INTERFERON BETA-1A(Merck Serono SA)

第一章起源 “不是因为事情困难我们才不敢去做，而是因为我们不敢去做，事情才变得困难。” ——卢修斯·安奈乌斯·塞内卡，约公元前10年，罗马皇帝提比略统治时期 1980年10月14日，纽约的秋日微风习习，寒意渐浓。纳斯达克交易所的开盘钟声于上午10点准时敲响。这一天，也成为了基因泰克公司具有里程碑意义的日子。这家总部位于南旧金山的公司成立于1976年，率先利用重组DNA技术在微生物中生产治疗性蛋白质。基因泰克在当日完成了首次公开募股，标志着如今价值数十亿美元的基于分子生物学的现代生物技术产业正式登上公众舞台。这是历史上最成功的首次公开募股之一，其股价从发行价每股35美元，在短短20分钟内飙升至88美元，收盘时回落至56美元。 基因泰克并非第一家成立的现代生物技术公司，这一殊荣属于赛特斯公司。赛特斯由诺贝尔物理学奖得主唐纳德·格拉泽与合作伙伴罗恩·凯普、彼得·法利于五年前创立。其初始资金来自标准石油公司，用于支持利用微生物工艺生产化工原料，包括环氧丙烷和抗生素中间体。直到基因泰克成立后，赛特斯才开始涉足重组DNA技术领域。1981年，赛特斯在首次公开募股中筹集了1.08亿美元，是当时规模最大的首次公开募股，融资额是基因泰克的三倍，使其市值达到5亿美元。 从投资者的角度来看，基因泰克和赛特斯的首次公开募股标志着现代生物技术产业的开端。 它究竟始于何时？ 这个问题很难回答。显然，现代生物技术产业的起源可以追溯到基因泰克和赛特斯成立之前很久。或许它始于1953年詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克解析出DNA的双螺旋结构，两人也因此获得了1962年的诺贝尔生理学或医学奖。又或许其起源在于弗朗西斯·克里克、悉尼·布伦纳等人发现信使RNA，马歇尔·尼伦伯格破译遗传密码，以及人们对基因作为遗传单位这一概念的理解——这些研究主要由噬菌体遗传学领域主导。尽管这些基础发现对生物技术至关重要，但它们并非生物技术的真正开端，而是标志着分子生物学的诞生，正如霍勒斯·贾德森在《创世纪的第八天》一书中所精妙描述的那样。 生物技术纯粹主义者认为，正是各种可修饰DNA的酶（包括能在特定位点切割DNA的蛋白质——限制性内切酶）的发现，以及对细菌抗生素耐药性问题的理解，共同催生了强大的新工具，进而定义了首批生物技术公司。20世纪60至70年代，细菌的抗生素耐药性问题已广为人知，但其耐药机制尚不明确。当时人们清楚，抗生素耐药性与“质粒”有关——质粒是在细菌内部独立于染色体DNA进行复制的大型环状DNA分子。这些质粒可以在细菌之间转移，并且通常携带一个或多个赋予宿主细菌抗生素耐药性的基因。 这些发现，再加上利用新发现的限制性内切酶进行特异性切割的能力，使得科学家能够轻松构建“重组”DNA质粒（即结合了两个或多个不同目标DNA序列的质粒）。这种新型遗传物质随后可以被转化导入大肠杆菌中，并获得含有单一独特重组质粒的单个克隆（见专栏1）。 专栏1 基因克隆 艾滋病病毒等病毒利用一种名为“逆转录酶”的酶，将其基于RNA的基因组转化为DNA，随后插入宿主细胞的基因组中，劫持宿主细胞的正常功能为病毒服务。科学家利用逆转录酶构建互补DNA文库。他们从细胞中提取信使RNA，以逆转录酶为第一步合成互补DNA。将含有互补DNA且同时携带抗生素耐药基因的质粒导入大肠杆菌，然后在含抗生素的培养板上培养细菌菌落。能在相应抗生素培养板上生长的克隆，即含有携带互补DNA插入片段的质粒。 图1展示了从某种细胞的信使RNA合成“拷贝”或“互补”DNA（cDNA），将该cDNA“克隆”插入细菌环状DNA（质粒），再将含cDNA的质粒导入大肠杆菌，使cDNA得以“表达”（即细菌根据cDNA序列合成信使RNA，再由该信使RNA翻译出序列所编码的蛋白质）的过程。为简化起见，图中展示为一个步骤。通常情况下，先克隆并分离cDNA，再对cDNA插入片段进行工程改造，转移至表达质粒中。 互补DNA克隆是早期生物技术公司克隆基因以在大肠杆菌中生产蛋白质最常用的方法，不过化学合成基因和直接从人类基因组中获取的基因也可替代互补DNA使用。 这项工作催生了克隆、基因剪接、重组DNA和基因工程等一系列新术语。 这种全新的基因工程能力具有物种无关性：来自细菌和人类等差异极大的生物体的DNA，可以被切割并连接到同一个质粒中。这些人工构建的质粒随后可被导入细菌，使细菌合成这些基因所编码的人类蛋白质。正是这项技术，比其他任何技术都更能定义新兴的现代“生物技术”产业。1973年7月，斯坦利·科恩和赫伯特·博耶在《美国国家科学院院刊》上发表了第一篇完整描述该技术的论文。1980年，斯坦福大学获得了这项技术的基础专利。 对该技术的担忧 从事这项研究的科学家，尤其是斯坦福大学的保罗·伯格教授，非常清楚这项新技术可能带来危害。如果将致癌基因或抗生素耐药基因意外或故意克隆到可感染人类的细菌（例如常见于人类肠道的大肠杆菌菌株）中，后果将不堪设想。此外，这些微生物还能与其他类型的细菌交换遗传信息，其中一些细菌对人类具有致病性。 科学家们采取了前所未有的举措：自愿停止使用这项技术，并开始召开会议讨论其潜在影响及管理方法。