Golcadomide Hydrochloride

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是西半球最常见的非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 类型，包含一组异质性淋巴瘤，具有不同的生物学特性和临床预后。R-CHP 仍是治疗的基石，体能状态良好的患者的一线治疗选择包括 pola-R-CHP 和 R-CHOP，而老年或虚弱/体能状态不佳的患者可能接受 R-mini-CHOP 或姑息治疗。 一线试验正在或已经探索 R-CHOP + 新药、CAR-T 和双特异性抗体来改善高危疾病患者的预后，此外，针对老年/虚弱人群的试验正在减少和省略化疗，而针对细胞起源 (COO) 并利用中期 PET 影像或 ctDNA 指导治疗升级或降级的根据风险调整治疗仍在研究中。二线治疗中以治愈为目的的方法包括 CAR-T 或自体干细胞移植，具体取决于一线治疗后疾病进展的时机。在复发/难治性环境中，治疗手段迅速增长，包括双特异性抗体联合化疗、双特异性抗体联合抗体药物偶联物 (ADC)、以及维布妥昔单抗+ 来那度胺+ 利妥昔单抗。多项新型试验正在进一步推动DLBCL远离化疗，包括靶向治疗-抗体组合、新型双特异性抗体及其组合、免疫调节剂和细胞疗法。 《American Journal of Hematology》近日发表综述，总结了最新的LBCL数据，并讨论了改进 DLBCL 管理的持续努力。翻译成中文约2.5万字，建议收藏慢慢看。 引言 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 是最常见的血液系统恶性肿瘤，其中大 B 细胞淋巴瘤最常见，包含一组异质性的 18 种不同的大 B 细胞淋巴瘤类型，而弥漫性大 B 细胞淋巴瘤-非特指型(NOS) 是最常诊断的 NHL 亚型和最常见的大 B 细胞淋巴瘤类型，约占西半球成人淋巴瘤的 30%-40%，据估计 2023 年美国每 10 万人中有 5.2 例，每年新诊断超过 2 万例。在美国，2018 年至 2022 年间，诊断时的平均年龄为 67 岁，老年人群中发病率增加。男性略多，西班牙裔和白人人群的发病率高于包括亚裔和黑人在内的其他人群 (SEER，访问于 2025 年 12 月 17 日，12 月 18 日)。DLBCL 的病因通常未知，但风险因素包括病毒、环境和职业暴露、涉及免疫功能通路基因的遗传特征（GWAS 研究）、免疫抑制和慢性炎症状态。大多数患者表现为淋巴结快速肿大，但任何部位都可能受累。事实上，30%-40% 的患者可能仅表现为结外疾病。还可能存在B 症状（包括发热、夜间盗汗、体重减轻）或淋巴瘤累及部位引起的其他症状。诊断通常通过对异常淋巴结或结外病变进行活检来确定，活检显示正常组织结构被中等大小至大的淋巴样细胞部分或完全破坏，呈弥漫性或模糊结节状生长模式，表达 CD45 和泛 B 细胞标志物 (CD19、CD20、CD22、CD79a 和/或 PAX5) 以及成熟 B 细胞表型。 DLBCL 的临床病程倾向于侵袭性，未经治疗时生存期通常为数周至数月。虽然一线免疫化疗可以治愈大多数患者，但复发 DLBCL 患者的预后较差，而原发性难治性 DLBCL 患者的预后则更差，即使有了许多新方案。2015-2021 年，美国的五年生存率约为 65%，而 65 岁及以上的老年患者五年生存率较低，为 56%。 本更新总结了DLBCL的最新数据，并讨论了一线及复发/难治性 DLBCL 管理中的新里程碑和进展。 分类 DLBCL NOS 的诊断是一种排除性诊断：不符合其他特定类型大 B 细胞淋巴瘤标准的大 B 细胞淋巴瘤归类为 DLBCL NOS。WHO 第 4 版与 WHO 2024 第 5 版分类之间的LBCL有几个变化。高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBCL) 伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排现在仅限于伴有 MYC 和 BCL2 重排的 DLBCL 或 HGBCL，而LBCL 伴MYC 和 BCL6 重排通常归类为 DLBCL NOS，偶尔为 HGBCL NOS。伴有 11q 畸变的 Burkitt 样淋巴瘤不同于 Burkitt 淋巴瘤 (BL)，现称为 HGBCL伴11q 畸变。此外，免疫豁免部位的结外淋巴瘤现视为一个实体，包括原发性 CNS、玻璃体视网膜和睾丸 LBCL。最后，还应注意几乎同时发表了两种不同的分类：第 5 版 WHO 变更发表在《Leukemia》杂志上，而国际共识分类（ICC）发表在《Blood》杂志上，均于 2022 年发布。幸运的是，对于 LBCL，两者差异相对较小。本更新侧重于 DLBCL NOS，并简要包含弥漫性大 B 细胞淋巴瘤/高级别 B 细胞淋巴瘤伴 MYC 和 BCL2 重排。 通过细胞起源 (COO) 或分子特征，多学科研究已确定了独特的 DLBCL 亚型，这些分类系统现常规用于识别对标准 R-CHOP 一线治疗有高风险和较差预后的患者亚组。目前的DLBCL 亚型分类仍基于细胞起源和遗传异常。在诊断时以及复发时最好也常规进行免疫组化 (IHC) 和荧光原位杂交 (FISH)。 DLBCL NOS亚型，COO 一项里程碑研究评估了 96 个正常和 DLBCL 淋巴细胞的基因表达谱 (GEP)，并确定了三种具有不同体细胞突变模式的独特遗传特征。生发中心 B 细胞样 (GCB) DLBCL 具有正常生发中心 B 细胞的基因表达特征，具有生发中心内异质性、持续的体细胞超突变，以及 CD10 和 BCL6 表达。活化 B 细胞样 (ABC) 亚型具有生发中心后或活化 B 细胞的基因表达谱，核因子 κB (NF-κB) 复合物高表达和组成性活化，并表达 IRF4 和 BCL2。第三种亚型为无法分类亚型，占病例的 10%-15%。 基因表达谱分析仍然是确定细胞起源 (COO) 的金标准，但目前在日常管理中不可行。常规对新鲜冷冻样本进行 GEP 的能力有限，而免疫组化 (IHC) 算法是临床实践中确定 COO 最常用的方法。Hans 算法使用 CD10、BCL6 和 MUM1/IRF4，仍然是 GEP 最常用的免疫组化替代方法。这三种免疫组化染色中，若肿瘤细胞表达至少 30%，则视为阳性。遗憾的是，Hans 算法与 GEP 的一致性仅为 72%-86%。 最近的Lymph2Cx 等新型平台允许对固定、石蜡包埋的组织进行数字 GEP。尽管其使用主要限于研究，但几项研究表明其与 GEP 的一致性优于 IHC。 目前，通过基因表达谱分析确定的 COO 常显示 ABC-DLBCL NOS 预后较差。在一项针对 157 例接受利妥昔单抗化学免疫疗法一线治疗的 de novo DLBCL 病例的回顾性研究中，通过 GEP 确定的 ABC 亚型患者的 5 年无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 比 GCB 亚型患者更差（分别为 31% 对 76% 和 45% 对 80%）。另一项针对 344 例接受 R-CHOP 治疗的 de novo DLBCL 患者的研究评估了通过 FFPE 样本的 Lymph2Cx 检测确定的 COO 的影响，报告了类似结果，ABC 亚型组的 5 年 PFS 和 OS 分别为 48% 和 56%，而 GCB 亚型组为 73% 和 78%。更准确地定义 COO 非常重要，特别是因为它对治疗反应有影响，并且non-GC COO DLBCL 患者发生继发性中枢神经系统淋巴瘤 (SCNSL) 的风险可能增加。 分子特征 C-MYC 是位于 8q24 染色体上的原癌基因，10%-15% 的新诊断 DLBCL 患者存在MYC 重排，导致细胞生存和增殖失调，此外这些病例中约半数还携带抗凋亡原癌基因 BCL2 和/或其转录抑制因子 BCL6 的重排。这些遗传重排通过荧光原位杂交 (FISH) 识别。它们的存在定义了 DLBCL的一个子集，称为双打击或三打击淋巴瘤，在 2014 年 WHO 分类中定义为高级别 B 细胞淋巴瘤伴MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排 (HGBCL-DH/TH)。这些患者占 de novo DLBCL 诊断的 8%-10%，疾病更具侵袭性，在接受 R-CHOP 一线治疗后预后更差，尤其是晚期疾病患者。然而，即使在这个群体内，也存在进一步的异质性。 Ennishi 等人对 157 例接受 R-CHOP 一线治疗的 GCB DLBCL 患者的 RNA 测序数据进行了全面分析，他们建立了一个双打击基因表达特征 (Double-Hit gene expression signature，DHITsig)，能够识别 GCB 病例中的一个高危子集 (27%)，该 DHITsig 组的 5 年进展率为 57%，而队列其余部分为 81%。伴有 BCL2 重排的 HGBCL-DH/TH 仅占高危DHITsig 组的 50%。随后的全基因组测序研究显示，在 DHITsig+ 病例中存在常规检测无法发现的 MYC 或 BCL2 隐匿性重排，可能解释了这些患者潜在的 MYC 失调。 值得注意的是，GCB 亚型富含 DH/TH 亚型。重要的是，MYC 重排的预后影响取决于易位伙伴。MYC 重排的负面预后影响主要在 MYC 易位至免疫球蛋白 (IG) 伙伴时观察到。最后，MYC/BCL6-DH 的分子亚型相当异质，并且显示出与 MYC/BCL2-DH/TH 显著不同的突变谱，没有突出的表达特征，尽管一部分病例与 NOTCH2 突变相关。MYC-BCL6-DH 淋巴瘤的预后也可能优于 MYC-BCL2-DH。因此，WHO 第 5 版分类将伴有 MYC 和 BCL6 重排（无 BCL2 重排）的病例从 DH 实体中排除。 蛋白表达与 COO CD5+ DLBCL 约占 DLBCL-NOS 的 5%-10%，与较差的预后相关。在亚洲患者中更常见。 DLBCL 患者也可能患有"双表达淋巴瘤" (DEL)，其特征危通过 IHC 检测到 c-MYC 原癌基因和 BCL2 的过表达（分别 ≥40% 和 >50%）。DEL 约占 de novo 病例的三分之一，也与较差的预后相关。DEL 在高达 50% 的复发难治性 DLBCL 中也可检测到，在这些患者中，它们也与挽救性化疗和自体干细胞移植的较差预后相关。一份报告表明，DEL 的预后可能是由于潜在的分子改变，如 TP53 突变和 BCL6 易位。 ABC-DLBCL 在 CD5+ DLBCL 和 DEL 中均富集。 遗传亚型 全外显子组测序的使用进一步识别了以频繁复发突变为特征的新型遗传亚型。 Schmitz 等人分析了 574 份治疗前 DLBCL 活检样本，并根据不同的高频率复发突变识别了四种不同的疾病遗传亚型，类别包括 MCD、BN2、N1 和 EZB 亚型。MCD 亚型的特征为 MYD88(L265P) 和 CD79 突变同时发生，BN2 亚型的特征为 BCL6 融合和 NOTCH2 突变，N1 亚型常有 NOTCH1 突变，EZB 亚型有 EZH2 和 BCL2 易位。MCD 和 N1 亚型对应于 ABC 疾病，而 BN2 和 EZB 亚型对应于 GCB 亚型。这些组别预示了对一线治疗的不同结局：BN2 和 EZB 亚型预后良好，而其他亚型预后较差。 与此同时，Chapuy 及其同事将 304 例初治的 DLBCL 分为五个不同的 DLBCL 集群，包括两个不同的低危 ABC-DLBCL 子集（C1 与 MYD88 突变相关）、一个预后不良的 ABC-DLBCL（C5，类似于伴有 MYD88-L265P和 CD79 突变的 MCD 亚型）、一个 ABC/GCB 独立组（C2，以 17p 染色体的突变和缺失为特征）、一个预后良好和不良的 GCB-DLBCL（分别为 C3 和 C4）。在研究环境之外，他们开发了一个概率性分类工具 (LymphGen Genetic Subtype Classifier)，该工具使用一种算法，基于属于特定遗传亚型的概率对个体患者的肿瘤进行分类。该工具在线可用：https://llmpp.ccr.cancer.gov/lymphgen/userguide.php。DLBClass 是另一个用于 DLBCL 的概率性分子分类器，可将 DLBCL 分配到其相应的 C1-C5 遗传亚型，在独立测试集中准确率为 89%。 风险分层与预后 临床特征 过去三十年中，国际预后指数 (IPI) 一直用于预测接受含多柔比星方案治疗的侵袭性 NHL 的预后，其利用年龄 >60、分期、ECOG 体能状态 >1 和结外部位数量 >1。该评分已在利妥昔单抗时代得到验证，即R-IPI，评分为 0-1、2、3 和 4-5 的患者，3 年 OS 分别为 91%、81%、65% 和 59%。最后，NCCN-IPI 使用年龄、LDH、受累部位、Ann Arbor 分期和 ECOG 体能状态创建了四个风险组，具有更好的低危和高危区分能力。一项跨越 7 项使用 R-CHOP 的多中心随机试验比较这三种 IPI 的研究发现，NCCN-IPI 在预测 OS 方面是三者中最佳的。遗憾的是，这三种评分均未识别出 OS <49% 的组，因此都缺乏识别最高风险 DLBCL 患者的能力。尽管如此，原始 IPI 仍最常用于界定"高危"患者的资格标准。在 R-CHOP 治疗的患者中，使用 IPI 估计的五年 OS 范围为 54%-88%。 IPI 1-2 队列中的另一个高危亚组为 60 岁或以下患者中的大包块和/或极高 LDH > 1.3倍正常值上限 (ULN)。该报告在美国年轻患者队列中验证了这些发现。值得注意的是，这些发现在老年患者中未被复现。 最近，基于 COO 和分子特征的分类允许进一步识别预后不良的患者亚组。此外，一些研究报告了 PET 成像和循环肿瘤 DNA (ctDNA) 在淋巴瘤患者预后判断中的效用。 遗传特征 第 2 节回顾了遗传特征，特别是与较高风险疾病相关的双打击淋巴瘤伴MYC 和 BCL2 重排的。第 2 节也回顾了双表达淋巴瘤的影响。 最近的临床试验最常将高危 LBCL 定义为 IPI 3-5 或双打击淋巴瘤。 PET/CT PET/CT 是目前 DLBCL 分期和疗效评估的首选影像学方法。在临床实践中，Deauville评分是一种视觉评估方法，通过将病灶的FDG摄取与肝脏、脾脏和纵隔血池的FDG摄取进行比较来进行判断，但该评分存在局限性。这种情况在疗效评估中尤为明显，特别是在中期影像学评估中，但也包括治疗结束时的影像学评估。尽管PET/CT具有出色的阴性预测价值，但其阳性预测价值较低，因为它容易因感染、炎症、创伤和正常生理过程而产生假阳性结果。Deauville评分视觉评估在确定早期治疗反应方面的应用结果不一，充分说明了这些局限性。 除常用的 Deauville 评分外，其他测量方法可能提供更高的准确性。例如，对 3 期 REMARC 试验中 360 名患者进行的回顾性评估（该试验评估了在 ≥60 岁接受 R-CHOP 一线治疗的 DLBCL 患者中添加来那度胺维持治疗与安慰剂的比较）使用了总代谢肿瘤体积 (TMTV)，计算为所有淋巴结和结外病灶的代谢体积之和。