同驱动救援行为。这项研究揭示小鼠类似救死扶伤行为的分子神经机制，以及亲社会行为深层的进化保守性。 19    黄恺课题组联合清华大学方晓峰课题组揭示植物感应温度的新机制 深圳湾实验室黄恺课题组与清华大学方晓峰课题组联合研究，于Cell Research发表了题为A thermosensor FUST1 primes heat-induced stress granule formation via biomolecular condensation in Arabidopsis的论文，首次揭示了植物细胞如何感知高温并启动应激颗粒组装的全新机制。 20     郭腾飞课题组揭示阿尔茨海默病微观和宏观脑白质损伤的时序演变特征 深圳湾实验室郭腾飞课题组近期在Cell Reports Medicine 发表了题为“White matter fractional anisotropy decreases precede hyperintensities in Alzheimer’s disease”的研究论文[1]。该工作基于深圳湾实验室牵头建立的“大湾区老年脑健康计划”AD社区队列（ClinicalTrials.gov ID: NCT06183658），揭示了在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）人群中，微观各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和宏观白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）神经影像指标的横截面以及纵向变化特征，并系统分析了这些指标与年龄、血管风险因素、β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）和神经元纤维tau缠结之间的关系，为理解AD疾病中白质退化的机制提供了新的见解。 21     张勃团队揭示共济失调/孤独症相关的钙粘蛋白FAT2在精细运动行为中的作用 深圳湾实验室张勃团队在神经科学权威期刊Journal of Neuroscience 上发表了题为“Atypical cadherin FAT2 is required for synaptic integrity and motor behaviors”的文章，阐述了小脑颗粒细胞特异性表达的FAT2的生理功能，证明了FAT2对突触完整性以及精细运动和挖掘行为的执行至关重要。 22     郭腾飞课题组在中国人群中揭示阿尔茨海默病的血浆tau标记物诊断阈值和疾病进展预测性能 深圳湾实验室郭腾飞课题组近期在Nature Aging 发表了题为“Comprehensive Evaluation of Plasma Tau Biomarkers for Detecting and Monitoring Alzheimer’s Disease in a Multicenter and Multiethnic Aging Population”的研究论文[1]。该工作整合了三个阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）研究队列（深圳湾实验室“大湾区老年脑健康计划（GHABS）”AD社区队列[2]、华山医院AD临床队列和北美ADNI队列），全面比较5种不同形式血浆tau生物标志物（p-tau217、p-tau181、p-tau231、BD-tau和NT1-tau）与AD病理特征的关联和诊断性能，并进一步验证了血浆p-tau217在中国人群和西方人群中的诊断性能以及评估疾病进展风险的能力。该研究首次在中国AD人群中揭示了不同血浆tau标志物在AD发病中的动态变化，并建立了适用中国人群的血浆tau标记物阳性阈值，为血液生物标志物在我国AD临床上的应用提供了重要科学依据。 