在基因工程领域的主要科学家进行初步讨论后，1973年在新罕布什尔州新汉普顿举行的核酸戈登会议重点讨论了重组DNA技术。新克隆技术的先驱斯坦利·科恩和赫伯特·博耶在会议上展示了部分研究数据，并建议科学家们更全面地探讨该技术的影响。马克辛·辛格和迪特尔·索尔受命致信美国国家科学院，请求其成立一个委员会调查该问题，并与美国国立卫生研究院共同主导相关沟通工作。 1974年4月，由保罗·伯格领导的美国国家科学院重组DNA委员会在麻省理工学院召开会议，讨论重组DNA的潜在危害。同年7月，《科学》杂志发表了该委员会的一封信，阐述了他们的担忧。这封信呼吁对某些重组DNA实验实施前所未有的临时性自愿暂停，以争取更多时间评估该技术的风险，避免发生“意外的危险事件”。具体而言，他们要求科学家推迟将抗生素耐药基因、细菌毒素形成基因以及动物病毒基因导入细菌的实验。同时建议，在将包括人类在内的真核生物基因克隆到细菌中之前，应保持谨慎态度。 许多人认为，该指导意见过于模糊，且对临时暂停能否持续表示怀疑。一些人质疑克隆果蝇、非洲爪蟾或家蚕等真核生物DNA的实验风险——事实上，这些实验当时已经开展。考虑到这些不确定性，重组DNA委员会的信还呼吁美国国立卫生研究院制定相关指导方针，并尽快召开更大规模的会议讨论潜在危害。 阿西洛马会议 由此产生的便是如今具有标志性意义的1975年2月召开的阿西洛马会议。这次会议在多个方面都非同寻常。来自12个国家的约150名受邀代表参会，其中不仅有科学家，还有科学媒体和主流媒体的记者，以及部分教会和政府代表。会议从一开始就明确，不讨论该技术的道德和伦理问题，仅聚焦于其应用可能对人类造成的风险。显然，科学专家们认为（或许是正确的），他们比任何人都更了解这项技术，完全有能力做出适当的自我监管判断。几乎没有人认为重组DNA技术毫无风险，问题在于哪些类型的实验风险更高，以及针对不同类型的实验，应采取何种生物和物理防护措施。 阿西洛马会议制定了一套经受住了时间考验的监管规则。首先，与会者同意将伯格信件提出并经美国国立卫生研究院认可的全面禁令，改为基于理性风险评估的分级监管体系。会议深入讨论了宿主生物（主要是大肠杆菌）和克隆载体的改造问题，一致认为后续研究应致力于开发无法在实验室外存活的缺陷型宿主-载体组合。鉴于物理防护是关键问题之一，会议还探讨了实验规模的影响。值得注意的是，会议特别强调了实验室负责人的个人责任。最终，阿西洛马会议将风险划分为低、中、高三个等级：原核生物、噬菌体和其他质粒的DNA属于低风险类别；克隆动物病毒基因组（无论DNA病毒还是RNA病毒）被列为中等风险；克隆真核生物DNA则被归为最高风险，这主要是因为当时人们对真核生物基因及其表达机制知之甚少，难以评估实际风险。 指导方针 “高、中、低”风险等级被视为“临时划分”，可根据后续经验进行上调或下调。最高级别的防护要求实验室具备特殊的防护设施，如负压梯度、生物安全柜、更衣区和淋浴间。其他建议还包括加强培训、教育和定期重新评估。 对于与会者而言，制定一套切合实际的指导方针以避免不必要的立法至关重要：指导方针可根据新知识进行调整，而立法一旦制定便难以修改。这些建议成为了美国重组DNA咨询委员会实验评估法规和英国基因操作咨询小组规则的基础。出席阿西洛马会议的悉尼·布伦纳在起草结论方面发挥了极为重要的作用，这些结论对英国后续重组DNA实验指导方针的制定具有重要意义。 阿西洛马会议无疑为美国西海岸生物技术产业的诞生奠定了基础。在马萨诸塞州剑桥市，哈佛大学和麻省理工学院的工作人员努力确保重组DNA设施符合美国国立卫生研究院的指导方针。但这一过程面临着公众反对的挑战，剑桥市甚至在1976年颁布了重组DNA实验禁令。麻省理工学院的教职员工和管理层与剑桥市民进行了沟通，向他们解释重组DNA研究的原理，以及美国国立卫生研究院的指导方针如何保障实验安全。1977年，剑桥市通过法令，采纳美国国立卫生研究院的指导方针并解除重组DNA实验禁令，科学界取得了胜利。此时，西海岸的生物技术革命已如火如荼，不参与这场革命所带来的竞争劣势也已显现。 在介绍那些早期成立的生物技术公司及其研发的产品之前，我需要先让大家更熟悉一些克隆技术，尤其是与在大肠杆菌等微生物中生产蛋白质相关的技术。专栏1对克隆技术进行了通俗易懂的介绍。在后续章节中，我也会对其他技术进行类似的说明，这是理解大多数公司和事件的最佳方式。已经了解克隆技术或认为无需深入了解的读者，可以直接跳过这部分，阅读关于利用该技术成立的公司的内容。 首批公司及其产品：百健、赛特斯、基因泰克与杰耐克斯 百健 百健由哈佛大学的沃尔特·吉尔伯特和麻省理工学院的菲利普·夏普于1978年创立，最初是一家欧洲公司，总部设在日内瓦，后来在马萨诸塞州剑桥市的宾尼街增设了研发设施。最初参与的风险投资家包括雷·谢弗和丹尼尔·亚当斯。雷·谢弗与菲利普·夏普和沃尔特·吉尔伯特私交甚笃，是生物技术产业的早期创始投资者之一；丹尼尔·亚当斯是国际镍业公司的风险投资主管，曾创立并担任多家公司的首席执行官，此前曾投资赛特斯，并对基因泰克进行了第一笔外部股权投资。 由于当时剑桥市实施基因工程禁令，百健最初没有自己的实验室，大部分早期克隆工作都在非剑桥地区的创始人和合作者的实验室中完成。