高 TMTV（定义为基线 PET >220）能够识别出与较低 TMTV 患者相比，具有较差无事件生存期 (EFS) (HR 2.3, p = 0.0002) 和 OS (HR 3.3, p = 0.0001) 的患者。高 TMTV 的预后能力在不同治疗组以及调整 LDH、B2-微球蛋白、体能状态和临床风险评分（IPI 和 NCCN-IPI）后得以保持。 另一种定量方法为ΔSUVmax，其比较基线和中期扫描中最具 FDG 活性的病灶的 SUV 值，可能提高疗效评估的可重复性。就此而言，Schoder 等人最近报告了对 3 期 CALGB 50303 试验中研究的 504 名患者进行 PET/CT 连续评估的前瞻性分析结果。他们对视觉 Deauville 5 点评分与 FDG 摄取百分比变化 (ΔSUV) 进行了比较，中位随访 5 年，化疗 2 个周期后测量的中期 PET 的 ΔSUV ≥66% 可预测 OS (HR 0.21, p = 0.02)，但不能预测 PFS。相比之下，Deauville 评分的视觉评估未能预测任一结局。ΔSUV 值也在对 1073 例新诊断的 CD20+ 淋巴瘤（包括 609 例 DLBCL）进行的 2 期研究中进行了评估。患者接受 2 个周期 R-CHOP 后进行中期 PET/CT (iPET)，阴性扫描定义为 ΔSUVmax >66%。如果 iPET 为阴性，患者随机分配到 R-CHOP ×4 组与 R-CHOP ×4 加 2 个周期利妥昔单抗组；如果中期扫描为阳性，患者随机分配到升级的 Burkitt 方案组或 R-CHOP ×6 组。iPET 阴性率为 87.5%，阳性率为 12.5%。事后分析比较了 ΔSUV 方法与 Deauville 5 点评分。研究报告，通过 ΔSUV（而非 Deauville 评分）评估的 iPET 扫描准确预测了在所有淋巴瘤类型中扫描阴性患者较好的 2 年 PFS（79.4% 对 36.7%，p < 0.0001）和 2 年 OS（88.2% 对 59%，p < 0.0001）。然而，与几项早期试验类似，基于阳性 iPET 升级细胞毒治疗并未转化为结局改善，证明了中期 PET/CT 在指导 DLBCL 治疗中的局限性。 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 循环游离 DNA (cfDNA) 由正常或肿瘤细胞死亡时不断释放到外周血流中。DLBCL 中的可测量残留病 (MRD) 策略使用二代测序 (NGS) 技术来识别克隆性肿瘤免疫球蛋白重链序列（例如，clonoSEQ；Adaptive Biotechnologies），或跟踪来自一组疾病特异性基因的肿瘤特异性突变——即深度测序癌症个性化分析 (cancer personalized profiling by deep sequencing，CAP-Seq)。分阶段变体富集和检测测序 (Phased variant enrichment and detection sequencing，PhasED-Seq) 是一种更灵敏的检测方法，因为它识别在同一条 DNA 链上共同发生的多个突变，而非评估单个突变，其背景错误率更低，因此提高了检测的灵敏度。值得注意的是，与慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 不同，由于 LBCL 淋巴瘤细胞活力差，流式细胞术目前不用于 MRD。 监测 cfDNA 的优势在于其非侵入性，可追踪克隆演变并检测治疗期间出现的新突变，从而可以利用靶向药物进行治疗。在一项里程碑研究中，Rochewski 及其同事回顾性分析了 126 名未经治疗的 DLBCL 患者在三个 R-EPOCH 对比 EPOCH 一线试验中入组时的治疗前肿瘤样本和系列血清样本中的 ctDNA，使用 NGS 通过克隆性 VDJ 重排分析 ctDNA。治疗结束后，通过系列 CT 扫描和同步的连续血清样本对患者进行监测。中位随访 11 年，监测期间 ctDNA 阳性对复发的阳性预测值为 88.2%，阴性预测值为 97.8%；患者在临床进展前 3.5 个月出现可检测到的 ctDNA。 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 检测早期复发的能力也在其他几项研究中得到证实，包括高危患者、异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 后，以及在接受 CAR-T 疗法、双特异性抗体和 pola-BR的复发/难治性 (RR) 环境中。 现在已有前瞻性真实世界数据验证了在 R-CHOP 或 R-EPOCH 一线治疗的 DLBCL 中，治疗结束时 (EOT) ctDNA MRD (PhasED-Seq) 状态的应用。MRD 阳性 EOT ctDNA 患者的 3 年 PFS 为 17%，而 MRD 阴性患者为 85%。对于 2 年 PFS，MRD 阳性比阳性 PET 具有更高的阳性预测值 (PPV)（68% 对 56%），但与 PET/CT 的阴性预测值相似。此外，在完全代谢缓解和非完全代谢缓解的亚组中，MRD 阳性均与较高的复发风险相关。这些数据支持 MRD 评估在识别高危 LBCL 中的作用。这些数据支持了近期的前瞻性一线临床试验研究，这些研究证明了随时间推移监测肿瘤特异性分阶段变体以增强 PET 影像预后判断的效用。 目前而言，针对 DLBCL 患者的 clonoSEQ 检测可作为 CLIA 验证的实验室开发测试用于临床，并由医疗保险覆盖，尽管它不像在 CLL 中那样获得 FDA 批准。由于数据表明 ctDNA 比标准影像学检查更敏感，其作为 DLBCL 疗效评估的附加方法持续获得关注。在实践中，如果 EOT PET/CT 阳性且活检不可行，可考虑使用能够检测到每百万分之一以下 ctDNA 的 ctDNA 检测来辅助解释。 使用 ctDNA 进行前瞻性决策的可行性仍存在挑战。前瞻性试验应包括复发高风险患者（因此可能从巩固治疗即治疗升级中受益），或者早期结局极佳的患者（可能从治疗降级中受益）。也需要进一步研究关于 ctDNA 检测选择和频率、ctDNA 评估的类型和间隔（单时间点、变化率、与治疗的关系等）。 机器学习 使用机器学习预测治疗反应是一个新兴领域。有新数据证明，利用基于深度学习的图像分析，使用治疗前基线影像预测对 CAR-T 的反应是可行的。随后，该方法使用来自 JULIET 试验（一项针对复发/难治性 LBCL 患者的 tisagenlecleucel 2 期试验）的基线 PET/CT 图像进行了验证。人工智能具有多种潜在用途，包括在影像领域使用先进的图像重建技术、改进量化指标（如总病灶糖酵解或总代谢肿瘤体积）的便捷性，或基于影像预测临床结局。实施必须解决包括整合到临床工作流程、处理人工智能引发的错误以及需要大规模验证和协调在内的局限性。 一线治疗 DLBCL 是一种对大多数患者具有侵袭性但可治愈的疾病，对于在一线治疗后无病生存 2 年的患者，其生存率与普通人群相似（表 1）。 DLBCL 的标准一线治疗为，根据疾病分期和临床风险因，采用免疫化疗联合或不联合放疗。新诊断的 DLBCL 患者通常分为局限期疾病（Ann Arbor 分期 I 或 II 期，无大包块或 B 症状）或晚期疾病。利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松 (R-CHP) 的联合方案仍然是大多数新诊断 DLBCL 的标准。 局限期 早期或局限期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 约占所有 DLBCL 病例的一半。在利妥昔单抗前时代，SWOG S8736 试验确立了使用缩短化疗 (CHOP ×3) 加巩固放疗优于 CHOP ×8 作为这些患者的标准治疗，但长期随访显示两组患者均存在持续的复发风险。中位随访时间超过 17 年，CHOP8 和 CHOP3-RT 的 PFS 和 OS 相似（12 年对 11.1 年，p = 0.73；13.0 年对 13.7 年，p = 0.38）。在 SWOG S0014 中将利妥昔单抗加入 CHOP3-RT 改善了结局，2 年 PFS 为 92%，4 年 OS 为 92%。尽管长期随访数据尚未发表，但在中位随访 12 年时，中位 PFS 和 OS 均未达到。 多项试验为使用正电子发射断层扫描 (PET) 引导的缩短化疗（不含放疗）方法提供了依据。在一项 LYSA/GOELAMS 试验中，334 例 I/II 期、非巨块性 DLBCL 患者在 R-CHOP×4 治疗后通过 PET 获得完全代谢缓解 (CMR)，随机分配接受 40Gy 巩固放疗与观察。放疗组与观察组的 5 年生存率相当（PFS：92% 对 89%；OS：92% 对 96%）。FLYER 研究强调了对于特定患者群体，仅使用缩短的 R-CHOP 疗程而不放疗可能就足够。FLYER 是一项 3 期、多中心非劣效性试验，纳入了 592 名年轻患者（≤60 岁），分期为 I-II 期、非大包块疾病、LDH 正常、ECOG 体能状态为 0-1。研究者比较了 R-CHOP ×6 与 R-CHOP ×4 随后两次利妥昔单抗（无放疗巩固）的治疗方案。中位随访 5.5 年后，接受 R-CHOP ×6 治疗的患者 3 年 PFS 为 93%，而接受 R-CHOP ×4 随后两次利妥昔单抗的患者为 96%，从而确立了4 个周期的 R-CHOP 作为低危患者的标准治疗。 在使用 3 个周期 R-CHOP (iPET3) 后的 PET/CT 指导下，158 例非大包块 I/II 期 DLBCL 患者入组，如果 iPET3 为阴性则接受 1 个进一步周期的 R-CHOP，或受累野放疗后ibritumomab tiuxetan放射免疫治疗。8%-9% 的患者实现了阴性 iPET3，并且仅通过缩短的 R-CHOP ×4 治疗，实现了 5 年 PFS 87% 和 5 年 OS 89%。与 FLYER 不同，S1001 包括了老年患者（54% 的研究对象年龄大于 60 岁）和具有不良临床特征的患者（14% LDH 升高，73% 的 smIPI 评分 ≥1）。 尽管缺乏前瞻性数据，但 MYC 重排患者可能是这些优异结局中的例外。一项针对局限期 DLBCL 伴 MYC 重排患者的回顾性研究显示，接受 R-CHOP 或强化免疫化疗方案（伴或不伴医师酌情决定的巩固放疗）的患者，2 年 PFS 和 OS 较低，分别为 78% 和 86%，且生存率与治疗强度之间没有明确关联。另一项来自荷兰的回顾性登记组研究确定了 1434 例已知 MYC 重排状态、接受 R-CHOP（类似）方案治疗的局限期患者。51% (n=733) 为 I 期疾病，49% (n=701) 为 II 期。I 期患者中，伴有 (n=83, 11%) 和不伴有 (n=650, 89%) MYC 重排者的 2 年 PFS (89% 对 93%，p=0.63) 和 OS（均为 95%，p=0.22）相似。而对于 II 期 DLBCL 患者，伴有 MYC 重排者 (n=90, 13%) 与不伴有 MYC 重排者 (n=611, 87%) 相比，生存结局更差：PFS 70% 对 89%，p=0.001；OS 79% 对 94%，p<0.0001。此外，单一 MYC 重排和并发的 BCL2 和/或 BCL6 重排与死亡率和复发风险增加相关。作者得出结论，MYC 重排在 I 期疾病中无预后意义，而在 II 期疾病中，MYC 重排与生存期呈负相关。 尽管如此，当前数据支持对大多数局限期 DLBCL 患者选择缩短化学免疫疗程的选项。 进展期 晚期 DLBCL 约占 DLBCL 患者的一半。在 R-CHOP 结局二十年来没有改善之后，维泊妥珠单抗(pola) 联合 R-CHP 已成为与 R-CHOP 并列的、以治愈为目的的一线治疗标准。但对于虚弱患者的最佳管理尚无明确共识（图 1，表 1）。 1.体能状态良好患者的一线标准治疗 大多数体能状态良好的患者接受 pola-RCHP 或 R-CHOP作为一线治疗。 3 期 POLARIX 研究（表 1）将先前未经治疗的 DLBCL-NOS 或高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBL) 患者，IPI 2-5、ECOG 0-2，随机分配至 R-CHOP 对比 pola-R-CHP 组。维泊妥珠单抗是一种抗体药物偶联物 (ADC)，由 CD79b 导向的抗体与细胞毒性药物单甲基 auristatin E (MMAE) 连接而成。在 pola-R-CHP 中用 pola 替代长春新碱是基于潜在的外周感觉神经系统毒性重叠。2023 年 4 月，pola-R-CHP 获得 FDA 批准用于治疗 IPI ≥2 的未治 DLBCL NOS 或 HGBCL。该 FDA 批准基于与 R-CHOP 相比在 2 年时改善的 PFS，并且在 5 年随访时得到证实；pola-R-CHP 组的 5 年更新 PFS 率显著更高，为 65% 对比 59%。在五年更新时，总生存期仍无统计学显著差异。探索性亚组分析显示，pola-R-CHP 在 2 年随访中似乎受益最大的相同组别中继续获益：IPI 评分 3-5、多个结外疾病部位、通过基因表达谱确定的 ABC-DLBCL 以及通过免疫表型鉴定的双表达淋巴瘤。实际上，在常规实践中利用 GEP 确定 COO 不可行，而使用 IHC 作为替代方法会在 20%-30% 的 DLBCL 中导致误分类。支持 IHC 确定 COO 不可靠的证据在于，对一线 polaRCHP 使用 IHC 的真实世界研究发现，GC 与non-GC DLBCL 的 OS 和 CRR 相似。尽管在 pola-RCHP 组中因进展性淋巴瘤死亡的人数在数值上较少，但并不具有统计学显著性。 除了 ABC 亚型外，目前尚不清楚其他生物标志物定义的 DLBCL 亚型（包括具有暗区特征的生发中心 B 细胞和 HGBCL）是否同样受益于 Pola-RCHP，但 POLARIX 结果确立了 Pola-RCHP 作为进展期 DLBCL 一线治疗的标准疗法 (SOC)。 1.1双打击/三打击淋巴瘤。 双打击淋巴瘤 (DHL) 和三打击淋巴瘤 (THL) 的最佳治疗仍未确定。一项对 129 例 DHL 患者的回顾性系列研究表明，接受 R-CHOP (25%) 和 R-HyperCVAD/MA（利妥昔单抗、超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松，交替使用阿糖胞苷加甲氨蝶呤）(32%) 治疗的患者无事件生存期 (EFS) 较差，而接受 DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星加利妥昔单抗）(67%) 治疗的患者则较好。尽管 DHL 和 THL 缺乏随机前瞻性试验，但对于体能状态良好、患有晚期疾病的患者，通常首选 DA-EPOCH-R 治疗方案，并考虑对局部疾病进行 ISRT。DHL 和 THL 的其他治疗选择包括 R-HyperCVAD 和 CODEX-M/IVAC-R（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤与异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷和利妥昔单抗交替使用），这些方案可能毒性增加。