23     蔡羽轩课题组：新型抗原识别基元提高细胞疗法的安全性 深圳湾实验室蔡羽轩课题组和合作者在Journal of the American Chemical Society在线发表了题为Proline-mediated enhancement in evolvability of disulfide-rich peptides for discovering protein binders的研究论文。该研究工作中，厦门大学吴川六课题组巧妙地运用脯氨酸介导的工程化手段，成功提升了富含二硫键多肽的氧化折叠效率，在增强其结构稳定性的同时，也极大地提高了其进化潜力。在此坚实基础上，研究团队进一步联合山东大学尹贻贞课题组展开了mRNA展示筛选工作，并借助噬菌体展示技术进一步优化，最终成功筛选并获得了一种对肿瘤相关抗原TROP2具有高亲和力且特异性识别能力的多环肽配体。 24     王彦庄团队揭示新冠病毒通过重塑高尔基体促进感染的新机制 深圳湾实验室神经疾病研究所王彦庄教授团队在国际权威期刊PLOS Pathogens在线发表题为 “SARS-CoV-2 remodels the Golgi apparatus to facilitate viral assembly and secretion” 的研究论文，系统揭示了新冠病毒劫持宿主高尔基体实现病毒颗粒组装与释放的分子机制。该研究澄清了病毒出膜路径的关键争议，证实SARS-CoV-2依赖高尔基体完成病毒组装与释放，并通过重塑其结构提升感染能力，为病毒如何高效复制与传播提供了全新视角。 25    郭腾飞团队揭示受教育水平高的阿尔茨海默病患者面临更快的tau病理聚集和传播风险 深圳湾实验室郭腾飞课题组在神经病学领域权威期刊JAMA Neurology 发表题为“Higher Educational Attainment and Accelerated Tau Accumulation in Alzheimer Disease”的研究论文。该工作基于三个阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）人群队列（深圳湾实验室“大湾区老年脑健康计划（GHABS）”队列、北美ADNI队列以及A4临床干预队列）中的多模态神经影像数据，系统揭示了受教育程度与AD脑内tau缠结聚集及扩散的关联，并结合靶向单体Aβ抗体药物Solanezumab的多中心临床试验数据评估了干预后tau病理在不同教育水平人群中的演变规律。该研究在中国人群和高加索人群中全面探讨了受教育水平这一认知储备重要指标与AD核心病理tau聚集之间关联，并揭示了受教育水平影响脑内tau缠结聚集及扩散的潜在机制，为理解不同受教育程度的AD患者的发病机理及精准诊疗提供了新的科学依据。 26     彭琴课题组和高毅勤课题组联合开发NaviScreen平台，助力PPI靶向药物开发 深圳湾实验室彭琴课题组与高毅勤课题组在Analytical Chemistry在线发表了题为Combining the NanaPPI toolbox and AI-driven virtual inhibitor screening for p53-MDM2 interaction的最新研究成果，成功构建了“NaviScreen”高效筛选平台。该平台通过整合NanaPPI工具箱与AI驱动的虚拟筛选技术，实现了潜在p53-MDM2相互作用抑制剂的高效鉴定，其中先导化合物AB-460展现出显著的抗肿瘤效果。这一突破为PPI靶向药物开发提供了全新策略。 27     张泽民团队及合作者揭示胰腺导管腺癌发生神经束侵袭转移的细胞及分子机制 被称为“癌王”的胰腺导管腺癌高发神经侵犯，严重影响病人预后及生存质量。外科医生在临床实践中发现，局部神经清扫手术能减少病人术后复发，但其原因及机制尚未清晰。为了描绘胰腺癌的“神经暗网”地图，深圳湾实验室联合北京大学生物医学前沿创新中心、广东省人民医院、昌平实验室、重庆医科大学的研究团队运用前沿的单细胞/单细胞核测序、空间转录组测序手段，结合mIHC、病理形态学分析及体外实验，系统对比不发生神经侵犯与发生神经侵犯的胰腺癌组织，刻画了人胰腺癌组织中神经束的内外微环境，解析了肿瘤相关神经束的具体细胞组分及其与癌细胞、免疫细胞和基质细胞的相互作用，揭示了癌细胞发生神经束侵袭转移（Neural Invasion, NI）的细胞及分子机制。 