除吉尔伯特和夏普外，百健的科学创始人还包括苏黎世的查尔斯·魏斯曼、日内瓦的伯纳德·马赫、爱丁堡的肯尼思·默里和海德堡的海因茨·沙勒。 赛特斯 赛特斯由罗恩·凯普、彼得·法利和唐·格拉泽于1971年创立。公司最初专注于工业微生物学以及抗生素和化工原料的开发，但在重组DNA技术出现后调整了业务方向。1981年，赛特斯在基因泰克之后完成首次公开募股，筹集了1.08亿美元，这一里程碑式的融资彻底改变了公司的发展轨迹。 基因泰克 1975年年中，一位失业且渴望成为风险投资家的年轻人罗伯特·斯旺森，对新兴重组DNA科学的商业潜力产生了浓厚兴趣。他与加州大学旧金山分校的赫伯特·博耶教授会面，博耶原本以为这只是一次10分钟的简短交流。但这次会面在旧金山的丘吉尔酒吧持续了数小时，两人在此期间勾勒出了成立一家基因工程技术公司的蓝图。1976年4月7日，斯旺森和博耶各自出资500美元，正式注册成立了基因泰克公司。此外，此前被凯鹏华盈风险投资公司解雇的斯旺森，说服了他的前雇主——尤其是凯鹏华盈的创始合伙人托马斯·珀金斯，向这家新公司投资10万美元，获得当时25%的股份。 基因泰克的创始人真正开启了一项全新的事业。他们认为，在20世纪70年代末，公司的主要竞争对手仅限于赛特斯和百健，以及后来成立的遗传学研究所（1981年）。同样成立于1981年的安进公司，当时的研究方向是鸡生长激素和克隆合成靛蓝（用于制作蓝色牛仔裤的染料）的植物基因，因此在当时并未被视为科学或商业上的重要竞争对手（详见第二章）。 杰耐克斯 杰耐克斯于1977年在马里兰州盖瑟斯堡成立，专注于生物技术在工业酶领域的应用，涉及结构生物学和新兴的蛋白质结构预测计算方法。公司由普林斯顿的风险投资者罗伯特·约翰斯顿创立，莱斯利·格利克担任首席执行官，凯文·乌尔默担任首席科学家。杰耐克斯成功与本迪克斯公司达成合作，获得了大量资金用于其工业酶的蛋白质工程研究，其中一个项目是生产用于制造人工甜味剂阿斯巴甜的苯丙氨酸。杰耐克斯投入巨资，在肯塔基州帕迪尤卡市一座原施格兰饮料罐头厂的基础上，建造了阿斯巴甜生产工厂。后来本迪克斯公司被联合公司收购，而拥有阿斯巴甜专利的美国西尔制药公司已与日本味之素公司建立了商业供应关系，杰耐克斯最终陷入了财务困境。1985年，公司解雇了马里兰州的大部分员工，并关闭了帕迪尤卡工厂，转而专注于合同研究业务。 胰岛素：百健、基因泰克与加州大学旧金山分校 基因泰克首个备受瞩目的研究项目，是尝试通过基因工程在细菌中生产胰岛素。 100多年前，多伦多大学的弗雷德里克·班廷博士和约翰·麦克劳德博士首次从狗的胰腺中分离出胰岛素蛋白，并发现其注射后可逆转狗的糖尿病症状。1922年，人类首次成功使用从牛胰腺中提取的胰岛素进行治疗。 1955年，英国剑桥大学的弗雷德里克·桑格测定了胰岛素的完整氨基酸序列，这是人类首次完成蛋白质氨基酸序列的测定，桑格也因此于1958年获得了他的第一个诺贝尔化学奖。1964年，牛津大学的多萝西·霍奇金利用X射线晶体学技术解析了胰岛素（及其他大分子）的三维结构，同样获得了诺贝尔化学奖。 尽管胰岛素在蛋白质中属于小分子，但其结构较为复杂：由21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链两条不同的肽链组成，通过两个二硫键连接。胰岛素由胰腺β细胞合成为含74个氨基酸的前体——前胰岛素原，其中包含一段31个氨基酸的C肽，C肽被切除后，形成最终的胰岛素异二聚体。 礼来制药公司成为了人类胰岛素的主要供应商，其胰岛素主要从牛或猪的胰腺中提取。尽管这对众多糖尿病患者而言是一项重大突破，但动物源胰岛素与人类胰岛素的氨基酸序列存在细微差异，部分患者的免疫系统会将其视为异物，从而引发过敏反应。此外，获取足够数量的动物胰腺以满足胰岛素的市场需求，也常常面临挑战。 即便在20世纪70年代中期，利用新兴的重组DNA技术生产胰岛素也并非遥不可及，但其中的技术挑战依然巨大。 克隆胰岛素基因的竞赛 三个主要研究团队同时开展了利用重组DNA技术生产人胰岛素的研究。核心参与者包括：基因泰克与加州杜阿尔特市希望之城医院的板仓圭一、阿特·里格斯、罗伯托·克雷亚，以及加州大学旧金山分校的赫伯特·博耶组成的团队；由百健资助、哈佛大学沃尔特·吉尔伯特领导的团队；以及加州大学旧金山分校生物化学系的比尔·拉特和霍华德·古德曼领导的团队（该团队与博耶无关）。希望之城/基因泰克团队采用化学合成法制备胰岛素基因（即逐个碱基合成胰岛素基因），而另外两个团队则尝试从人类信使RNA中合成编码胰岛素的互补DNA（见专栏1）。 基因泰克在希望之城的合作者此前已证实，编码14个氨基酸的小激素生长抑素的基因可通过化学合成并克隆到大肠杆菌中，使大肠杆菌合成少量该蛋白质。这为采用相同方法合成胰岛素的A链和B链奠定了基础。此外，由于所用DNA是人工合成的，而非来自人类基因组或信使RNA，该方法不受重组DNA指导方针的限制。 百健/哈佛大学团队在重组DNA先驱汤姆·马尼亚蒂斯的研究基础上，采用互补DNA克隆路线。马尼亚蒂斯此前已通过该方法克隆了兔β-珠蛋白基因。该团队首先从大鼠胰岛素瘤中提取信使RNA，克隆大鼠胰岛素基因，随后再尝试克隆人类版本。