一项针对 60 岁或以下 DHL 或 THL 患者的回顾性研究比较了 CODEX-M/IVAC-R 与 DA-EPOCH-R，显示 CODEX-M/IVAC-R 组的完全缓解率 (80%) 高于 DA-EPOCH-R 组 (58%)。尽管 CODEX-M/IVAC-R 组在 1、2 和 5 年时也延长了无事件生存期，但两组之间的总生存期没有差异。Pola在 DHL 和 THL 中的疗效尚不确定；虽然POLARIX 研究纳入了这些患者，但 R-CHOP 组中仅有 19 例 (5.7%) DHL/THL 患者，R-Pola-CHP 组中仅有 26 例 (7.9%) DHL/THL 患者，限制了在这些高危人群中评估 R-Pola-CHP 的能力。 1.2 双表达淋巴瘤。 双表达淋巴瘤 (DEL) 患者通常具有 DLBCL 的 ABC 亚型，通常在 60 岁以上、晚期、IPI 中高危时确诊。因此，许多 DEL 患者接受 R-Pola-CHP 治疗，该方案在 DEL 人群中的 ORR 为 83.3%，CRR 为 72.2%，血液学毒性是主要不良事件，45.3% 的患者在 3 个周期后出现中性粒细胞减少。关于 R-CHOP 对比 DA-EPOCH-R 在 DEL 中的回顾性研究结果相互矛盾，然而对 155 例 DEL 患者的最大规模分析显示，3 年 PFS (57.2% 对 33.2%，p=0.063) 或 OS (71.6% 对 72.2%，p=0.43) 无差异。对于低危 DEL (IPI <2) 患者，可考虑使用 R-CHOP。 2 .体能状态良好患者新的一线治疗方法（不依赖 COO） 众多临床试验继续着在高危弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的标准免疫化疗基础上添加药物的传统（表 2）。高危 LBCL 预后不良，CRR 低至 40%-60%。双特异性抗体-化疗组合、免疫调节剂和 CAR-T 试验正在 DLBCL 一线治疗中进行研究。 多项试验正在结合双特异性抗体与 R-CHP 骨架。COALITION 研究纳入年轻患者（≤65 岁），患有 LBCL 且至少具有一项高危特征（IPI ≥3、NCCN-IPI ≥4，或 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排）；注：该人群接受 R-CHOP 治疗的预期 5 年 PFS 为 46%-58%。80 名患者接受了 1 个周期的 R-CHOP，以允许迫切需要治疗的患者入组。随后，患者按 1:1 随机分配至 5 个周期的 glofit-pola-R-CHP 或 Glofit-R-CHOP，随后再接受两个额外周期的 glofit 巩固治疗。细胞因子释放综合征 (CRS) 发生率低（21% 的患者），所有 CRS 均为 1-2 级。CRR 为 98%，2 年 PFS 为 86%，2 年 OS 为 92%。值得注意的是，在诱导治疗结束时获得 PR 的患者最终均实现了完全代谢缓解，并且 ctDNA 清除在 格菲妥单抗巩固治疗期间诱导结束后持续发生。鉴于这种有前景的安全性和疗效，SKYGLO 试验 (NCT: 06047080) 对于阐明格菲妥单抗在一线治疗中的贡献将非常重要；该试验在 IPI 2-5 的所有年龄段患者中比较格菲妥单抗-pola-RCHP 与 pola-R-CHP。 与这些结果不同，一项纳入 62 名患者的莫妥珠单抗+pola-R-CHP 对比 pola-R-CHP 的试验未显示在 DLBCL 一线治疗中添加莫妥珠单抗有明确获益；CR 率相当 (73% 对比 77%)，2 年 PFS 未显示出临床获益：M-pola-R-CHP 82% (95% CI: 66%-98%) 对比 pola-R-CHP 71% (95% CI: 56%-86%) (NCT03677141)。 针对高危患者（定义为 IPI 3-5、DHL/THL 或巨块病变 >10cm）的 艾可瑞妥单抗-R-CHOP 一线 2 期试验的三年结局也进行了报道。艾可瑞妥单抗 在前 4 个周期每周给药一次，然后在第 5-6 个周期每 3 周一次与 SOC R-CHOP 联合使用，随后进行为期 1 年、每 4 周一次的 艾可瑞妥单抗 单药治疗。从诊断到首次给药的中位时间为 4 周，96% 的患者完成了 6 个周期的 R-CHOP。46 例患者可评估，CRR 为 85%，ORR 为 98%。在 33 个月时，80% 的患者保持无进展，87% 的患者仍然存活；DOR 估计为 67%，DoCR 为 75%。2 例患者死于感染；其他常见不良事件包括 CRS (60%; 45% 1级, 11% 2级, 4% 3级)、中性粒细胞减少症 (70%)、贫血 (68%)、疲劳 (49%)、恶心 (47%)、发热 (43%) 和注射部位反应 (40%)。缓解情况在 IPI 3 对比 4-5、COO 以及大包块对比非大包块中似乎相当。91% 的患者达到了 uMRD (AVENIO ctDNA)。值得注意的是，只有 68% 的患者完成了计划的治疗；11% 因不良事件 (11%) 中止治疗，6% 退出。这些数据是 EPCORE DLBCL-2 3 期试验的基础，该试验比较了 艾可瑞妥单抗 + RCHOP 对比 R-CHOP (NCT103378976) 用于一线 DLBCL。 最后，OLYMPIA-3 试验 (NCT06091865)是一项比较 odronextamab+CHOP 与 R-CHOP 在未经治疗的 DLBCL 中的 3 期随机试验，报告了其 odronextamab+CHOP 剂量递增队列的结果。患者需要患有 IPI≥2 或 DHL/THL 的 LBCL，共入组 22 名患者。68% 的患者完成了计划治疗，这个数字与 艾可瑞妥单抗-R-CHOP 的经验惊人地相似。令人印象深刻的是，剂量水平 2 队列 (n=13) 的 ORR 和 CRR 均为 100%。在 6 个月时，生存随访尚不成熟。重要的是，这是唯一一项不含单克隆抗体的一线双特异性抗体-化疗研究。因此，这些数据支持了当化疗与双特异性抗体联合使用时，或可省略单克隆抗 CD20 抗体。更长的随访和剂量优化结果至关重要。 将免疫调节剂纳入 DLBCL 一线治疗代表了另一种改善结局的治疗策略，但数据不一致。在随机 2 期 ECOG-ACRIN E1412 试验中，将来那度胺加入 R-CHOP 改善了 PFS 和 OS，但在 3 期 ROBUST 试验中则没有。两项试验都使用 NanoString Lymph2Cx 来确定 COO；然而也有显著差异，包括高危患者数量较少、来那度胺剂量不同（ECOG 试验为第 1-10 天 25mg，ROBUST 试验为第 1-14 天 15mg），以及 ROBUST 试验中从诊断到治疗的时间更长。 First-MIND 1b 期研究研究了坦昔妥单抗和坦昔妥单抗/来那度胺组合，不依赖 COO；两种方法都是安全的，并且 tafa/len 组的疗效似乎更好。FrontMIND (NCT04824092) 目前正在入组；这项 3 期随机双盲安慰剂对照试验比较了 RCHOP+tafa/len 与 R-CHOP 在未治的中高危和高危 DLBCL 患者中的应用。主要终点是 PFS。 Golcadomide 是一种口服小分子药物，是一种 cereblon E3 连接酶调节剂 (CELMoD)，是另一种有前景的新型免疫调节剂。可结合cereblon，cereblon是 CRL4CRBN E3 泛素连接酶复合物细胞机器中的底物识别接头，标记蛋白质被蛋白体破坏。与 cereblon 的结合诱导 cereblon 的闭合、活性构象，以招募、泛素化并诱导 Ikaros 和 Aiolos 的降解，这些蛋白对 B 细胞恶性肿瘤的生存至关重要，从而触发直接的肿瘤杀伤和免疫调节活性。值得注意的是，golcadomide 的疗效不依赖 COO。 CC-220-DLBCL-001 (NCT04884035) 是一项 1b 期多中心试验，研究 Golca + R-CHOP 在未经治疗的侵袭性 B 细胞淋巴瘤中的安全性，报告了两年疗效结局。33 名患者在推荐 2 期剂量 0.4mg 第 1-7 天进行了评估。CMR 为 88% (29/33)，所有患者在 24 个月疗效评估截止时均保持无进展。高危患者定义为 IPI 1-2 伴有高危特征（≥1 个大包块病灶 ≥7cm 和/或 LDH > 1.3 ULN）或 IPI 3-5。完全代谢缓解率为 89%，在 GC (94%; 16/17) 和non-GC (82%, 9/11) 高危 DLBCL 患者中 CRR 相似。值得注意的是，3-4 级不良事件主要是血液学方面的；87%的中性粒细胞减少症 (23% 为发热性中性粒细胞减少症)，42%的血小板减少症，36%的贫血。非血液学不良事件，包括疲劳、皮疹、胃肠道毒性，均为低级别且不常见。该方案将在 GOLSEEK-1 (NCT06356129) 3 期双盲试验中进一步研究，用于高危 LBCL 的一线 golcadomide 治疗。患者将按 1:1 随机分配至 Golca + R-CHOP ×6 个周期或安慰剂 + R-CHOP ×6 个周期，主要终点是研究者评估的 PFS。 旨在消除或减少 DLBCL 一线化疗的临床试验支持了这一概念验证，也暗示了在不远的将来初治DLBCL的治疗可能能够超越化疗。 Smart Stop 试验 (NCT04978584)评估了在初始靶向治疗有反应后减少或去除化疗的能力。未经治疗的 LBCL 患者接受来那度胺、坦昔妥单抗、利妥昔单抗和阿可替尼(LTRA) 治疗四个 21 天的周期，然后根据 PET/CT 反应调整后续治疗。所有患者随后根据反应和随机化，接受额外 6 个周期的 LTRA，联合或不联合 CHOP，如果患者未达到 CR，则接受 LTRA + CHOP ×6 个周期（B 组和 D 组）。对于在 4 个周期 LTRA 后达到 CR 的患者，队列 1 接受 2 个周期 CHOP 加 LTRA ×6（A 组）；在队列 2 中，获得 CR 的患者继续不联合 CHOP，接受 LTRA ×6（C 组）。中位随访 22 个月。入组 62 名患者。56% 的患者为高危IPI。4 个周期 LTRA 后，ORR 为 90%，CRR 为 57%，整个组的 24 个月估计 PFS 为 85%。对于队列 A，19 名在 LTRA×4 后获得 CR 并随后接受 CHOP×2 的患者中，1 例出现进展（非 LBCL），30 个月 PFS 为 100%。对于队列 C 中 16 名在 LTRA×4 后获得 CR 且未接受任何化疗的患者，4 名患者在中位 21 个月时出现疾病进展 (PD)，并在方案外接受了 R-CHOP 类治疗，均获得 CR。18 个月 PFS 估计为 92%。B 组和 D 组的结局尚未报告。因此，对于在靶向治疗后获得缓解的特定LBCL 患者，省略或减少化疗是可行的。更长的随访将有助于确认未接受化疗的患者是否可实现治愈。 在初诊 LBCL 中使用 CAR-T 巩固似乎也是一种可行的方法。ZUMA-12 试验是一项针对高危淋巴瘤（DHL、THL 和 IPI ≥3）且在 2 个周期化疗后中期 PET/CT 阳性（Deauville 4 或 5）患者的axicabtagene ciloleucel（阿基仑赛）2 期试验。一半患者接受 R-CHOP，另一半主要接受R-EPOCH。ORR 为 92%，CR 为 86%。47 个月的随访报告了75%的PFS、82%的 DOR 和 81%的OS。从 CAR-T 输注后 18 个月起未观察到复发。这些结果是目前正在进行的 ZUMA-23 试验的基础，其纳入高危 LBCL，并将比较 6 个周期 R-CHOP/DA-R-EPOCH 与 2 个周期化疗+阿基仑赛。主要终点是 EFS。 Rapcabtagene autoleucel (YTB323) 也正在一项针对一线高危 LBCL 的 2 期试验中进行研究。这种 CAR-T 是 CD19  CAR-T，利用短制造时间 (<2 天) 来保持 T 细胞的干性并改善体内扩增。 3. 体能良好患者中针对不同DLBCL亚组的一线治疗 如前所述，ABC DLBCL 的特征是 NF-κB 通路激活和慢性 B 细胞受体信号传导。为了改善 Non-GCB DLBCL 的一线治疗，研究者们将 R-CHOP 与针对 NF-κB 通路激活和 BCR 信号传导的不同生物制剂联合，包括伊布替尼、硼替佐米和来那度胺，但并未转化为患者结局的改善。评估 R-CHOP 联合伊布替尼方案用于 I-IV 期non-GCB/ABC DLBCL 的随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验 (PHOENIX 试验)以及 R-CHOP 联合来那度胺 (R2CHOP) 用于非 GCB/ABC IPI 2-5 DLBCL 的试验 (ROBUST 试验)均未能证明较单独 R-CHOP 有显著改善。这些结果可能反映了 COO 亚组内的异质性。这些研究的额外亚组分析表明，年轻患者和/或那BCL-2 和 MYC 过表达（双表达淋巴瘤）的患者可能从添加伊布替尼中获益更好，但在老年患者中，淋巴瘤特异性结局的潜在改善可能被毒性增加和 R-CHOP 剂量强度降低所抵消。 针对 DLBCL，第二代非共价 BTK 抑制剂 (BTKi) 联合标准免疫化疗的研究正在进行中（表 2），也许毒性更低的第二代 BTKI 将克服伊布替尼联合 R-CHOP 的毒性并改善结局。 REMoDL-A 试验是一项 阿可替尼+ RCHOP 对比 R-CHOP 的随机 2 期试验；发现两组之间的相对剂量强度相似，尽管在 65 岁以上的老年患者中严重胃肠道毒性有增加趋势；但未报告疗效。ESCALADE 试验 (NCT04529772建立在伊布替尼和 R-CHOP 的经验之上；这项 R-CHOP +阿可替尼对比 R-CHOP + 安慰剂的随机 3 期研究侧重于年龄 ≤65 岁的、未经治疗的non-GC 样 DLBCL 患者。患者接受 1 个周期的 R-CHOP，然后进行基因表达谱分析。如果肿瘤是non-GCB DLBCL（即 ABC 样或无法分类），则从第 2 个周期开始随机分配至 BTKI + RCHOP 或安慰剂 + R-CHOP。主要终点是 PFS。 正在研究的双表达淋巴瘤 (DEL) 策略包括在 R-CHOP 中添加组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 和 BTKI。DEB 研究 (NCT04231448)在中国进行，是一项西达本胺联合R-CHOP 对比单独 R-CHOP 在未经治疗的 DEL DLBCL 中的随机 3 期试验。获得完全代谢缓解的患者接受 西达本胺治疗 24 周或安慰剂。中位随访超过 3 年，3 年时的无事件生存期 (EFS) 有所改善（57% 对 48%）。奥布替尼是一种选择性更高的 BTKI，也正在与 R-CHOP 联合用于 DEL 的研究中，但数据尚不成熟。 最后，新的试验也在尝试实施 DLBCL 的遗传亚组分类以优化一线治疗。