28     Artem Efremov课题组揭示细胞粘附多稳态机械敏感分子机制 深圳湾实验室Artem Efremov课题组在Nature Physics上发表了题为"Elastic properties of force-transmitting linkages determine multistable mechanosensitive behaviour of cell adhesion" 的研究论文。该研究揭示了机械转导蛋白的弹性特性在细胞粘附多稳态机械敏感行为中的关键作用。本研究中，研究人员构建了一个半解析模型，用以整合单个分子离合器组件的力响应数据，从而能够精准预测Tension-gauge-tether（TGT）实验所测得的分子离合器力加载速率。同时，该模型也能够解释细胞收缩性、配体密度以及Vinculin蛋白突变体对细胞粘附机械敏感行为的影响。 29     郑敏课题组、刘洋课题组阐述冠状病毒如何调控ZBP1所介导的程序性细胞死亡过程 程序性细胞死亡是宿主抵御病原体感染的重要免疫手段，病毒感染常引起的程序性细胞死亡包括凋亡、焦亡以及程序性细胞坏死。研究显示，过度的细胞凋亡可以显著抑制新冠病毒复制，出人意料地，抑制细胞凋亡同样也能抑制新冠病毒复制，暗示新冠病毒能够调控程序性细胞死亡的活化过程以帮助自身复制；然而，这背后的调控机制还鲜有研究。 近日，深圳湾实验室传染病研究所郑敏课题组、刘洋课题组与香港大学陈鸿霖课题组合作在Advanced Science杂志上发表了题为The NSP5, ORF6 and NSP13 of SARS-CoV-2 Cooperate to Modulate Inflammatory Cell Death Activation的研究，系统地阐述了冠状病毒如何调控ZBP1所介导的程序性细胞死亡过程。 30     刘洋课题组与合作者发表综述：微生物助力蚊媒病毒病防控 从实验室到田间 蚊媒病毒病已成为全球公共卫生的重大威胁。全球超过一半人口生活在高风险地区，而大多数相关疾病（如登革热、寨卡病毒病、基孔肯雅热和裂谷热）仍缺乏有效疫苗和特效药物。传统化学杀虫剂正面临耐药性和生态安全问题。近年来，基于微生物的制剂逐渐受到关注，成为潜在的可持续替代方案。 2025年9月3日，深圳湾实验室传染病研究所刘洋研究员与清华大学基础医学院程功教授在Cell Press 旗下期刊Trends in Microbiology 发表题为“Microorganisms in mosquitoes for controlling mosquito-borne viral diseases: from lab to field” (微生物助力蚊媒病毒病防控：从实验室到田间) 的综述。文章系统总结了基于微生物的蚊媒控制策略的最新进展，探讨了作用机制、转化潜力及田间应用前景，并指出发展生态友好型微生物媒介疾病防控的未来战略方向。 31     侯尚国课题组锁定单分子，捕捉生命“颜色”动态 近日，深圳湾实验室侯尚国团队等成功研发出三维目标锁定单分子光谱动态显微镜（3D-SpecDIM），实现对生物分子三维运动轨迹与化学特性动态变化的同步捕捉。该项研究在《自然通讯》（Nature communications）杂志在线发表（图1）。这项技术给生物分子装上“GPS + 验金笔”，实时锁定并追踪细胞中高速运动的单个分子，同时捕捉它发出的荧光光谱（颜色）如何随着微环境改变而变化。这意味着我们第一次能够一边“看到”分子在活细胞内的三维运动轨迹，一边同步监测到它所处环境的化学变化信号——一种传统显微镜难以实现的突破。借助这一利器，研究团队成功观测了细胞内线粒体自噬（细胞清理受损“动力工厂”的过程）过程，以及细胞膜起泡时膜分子的性质变化，为生命科学研究开启了前所未有的新窗口。 