拉特-古德曼团队（包括博士后彼得·泽堡和阿克塞尔·乌尔里希）采用了与哈佛大学团队相同的通用方法。 对于两个以互补DNA为研究方向的团队而言，技术和其他方面的挑战都极为艰巨。从大鼠胰岛素瘤中提取的信使RNA，其质量与直接从胰腺中提取的相差无几。加州大学旧金山分校实验室内部的派系斗争也对研究造成了阻碍，因为生物化学系有多个团队同时在尝试克隆和生产胰岛素。此外，1976至1977年，由于剑桥市实施重组DNA实验禁令，哈佛大学团队被迫在冷泉港实验室远程开展工作。尽管存在重组DNA法规的限制，加州大学旧金山分校拉特-古德曼团队的乌尔里希还是成功将大部分人类前胰岛素原互补DNA克隆到了名为“pBR322”的细菌质粒中，这是当时从监管角度来看最受欢迎的克隆载体之一。 波顿唐实验室之行 哈佛大学的埃夫斯特拉蒂亚迪斯团队最终成功克隆了大鼠胰岛素互补DNA。但根据法规要求，克隆人类版本需要使用四级生物安全实验室——这是安全级别最高的实验室。他们决定联系英国威尔特郡由国防部运营的微生物研究所。 该研究所相当于美国马里兰州弗雷德里克的德特里克堡。当时的研究所所长是鲍勃·哈里斯，他同时也是英国基因操作咨询小组的成员。鲍勃·哈里斯协助安排了百健/哈佛大学团队的访问，彼得·格林纳威担任他们的现场向导。 正如斯蒂芬·霍尔在《无形的边界》一书中所生动描述的那样，百健/哈佛大学团队的这次经历并不成功。严格的生物安全防护措施极为繁琐，且从最近的大城市索尔兹伯里往返实验室也十分不便。团队未能实现目标，仅成功重新克隆了大鼠胰岛素互补DNA，而非人类版本。最终，百健放弃了克隆人类胰岛素互补DNA的努力。与此同时，加州大学旧金山分校的拉特-古德曼团队虽然对胰岛素基因表达和蛋白质合成的分子生物学有了深入了解，但未能率先完成克隆。 基因泰克的化学合成方法在克隆和表达竞赛中均取得了胜利。随后，基因泰克与需要在重组DNA时代保持胰岛素市场地位的礼来制药展开合作，成功实现了重组人胰岛素的商业化。经过快速的临床试验，优泌林于1982年底获得批准，此时距离基因泰克成立仅过去六年。如今，礼来制药仍在销售优泌林以及起效更快的优泌乐，2020年两者的合计销售额约为40亿美元。 生长激素：基因泰克与加州大学旧金山分校 早期重组DNA公司的另一个明确目标是人生长激素。与胰岛素类似，牛生长激素可从牛身上提取，而人生长激素则需从尸体的脑垂体中提取纯化。瑞典的卡比维特鲁姆公司是当时唯一一家以此方式生产生长激素的企业。 尽管人生长激素的蛋白质相对较小（约200个氨基酸），但其基因对于克隆生长抑素或胰岛素所采用的化学合成方法而言仍然过大，不过其大小适合采用互补DNA克隆技术。彼得·泽堡曾在海德堡大学的噬菌体遗传学家海因茨·沙勒（百健创始人之一）实验室攻读博士学位，后来加入了加州大学旧金山分校赫伯特·博耶的实验室，与约翰·巴克斯特合作，从过度表达生长激素的大鼠肿瘤中克隆大鼠生长激素。这个小团队以秘密方式开展该项目，并于1977年12月在《自然》杂志上发表了大鼠和人生长激素的克隆及序列比较研究。该论文还描述了含216个氨基酸的前生长激素前体，以及其分泌后如何加工成熟为含190个氨基酸的天然激素。 按理说，在大肠杆菌中表达该互补DNA应该很简单，但实际构建能在细菌中表达活性蛋白质的载体却比预期复杂得多。最终，一篇关于在大肠杆菌中合成该激素的论文也发表在《自然》杂志上，但产量很低。 作为加州大学旧金山分校生物化学系主任，比尔·拉特迅速为生长激素克隆项目申请了知识产权保护，并与礼来制药建立了生长激素研发合作关系。 1978年9月，在成功克隆并表达人胰岛素后，基因泰克也决定开展人生长激素的研发，并且对加州大学旧金山分校的研究进展了如指掌。基因泰克与卡比维特鲁姆公司展开合作。在从信使RNA中克隆出大部分人生长激素互补DNA后，基因泰克决定利用其化学合成能力构建人生长激素表达载体：通过化学合成编码蛋白质前23个氨基酸的DNA序列，与编码第24至191个氨基酸的互补DNA序列拼接，形成杂合DNA分子，从而在大肠杆菌中表达信使RNA。这一巧妙的方法不仅避免了寻找能表达完整蛋白质的互补DNA的麻烦，从知识产权角度来看也是明智之举，因为此时的DNA是半合成的，而非完全来源于信使RNA。该表达载体还经过了工程改造，以确保能在大肠杆菌中成功转录和翻译。 才华横溢、雄心勃勃的年轻科学家彼得·泽堡、阿克塞尔·乌尔里希（前文已提及）以及同样在加州大学旧金山分校的约翰·沙恩，决定加入基因泰克。这不仅是因为他们与基因泰克的人员相熟，更是因为他们厌倦了加州大学旧金山分校的学术政治和等级内斗。同时，基因泰克的科学家和管理层将彼此视为同事和平等伙伴，并为他们提供发表重要研究成果的机会，这一点也深深吸引了他们。 然而，他们加入基因泰克的过程充满了戏剧性。与商业惯例不同，但符合学术惯例，研究人员在夜间返回加州大学旧金山分校的实验室，带走了他们的生长激素克隆。克隆来源的争议导致加州大学旧金山分校与基因泰克之间爆发了一场旷日持久的诉讼，最终基因泰克于1999年向该校支付了2亿美元达成和解。 从商业角度来看，生长激素的克隆对基因泰克即将进行的首次公开募股至关重要，其研发的产品普洛托品成功完成临床试验，证明对垂体性侏儒症和身材矮小患者有效。普洛托品于1985年获得美国食品药品监督管理局批准并上市，取得了商业上的成功。