GUIDANCE-01 试验是一项针对 128 名患者的随机 2 期试验，患者接受 R-CHOP 对比 R-CHOP 加五种疗法中的一种（根据每位新诊断中高危 DLBCL 患者的遗传亚型选择）；类似于 LymphGen 的 20 基因算法将患者分为 6 种遗传亚型（MCD 样、BN2 样、N1 样、EZB 样、TP53 突变和 NOS）。MCD 样和 BN2 样组的特征为 BCR 和 NF-κB 信号传导的改变，因此该组接受伊布替尼-R-CHOP；EZB 亚型通常具有表观遗传修饰因子的突变，接受 西达本胺-R-CHOP；TP53 突变DLBCL 使用地西他滨；N1 和 NOS 组接受来那度胺-R-CHOP。这种匹配策略显著改善了疗效结局，包括 CRR，以及两年 PFS 和 OS。这些结果引人注目；然而该试验使用未经验证的基因算法，并且检验效能不足以证明各个治疗亚组的获益，且该研究非盲，并在中国单中心进行。GUIDANCE-02 随机 3 期试验旨在通过一项更大规模的、纳入 1100 人的试验，使用经过验证的 38 基因算法"LymphPlex"来解决这一问题。在 R-CHOP-X 组中，MCD 样、BN2 样和 N1 样亚型的患者接受口服 奥布替尼(BTKi)，EZB 样、ST2 样和 NOS患者接受口服来那度胺，TP53 突变亚型患者接受地西他滨 + R-CHOP。主要终点是 PFS，该试验目前正在进行中，在中国有 58 个中心。截至 2025 年 3 月，计划的 1100 名患者中已有 1043 名完成随机分配。 美国国家临床试验网络 (National Clinical trials Network) 正在计划一项 3 期临床试验，针对新诊断DLBCL 患者，利用 DLBClass，患者接受 1 个周期的标准治疗（pola-R-CHP 或 R-CHOP），然后通过 DLBClass 进行遗传亚型分类，随后随机分配到一线 pola-R-CHP 加或不加靶向药物。 4.虚弱患者 4.1标准治疗方法。 ABC DLBCL 的相对发病率随着年龄增长而增加，可能是由于潜在的免疫衰老，这是已知的衰老现象。老年个体中B 细胞受体多样性减少，并且在体内观察到 B 细胞的克隆扩增；因此恶性 DLBCL 克隆可能在 B 细胞克隆扩增（与衰老相关）的背景下生长。EBV+ DLBCL 在老年人群中也很常见，并且也大多是 ABC DLBCL。 对于虚弱和/或患有合并症的老年患者的临床管理仍然具有挑战性。如果患者体能状态允许，R-CHOP 或 pola-R-CHP 是最佳方案。60 岁及以上患者的 3 年无失败生存率为 53%。而R-miniCHOP 常用于有治愈意向的虚弱或老年患者。在 80 岁以下或体能状态良好的患者中，R-mini-CHOP 的结局似乎劣于全剂量 R-CHOP，但似乎优于姑息治疗。尽管没有比较 R-CHOP 与 R-miniCHOP 的随机试验，但最近荷兰一项基于人群的倾向匹配研究比较了中位年龄为 81 岁的患者。两年 PFS 为 51% 对比 68%，OS 为 60% 对比 75%。其他未发表的替代方法可能用吉西他滨或依托泊苷替代多柔比星 (R-CEPP, R-CDOP, R-GCVP)。然而，最近对 FIL 老年项目 (FIL Elderly Project) 的一项分析比较了姑息治疗与以治愈为目的的治疗，发现 85 岁及以上、接受蒽环类药物治疗的患者（无论剂量强度如何）比未接受蒽环类药物治疗的患者结局更好。因此，在老年患者中，必须权衡更高的剂量强度与毒性。在此人群中，预防性使用 G-CSF 对于减轻感染和长期血细胞减少至关重要。对于老年患者，还应考虑使用泼尼松进行预处理，即"预处理治疗"，和/或利妥昔单抗，以改善体能状态并降低毒性。迄今为止最大规模的分析未能观察到生存获益，但确实支持减少了化疗延迟。 值得注意的是，在仅接受姑息治疗的患者中，使用利妥昔单抗与改善的 2 年 OS 相关（42% 对 22%）。这些数据表明，即使是不适合传统标准全剂量治疗的虚弱或老年患者，也可能从针对淋巴瘤的治疗中受益。 4.2.知识空白及针对老年/虚弱患者的试验。 为老年和/或虚弱患者选择最佳方案的主要困难之一源于不确定性，即如何最好地评估衰弱以及如何最好地识别哪些患者对治疗的耐受性差。有许多可用的工具，但在临床实践中没有一致使用的工具。 大多数临床试验将年轻患者定义为包括 65 岁在内的成年人。现实情况是，许多年龄在 65-80 岁及以上的患者也可能很好地耐受全剂量化疗，而仅凭实际年龄很难预测患者对淋巴瘤治疗的耐受性。这个问题进一步复杂化，因为大多数工具是针对接受化疗的队列验证的，而非基于免疫疗法的方案。此外，对于 DLBCL 的老年综合评估，有多种经过验证的工具，但没有一种工具被一致用于对这些患者进行试验资格的风险分层，并且患者通常不基于老年风险评估进行分层。此外，大多数针对老年/虚弱人群的研究是单臂 2 期研究，进一步使不同方法之间的比较复杂化。 目前在该人群中研究的试验主要有两种方法。一种方法是在 R-mini-CHOP 基础上添加药物。另一种方法是完全省略化疗（表 2）。 重要的是，现在正在该人群中进行随机试验：其中一项是 SWOG1918 试验，该试验基于观察到老年 DLBCL 患者肿瘤甲基化增加。该试验比较了 R-mini-CHOP 加或不加口服 阿扎胞苷。值得注意的是，它使用 FIL EPI 工具进行衰弱评估，以根据体能状态和衰弱程度对患者进行分层，并使用系列老年综合评估 (CGA) 来评估治疗对功能状态的影响。另一项随机 3 期试验研究了阿可替尼联合 R-mini-CHOP 对比单独 R-mini-CHOP (ARCHED/GLA 2022-1, NCT05820841)，对象是 80 岁以上或 61-80 岁且不适合 R-CHOP 的患者。最后，POLAR BEAR 试验 (NCT04332822) 是一项北欧淋巴瘤组的随机 3 期试验，比较 6 个周期的 R-mini-CHOP 与 pola-R-mini-CHP，对象是 80 岁以上或 75 岁且根据简化老年综合评估定义为虚弱的患者，主要终点是 PFS。几项试验还研究了 CD20 x CD3 双特异性抗体联合 R-mini-CHOP。关于 艾可瑞妥单抗-R-mini-CHOP (EPCORE NHL-2 试验) 的经验在 2025 年美国血液学会 (ASH) 年会上报告。符合条件的患者年龄为 75 岁以上或 ≥65 岁伴有合并症。他们接受了 6 个周期的 艾可瑞妥单抗-R-mini-CHOP，随后是两个额外周期的 艾可瑞妥单抗。尽管只有 28 名患者接受治疗，但 CRR 为 86%，两年估计 PFS 和 OS 分别为 76% 和 82%。85% 的患者通过 ctDNA 达到 uMRD。GLORY 2 期试验是一项单机构、单臂研究 (NCT06765317)，将使用格菲妥单抗-pola 结合 iPET2 反应适应方法来减少 pola-R-mini-CHOP 的周期数。在 2 个周期的格菲妥单抗-pola 后，如果 iPET2 为阴性，患者将接受 4 个周期的 glofit-pola-R-mini-CHOP。如果 iPET2 阳性但无 PD，患者将接受 6 个周期的 glofit-pola-R-mini-CHOP。 还有多项正在进行的试验，旨在在老年、虚弱或不适合的 DLBCL 人群中完全省略化疗。许多这些试验建立在双特异性抗体在复发/难治性环境中的成功基础上，并利用双特异性抗体作为化疗的替代骨干。一项 2 期试验在该患者人群 (NCT05207670) 中研究了固定疗程皮下莫妥珠单抗长达 1 年。在 12 个月的随访中，CRR 为 59%，PFS 为 69%。固定疗程 艾可瑞妥单抗 1 年也在该人群的 EPCOR DLBCL-3 试验中进行了研究，结果与单药 莫妥珠单抗惊人地相似；随访 15 个月，ORR 70%，CRR 58%，12 个月 PFS 为 54%，OS 为 65%。最后，双特异性抗体联合 ADC 的初步结果非常有前景，但还需要更长期的随访来确定这些结局的持久性。利妥昔单抗-pola-格菲妥单抗(R-pola-glo) (NCT05798156) 试验的首次结果在 2025 年 ASH 会议上公布；该试验纳入 80 名不适合全剂量 R-CHOP 的患者。患者接受类固醇预处理，随后 6 个周期的R-pola-glo，然后 6 个周期的格菲妥单抗巩固治疗。中位年龄为 80 岁，约三分之二为 IPI 中高危，91% 的患者使用简化老年评估 (sGA) 为unfit或虚弱。80% 的患者能够完成整个方案。在 15 个月的随访中，1 年 PFS 和 OS 分别为 85% 和 90%。 另外的无化疗方法侧重于一线 BTKI 的使用。一项关于 泽布替尼、利妥昔单抗和来那度胺 (ZR2) 的 2 期试验纳入 40 名 75 岁及以上的患者，结果CRR 为 65%，2 年 PFS 和 OS 分别为 67% 和 82%。有趣的是，PFS 和 OS 似乎与传统预后特征无关，包括 COO、遗传亚型、DEL 状态或 IPI。然而，免疫“活跃”的肿瘤微环境与反应相关；特别是 HLA I 类和 II 类的高肿瘤表达，以及常规1型树突状细胞数量和活化的增加与反应相关。一项在70岁以上 DLBCL 不unfit或虚弱的老年患者中比较 ZR2 与 R-miniCHOP 的随机试验正在进行中 (NCT05179733)。还有一项阿可替尼+ 利妥昔单抗 (ACRUE) 治疗80 + 或65-79岁且不适合免疫化疗的患者的 II 期研究 (NCT05952024)，患者将接受最多8个周期的利妥昔单抗和28个周期的阿可替尼治疗，主要终点是基于毒性。 复发难治性DLBCL 复发/难治性 DLBCL 仍然是一个治疗挑战。尽管患者在复发/难治性环境中可能有两种以治愈为目的的选择（图 1），但并非所有患者都适合。此外，可用的治疗方案耗时，且毒性风险高。最近一项基于人群的研究（美国和西欧）显示，大约 32% 符合条件的患者未接受二线 DLBCL 治疗，而在三线及以后，44% 的患者未接受治疗。如果可行，在每次后续复发时进行活检至关重要，特别是在 CAR-T 或双特异性抗体治疗前和治疗后，因为存在靶抗原丢失的可能性，尤其是在使用多种靶向 CD19 和 CD20 的疗法后，特别是双特异性抗体治疗后（图 1）。 一般来说，CAR-T 和基于双特异性抗体的方法不依赖 COO，而其他疗法，当反应因 COO 而异时，则对COO检测有所指征。 体能状态良好患者，以治愈为目的的选择 1.CAR-T（二线+） 二线及以上以治愈为目的的治疗选择包括抗 CD19 CAR-T以及挽救性免疫化疗联合自体干细胞移植 (ASCT)（表 1）。对于体能状态良好、原发难治或在 12 个月内复发的 DLBCL 患者，抗 CD19 CAR-T 仍然是当前的标准治疗（图 1）。目前批准的 CAR-T均靶向CD19，这是一种泛 B 细胞标志物，在大多数淋巴瘤细胞上表达。LBCL 二线 CAR-T 的这些批准基于 ZUMA 7 和 TRANSFORM随机 3 期临床试验（表 1），它们将符合 ASCT 条件的患者随机分配至 CAR-T 对比挽救性 CIT + ASCT（用于化疗敏感疾病）。两项试验仅纳入一线治疗难治或在 12 个月内复发的、适合移植的患者。两项试验均达到了其主要终点，CAR-T 组的无事件生存期 (EFS) 得到改善。ZUMA-7 试验（axicabtagene ciloleucel）显示了生存获益，在接受了 axi-cel 的治疗组中，中位随访约 47.1 个月时中位生存期未达到（估计 4 年 OS 为 54.6%），而 ASCT 组为 31.1 个月（估计 OS 45%）。二线 liso-cel 的 3 年随访未显示 OS 获益（36 个月 OS 63% 对 52%），可能是因为 ASCT 组中 66% 的患者交叉到 liso-cel 组；然而它确实证实了大多数缓解似乎是持久的，并且大多数复发发生在前 6-12 个月内；在 2025 年 ASH 会议上公布的 4 年随访也报告了 52% PFS 和 61.5% OS 率。除了 axicabtagene ciloleucel 和 lisocabtagene maraleucel 外，tisagenlecleucel 被批准用于三线及以上的复发/难治性 LBCL，但未被批准用于二线治疗，因为 BELINDA 研究未能显示其在无事件生存期方面优于自体干细胞移植（表 1，图 1）。CAR-T 治疗 5 年及以上的长期报告结局支持了抗 CD19 CAR-T 对约 30%-40% 的 LBCL 患者具有治愈潜力。如果患者不适合自体造血干细胞移植（无论一线 CIT 后复发时间如何），基于 ALYCANTE 和 PILOT 研究，axi-cel 和 liso-cel 也可作为标准治疗；中位持续时间为 2 年。 2.CAR-T 耐药性和研究性方法 CAR T 细胞免疫疗法的耐药机制大致可分为 3 个主要亚组：(1) CAR T 细胞功能失调继发于耗竭或功能失调的 CAR-T 细胞；(2) 肿瘤内在耐药，伴抗原阳性复发或抗原阴性复发；(3) 存在免疫抑制或"冷"肿瘤微环境。在法国 DESCAR-T 登记组的一项分析中，43.3% (238/550) 经历了进展/复发，中位随访 7.9 个月。对于 CAR-T 失败的患者，66% 在 CAR-T 输注时患有进展性疾病，38.9% LDH 水平高。CAR T 细胞治疗后的失败发生在中位 2.7 个月后 (0.2-21.5 个月)，22.7% 表现为非常早期失败（第 0-30 天）；42.9% 为早期失败（第 31-90 天），34.5% 为晚期（>第 90 天）失败。对于 CAR-T 失败的患者，中位 PFS 为 2.8 个月，OS 为 5.2 个月。极早期复发和输注时高 LDH 与较差的 PFS 和 OS 相关。只有来那度胺与 CAR-T 失败后改善的生存期相关，ORR 为 11% (CR 率 6-7%)，第二次 PFS (PFS2) 为 3.8 个月，但这可能代表选择偏倚，而非比其他药物（包括双特异性抗体）更有效。 Peri-CART 美国联盟报告了 2015 年至 2021 年间在 13 个中心接受 CAR-T 治疗的 514 名 B-NHL 患者的结局，显示CAR-T 单采前更多的治疗线和桥接治疗与较差的 PFS 和 OS 相关。与 DESCART 数据类似，CAR-T 失败后的中位 OS 较差（5.5 个月），中位 PFS2 仅为 2.8 个月。第 30 天难治性疾病的 OS 较差（2.9 个月），而首次 CAR-T 后疾病评估为 SD 或 PR 的患者为 8 个月。在单变量分析中，在 CAR-T 失败后接受化疗作为一线治疗的患者与接受非化疗方案的患者相比，PFS2 较差（2.2 对 2.9 个月；p=0.047）。在比较 CAR-T 后最先使用的五种治疗方案的多变量分析中，pola + BR 或基于来那度胺的方案具有更好的 PFS2 (pola+BR HR, 0.097; 95% CI, 0.013-0.57; p=0.01; 基于来那度胺的 HR, 0.15; 95% CI, 0.026-0.76; p=0.03)。异基因造血细胞移植在半数以上的患者中获得持久缓解。 在包括既往接受过 CAR-T 治疗的患者的前瞻性研究中，双特异性抗体治疗（表 3）和/或 pola取得了显著缓解。