32    邓麟团队首次揭示复制应激引起核膜缺陷的分子机制 近日，深圳湾实验室邓麟团队在Nature Communications杂志发表了题为“Mitotic DNA repair by TMEJ suppresses replication stress-induced nuclear envelope reassembly defect”的文章，首次报道复制应激在有丝分裂期引发核膜重组缺陷（NERD，nuclear envelope reassembly defect）的现象。该研究揭示了NERD与有丝分裂期DNA损伤密切相关，并发现DNA聚合酶POLQ介导的TMEJ（Pol theta-mediated end joining）修复通路可特异性地修复有丝分裂期的DSBs，从而抑制NERD的发生。这一成果首次建立了复制应激条件下细胞核膜动态变化和基因组不稳定性之间的联系。 33     甘文标团队揭示大脑如何保护学会的技能不丢失 2025 年 10 月 13 日，深圳湾实验室甘文标团队在Nature Neuroscience 上发表了题为：Astrocytic Ca2+ prevents synaptic depotentiation by limiting repetitive activity in dendrites during motor learning 的研究论文。这项开创性研究揭示了星形胶质细胞内的钙离子（Ca2+）信号转导在与学习相关的突触过程中充当“守门人”的角色，特别是在运动学习任务中防止突触去强化。这一新发现极大地改变了我们对星形胶质细胞如何在活体大脑中维持和优化突触强度的理解，表明它们在塑造运动技能获取所依赖的神经回路方面具有至关重要的作用。 34     张洋课题组揭示肿瘤免疫逃逸新机制，TMEM16F成潜在治疗新靶点 2025年10月16日，深圳湾实验室张洋团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为 “磷脂翻转酶TMEM16F通过调控肿瘤免疫微环境调节肿瘤进展” （TMEM16F phospholipid scramblase regulates tumorigenesis by modulating the tumor immune microenvironment）的研究论文。研究团队发现并证实，钙激活的磷脂翻转酶TMEM16F是驱动肿瘤细胞PS外翻、进而塑造免疫抑制微环境的关键。 35     李茂课题组提出可离子化胍基脂质的设计策略 脂质纳米颗粒（LNP）递送技术的发展是RNA治疗领域中的关键突破，这一成功推动了多种LNP系统的发展。在发展过程中，传统胺基LNP系统带来的问题凸显了对新型脂质体系的需求，即能够在实现高效mRNA递送的同时增强免疫激活。在此背景下，胍基脂质（guanidine-based lipids）因其独特的化学性质而成为一种有前景但尚未充分研究的替代方案。为解决胍基载体在体内mRNA递送中的应用受限问题，深圳湾实验室李茂课题组提出了可离子化胍基脂质的设计策略，传统LNP存在肝脏靶向的局限性，可离子化胍基脂质的设计策略可以实现良好的脾脏靶向并且增强免疫激活，使其在生理pH下保持中性或微负电性，在酸性环境下质子化，实现pH响应型递送。基于此原理，深圳湾实验室李茂课题组构建了一种新型胍基LNP（G-LNP）平台，能够高效实现体内mRNA递送。 36    深圳湾实验室肿瘤所与重医大张泽民团队合作揭示全程新辅助治疗对直肠癌肿瘤免疫微环境的重塑及潜在机制 2025年11月6日，重庆医科大学信息与肿瘤免疫研究院张泽民院士团队联合深圳湾实验室、北京大学、中山大学肿瘤防治中心和基因组多维解析技术全国重点实验室等合作团队在Cancer Cell期刊在线发表题为Remodeling of T and endothelial cells during total neoadjuvant therapy in rectal cancer的研究论文。该研究通过多维度技术手段，系统解析了TNT对局部晚期直肠癌（locally advanced rectal cancer, LARC）肿瘤免疫微环境的重塑，揭示CD8+ T细胞与内皮细胞的相互作用是TNT发挥临床疗效的潜在重要原因。