1985年初，部分接受脑垂体来源人生长激素治疗的患者被发现患上了克雅氏病（人类版的疯牛病），这无疑进一步推动了重组人生长激素的市场应用。尽管重组人生长激素在部分患者中仍会引发过敏反应，但它比从牛脑垂体中提取的天然产品更安全，后者随后被禁止使用。 礼来制药在与加州大学旧金山分校合作后，于1987年推出了自己的重组人生长激素产品优猛茁。与基因泰克的产品不同，礼来的产品在蛋白质N端缺少甲硫氨酸，这可能使其抗原性更低。尽管存在这一差异，基因泰克在与老牌传统制药公司礼来的市场竞争中依然表现出色。这一结果令行业巨头大为意外，而此后生物技术行业多次重现了这一局面。 上市 基因泰克首次公开募股的当天，对于公司的科学家和投资者来说都同样激动人心。所有人都屏息注视着股票行情。据基因泰克第10号员工、现任SV健康投资公司管理合伙人的迈克·罗斯回忆，当天大家都在天真地讨论着流动性和财富。 人们对这次首次公开募股反应不一。投资者和风险投资家（如当时持有基因泰克25%股份的路博润公司）对获得流动性感到满意，因为这意味着真正的投资回报和现金收益。而另一些人则认为，这只是打造全新类型制药公司的一步。两种观点都有其道理。 基因泰克最初租赁的是南旧金山圣布鲁诺大道460号一座面积5000平方英尺的前透析中心。随着时间的推移，这条街上的其他建筑也陆续被基因泰克租用，如今这里已更名为“DNA大道”。例如，3号楼设有生产车间，1980年，基因泰克利用二氢叶酸还原酶扩增系统，在10000升发酵罐中通过悬浮培养的中国仓鼠卵巢细胞，生产出了首批重组组织型纤溶酶原激活剂。该生产车间是基因泰克在欧洲的组织型纤溶酶原激活剂合作伙伴勃林格殷格翰公司所建工厂的复制品。 与许多首次公开募股后的公司一样，基因泰克也进行了后续融资以筹集更多资金。它还是首批利用研发有限合伙制的公司之一。这一概念最初用于石油和天然气行业作为避税策略，后被斯蒂芬·埃文斯-弗雷克引入生物技术领域，成为一种表外融资方式。研发有限合伙制允许公司从投资者处筹集额外资金，投资者专门投资于合伙企业所涵盖的项目，以换取项目产生的任何产品的利润。基因泰克通过这种方式筹集资金，用于资助干扰素-γ和肿瘤坏死因子的克隆研究。森托科、安进和健赞等公司也采用了这一融资方式。后来，新的会计准则禁止将研发有限合伙制作为生物技术公司的表外融资手段。 作为第一家“真正的”生物技术公司，基因泰克在众多克隆项目上都走在行业前列，但并非所有竞赛都能获胜。奇怪的是，尽管科学家们极力主张开展促红细胞生成素项目，但基因泰克的商业团队基于一份后来被证明是错误且缺乏热情的市场评估，最终放弃了该项目（详见第二章）。 基因泰克的企业文化 “霍霍派对”是基因泰克企业文化的标志性特征，这是每周举办一次的全员聚会。1980年，我有幸受邀参加了一次，当时包括鲍勃·斯旺森在内的所有管理团队成员都穿着粉色芭蕾舞裙。作为一个“矜持的”英国人，我起初感到格格不入，但很快就融入了其中。这些由公司赞助的活动规模越来越大，一直持续到1990年罗氏收购基因泰克，需要大量的场地和组织工作。许多早期的生物技术公司都有类似的每周员工活动，大家在活动中尽情放松。 恶作剧也十分流行。有一个真实的故事：基因泰克最早的化学家之一马克·马泰乌奇，原本在博尔德大学的马夫·卡拉瑟斯实验室工作，他买了一辆粉色的小汽车，并对此十分自豪。有一次他出差，同事们把他的车从停车位移走藏了起来，然后在原地放了一辆相似但已被当地废品回收站压扁的粉色汽车。可以想象，当他出差回来准备开车回家时，看到一个没有轮子的粉色方块停在原地，是多么惊讶。这些趣事定义了基因泰克“努力工作，尽情玩乐”的企业文化，而这种文化在如今的许多初创公司中已经消失了。 当然，基因泰克并非一切都尽善尽美。公司也曾经历过混乱的局面，犯下过许多关键错误。例如，首批接受生长激素治疗的志愿者因产品中存在内毒素污染而出现寒战等症状。公司花了一年时间才查明原因并解决问题。 干扰素：百健、基因泰克与赛特斯 克隆干扰素 1957年，英国的阿利克·艾萨克斯和让·林登曼发现了干扰素。这是一种能抑制流感病毒在鸡胚中复制，并在噬斑实验中抑制其他病毒复制的物质。到20世纪70年代末，韦尔科姆研究实验室已能通过大规模细胞培养生产淋巴母细胞干扰素。如今，已知有多种不同类型的干扰素（及8个干扰素基因），包括α、β、γ和λ干扰素，其中α干扰素还有多个亚型。不同类型的干扰素作用方式不同，结合的细胞受体也不同，由不同类型的细胞产生，但最初分别被称为成纤维细胞干扰素和白细胞干扰素。 干扰素基因是首批被克隆并在大肠杆菌中表达的哺乳动物基因（或更准确地说是互补DNA）之一，人们期望重组干扰素能成为高效的抗病毒或抗癌药物。 在加入百健之前，魏斯曼实验室就与纽约大学西弗罗·奥乔亚实验室的彼得·伦格尔合作，尝试克隆小鼠干扰素。两人曾在奥乔亚实验室共事，同为博士后。他们的方法是从已知能产生干扰素的小鼠细胞中提取信使RNA，克隆互补DNA，然后利用“杂交选择”技术筛选含有干扰素互补DNA的克隆（见专栏2）。当魏斯曼加入百健后，实验室成员将研究方向转向了用相同方法克隆人类干扰素。 在基因泰克，戴维·戈德尔也在与罗氏公司以及新泽西州纳特利罗氏分子生物学研究所的西德尼·佩斯特卡合作，克隆人类干扰素。