这些观察结果，以及关于双特异性抗体能够触发 CAR-T 扩增的报告，为目前正在进行的 S2114 研究提供了依据，该研究使用莫妥珠单抗和/或 pola巩固治疗用于 CAR-T 细胞治疗后获得 PR 或 SD 的患者 (NCT05633615)，以及 2 期 ACCRU-LY-2201 研究，该研究将 CAR-T 后 PR 的患者随机分配至 艾可瑞妥单抗 或观察组 (NCT06238648)。值得注意的是，ACCRU-LY-2201 排除了大包块疾病（表 2）。 需要 CD19 和 CD20 以外的替代靶点来对抗抗原阴性淋巴瘤复发。尽管初步的单机构 1 期数据很有希望，但 CD22 CAR-T 的多中心 2 期试验因 IEC-HS（免疫效应细胞噬血综合征）发生率高以及缓解持续时间低于预期而提前关闭，可能是由于制造工艺的改变和纳入了淋巴瘤不表达 CD22 的患者。一项使用相同抗 CD22 CAR 构建体的新研究正在入组。靶向 BAFF-R 的 CAR-T 是另一种有前景但早期的方法。双抗原靶向 CAR-T 以防止抗原阴性复发并可能提高疗效是另一种正在研究的方法（靶点包括 CD19/CD20 和 CD19/CD22）。尽管报告了一些渐进式改善，但迄今为止并未显示出重大进展。 第四代或装甲型 CAR-T 是克服免疫抑制肿瘤微环境的一种方法。例如，分泌 IL-18 的抗 CD19 装甲 CAR-T 证明了 CAR-T 能够在对先前的标准治疗 CAR-T 无反应的淋巴瘤患者中获得缓解。 由较不成熟的 T 细胞组成的 CAR-T 产品与减少的耗竭和改善的结局相关。制造工艺的改进（例如缩短培养时间和 CD62L+ 富集）可能增加初始和中央记忆 T 细胞的比例，从而提高疗效。需要更多关于产品成分以及这些产品的长期随访数据。 解决 CAR T 细胞功能失调的方法有多种，包括药物或营养操作，以及使用异基因 CAR-T、异基因CAR-NK 细胞和诱导多能干细胞（表 2）。此外，复发 DLBCL 通常进展迅速，患者无法等待当前自体 CAR-T 产品的制造，凸显了需要提供快速制造或理想情况下"现货型"异基因产品；此外，异基因产品可能产生更健康、耗竭更少的 CAR-T。一种 CRISPR 编辑的异基因抗 CD19 CAR-T，vispacabtagene regedleucel (vispa-cel; 原名 CB-010)，解决了这些问题，并且据报道在 Antler 试验 (NCT04637763) 中早期疗效有前景。除了疗效外，其毒性特征也值得注意，耐受性非常好。减轻毒性是扩大 CAR-T 使用的必要步骤；当前标准治疗 CAR-T 的毒性特征限制了这些细胞疗法只能在高度专业化的机构中实施。 3.自体干细胞移植 对于超过12个月后复发 DLBCL 且适合移植的适合患者，使用R-ICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）、R-DHA（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷）加顺铂 (R-DHAP)、卡铂 (R-DHAC) 或奥沙利铂 (R-DHAX) 或R-GDP（利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松、卡铂/顺铂/奥沙利铂），然后 ASCT 治疗化疗敏感性疾病（包括部分缓解的患者），仍然是标准的二线治愈性方法（图1，表1）。 不适合CAR-T或 CAR-T 后复发的患者 1.双特异性抗体单药治疗（三线） CD20 x CD3 双特异性抗体 艾可瑞妥单抗 和格菲妥单抗于 2023 年在美国被批准用于 DLBCL 的三线及以后治疗（图 1，表 1）。格菲妥单抗静脉给药，治疗时间长达 1 年；艾可瑞妥单抗 皮下给药，持续给药直至进展或出现毒性。除了这些双特异性抗体起始和剂量递增时的细胞因子释放综合征 (CRS) 外，这些药物的主要毒性仍然是感染。感染风险似乎与双特异性抗体暴露的总持续时间有关，无论是无限期还是有限期给药。17% 的患者因不良事件 (AEs) 停用 艾可瑞妥单抗，四分之一患者出现 ≥3 级感染；而 3% 的患者因 AEs 停用 格菲妥单抗，15% 接受格菲妥单抗的患者出现 ≥3 级感染。尽管在这些经过多线治疗的 DLBCL 患者中，中位 PFS 仅为 4-5 个月，但两项试验的 CR 率相似，约为 40%，格菲妥单抗 的中位 CR 持续时间为 30 个月，艾可瑞妥单抗 为 38 个月（表 3）。值得注意的是，经过 4 年随访，最初 157 名患者中只有 18 名仍在继续接受 艾可瑞妥单抗；接受 艾可瑞妥单抗 的平均持续时间为 12 个月]。最近报告了一个描述在学术中心使用 艾可瑞妥单抗 或格菲妥单抗治疗的 245 名患者真实世界结果的大型数据集；疗效低于临床试验报告：ORR 相似 (52%)，但 CRR 仅为 25%，PFS 为 2.3 个月 (95% CI 1.9–3.7)，OS 为 7.8 个月 (95% CI: 6.1–11)。较差的疗效很可能反映了治疗的患者风险高于注册试验入组患者，因为大多数人可能不符合这些试验的资格。不出所料但重要的是，与缺乏 CD20 表达相比，基线 CD20 表达与较长的 PFS 相关，这再次强调了基线活检评估靶抗原表达对于计划接受双特异性抗体治疗的患者的重要性。随访时间仅为 6 个月，但 CR 似乎持久，与临床试验报告的较长的 DoCR 一致；然而还需要更长的随访来确认这一点。最后，接受 艾可瑞妥单抗 治疗的患者中 ≥3 级 CRS 似乎更高，但其意义尚不清楚。 由于相当一部分患者在 CD20 × CD3 双特异性抗体治疗后出现靶抗原阴性淋巴瘤复发，因此需要使用其他靶点的双特异性抗体治疗的试验。例如，AZD0486 是一种 CD19 × CD3 双特异性抗体，正在一项 1 期临床试验 (NCT04594642) 中进行研究。在一个经过多线治疗的 DLBCL 队列中，33% 的患者获得 CR，29% 既往接受过 CAR-T 的患者获得 CR。CRS 轻微（只有三分之一的患者出现 1 级），尽管 27% 的患者发生了 ICANS。其他正在研究的靶点包括正在开发中的 BAFF-R × CD3 双特异性抗体（表 2）。 2.双特异性抗体联合疗法（二线+） 双特异性抗体单药治疗的一个缺点是需要剂量递增（"升阶梯给药"）以减轻与双特异性抗体起始相关的 CRS。这个递增期通常持续约 2-3 周，直至达到治疗剂量，在疾病快速进展的情况下带来挑战。因此，双特异性抗体联合化疗和/或 ADC 是一个有吸引力的组合，可以立即控制疾病。 此外，它们似乎毒性更小，并且比已批准的 CAR-T 产品更容易获得（表 1，图 1）。 2.1双特异性抗体联合化疗。 双特异性抗体联合挽救性化疗比联合利妥昔单抗的挽救性化疗更有效。3 期 Starglo 试验将 274 名患者按 2:1 随机分配接受二线格菲妥单抗-吉西他滨/奥沙利铂 (glofit-gem/ox) 或利妥昔单抗-吉西他滨/奥沙利铂 (R-gem/ox。患者每 3 周接受 12 个周期的 glofit 和 8 个周期的 gem-ox。中位随访 11.3 个月，该试验达到了其主要终点，即改善了总生存期；glofit-gem/ox 组的中位 OS 为 25.5 个月，而 R-gem/ox 组为 12.9 个月。同样，glofit-gem/ox 的中位 PFS 更长（13.9 对 3.6 个月）。这些结果导致该联合疗法在欧盟获得批准；然而尚未在美国获得 FDA 批准。肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 会议记录显示，令人担忧的是 Starglo 人群中有 50% 是亚洲人，只有非常小的一部分北美患者 (N=25)。考虑到检验效能不足和 95% CI 重叠的局限性，这一小部分美国患者在 glofit-gem/ox 组的表现数值上比 R-gem/ox 组差（OS: 13.3 个月 对 NR，PFS: 27.1 对 7.5 个月）。与这一小部分美国队列不同，欧洲队列显示出与全队列相似的 glofit-gem/ox 改善 OS 和 PFS 的一致趋势（OS: 21.2 个月 对 13.1 个月），并因此获得了欧盟批准。 艾可瑞妥单抗-gem/ox 也在不适合移植、既往接受过 2 种或更多治疗的患者中进行了研究，即 EPCORE-NHL 2 试验。这是一项单臂试验，入组 103 名患者；主要终点是 ORR 从 46% 提高 15%，实际观察到的 ORR 为 85%。中位随访 13.2 个月，中位 PFS 为 11.2 个月 (8–14.7 个月)；在 2025 年 ASH 会议上公布的 2 年随访显示，约 48% 的患者保持无进展。这些试验设计的主要区别包括无限期 艾可瑞妥单抗 对比固定疗程 1 年格菲妥单抗，以及 gem/ox 给药频率不同（EPCORE NHL 2 为每 2 周，Starglo 为每 3 周）。值得注意的是，格菲妥单抗和 艾可瑞妥单抗 都是 NCCN 指南中对于初始治疗后超过 12 个月复发且不适合移植患者的二线及以后选择。 3.双特异性抗体联合ADC 双特异性抗体联合抗体药物偶联物是治疗复发 DLBCL 的另一个引人注目的选择。重要的是，双特异性抗体联合 ADC疗效优于标准化疗。 莫妥珠单抗-pola (mosun-pola) 最初在一项 1b/2 期研究 (NCT03671018) 中进行了研究，结果显示该联合方案是可行的且具有持久的缓解。一项针对既往接受过至少 1 种治疗的患者进行的 2 期随机队列分析比较了固定疗程 莫妥珠单抗（皮下给药）-pola 对比 R-pola，并在 2024 年 ASH 会议上报告。莫妥珠单抗在第 1-8 个周期给药，在第 1 个周期进行升阶梯给药 (SUD)；Pola在第 1-6 个周期的第 1 天给药；利妥昔单抗在第 1-8 个周期的第 1 天给药。主要终点是最佳总缓解率 (BORR)。ORR 为 78%（对比 50%），CRR 为 58%（对比 35%）。中位随访 18 个月，中位 PFS 未达到 (NR) 对比 6.4 个月，DOR 未达到对比 10.1 个月。接受 mosun-pola 治疗的患者中有 10% (4/40) 达到 CR。严重感染发生在 23% 接受 mosun-pola 治疗的患者和 18% 接受 R-pola 治疗的患者中。3 名患者 (8%) 因周围神经病变和 COVID-19 肺炎 (PNA) 中止治疗，而 R-pola 组的 2 名患者因周围神经病变 (PN) 和肢体疼痛中止治疗。 SUNMO 试验（表 1）将 208 名不适合自体干细胞移植的复发/难治性 LBCL 患者随机分配至皮下莫妥珠单抗-pola (mosun-pola) 或 利妥昔单抗-吉西他滨和奥沙利铂 (R-GemOx)。中位随访 23 个月，该试验达到了其改善 ORR 和 PFS 的主要终点。mosun-pola 组的 ORR 显著更高 (70% 对 40%)，并且 PFS 显著更长 (11.5 个月 [95% CI: 5.6-18 个月] 对比 3.8 个月 [95% CI: 2.9-4.1 个月])。CRS 发生率低 (26% 所有级别，通常仅为发热，不到 5% 的 CRS 为 2-3 级)。CRS 主要发生在第 1 个周期。3 级中性粒细胞减少症发生率相似，然而≥3 级血小板减少症和贫血在 mosun-pola 组较少见，周围神经病变也较少发生 (24% 对 42%)。重要的是，mosun-pola 组的任何级别感染更多 (51% 对 31%)，COVID-19 在 mosun-pola 组也更常见 (15% 对 3.1%)。很少有患者既往接受过 CAR-T，因此在这个特定的、非常高危的队列中的结果尚不可用。该试验确立了 mosun-pola（一种双特异性抗体-ADC 组合）优于 R-GemOx，并成为复发/难治性环境中的新标准治疗。 值得注意的是，最近报告了一项 格菲妥单抗-pola的 1b/2 期试验，22% 的患者既往接受过 CAR-T。ORR 为 78%，CRR 为 60%。中位随访 33 个月，中位 PFS 为 12.3 个月，中位 OS 为 34 个月。43% 的患者观察到 CRS；大多数为 1-2 级。9% 的患者出现 5 级不良事件，15% 因不良事件中止治疗。考虑到跨试验比较的局限性，该方案的毒性似乎高于 mosun-pola，而疗效相当。 初步来看，其他 ADC 似乎与双特异性抗体具有类似的协同作用。LOTIS-7 试验 (NCT04970901) 评估了 loncastuximab 联合方案用于 B 细胞 NHL。特别令人感兴趣的是评估 loncastuximab + 格菲妥单抗的队列。格菲妥单抗 按标准给药。Loncastuximab 每 21 天与格菲妥单抗联合给药，总共 8 个周期。然后患者再接受 4 个周期的 格菲妥单抗 单药治疗。主要终点是安全性。2025 年公布了 41 例 LBCL 患者的初步结果。毒性可控 (39% CRS，2.5% 3 级，无 4-5 级 CRS，无严重 ICANS)，已知的 loncastuximab 不良事件似乎没有增加。值得注意的是，ORR 为 93%，CRR 为 87%。 总之，基于所述的双特异性抗体 + ADC 组合的 ORR 和 PFS，这种方法似乎非常有效。尽管缺乏直接比较，但该策略可能比双特异性抗体-化疗组合或单独的双特异性抗体增加额外疗效。需要更长的随访时间来明确双特异性抗体-ADC 缓解的持久性。双特异性抗体试验总结见表 3。 4.CAR-T和双特异性抗体的序贯使用 双特异性抗体 ± ADC 与 CAR-T 的最佳顺序目前未知，但选择可能受实际因素影响，包括获得专门从事 CAR-T 的中心的途径、肿瘤抗原表达以及 DLBCL 进展的速度。 CAR-T 后双特异性抗体单药治疗的结局优于其他标准治疗方案，但仍然不理想，只有约 30% 的患者达到 CR（表 3）。且这个 CR 率也可能被高估了，因为双特异性抗体的试验要求 CAR-T 输注后至少有 1 个月的洗脱期（表 3）。一般来说，在接近 CAR-T 治疗的时间内接受双特异性抗体治疗的患者结局较差，尤其是在前 3-9 个月内，真实世界经验中也得到证实。CAR-T 输注后 3 个月内早期复发的患者 CRR 为 10%，中位 PFS 为 2.2 个月，而 CAR-T 后 4-6 个月复发的患者 CRR 为 25%，中位 PFS 为 3.7 个月，CAR-T 后至少 6 个月晚期复发的患者 CRR 为 45%，PFS 为 10.5 个月。另一项真实世界分析报告了 19 名在双特异性抗体治疗前后进行配对活检的患者。在另一个真实世界系列中，19 名患者中有 17 名 (90%) 在进展时通过流式细胞术或 IHC 检测失去了 CD20 表达。这对于序贯治疗具有重要意义，特别是如果双特异性抗体在未来用于更早线治疗。 由于双特异性抗体疗法可能在更早的治疗线中使用，双特异性抗体治疗后接 CAR-T 的结局也很重要。DESCAR-T 登记处的一项分析报告了对既往接受过 CD20xCD3 双特异性抗体治疗后使用 CD19 靶向 CAR T 细胞治疗的复发/难治性 LBCL 患者的小规模分析。最后一次双特异性抗体给药到 CAR-T 输注的时间约为 3 个月（范围：47-572 天），估计 1 年 PFS 为 42%，OS 为 55%。使用倾向评分匹配与未接受过双特异性抗体的对照组进行比较，对照组的 1 年 PFS 和 OS 以及毒性相似，表明如果 CAR-T 和之前的双特异性抗体靶向不同的抗原，CAR-T 在既往双特异性抗体暴露后仍然有效。