这一成果为提升直肠癌治疗疗效、优化临床诊疗方案提供了新视角，有助于我们对直肠癌新辅助治疗领域复杂机制的理解。 37     陈鹏团队发表综述：开拓蛋白质降解新边界——膜蛋白与胞外蛋白的靶向降解 作为细胞感知外界、传递信息以及进行物质交换的分子基础，膜蛋白与胞外蛋白占据了接近40%的人类蛋白质编码基因。它们不仅维持着生命的正常运转，更深度参与疾病进程，因而成为药物开发的重要靶点（近60%的上市药物靶点是膜蛋白或胞外蛋白）。经典的蛋白质靶向降解技术能够打破对功能位点结合的依赖，实现对特定蛋白的选择性清除，为长期以来“不可成药”的靶点提供了突破性干预手段。然而，受限于细胞蛋白质质量控制机制的空间定位，此类靶向降解策略长期局限于胞内靶点，难以触及位于膜上或分泌至胞外的关键蛋白。因此，开拓蛋白质靶向降解技术在跨膜与胞外空间的应用，不仅对于全面解析蛋白质功能网络具有深远的科学价值，更对发展下一代靶向治疗策略具有重大的现实意义，已成为蛋白功能调控与创新药物研发的前沿领域。 2025年11月27日，深圳湾实验室化学生物学研究所陈鹏团队在Science杂志发表题为“Targeted protein degradation in the transmembrane and extracellular space” (膜蛋白与胞外蛋白的靶向降解) 的综述文章。该文在全面梳理该领域核心机制、关键技术平台与现存瓶颈的基础上，进一步指出以共价化学、多特异性设计、条件激活以及降解-递送融合为代表的新型策略，将成为突破现有局限、推动技术演进的重要路径。与此同时，首个候选药物进入临床，也标志着该领域正从概念验证迈向实际应用。 38    陈美欣课题组发现衣康酸双向跨膜转运机制-MCT1/4是衣康酸双向载体蛋白 衣康酸（itaconate）是宿主防御细菌感染的重要抗菌代谢物。但是，关于衣康酸在细胞中如何被精准调度及其双向运输所需的宿主载体蛋白，尚无报道。近日，深圳湾实验室传染病研究所的陈美欣团队在Nature Communications上发表了文章Itaconate transport across the plasma membrane and Salmonella-containing vacuole via MCT1/4 modulates macrophage antibacterial activity，揭示宿主MCT1与MCT4是衣康酸的双向转运蛋白，并精密调节宿主免疫反应中的抗菌代谢物衣康酸转运。 39     Artem课题组与合作者发现首个具“张力感应”的人类DNA切割酶，揭示细胞预防遗传疾病的新机制 Artem 课题组携手香港大学（港大）领导的国际团队取得突破性发现，首次在哺乳动物中发现及证实一种名为ANKLE1的人类蛋白质，能够感应并回应DNA物理张力的DNA切割酶（核酸酶）。这种“张力感应”机制在细胞分裂过程中维持遗传物质完整性至关重要；该机制失常可能导致癌症等严重疾病。这项研究结果已经发表在《自然-通讯》（Nature Communications），象征着科学家在理解细胞保护自身DNA机制方面的重大进展。研究由深圳湾实验室Artem Efremov博士团队与港大生物科学学院陈英伟教授团队跨领域合作完成；并获香港科技大学及伦敦弗朗西斯·克里克研究所的科学家参与。 40    郭腾飞课题组揭示血浆生长相关蛋白-43 （GAP-43）是阿尔茨海默病早期突触损伤标志物 深圳湾实验室神经疾病研究所郭腾飞课题组近期在Cell Reports Medicine发表了题为“Plasma Growth-Associated Protein 43 Correlates with Synaptic Loss in Alzheimer’s Disease”的研究论文[1]。