他们掌握了部分蛋白质序列，但不足以制备合适的短DNA“探针”来寻找目标克隆。因此，他们采用差异杂交技术，用病毒感染诱导干扰素合成的细胞制备放射性互补DNA作为探针（见专栏2）。佩斯特卡使用的表达筛选方法与魏斯曼实验室相同。当获得更多蛋白质序列后，他们找到了干扰素特异性克隆。1979年初，百健资金告急，先灵葆雅制药公司出手相救，以800万美元收购了百健16%的股份，并获得了相关技术的权利（包括知识产权）。 新闻发布式科学 1979年圣诞节前后提交专利申请后，百健于次年1月初通过新闻稿宣布，魏斯曼实验室已成功克隆人类α-干扰素基因。据《科学》杂志记者尼古拉斯·韦德报道，1980年1月16日是“分子生物学成为大产业的日子”。干扰素克隆的消息还在波士顿公园广场酒店由魏斯曼和吉尔伯特主持的新闻发布会上公布。《时代》杂志也刊登了一篇关于干扰素作为潜在抗癌药物的报道。这种做法在当时被称为“新闻发布式科学”，受到业界的普遍诟病，但至今仍屡见不鲜。尽管此举的主要目的是宣传百健及其克隆能力，而非让先灵葆雅的股东获利，但先灵葆雅的股价还是因此上涨。 不久之后，曾在魏斯曼实验室做博士后的日本科学家谷口维绍克隆出了成纤维细胞（β）干扰素。随后，《自然》和《科学》杂志相继发表了关于α1、α2和β干扰素的克隆及其氨基酸序列比较的论文。百健和基因泰克的研究团队均使用基于启动子的质粒在大肠杆菌中生产干扰素（见专栏1）。 不同寻常的是，基因泰克的戴维·戈德尔在α和β干扰素的克隆竞赛中均屈居第二，但他们也成功提交了自己的专利申请。1981年，基因泰克的帕特里克·格雷率先克隆出了干扰素-γ。干扰素-γ的商品名为Actimmune，于1990年获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗儿童慢性肉芽肿病。后来，因特蒙公司从基因泰克手中收购了该药物。 赛特斯也在同一时期与特里顿生物科学公司合作，采用大致相同的方法克隆干扰素。该公司随后克隆并开发了β-干扰素，该产品经凯龙公司转手后，成为德国先灵公司治疗多发性硬化症的倍泰龙。 商业潜力 基因泰克与罗氏有合作关系，百健则与先灵葆雅合作。鉴于干扰素作为药物的潜在市场规模巨大，两家公司就各自的专利申请达成了交叉许可协议。α和β干扰素的克隆对百健和基因泰克有着不同的重要意义。这一里程碑式的成果是基因泰克1980年10月首次公开募股的关键推动因素，但尽管人们对α干扰素作为抗病毒和抗癌药物用于多种适应症寄予厚望，其商业上的成功却十分有限。先灵葆雅的甘乐能（百健研发）和罗氏的罗扰素（基因泰克研发）均于1986年获批，用于治疗罕见的血液癌症——毛细胞白血病。 β-干扰素（1a）的商业结局则截然不同。德国先灵公司研发的β-干扰素倍泰龙，比百健的产品更早获得批准。目前尚不完全清楚β-干扰素的具体作用机制，但干扰素通常会影响免疫系统的活性，已知β-干扰素能调节调节性T细胞。多发性硬化症的临床研究表明，β-干扰素可减少复发缓解型多发性硬化症患者的复发次数，并减轻炎症。百健的注射用产品利比于1996年获得批准，同时德国先灵的产品也获得了孤儿药资格。 利比笔是一种专门设计的预充式注射器，针头细小且有保护套，能为患者提供准确的剂量，方便患者自行给药。利比笔于2011年在欧洲和加拿大获批，2012年在美国获批。利比是百健实现商业成功的关键产品，至今仍是治疗成人多发性硬化症（包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化症和活动性继发进展型多发性硬化症）的重要且成功的药物。泰萨利是百健的第二款多发性硬化症药物，它是一种单克隆抗体，能阻断T细胞表面的一种蛋白质，防止T细胞迁移进入大脑。该药物对多发性硬化症疗效显著，但存在严重的副作用：可能激活患者大脑中潜伏的约翰·坎宁安病毒，引发进行性多灶性白质脑病，这种神经系统感染有时会致命。这两款药物过去是、现在仍然是百健多发性硬化症产品线的中流砥柱。 1982年，百健将总部从日内瓦迁至马萨诸塞州剑桥市的宾尼街，并于1983年上市，以每股23美元的价格发行了250万股股票。1987年7月，为削减开支，百健将其日内瓦研发设施出售给葛兰素公司，该设施随后成为葛兰素分子生物学研究所。作为交易的一部分，葛兰素还获得了白细胞介素-2和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的市场销售权。百健日内瓦的100多名员工拥有丰富的分子生物学和遗传学专业知识，他们全部加入了葛兰素公司。20世纪80年代末，该研究所迁至一座新的研究大楼。1994年葛兰素与威康合并后，尽管该研究所人才济济，葛兰素还是将整个设施出售给了雪兰诺公司。这是一个为节省资金、集中精力进行药物研发而做出的短视决定，完全忽视了多样化的研究活动和思维方式能带来更好创新这一事实。 赛特斯的产品 弗兰克·麦科米克和我曾同时在英国伯明翰大学就读，我是1968届，他是1969届，我们都主修生物化学，经常碰面。1977年，我前往纽约州立大学石溪分校，与埃卡德·维默合作研究脊髓灰质炎病毒，在那里再次遇到了弗兰克。当时他刚在英国剑桥大学艾莉森·牛顿的指导下完成博士学位，正在西摩·科恩的实验室做博士后，研究疱疹病毒中的多胺。