对双特异性抗体无反应与较低的 CAR-T ORR 无关。 在作者的实践中，CAR-T 仍然是首选二线方法，因为它具有长期持久的缓解（图 1）。然而，双特异性抗体-ADC 组合是 LBCL 治疗方案的重要补充，它们的即时可用性使得在更多的实践环境中实施比 CAR-T 更可行，也使其成为快速进展 DLBCL 更具吸引力的选择。 5.抗体药物偶联物 Pola是一种人源化抗 CD79b 单克隆抗体，也与 MMAE 偶联。其批准基于 GO29365（表 1），这是一项 2 期试验，将 80 名至少接受过一种既往治疗、不适合移植的复发/难治性 DLBCL 患者随机分配至 pola联合利妥昔单抗-苯达莫司汀 (BR) 或单独 BR。中位随访 27 个月，研究报告 Pola-BR 组的 ORR 为 45%，而单独 BR 组为 17.5%，CR 为 40% 对 15%，中位 DOR 为 12.6 个月对 7.7 个月。4 年生存随访证实了 Pola-BR 组在 PFS 和 OS 方面的获益。 POLARGO 试验 (NCT04182204)是一项随机 3 期研究，比较了最多 8 个周期的 pola-R-GemOx 与单独 R-GemOx（表 1）。如果患者患有 DLBCL，不适合移植，并且接受过至少一种既往治疗，则符合入组条件。该研究随机分配了 250 名患者并达到了其主要终点；pola-R-GemOx 后的 OS 为 19.5 个月 (95% CI 13-NE)，而 R-GemOx 为 12.5 个月 (95 CI: 8; 9-15.8)。肿瘤进行了 GEP 分析，GC 和 ABC DLBCL 均受益。值得注意的是，pola-R-GemOx 的不良事件也更高：血小板减少症、感染和周围神经病变。治疗中止率更高，并且 pola-R-GemOx 组的 5 级不良事件（由于感染）多于 R-GemOx 组（23% 对 8%）。因此，pola-R-GemOx 或 pola/莫妥珠单抗是复发/难治性环境中最有效的 pola联合方案，可作为不适合 CAR-T（二线+）或 CAR-T 后复发（三线+）的复发/难治性 DLBCL 患者的潜在选择。一线 pola-RCHP 对后续含 pola方案反应的影响尚不清楚。 Loncastuximab Tesirine (ADCT-402) 是一种人源化抗 CD19 单克隆抗体，与吡咯苯二氮平 (PBD) 二聚体毒素偶联。基于 LOTIS-2 试验的结果，Loncastuximab 获得 FDA 批准用于复发/难治性 DLBCL 的三线及以上治疗。该试验（表 1）是一项单臂 2 期研究 (NCT03589469)，纳入 183 名既往接受过两种或更多治疗失败的 RR B-NHL 患者。报告了 138 例可评估的 DLBCL 患者的结果，ORR 为 42.3%，中位 DOR 为 4.5 个月。值得注意的是，在 75 岁及以上的 DLBCL 患者、原发难治性疾病或 DHL/THL 患者中，ORR 分别为 55.6%、23.3% 和 21.7%。LOTIS-5 试验 (NCT04384484) 是一项 loncastuximab 联合利妥昔单抗对比 R-GemOx 的 3 期随机研究，对象是既往接受过至少 1 种治疗、不适合移植的复发/难治性 DLBCL 患者；已完成入组，主要终点是 PFS。 最后，维布妥昔单抗、来那度胺和利妥昔单抗 (BV + len + R) 的组合于 2025 年 2 月被批准用于不适合造血干细胞移植或 CAR-T 的三线及以上复发/难治性 DLBCL 患者（表 1）。ECHELON-3 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验，比较了来那度胺 (len) + 利妥昔单抗 (R) 加或不加BV。中位随访 16 个月，BV + len + R 组的 OS 和 PFS 显著长于安慰剂 + len + R 组（OS：13.8 个月对 8.5 个月，PFS：4.2 个月对 2.6 个月）。值得注意的是，无论 COO 或 CD30 表达如何，都观察到了反应。但该方案的中位 PFS 相当短，可在 CAR-T 和双特异性抗体联合治疗后序贯使用这种方法。 6.坦昔妥单抗-来那度胺 坦昔妥单抗-来那度胺 (tafa-len) 可用于二线及以后的不适合移植患者。但应得注意的是，不适合移植的患者如果体能状态足够好，仍然可能适合 CAR-T。L-MIND 研究（表 1）是一项针对不适合自体干细胞移植、既往接受过 1-3 种治疗的复发/难治性 DLBCL 患者的 2 期研究，患者接受静脉注射坦昔妥单抗联合口服来那度胺治疗 12 个周期，随后坦昔妥单抗单药治疗直至进展，主要终点是 ORR。中位随访 13.2 个月后，80 名接受 tafa-len 治疗的患者中有 48 名 (60%，95% CI 48-71) 获得客观缓解，34 名 (43%，32-54) 获得完全缓解。首次缓解的中位时间为 2 个月 (IQR 0.4-12.6)。中性粒细胞减少症是最常见的 3 级或以上毒性，发生在 48% 的患者中；值得注意的是，51% 的患者有严重不良事件，25% 因不良事件停用一种或两种药物。五年随访结果显示中位 PFS 为 11.6 个月。ORR 为 57.5%，CRR 为 41.3%；既往接受过 2-3 种治疗的患者反应率和 PFS 较低：ORR 47.5%，CRR 30%，中位 PFS 7.6 个月。无论既往治疗次数如何，中位 DOR 均未达到。同样有趣的是，一线治疗后超过 12 个月复发的患者 ORR 高于原发难治或复发 <12 个月的患者：85% 对 50%。最后，non-GCB 表型的 ORR (68%) 高于 GCB (47%)，但有很大一部分 (25%) 无法分类，这使得难以剖析 COO 对反应的影响。tafa-len 组合于 2020 年获得 FDA 批准用于治疗不适合移植的 DLBCL 患者；然而优化患者选择对于复制 L-MIND 中观察到的反应可能至关重要。特别是，一项关于 tafa-len 真实世界结果的大型系列报告显示，在 CAR-T 暴露患者中 ORR 为 19%，而在未接受过 CAR-T 的患者中为 36%；既往接受过 CAR-T 的患者 PFS 同样短（1.7 对 2.8 个月）。这些较差的结局可能受到了真实世界人群接受过更多治疗的影响。 值得注意的是，坦昔妥单抗治疗后肿瘤丢失 CD19 的可能性尚未得到充分研究，但有限的系列研究表明，这种情况不像 CD20×CD3 双特异性抗体治疗后那样常见。特别是，实验室研究表明，坦昔妥单抗后 CD19 的"丢失"是由于坦昔妥单抗对 CD19 的"掩蔽"，而非真正的抗原丢失。这一假设得到了描述坦昔妥单抗后获得的活检的一些小型系列研究的支持，这些研究发现，在坦昔妥单抗后 3-4 周以上获得的活检 CD19 阳性，而在坦昔妥单抗后不到 3-4 周获得的活检为阴性。尽管如此，在 CAR-T 之前使用坦昔妥单抗仍应谨慎，直到有更明确的数据来保证坦昔妥单抗后抗原丢失不是问题，或者坦昔妥单抗不会对 CAR-T 产生不利影响。 依赖COO的疗法 1.塞利尼索 塞利尼索是一种口服、可逆的 exportin 1 (XPO1) 抑制剂，于 2020 年获得 FDA 批准用于接受过 2 种或更多既往治疗的复发/难治性 DLBCL 患者。该批准基于国际 2 期 SADAL 试验的结果，该试验纳入不适合移植或移植难治的复发/难治性 DLBCL 患者，ECOG 0-2，既往接受过至少 2 种治疗。患者每周在第 1 天和第 3 天接受 塞利尼索，直至进展或出现毒性。主要终点 ORR 在 28% 的患者中实现（12% CR，17% PR），中位缓解持续时间为 9.3 个月。中位无进展生存期为 2.6 个月。塞利尼索的反应在 GCB DLBCL 患者中最好（34% 对 21% ORR，14% 对 10% CR），并且在 c-myc IHC 表达小于 40% 的患者中（ORR 13% 对 42%）。虽然 塞利尼索 具有新颖的作用机制并提供了方便的给药途径，但 3-4 级血液学毒性几乎发生在所有患者中（92%，117/127）。 塞利尼索也在伴有 TP53 异常的复发/难治性 DLBCL 中与挽救性化疗联合进行了研究，体外分析表明塞利尼索与该人群中对顺铂的敏感性具有协同作用。 鉴于其毒性特征以及复发/难治性环境中其他有效疗法的出现，塞利尼索的作用仍有待确定。 2.ViPOR (维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗、来那度胺) 该方案尚未作为标准治疗广泛可用，但证明了限时非化疗方案能够诱导长期持久的缓解，并可能在不使用 CAR-T 或移植方法的情况下实现治愈。 这种方案的开发基于同时靶向多个癌症生存通路会更有效的假设：伊布替尼靶向 B 细胞受体 (BCR) 依赖性 NF-κB 激活；糖皮质激素靶向 BCR 信号传导；维奈克拉靶向 BCL2 抑制；来那度胺靶向 Ikaros/Aiolos，间接靶向 IRF4；奥妥珠单抗用于针对恶性 B 细胞的天然免疫反应。这项单中心、1b/2 期试验证明了固定疗程、非化疗方案可以在复发/难治性 DLBCL 人群中诱导持久缓解的概念验证。既往接受过蒽环类药物治疗的 DLBCL 患者符合条件。给予 ViPOR（伊布替尼第 1-14 天，泼尼松第 1-7 天，奥妥珠单抗第 1-2 天，来那度胺第 1-14 天）每 21 天一次，共 6 个周期，直至 PD 或毒性。入组的 60 名患者中，50 名患有 DLBCL。40% 的患者既往接受过 CAR-T，58% 患有难治性 DLBCL。ORR 为 54%，CRR 为 38%。值得注意的是，CR 仅在非 GCB DLBCL 和 HGBCL 患者中观察到，特别是伴有 MYC 和 BCL2 重排的 GCB 肿瘤。中位随访 40 个月，所有 DLBCL 患者的 2 年 PFS 为 34%；在 2 年时，78% 的 CR 保持持久。在既往接受过 CAR-T 的患者中，2 年 PFS 为 30%。17% 的患者减少治疗剂量，25% 延迟治疗。3-4 级血小板减少症发生率为 45%，贫血为 25%，中性粒细胞减少症为 55%，低钾血症为 29%。所有级别的腹泻发生率为 68%。 ViPOR(P)（加用 pola）在一项单中心研究中也显示出可行且没有额外毒性。中位随访 28 个月显示，在非 GCB DLBCL 患者中 2 年 PFS 为 49%，在通过 GEP 确定的 ABC DLBCL 患者中为 67%。该试验正在进行中。ViPOR 方案目前正在一项多中心 2 期试验 (EA4231/NCT06649812) 中进行研究，该试验招募 CD10 阴性 DLBCL 或伴有 MYC 和 BCL2 重排的 HGBCL 患者。 其他靶向降解剂和免疫调节剂组合在复发/难治性 DLBCL 中具有初步数据，包括 BCL6 降解剂 (NCT06090539)、golcodamide 联合利妥昔单抗 (NCT03930953)和泽布替尼+ 来那度胺 (NCT04436107)（表 2）。 结论 在过去几年中，DLBCL 的治疗手段迅速扩大，为未治和复发/难治性 DLBCL 提供了新的疗法，改善了患者的生存率。随着这些大量新治疗方法的出现，也带来了新的问题，并使 DLBCL 的风险分层和治疗日益复杂。如何最佳地将免疫疗法纳入更早的治疗线，以及对哪些患者进行，仍有待确定。减轻毒性的方法是另一个未满足的需求，特别是对于虚弱患者。迫切需要新的方法来对处于这种不断发展的治疗格局中的患者进行风险分层和监测，协助制定患者特异性治疗选择，并优化治疗序贯。最后，对 DLBCL 生物学认识的不断增长以及新的免疫疗法，尚未一致地转化为在三级护理中心或临床试验之外的大多数医疗实践中常规可用的方法。最近在理解 DLBCL 多样性和治疗选择方面取得的进展是巨大的，治愈更多 DLBCL 患者的未来看起来是光明的，但仍有许多工作要做。 参考文献 E. A. Chong, E. B. Tomasulo, and S. K. Barta, “ 2026 Update on the Management of Diffuse Large B-Cell Lymphoma,” American Journal of Hematology (2026): 1–32, https://doi.org/10.1002/ajh.70229. 文章转自“聊聊血液”公众号 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。 声明：本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是西半球最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，其包含一组具有不同生物学特征和临床预后的异质性淋巴瘤。R-CHP方案仍是治疗的基石。对于身体状况适合的患者，一线治疗选择包括pola-R-CHP方案和R-CHOP方案；而对于老年或体弱/不适合强化治疗的患者，则可采用R-mini-CHOP方案或姑息治疗。目前的一线治疗临床试验旨在通过R-CHOP联合新药、CAR-T细胞疗法及双特异性抗体，改善高危患者的治疗效果。针对老年或体弱人群的试验则致力于减少甚至省略化疗。 目前正在探索中的风险适应性治疗策略，包括根据细胞起源（COO）进行靶向治疗，以及利用中期PET成像或循环肿瘤DNA（ctDNA）来指导治疗方案的升级或降级。二线治愈性治疗策略主要包括CAR-T细胞疗法或自体干细胞移植，具体选择取决于疾病在一线治疗后进展的时间。 在复发/难治性疾病的治疗领域，治疗手段迅速增加，包括双特异性抗体与化疗的联合应用、双特异性抗体与抗体药物偶联物的联合应用，以及维布妥昔单抗联合来那度胺和利妥昔单抗等方案。多项新型临床试验正进一步推动该领域摆脱对化疗的依赖，涵盖靶向治疗与抗体的联合、新型双特异性抗体及其组合、免疫调节剂以及细胞疗法等多个方向。本文综述了近期相关研究数据，并探讨了为改善DLBCL管理所做的持续努力。 1 引言 非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的血液系统恶性肿瘤。在非霍奇金淋巴瘤中，大B细胞淋巴瘤包含一组异质性群体，共有18种不同类型。弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型（DLBCL NOS）是诊断最频繁的NHL亚型，也是大B细胞淋巴瘤最常见的类型，约占西半球成人淋巴瘤的30%–40%。据估计，2023年美国每10万人中有5.2例，每年新增病例超过20000例。在美国，2018年至2022年间，确诊时的平均年龄为67岁，老年人发病率更高。男性略多于女性，且西班牙裔和白人的发病率高于其他人群，包括亚裔和黑人。DLBCL的病因通常未知，但风险因素包括病毒、环境和职业暴露、涉及免疫功能通路基因的遗传特征（全基因组关联研究）、免疫抑制以及慢性炎症状态。 大多数患者表现为淋巴结迅速肿大，尽管任何部位都可能受累。事实上，30%–40%的患者可能仅表现为结外病变。“B症状”，包括发热、盗汗、体重减轻，或由淋巴瘤侵犯部位引起的其他症状，可能存在也可能不存在。