该研究首先通过对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）患者脑源性细胞外囊泡进行蛋白质组学分析，继而结合两项中国老年人群队列（深圳湾实验室“大湾区老年脑健康计划（GHABS）”AD社区队列[2]、华山医院CPAS临床队列、瑞金医院RJNB-D临床队列）的多模态神经影像与体液生物标志物数据，系统评估了血浆中生长相关蛋白43（GAP-43）作为表征早期突触丢失生物标志物的可行性，以及与AD病理特征、认知障碍的关联，从而为AD血液生物标志物检测体系的建立提供了重要依据。 41     郭腾飞课题组揭示人工智能辅助的认知测评工具在阿尔茨海默病中的诊断效能 深圳湾实验室神经疾病研究所郭腾飞课题组近期在Alzheimer & Dementia发表了题为“Detecting Alzheimer’s disease using digital virtual reality cognitive tests”的研究论文[1]。该研究基于中国粤港澳地区老年人群队列：大湾区老年脑健康计划（GHABS）与深圳多模态老龄化研究（STAR）系统评估了人工智能辅助虚拟现实数字认知诊断工具（AI-VR）在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）早期识别中的诊断性能。研究通过与传统临床认知评估进行生物标志物及AD病理特征的组间比较，深入探索了数字化认知标志物与多种体液及影像生物标志物之间的关联，并将其与血浆标志物在区分不同AD病理阶段方面的性能进行了对比。该研究全面揭示了AI-VR认知标志物在大规模社区早期AD筛查中的应用潜力及其与生物标志物、AD关键病理变化之间的系统性联系。

2024年，俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院里，一位名叫索菲亚的4岁女孩正在接受一次看似常规的静脉注射。然而，注入她血管的液体中，装载着经过精心设计的病毒载体，它们能够穿透血脑屏障，精准地将治疗基因递送至她的大脑深处。索菲亚患有芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADC），这是一种罕见的遗传性神经疾病，患者无法产生多巴胺和血清素，导致严重的发育迟缓、运动障碍和自主神经功能失调。传统治疗几乎无效，多数患儿无法活过10岁。但这一次，她接受的AAV2-hAADC疗法，来自再生元制药公司数十年的研究积累，标志着基因治疗从“广泛递送”迈向“精准靶向”的关键转折，为无法治愈的神经系统疾病开辟了全新治疗范式。 一、中枢神经系统的递送难题 中枢神经系统一直是基因治疗最顽固的堡垒。血脑屏障——由紧密连接的内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞构成的复杂结构——严格限制分子从血液进入大脑，保护大脑免受血液中有害物质侵害，但也将98%以上的大分子药物和100%的基因治疗载体阻挡在外。 传统递送方式主要有三种：直接脑内注射、脑室注射和鞘内注射。但这三种方式都有明显局限。直接脑内注射创伤大，只能覆盖注射点周围数毫米区域；脑室注射依赖脑脊液循环，难以达到脑实质深处；鞘内注射主要影响脊髓，对大脑作用有限。2019年，诺华的Zolgensma获批治疗脊髓性肌萎缩症，通过静脉给药可部分改善运动功能，但对大脑的保护有限，且需要极高剂量（是眼部基因治疗的100倍），增加了肝脏毒性风险。 再生元公司对这一挑战的关注始于2000年代初。当时，公司因眼科药物Eylea的成功积累了丰富经验，但创始人兼首席执行官伦纳德·施莱弗尔认识到，真正改变医学格局需要突破中枢神经系统的递送障碍。2015年，公司成立了专门的神经科学基因治疗部门，汇聚了病毒学家、神经生物学家和蛋白质工程师，目标明确：开发能够跨越血脑屏障的AAV载体。 研究起点是天然存在的AAV血清型筛选。团队测试了AAV1、2、5、8、9、rh10、DJ、PHP.B等十多种血清型，发现AAV9在新生儿中可部分跨越血脑屏障，但成年动物中效率极低；PHP.B在小鼠中效果显著，但在灵长类中效果差。跨物种转化成为最大挑战。 转折点出现在2016年。再生元科学家李浩博士发现，AAV载体的脑靶向能力取决于其衣壳蛋白与特定细胞表面受体的相互作用。