我们甚至在同一栋楼里工作，从那以后便成为了好友。我还帮助他回到英国，在伦敦的帝国癌症研究基金会实验室找到了一份工作（见专栏3）。 当时，帝国癌症研究基金会实验室正致力于研究一种名为p53的蛋白质的功能，许多研究小组在内部相互竞争而非合作。巧合的是，纽约州立大学石溪分校的彼得·泰格迈耶在SV40转化的细胞系中发现了p53，但当时没人知道这种蛋白质的功能。许多人制备了针对p53和SV40 T抗原（一种能转化细胞的病毒蛋白）的抗体，并发现p53与SV40 T抗原形成复合物。在帝国癌症研究基金会期间，弗兰克制备了一种针对p53的抗体。带着这种抗体，弗兰克回到美国，在加州大学伯克利分校的鲍勃·蒂扬实验室工作，进一步研究p53与T抗原的关系。当时，现任亨茨维尔哈德逊阿尔法生物技术研究所所长的里克·迈尔斯是那里的研究生，他将在本书后续章节中再次出现。 专栏3 送朋友去肯尼迪机场 1978年2月，弗兰克凭借奖学金回到帝国癌症研究基金会。作为好朋友，我决定开着我那辆破旧的淡蓝色普利茅斯勇敢者送他去肯尼迪机场。这辆车以女王伊丽莎白的名字命名，里程表上的里程已经超过17.5万英里，我花了250美元买下了它。汽车发动机的活塞环和气缸之间的间隙大到如果把机油盖拧得太紧，机油尺就会弹出来。它基本上就是一堆废铁，但还能开一段时间。就在送弗兰克去机场的那天，油箱开始漏油。我当时没时间修理，但车还能开。 我到他的公寓接他时，发现不仅他要去机场，他当时的伴侣朱迪，还有他们的三只狗（图卢兹、奥吉和克拉克斯）也要一起去。我们把所有人都塞进了车里，一路上伴随着眼泪、叫喊声和越来越浓的汽油味。这些狗将在英国接受六个月的检疫隔离。快到机场时，我问弗兰克英国航空公司的货运站在哪里。他回答说“就在那边某个地方”，而办理狗托运的截止时间越来越近。我们在机场绕了20分钟，终于在截止时间前五分钟赶到了货运站。 加入赛特斯 1980年末，在基因泰克上市、赛特斯重组并开始研发重组干扰素后，弗兰克加入了赛特斯。赛特斯拥有一支令人印象深刻的科学顾问委员会，成员包括斯坦利·科恩、弗朗西斯·克里克、约书亚·莱德伯格、汉密尔顿·史密斯、汤姆·梅里根（干扰素临床医生）和安德鲁·沙利。弗兰克在赛特斯开发了一种获得专利的重组蛋白表达细胞系统，该系统基于扩增含有二氢叶酸还原酶基因的表达载体。百健侵犯了这项专利，被赛特斯起诉。后来，包括基因泰克和遗传学研究所在内的其他公司也开发了类似的可扩增表达载体。一次偶然的机会，弗兰克在希腊斯佩察岛的一次会议上遇到了已故的英国癌症研究实验室的克里斯·马歇尔，从此对ras癌基因产生了兴趣，并在赛特斯启动了K-ras研究项目。 赛特斯是一个做科研的绝佳地方，当然，这家公司也未能免俗，有着20世纪80年代初湾区典型的“派对”文化。赛特斯的派对非常热闹，1980年初我去那里的一次访问证实了这一点。除了出色的科研和派对，我那次旅行最难忘的亮点之一，就是和弗兰克一起去看了刚上映的电影《漫长美好的星期五》，主演是海伦·米伦。我想我们俩都暗自希望米伦女士能像她之前的电影那样有裸露镜头，但我们失望了。不过，这仍然是我最喜欢的电影之一。 因发现聚合酶链式反应而获得1993年诺贝尔化学奖的卡里·穆利斯，在弗兰克任职期间也在赛特斯工作。他当时正在使用DNA聚合酶和寡核苷酸引物延伸技术，寻找β-珠蛋白基因的突变，以及K-ras基因中第12和61位密码子的突变（这些突变在组织培养中具有致癌性）。 卡里·穆利斯意识到，新合成的DNA链可以用互补的寡核苷酸再次引发反应，从而实现两条链的同时扩增。由于实验室中存在β-珠蛋白DNA的污染，他一直无法让这个概念很好地实现。直到找到一个洁净的实验室，并由一位能干的技术人员负责操作反应后，实验才取得了成功。实验通过加热分离互补链，以便进行下一轮引物延伸。最初，每轮扩增步骤之间都需要添加对热敏感的DNA聚合酶。卡里意识到，嗜热细菌产生的热稳定聚合酶（如Taq聚合酶）可以实现连续的复制循环。这些努力最终促成了聚合酶链式反应技术的诞生。相关实验方案在赛特斯内部早已成熟，很久之后才发表了具有里程碑意义的论文。卡里甚至不是这篇论文的第一作者，不过他在后来的一篇论文中署名。 白细胞介素-2（普罗白细胞）和β-干扰素的市场表现都不足以支撑赛特斯作为一家独立公司继续运营。1991年，赛特斯被凯龙公司以3.6亿美元收购，同时聚合酶链式反应技术被授权给罗氏公司。尽管合并后的公司拥有20多个处于临床试验阶段的潜在产品，但华尔街对这笔交易的评价极为负面。 百健、赛特斯、基因泰克和杰耐克斯是20世纪70年代末新兴重组DNA技术领域的主要参与者。此外，还有其他一些公司成立或已经存在，其中最著名的是为工业界和学术界快速发展的重组DNA技术人员提供关键试剂和工具的公司。协作研究公司成立了子公司协作遗传学公司，我曾从该公司购买寡聚脱氧胸苷纤维素，通过多聚腺苷酸尾纯化信使RNA。贝塞斯达研究实验室和新英格兰生物实验室也主要销售纯限制性内切酶，以及进行重组DNA实验所需的其他重要酶，如DNA连接酶和末端转移酶。 1980年初，在这四家主要公司全部上市之前，它们的总估值约为5亿美元，全部基于市场的预期和承诺。其中赛特斯估值2.5亿美元，正试图筹集5500万美元；基因泰克估值超过1亿美元；百健估值约1亿美元；杰耐克斯估值7500万美元。如今，处于相同阶段的单个公司仅凭预期和承诺，就能轻松达到5亿美元的估值，甚至连临床试验都尚未开展。然而，正是这些估值说服了其他人投身生物技术浪潮，在美国、英国和世界其他地区建立起了这一产业。