诊断通常通过对异常淋巴结或结外病变进行活检来确定，结果显示正常组织结构被中等到大的淋巴样细胞部分或完全破坏，这些细胞呈弥漫性或模糊结节状生长，并表达CD45和泛B细胞标志物（CD19、CD20、CD22、CD79a和/或PAX5），具有成熟B细胞表型。 DLBCL的临床病程往往具有侵袭性，若不进行治疗，生存期通常以周至月计算。尽管一线化学免疫治疗可能治愈大多数患者，但复发DLBCL患者的预后较差，即使治疗手段不断更新，原发难治性DLBCL患者的预后也显著更差。2015年至2021年在美国，五年生存率约为65%，而在65岁及以上的老年患者中，五年生存率更低，仅为56%。 在本临床综述中，我们总结了近期数据，并讨论了初治及复发/难治性DLBCL管理方面的新里程碑与进展。 2 分类 DLBCL NOS的诊断是一种排除性诊断：那些不符合其他特定类型大B细胞淋巴瘤标准的大B细胞淋巴瘤（LBCL）被归类为DLBCL NOS。虽然详细比较WHO第4版与2024年第5版WHO分类中大B细胞淋巴瘤分类的变化不在本综述的范围内，但值得注意的是几个变化。伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）现在仅限于DLBCL或伴MYC与BCL2重排的HGBCL，而伴MYC和BCL6重排的LBCL通常被归类为DLBCL NOS，偶尔归为HGBCL NOS。伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤现在被认为不同于Burkitt淋巴瘤（BL），并被命名为伴11q异常的HGBCL。此外，免疫豁免部位的结外淋巴瘤现在被视为一个独立的实体；这包括原发性中枢神经系统、玻璃体视网膜及睾丸LBCL。最后，还应注意的是，几乎同时发布了两种不同的分类系统。第5版WHO分类于《Leukemia》杂志发表，而国际共识分类于《Blood》杂志发布，两者均在2022年。对于LBCL，幸运的是两者差异相对较小。本综述主要关注DLBCL NOS，并简要涉及伴MYC和BCL2重排的弥漫性大B细胞淋巴瘤/高级别B细胞淋巴瘤。 多学科努力已通过细胞起源（COO）或分子特征识别出独特的DLBCL亚型。这些分类系统目前被常规用于识别对初始标准R-CHOP治疗具有高风险和较差预后的患者群体。目前，DLBCL亚型分类仍基于细胞起源和遗传异常。这些数据强调了在诊断时，以及复发时优先进行免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）研究的必要性。 2.1 DLBCL NOS亚型，细胞起源 一项具有里程碑意义的研究评估了96个正常和DLBCL淋巴细胞的基因表达谱（GEP），并鉴定出三个具有独特体细胞突变模式的独特遗传亚群。生发中心B细胞样（GCB）DLBCL具有正常生发中心B细胞的基因表达谱特征，表现出克隆内异质性、持续的体细胞超突变以及CD10和BCL6的表达。活化B细胞样（ABC）亚型具有生发中心后或活化B细胞的基因表达谱，其特征是核因子κB（NFKB）复合物的高表达和组成性活性，以及IRF4和BCL2的表达。第三种亚型为未分类亚型，约占病例的10%–15%。 基因表达谱分析仍是确定细胞起源（COO）的金标准，但在目前的常规临床护理中尚不可行。在新鲜冷冻样本上常规进行GEP的能力有限，因此免疫组化（IHC）算法已成为临床实践中确定COO的最常用方法。Hans算法利用CD10、BCL6和MUM1/IRF4，仍然是应用最广泛的GEP免疫组化替代方法。这三个IHC染色中的每一个如果肿瘤细胞表达至少30%，则被视为阳性。不幸的是，Hans算法与GEP的一致性仅为72%–86%。 最近，Lymph2Cx等新型平台允许在固定石蜡包埋组织上进行数字GEP。尽管其使用主要局限于研究领域，但几项研究表明，与IHC相比，其与GEP的一致性更好。 目前，通过基因表达谱分析确定的COO经常显示出ABC-DLBCL NOS的预后较差。在一项针对157例接受一线利妥昔单抗化学免疫治疗方案的原发性DLBCL病例的回顾性研究中，通过GEP确定为ABC亚型的患者，其5年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均劣于GCB亚型患者（分别为31% vs 76%和45% vs 80%）。另一项针对344例接受R-CHOP治疗的原发性DLBCL患者的研究，评估了通过FFPE样本的Lymph2Cx检测确定的COO的影响，结果类似：ABC亚型组的5年PFS和OS分别为48%和56%，而GCB亚型组分别为73%和78%。更准确地定义COO的努力至关重要，特别是考虑到其对治疗反应的影响以及非生发中心COO DLBCL发生继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）的风险增加。 2.2 分子特征 MYC是一种位于染色体8q24的原癌基因。10%至15%的初诊弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者存在MYC重排，导致细胞存活与增殖调控失常。其中约半数病例同时伴有抗凋亡原癌基因BCL2和/或其转录抑制因子BCL6的重排。这些遗传重排通过荧光原位杂交（FISH）技术进行检测。其存在定义了一类DLBCL亚型，即“双打击”或“三打击”淋巴瘤，在2014年WHO分类中被归为伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL-DH/TH）。这类患者约占初发DLBCL诊断的8%–10%，疾病更具侵袭性，接受R-CHOP一线治疗后的预后更差，尤其在晚期患者中更为显著。然而，即使在此群体内部，仍存在进一步的异质性。 Ennishi等对157例接受一线R-CHOP治疗的生发中心B细胞样（GCB）DLBCL患者的RNA测序数据进行了全面分析，建立了“双打击基因表达特征”（DHITsig），可识别出高危GCB病例中的一个亚群（占27%）。该DHITsig阳性组的5年无进展时间率为57%，而其余队列为81%。值得注意的是，在高危DHITsig组中，仅50%为伴BCL2重排的HGBCL-DH/TH。后续一项全基因组测序研究发现，部分DHITsig阳性但常规检测未检出MYC或BCL2重排的患者存在隐匿性重排，可能解释了这些患者中MYC的异常激活。 值得注意的是，双打击/三打击（DH/TH）亚型在GCB型中富集。此外，MYC重排的预后影响与其易位伙伴密切相关：当MYC与免疫球蛋白（IG）基因发生易位时，其不良预后效应最为显著。相比之下，伴MYC/BCL6重排的双打击淋巴瘤在分子亚型上具有高度异质性，其突变谱与伴MYC/BCL2重排者显著不同，通常缺乏明显的基因表达特征，尽管部分病例与NOTCH2突变相关。MYC-BCL6双打击淋巴瘤的预后也可能优于MYC-BCL2双打击淋巴瘤。因此，WHO第5版分类已将仅伴MYC和BCL6重排（无BCL2重排）的病例排除在“双打击”实体之外。 2.3 蛋白表达与细胞起源 CD5阳性DLBCL约占DLBCL-NOS的5%–10%，与较差预后相关，且在亚洲患者中更为常见。 DLBCL患者还可表现为“双表达淋巴瘤”（DEL），其特征是通过免疫组化（IHC）检测到c-MYC和BCL2蛋白过表达（分别≥40%和>50%）。DEL约占初发病例的三分之一，亦与不良预后相关。在复发/难治性DLBCL中，DEL检出率可高达50%，并与挽救性化疗及自体干细胞移植后的较差结局相关。有研究提示，DEL的不良预后可能源于潜在的分子改变，如TP53突变和BCL6易位。活化B细胞样（ABC）DLBCL在CD5阳性DLBCL和DEL中均呈富集。 2.4 遗传亚型 全外显子组测序的应用进一步识别出由高频复发突变定义的新遗传亚型。 Schmitz等分析了574例治疗前DLBCL活检样本，鉴定出四种具有不同高频复发突变模式的遗传亚型：MCD、BN2、N1和EZB。MCD亚型以MYD88(L265P)和CD79突变为特征；BN2亚型以BCL6融合和NOTCH2突变为特征；N1亚型常见NOTCH1突变；EZB亚型则以EZH2突变和BCL2易位为特征。其中，MCD和N1亚型对应于ABC型，BN2和EZB亚型对应于GCB型。这些亚型对一线治疗的预后不同：BN2和EZB亚型预后良好，其余亚型预后较差。 与此同时，Chapuy及其同事将304例未经治疗的原发DLBCL分为五个簇群：包括两种低危ABC-DLBCL（C1与MYD88突变相关）、一种高危ABC-DLBCL（C5，类似MCD亚型，含MYD88-L265P和CD79突变）、一个与ABC/GCB无关的簇群（C2，以17p染色体突变和缺失为特征），以及预后不良（C3）和良好（C4）的GCB-DLBCL亚群。 在临床研究之外，已开发出一种概率性分类工具——LymphGen遗传亚型分类器，可通过算法根据肿瘤属于特定遗传亚型的概率对个体患者进行分类。该工具在线可用（https://llmpp.ccr.cancer.gov/lymphgen/userguide.php）。另一工具DLBclass也是一种概率性分子分类器，可在独立测试集中以89%的准确率将DLBCL分配至相应的C1–C5遗传亚型。 3 风险分层与预后评估 3.1 临床特征 过去三十年间，国际预后指数（IPI）被广泛用于预测接受含阿霉素方案治疗的侵袭性NHL患者的预后，其依据包括年龄>60岁、Ann Arbor分期、ECOG体能状态评分>1、结外受累部位数>1。该评分在利妥昔单抗时代得到验证（R-IPI）：IPI评分为0–1、2、3、4–5的患者3年总生存率（OS）分别为91%、81%、65%和59%。随后，NCCN-IPI结合年龄、乳酸脱氢酶（LDH）、受累部位数、Ann Arbor分期和ECOG评分，将患者分为四个风险组，对高低危人群的区分能力更优。一项纳入7项多中心随机R-CHOP试验的比较研究显示，NCCN-IPI在预测OS方面表现最佳。然而，这三种评分均未能识别出OS<49%的极高危患者群体，因此均无法有效界定最高风险DLBCL患者。尽管如此，原始IPI仍最常被用作临床试验中“高危”患者的入组标准。在接受R-CHOP治疗的患者中，基于IPI的5年OS估计值范围为54%–88%。 在IPI评分为1–2的患者中，还存在另一个高危亚群：即年龄≤60岁且伴有大肿块病变和/或LDH显著升高（>1.3倍正常上限）。该发现在美国年轻患者队列中得到验证，但在老年患者中未被重复。 近年来，基于细胞起源（COO）和分子特征的分类体系进一步识别出预后不良的患者亚群。此外，多项研究证实了PET成像和循环肿瘤DNA（ctDNA）在淋巴瘤预后评估中的价值。 3.2 遗传特征 第2节已详细回顾了与高风险疾病相关的遗传特征，特别是伴MYC和BCL2重排的双打击淋巴瘤，以及双表达淋巴瘤的影响。近期临床试验通常将高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）定义为IPI评分3–5或双打击淋巴瘤。 3.3 PET/CT PET/CT是目前DLBCL分期和疗效评估的首选影像学方法。临床实践中常用Deauville评分（一种视觉评估方法，将病灶FDG摄取与肝脏、脾脏及纵隔血池进行比较），但其应用存在局限，尤其在中期疗效评估中，甚至在治疗结束时的评估中亦受限。尽管PET/CT阴性预测值极佳，但其阳性预测值较低，主要因感染、炎症、创伤及生理活动等可导致假阳性。 除Deauville评分外，其他定量指标可能提供更高准确性。例如，在III期REMAR C试验（评估≥60岁DLBCL患者接受R-CHOP后来那度胺维持治疗 vs 安慰剂）的360例患者回顾性分析中，研究者采用总代谢肿瘤体积（TMTV，即所有淋巴结及结外病灶代谢体积之和）进行评估。基线PET中TMTV>220的患者，其无事件生存期（EFS）（HR 2.3, p=0.0002）和总生存期（OS）（HR 3.3, p=0.0001）显著劣于TMTV较低者。该预后价值在不同治疗组中保持一致，并在校正LDH、β2微球蛋白、体能状态及临床风险评分（IPI和NCCN-IPI）后依然显著。 另一种定量方法——ΔSUVmax，通过比较基线与中期扫描中最FDG亲和病灶的SUV值变化，可能提高疗效评估的可重复性。Schoder等近期报告了III期CALGB 50303试验中504例患者的前瞻性PET/CT序列评估结果，比较了Deauville五分法与FDG摄取百分比变化（ΔSUV）的预测效能。中位随访5年后，化疗2周期后中期PET的ΔSUV≥66%可预测更优OS（HR 0.21, p=0.02），但不能预测PFS；而Deauville视觉评估对两者均无预测价值。 在一项纳入1073例新诊断CD20阳性淋巴瘤（含609例DLBCL）患者的II期研究中，ΔSUVmax同样被评估。患者接受2周期R-CHOP后行中期PET/CT（iPET），ΔSUVmax>66%定义为阴性。阴性患者随机接受4周期R-CHOP或R-CHOP加2周期利妥昔单抗；阳性患者则随机接受强化Burkitt方案或6周期R-CHOP。结果显示，87.5%患者iPET阴性，12.5%阳性。事后分析表明，ΔSUV法（而非Deauville评分）能准确预测所有淋巴瘤类型中iPET阴性患者的2年PFS（79.4% vs 36.7%, p<0.0001）和2年OS（88.2% vs 59%, p<0.0001）。然而，基于iPET阳性的细胞毒治疗强化并未改善结局，与既往多项试验一致，凸显了中期PET/CT在指导DLBCL治疗中的局限性。 3.4 循环肿瘤DNA（ctDNA） 循环游离DNA（cfDNA）由正常或肿瘤细胞死亡后持续释放入外周血。DLBCL中的可测量残留病（MRD）策略采用下一代测序（NGS）技术，识别克隆性肿瘤免疫球蛋白重链序列（如clonoSEQ）或追踪疾病特异性基因面板中的肿瘤特异性突变（如CAPP-Seq）。PhasED-Seq是一种更敏感的检测方法，因其识别同一DNA链上多个共现突变，而非单个突变，从而降低背景错误率，提高检测灵敏度。值得注意的是，与慢性淋巴细胞白血病（CLL）不同，流式细胞术目前不用于LBCL的MRD检测，因LBCL细胞体外存活率低。 监测cfDNA的优势在于其无创性，可动态追踪克隆演化并检出治疗过程中新出现的突变，从而为靶向治疗提供依据。一项里程碑研究回顾性分析了126例初治DLBCL患者（来自三项R-EPOCH vs EPOCH一线治疗试验）的治疗前肿瘤标本及系列血清样本中的ctDNA。通过NGS检测克隆性VDJ重排，治疗结束后通过系列CT与同步血清样本进行监测。中位随访11年，监测期间ctDNA阳性对复发的阳性预测值为88.2%，阴性预测值为97.8%。患者在临床进展前平均3.5个月即可检出ctDNA。此后多项研究在高危患者、异基因造血干细胞移植后及接受CAR-T、双特异性抗体或pola-BR治疗的复发/难治患者中均验证了ctDNA早期检出复发的能力。 目前已有前瞻性真实世界数据验证了治疗结束（EOT）时ctDNA MRD状态（采用PhasED-Seq）在R-CHOP或R-EPOCH一线治疗DLBCL中的价值：MRD阳性患者的3年PFS为17%，而MRD阴性者为85%。MRD阳性对2年PFS的阳性预测值（68%）高于PET阳性（56%），阴性预测值与PET/CT相当。此外，无论患者是否达到完全代谢缓解，MRD阳性均与更高复发风险相关。