通过分析不同血清型衣壳蛋白的受体结合域，团队识别出关键氨基酸残基，并通过理性设计改造这些区域，创造出第一代工程化衣壳AAV.CAP-001。 二、衣壳工程：从随机筛选到理性设计 衣壳工程的传统方法是定向进化：创建随机突变库，通过多轮筛选富集具有目标特性的变体。但这种方法效率低、周期长，且可能优化出在小鼠中有效但在人类中无效的变体。 再生元采取了一条不同的道路——基于结构的理性设计。团队首先解析了多种AAV血清型的高分辨率晶体结构，通过计算机模拟分析衣壳蛋白的表面电荷分布、受体结合界面和抗原表位。然后，他们建立了细胞培养和动物模型的高通量筛选平台，能够同时评估数百种设计变体的血脑屏障穿透能力、组织特异性、免疫原性和生产效率。 2018年，团队取得了关键突破。他们发现，在衣壳蛋白VP3的特定区域（第588-590位氨基酸）引入精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）三肽基序，显著增强了载体与脑血管内皮细胞表面整合素受体的结合。更巧妙的是，这种结合触发了受体介导的胞吞转运，使载体能够“搭便车”穿过内皮细胞层进入大脑实质。 但RGD修饰也带来了新问题：载体在肝脏中的富集增加，可能导致肝毒性；免疫原性升高，可能引发中和抗体反应。为此，团队进行了第二轮优化：在衣壳不同区域引入负电荷残基，减少与肝细胞硫酸乙酰肝素受体的非特异性结合；同时通过丙氨酸扫描突变，消除主要免疫显性表位。 经过四轮迭代设计，2020年诞生的AAV.CAP-B1变体在非人灵长类实验中展现了卓越性能：静脉注射后，大脑中的转基因表达水平是AAV9的50倍，而肝脏中的表达降低80%；中和抗体产生率降低70%；能够均匀分布在整个大脑皮层、基底节、丘脑甚至小脑。 三、从平台到产品：AADC缺乏症的临床验证 有了强大的递送平台，再生元需要选择合适的疾病进行临床验证。标准很明确：单基因遗传病、缺乏有效治疗、基因大小适合AAV载体、有可靠的生物标志物和临床终点、患者群体足够支撑临床试验但不过大（便于快速推进）。 芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADC）符合所有条件。这是一种常染色体隐性遗传病，全球仅报道约150例，由DDC基因突变导致。AADC是多巴胺和血清素合成的最后一步所需酶，缺乏该酶导致这些关键神经递质几乎完全缺失。患儿表现为眼动危象（眼球不自主转动）、张力减退、自主神经功能紊乱和严重发育迟缓。 2021年，再生元启动了AAV2-hAADC的I/II期临床试验。与以往脑内直接注射不同，他们采用静脉给药，剂量为每公斤体重2×10^14载体基因组。给药前，患者接受短程免疫抑制方案（霉酚酸酯和皮质类固醇）以防止免疫反应。 首位受试者索菲亚的治疗过程看似简单：单次静脉输注持续1小时，随后住院观察72小时。但背后是精密的准备工作：载体在再生元纽约州特雷霍特基地生产，经过200多项质量检测；给药方案基于灵长类毒理学研究优化；实时监测肝酶和细胞因子水平。 治疗后第4周，索菲亚的父母报告了第一个变化：她的眼动危象发作频率从每天数十次减少到每周几次。第12周的18F-氟多巴PET扫描显示，纹状体多巴胺合成能力从基线的几乎为零提升至正常水平的25%。更重要的是，她的肌张力改善，能够短暂抬头；自主神经症状（流涎、多汗）显著减轻。 截至2023年底，试验招募了12名3-8岁患者。所有患者耐受良好，无严重不良事件；10名患者显示出明确临床改善，其中7名达到主要终点（运动功能评分提高2级以上）；生物标志物分析证实，大脑中AADC酶活性和多巴胺代谢产物均显著增加。 基于这些数据，再生元于2024年初启动关键性III期临床试验，计划在全球招募30名患者，并同步向FDA申请突破性疗法认定。与此同时，他们利用同一递送平台，开始了针对其他神经疾病的开发项目：Rett综合征（MECP2基因）、天使综合征（UBE3A基因）、亨廷顿病（靶向HTT mRNA的反义寡核苷酸递送）。 四、产业化与规模化：精准递送的制造挑战 与传统基因疗法相比，靶向中枢神经系统的精准递送面临独特的产业化挑战。