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 沙晓威 德国默克近期展现了激进扩张姿态。 6月25日，默克宣布斥资113亿美元收购生命科学工具公司Bio-Techne，创下其自2015年收购Sigma-Aldrich以来最大一笔并购交易。 同时，其还有与Versant Ventures孵化的Saturnus Bio达成战略合作，提前布局罕见遗传性心肌病等前沿领域。 接连出手是默克并购业务战略的延续。目前公司现有产品线贡献收入不理想，早期研发管线数量有限，后续增长乏力。因此，通过并购丰富管线、拓展业务是默克制药业务最快的发展路径。 但更重要的是，新帅上任三把火。随着新任CEO Kai Beckmann上任，其明确将收购合作作为未来战略重点，公司将并购和外部合作提升至前所未有的高度。 这意味着，全球BD名单上又多了一位值得关注的重量级买家。 / 01 / 并购成为未来发展重点 并购在MNC中并不罕见，但默克此次收购Bio-Techne意义非同一般。默克CEO Kai Beckmann表示，此次收购是“默克中长期战略目标的重要里程碑”。 作为一家拥有300多年历史的科技集团，默克如今具备市场潜力的重磅产品几乎没有。随着Erbitux、Rebif专利陆续到期，默克的营收增长也陷入停滞。2025年默克医疗健康业务营收176亿欧元，与2024年几乎持平。2026年第一季度财报显示，受汇率波动影响，德国默克制药业务营收同比下降3%。 相比短期业绩，公司更担忧的是2030年之后增长动力不足的问题。现有的研究管线中能够接替重磅产品的更是屈指可数。截至目前，公司医疗健康业务研发管线仅有约10个研发项目，有3个处于后期临床阶段，但这对于制药巨头而言远远不够。 公司医疗保健首席执行官 Danny Bar Zohar表示：“公司目前的创新管线“相当单薄”，特别是在早期至中期研发阶段。我们需要建立这样的规模化的体系，才能确保2030年以后依然能够保持增长。” 也正是在这一背景下，默克开始将并购战略作为未来发展的重点。在2026年第一季度业绩会上，公司明确提出过M&A和引进授权持续获取创新资产以弥补内部研发的不足。 值得一提的是，默克的收购意向增强与“换帅”有很大关系。2026年4月，默克宣布CEO Belén Garijo即将结束其五年任期，现任电子业务CEO的Kai Beckmann接任。 新任CEO Kai Beckmann在默克任职36年，拥有丰富的战略收购和业务整合经验。在担任电子业务负责人期间，他曾主导多项战略收购，推动默克电子业务完成转型，并强化了公司在全球半导体产业链中的竞争力。 默克集团执行董事会主席约翰内斯·拜卢表示：“Kai Beckmann久经考验的变革型领导才能，对于公司开启下一个篇章至关重要。” 在明确接管介绍公司业务更新时，Kai Beckmann表示：“要将并购作为增长杠杆（M&A as a growth lever），这对创新至关重要，需要获取外部创新才能构建风险平衡的制药产品线。”113亿美元收购Bio-Techne是Kai Beckmann正式上任后的首笔超大型交易，也被外界视为这位新任CEO展现执政风格的信号。 此次收购Bio-Techne只是新一轮增长战略正式启动的标志。从补强研发管线，到完善研发与生产平台能力，默克未来还将继续通过并购和外部合作来推动创新。 / 02 / 中国创新药新买家？ 当然，默克不会贸然出手。从近期几笔交易来看，默克更看重“远期”价值。 Bio-Techne就是典型。该公司并非传统意义上的创新药企业，没有重磅药物。其核心优势在于其独特的生物工艺技术平台，包括细胞因子、抗体、基因治疗相关试剂等生物技术平台。 这些技术覆盖从早期研发、转化医学到临床应用各个环节。Kai Beckmann表示：“Bio-Techne与我们的目标高度契合，能够直接支持我们专注于为整个行业价值链（从实验室客户到生物技术和制药行业的生产企业）提供尖端产品和解决方案的战略方向。” 这种思路同样体现在其他交易中。此前收购SpringWorks Therapeutics是对罕见肿瘤业务的补充，而与Versant Ventures共同孵化Saturnus Bio，则是提前布局罕见遗传性心肌病等未来赛道。 相比围绕成熟产品开展并购，如今默克更加重视那些能够持续产生创新资产的平台型企业。这也符合默克现阶段的状况。在专利悬崖、后续研发不足的情况下，投资平台型公司或差异化研发管线是默克最现实的选择。 对于中国创新药而言，这无疑是一个好消息。近年来，中国Biotech在ADC、双抗、细胞治疗、RNA疗法等多个领域形成了一批具有国际竞争力的平台型企业。与此同时，不少企业开始建立自主技术平台，持续输出多个研发项目，这显然符合默克的投资逻辑。 那么，默克是否会加大中国资产的淘金力度？谁，又能拿到大单呢？