首先，剂量需求差异巨大：眼科基因疗法单眼剂量约10^11载体基因组，全身性治疗如脊髓性肌萎缩症需要10^14-10^15，而脑靶向递送由于效率提高，剂量可降至10^13，但仍远高于传统生物药。 再生元投资5亿美元，在纽约州东格林布什建立了专门的中枢神经系统基因治疗生产基地。该设施采用模块化设计，配备2000升一次性生物反应器系统，年产能可满足5000名患者治疗需求。生产过程高度自动化，从细胞培养、病毒包装到纯化、灌装，全程封闭操作。 质量控制方面，脑靶向载体需要特别关注衣壳蛋白的完整性。再生元开发了新型分析技术：质谱分析确认衣壳蛋白修饰位点；低温电镜验证衣壳结构完整性；表面等离子体共振测定受体结合亲和力。每批产品需通过300多项检测，释放标准比传统AAV严格数倍。 更大的挑战来自个性化剂量策略。研究发现，患者体重、年龄、血脑屏障完整性、预存抗体水平等因素都会影响递送效率。再生元开发了基于生理的药代动力学模型，整合脑部MRI数据、抗体滴度和体重信息，为每位患者计算个体化剂量。 可及性方面，再生元采取了创新策略。AADC缺乏症极其罕见，传统商业模式难以持续。公司建立了“神经罕见病平台”，共享同一递送系统和生产设施，降低单个产品的开发成本。同时，他们与欧洲和亚洲的研究机构合作，建立患者登记系统，确保不遗漏任何适合的患者。 定价策略也突破传统。AADC疗法预计定价250万美元，但再生元提出了“终身价值支付”模式：首付100万美元，后续150万分10年支付，只有患者持续获益才需继续付款。此外，他们承诺将销售收入的5%投入神经罕见病研究基金，支持新疾病靶点的发现。 五、平台扩展：从罕见病到常见病 再生元精准递送平台的真正价值在于其扩展性。截至2024年，公司已启动六个针对不同神经系统疾病的临床前项目，覆盖从罕见遗传病到常见神经退行性疾病的广阔领域。 对于单基因罕见病，平台采用基因替代策略：如CLN2巴顿病（TPP1基因）、GM2神经节苷脂沉积症（HEXA基因）。对于显性遗传病，采用基因沉默策略：如家族性阿尔茨海默病（APP或PSEN1基因突变），使用AAV递送靶向突变mRNA的干扰RNA。对于复杂疾病，采用神经保护策略：如帕金森病，递送GDNF（胶质细胞源性神经营养因子）基因；肌萎缩侧索硬化症，递送抗凋亡基因。 更前沿的探索是中枢神经系统的基因编辑。再生元与Intellia Therapeutics合作，开发基于CRISPR的体内编辑疗法，用于亨廷顿病（编辑HTT基因）、额颞叶痴呆（编辑MAPT基因）。工程化AAV载体将Cas9蛋白和指导RNA递送至特定脑区，实现永久性基因修正。 然而，精准递送也带来新的伦理和监管考量。血脑屏障穿透能力意味着载体可能进入生殖细胞的风险极低但非零；基因编辑的永久性改变需要更严格的安全评估；神经增强的可能性（如通过递送基因改善记忆或认知）引发关于治疗与增强界限的讨论。 再生元积极参与相关框架制定，与FDA、EMA合作建立中枢神经系统基因治疗指南，牵头行业联盟制定伦理准则，承诺将高风险应用（如生殖细胞编辑、认知增强）排除在研发范围之外。 从更宏观视角看，再生元的精准递送平台代表了基因治疗的第三次浪潮：第一波是概念验证（如1990年代的首个基因治疗试验），第二波是首批产品获批（如Luxturna、Zolgensma），第三波则是通过工程化递送系统解决根本瓶颈，将治疗扩展到最难触及的器官和组织。 当索菲亚在治疗后第一次能够自主翻身，她的神经科医生感慨：“我们不仅给了她一种酶，更是给了她体验世界的能力。”这或许正是精准递送技术的终极意义：突破生物学限制，将治疗送达最需要的地方，为那些曾被医学宣告“无药可治”的疾病带来真正的解决方案。 再生元的故事证明，在基因治疗领域，递送技术不再是配角，而是决定成败的关键创新。通过将蛋白质工程、结构生物学和神经科学深度融合，他们不仅创造了一个技术平台，更开启了一扇通往大脑深处治疗的大门。在这个人类最复杂器官的探索中，每一次精准递送都是对生命奥秘的更深理解，也是对那些等待中最脆弱生命的庄严承诺。当基因治疗能够自由穿梭于血脑屏障，我们不仅是在治疗疾病，更是在拓展人类健康的最后边界。