这些数据支持MRD评估在识别高危LBCL中的作用，并与近期前瞻性一线临床试验结果一致——动态监测肿瘤特异性相位变异可提供优于PET成像的预后信息。 目前，clonoSEQ检测已作为经CLIA认证的实验室自建项目用于DLBCL患者的临床实践，并获Medicare覆盖，尽管尚未获得FDA批准（而在CLL中已获批）。由于数据显示ctDNA比标准影像学更敏感，其在DLBCL疗效评估中的应用日益广泛。实践中，若治疗结束时PET/CT呈阳性且无法进行活检，可考虑使用灵敏度达百万分之一以下的ctDNA检测辅助判断。 然而，将ctDNA用于前瞻性治疗决策仍具挑战。未来试验可能纳入两类人群：一是高复发风险、可能从巩固治疗（即治疗升级）中获益者；二是早期疗效极佳、可能适合治疗降级者。关于ctDNA检测方法选择、检测频率、评估方式（单时间点、变化速率、与治疗时序关系等）仍需进一步研究。 3.5 机器学习 利用机器学习预测治疗反应是一个新兴领域。已有新数据显示，通过深度学习图像分析对治疗前基线影像进行处理，可预测CAR-T治疗反应。该方法已在JULIET试验（tisagenlecleucel治疗复发/难治LBCL的II期研究）的基线PET/CT图像中得到验证。人工智能在影像领域的潜在应用包括：高级图像重建、更便捷地量化总病灶糖酵解或总代谢肿瘤体积等指标，以及基于影像预测临床结局。其临床实施需解决若干限制因素，包括与临床工作流程的整合、AI所致误差的应对，以及大规模验证与标准化的必要性。 4  一线治疗 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性但对大多数患者可治愈的疾病。接受一线治疗后无病生存达2年的患者，其生存率与普通人群相似（见表1）。 DLBCL的标准一线治疗为化学免疫治疗，根据疾病分期和临床风险因素决定是否联合放疗。新诊断DLBCL患者通常分为局限期（Ann Arbor I期或II期，无大肿块或B症状）或晚期。以利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松为基础的R-CHP方案仍是大多数新诊断DLBCL患者的治疗标准。 4.1 局限期 早期或局限期DLBCL约占所有DLBCL病例的一半。在利妥昔单抗时代之前，SWOG S8736试验确立了对这类患者采用缩短疗程化疗（CHOP×3）联合巩固性放疗优于完整8周期CHOP（CHOP×8）的综合治疗模式作为标准治疗。然而长期随访显示两组均存在持续复发风险。中位随访时间超过17年时，CHOP×8组与CHOP×3联合放疗组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相近（分别为12年 vs 11.1年，p=0.73；13.0年 vs 13.7年，p=0.38）。 在SWOG S0014试验中，将利妥昔单抗加入CHOP×3联合放疗方案（R-CHOP×3-RT）显著改善了疗效，2年PFS达92%，4年OS为92%。尽管长期随访数据尚未发表，但在中位随访12年时，PFS和OS均未达到中位值。 多项临床试验支持采用PET指导的缩短化疗疗程且无需放疗的策略。在LYSA/GOELAMS试验中，334例I/II期、非大肿块DLBCL患者在接受4周期R-CHOP治疗后若PET评估达到完全代谢缓解（CMR），则被随机分配接受40Gy巩固放疗或观察。放疗组与观察组的5年生存率相当（PFS：92% vs 89%；OS：92% vs 96%）。 FLYER研究进一步强调，对于特定低危患者群体，仅接受缩短疗程的R-CHOP而不联合放疗可能已足够。该研究是一项III期、多中心、非劣效性试验，纳入592例年龄≤60岁、I–II期、非大肿块、LDH正常、ECOG体能状态评分为0–1的年轻患者。研究者比较了6周期R-CHOP与4周期R-CHOP后追加2剂利妥昔单抗（不联合放疗）的疗效。中位随访5.5年后，6周期组与4周期+利妥昔单抗组的3年PFS分别为93%和96%，从而确立了4周期R-CHOP作为此类低危患者的标准治疗方案。 表1 晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤的现有治疗方案及支持数据 在完成3周期R-CHOP治疗后（iPET3），158例非大肿块I/II期DLBCL患者被纳入研究：若iPET3为阴性，则仅接受1个额外周期R-CHOP；若为阳性，则接受受累野放疗联合替伊莫单抗（ibritumomab tiuxetan）放射免疫治疗。其中89%的患者达到iPET3阴性，仅接受4周期R-CHOP缩短疗程治疗，其5年无进展生存率（PFS）为87%，5年总生存率（OS）为89%。与FLYER研究不同，S1001研究纳入了老年患者（54%受试者年龄>60岁）以及具有不良临床特征的患者（14%存在LDH升高，73%具有smIPI评分≥1）。 尽管缺乏前瞻性数据，但MYC重排患者可能是上述良好疗效的例外。一项回顾性研究显示，在局限期伴MYC重排的DLBCL患者中，无论接受R-CHOP或强化免疫化疗方案（是否联合巩固放疗由医生酌情决定），其2年PFS和OS分别为78%和86%，且生存结局与治疗强度无明确关联。另一项来自荷兰的回顾性注册研究纳入1434例已知MYC重排状态的局限期患者，均接受R-CHOP（类）方案治疗。其中51%（n=733）为I期，49%（n=701）为II期。在I期患者中，伴MYC重排者（n=83，11%）与不伴者（n=650，89%）的2年PFS（89% vs 93%，p=0.63）和OS（均为95%，p=0.22）相似；而在II期患者中，伴MYC重排者（n=90，13%）的生存结局显著劣于不伴者（n=611，87%）（PFS：70% vs 89%，p=0.001；OS：79% vs 94%，p<0.0001）。此外，单纯MYC重排以及同时伴有BCL2和/或BCL6重排均与更高的死亡和复发风险相关。作者结论认为，MYC重排在I期疾病中无预后意义，但在II期疾病中与生存负相关。 尽管如此，现有数据仍支持对大多数局限期DLBCL患者采用缩短疗程的化学免疫治疗方案。 4.2 晚期疾病 晚期DLBCL约占所有DLBCL患者的一半。在R-CHOP方案疗效长达二十年未获突破之后，维泊妥珠单抗（polatuzumab，pola）联合R-CHP方案已与R-CHOP并列成为一线治愈性治疗的标准选择。目前对于体弱患者的最优管理策略尚无明确共识（见图1、表1）。 4.2.1 适合强化治疗患者的一线标准治疗 大多数适合强化治疗的患者接受一线治疗方案为维泊妥珠单抗-R-CHP（pola-R-CHP）或R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）。 III期POLARIX研究（见表1）将既往未经治疗的DLBCL非特指型（NOS）或高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）患者（IPI评分2–5，ECOG评分0–2）随机分配至R-CHOP组或pola-R-CHP组。泊洛妥珠单抗是一种抗体药物偶联物（ADC），由靶向CD79b的抗体与细胞毒性药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE）连接而成。在pola-R-CHP方案中以泊洛妥珠单抗替代长春新碱，主要是为了避免两者潜在的外周感觉神经毒性叠加。2023年4月，美国FDA批准pola-R-CHP用于治疗IPI评分≥2的初治DLBCL NOS或HGBL患者，该批准基于其2年PFS优于R-CHOP的结果，这一优势在5年随访更新中得到进一步确认：pola-R-CHP组的5年PFS率为65%，显著高于R-CHOP组的59%。然而，截至5年随访，两组总生存率仍无统计学显著差异。 探索性亚组分析显示，pola-R-CHP的持续获益人群与2年随访时一致，包括：IPI评分3–5、多发结外受累、基因表达谱（GEP）定义的活化B细胞样（ABC）亚型，以及免疫表型定义的双表达淋巴瘤（DEL）。然而，在常规临床实践中，GEP检测难以普及，而作为替代的免疫组化（IHC）方法在20%–30%的DLBCL病例中存在分类错误。真实世界研究也支持IHC在确定细胞起源（COO）方面的不可靠性：在一线使用pola-R-CHP的研究中，通过IHC区分的生发中心（GC）与非生发中心（non-GC）DLBCL患者的总生存率和完全缓解率（CRR）相似。尽管pola-R-CHP组因淋巴瘤进展导致的死亡人数在数值上更少，但差异未达统计学显著性。 除ABC亚型外，其他生物标志物定义的DLBCL亚型（如具有暗区特征的生发中心B细胞亚型和高级别B细胞淋巴瘤）是否同样从pola-R-CHP中获益尚不明确。但POLARIX研究结果已确立pola-R-CHP作为晚期DLBCL一线治疗的标准方案。 4.2.1.1 | 双打击/三打击淋巴瘤 双打击淋巴瘤（DHL）和三打击淋巴瘤（THL）的最佳治疗方案尚未明确。一项纳入129例DHL患者的回顾性研究显示，接受R-CHOP（25%）或R-HyperCVAD/MA（利妥昔单抗联合超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松，交替使用阿糖胞苷与甲氨蝶呤）（32%）治疗者的无事件生存率显著低于接受DA-EPOCH-R（剂量调整依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星联合利妥昔单抗）者（67%）。 尽管DHL和THL缺乏随机前瞻性试验，DA-EPOCH-R常被作为适合强化治疗的晚期患者首选方案，对于局限性疾病可考虑联合受累部位放疗（ISRT）。其他可能带来更高毒性的治疗选择包括R-HyperCVAD和CODOX-M/IVAC-R（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤交替异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷联合利妥昔单抗）。 一项针对60岁及以下DHL或THL患者的回顾性研究比较了CODOX-M/IVAC-R与DA-EPOCH-R，结果显示CODOX-M/IVAC-R组的完全缓解率更高（80% vs 58%）。尽管CODOX-M/IVAC-R组在1年、2年和5年的无事件生存率更优，但两组总生存率无显著差异。 维泊妥珠单抗在DHL和THL中的疗效尚不确定。尽管POLARIX研究纳入了此类患者，但R-CHOP组中仅19例（5.7%）、pola-R-CHP组中仅26例（7.9%）为DHL/THL，样本量过小，难以充分评估pola-R-CHP在这些高危人群中的作用。 图1  DLBCL的治疗策略 4.2.1.2 | 双表达淋巴瘤 双表达淋巴瘤（DEL）患者通常为活化B细胞样（ABC）亚型DLBCL，多见于60岁以上人群，常表现为晚期疾病及中高危国际预后指数（IPI）。因此，许多DEL患者接受R-Pola-CHP治疗，该方案在DEL人群中的客观缓解率（ORR）为83.3%，完全缓解率（CRR）为72.2%。主要不良事件为血液学毒性，其中45.3%的患者在完成3个周期治疗后出现中性粒细胞减少。 关于R-CHOP与DA-EPOCH-R在DEL中的疗效，回顾性研究结果存在矛盾。然而，在最大规模的一项纳入155例DEL患者的研究中，两组的3年无进展生存率（57.2% vs 33.2%，p=0.063）和总生存率（71.6% vs 72.2%，p=0.43）均无显著差异。对于低危DEL患者（IPI<2），可考虑采用R-CHOP方案。 4.2.2 | 适合强化治疗患者的新一线策略（不依赖细胞起源分型） 目前多项临床试验延续了在标准化学免疫治疗骨架基础上联合新药的传统，以改善高危弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后（见表2）。高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）预后较差，完全缓解率仅为40%–60%。目前，双特异性抗体联合化疗、免疫调节剂以及CAR-T细胞疗法在初治DLBCL中的应用正在积极探索中。 多项试验正在评估双特异性抗体与R-CHP骨架联合的疗效。COALITION研究纳入了年龄较轻（≤65岁）、具有至少一项高危特征（IPI≥3、NCCN-IPI≥4，或存在MYC与BCL2和/或BCL6重排）的LBCL患者。该人群接受R-CHOP治疗的预期5年PFS为46%–58%。研究中，80例患者首先接受1周期R-CHOP治疗，以便及时纳入急需治疗者；随后按1:1随机分配至5周期glofitamab-泊洛妥珠单抗-R-CHP（glofit-pola-R-CHP）组或glofitamab-R-CHOP（glofit-R-CHOP）组，之后再接受2周期glofitamab巩固治疗。 研究中细胞因子释放综合征（CRS）发生率较低（21%），且均为1–2级。完全缓解率达98%，2年PFS为86%，2年OS为92%。值得注意的是，诱导治疗结束时仅达部分缓解（PR）的患者最终均实现了完全代谢缓解，且在glofitamab巩固期间仍持续出现循环肿瘤DNA（ctDNA）清除。 鉴于该方案展现出良好的安全性和有效性，正在进行的SKYGLO试验（NCT: 06047080）将有助于明确glofitamab对一线化学免疫治疗的贡献。该试验将在所有年龄段、IPI评分为2–5的患者中，比较glofitamab-维泊妥珠单抗-R-CHP与维泊妥珠单抗-R-CHP的疗效。 表2 选择性弥漫性大B细胞淋巴瘤临床试验 4.2.1.2 双表达淋巴瘤 双表达淋巴瘤（DEL）患者多为活化B细胞样（ABC）亚型DLBCL，通常年龄超过60岁，表现为晚期疾病及中高危国际预后指数（IPI）。因此，许多DEL患者接受R-Pola-CHP治疗，该方案在DEL人群中的客观缓解率（ORR）为83.3%，完全缓解率（CRR）为72.2%。主要不良事件为血液学毒性，其中45.3%的患者在完成3个周期治疗后出现中性粒细胞减少。 关于R-CHOP与DA-EPOCH-R在DEL中的疗效，回顾性研究结果存在矛盾。然而，在最大规模的一项纳入155例DEL患者的研究中，两组的3年无进展生存率（57.2% vs 33.2%，p=0.063）和总生存率（71.6% vs 72.2%，p=0.43）均无显著差异。对于低危DEL患者（IPI<2），可考虑采用R-CHOP方案。 4.2.2 适合强化治疗患者的新一线策略（不依赖细胞起源分型） 目前多项临床试验延续了在标准化学免疫治疗骨架基础上联合新药的传统，以改善高危弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后（见表2）。高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）预后较差，完全缓解率仅为40%–60%。目前，双特异性抗体联合化疗、免疫调节剂以及CAR-T细胞疗法在初治DLBCL中的应用正在积极探索中。 多项试验正在评估双特异性抗体与R-CHP骨架联合的疗效。COALITION研究纳入了年龄较轻（≤65岁）、具有至少一项高危特征（IPI≥3、NCCN-IPI≥4，或存在MYC与BCL2和/或BCL6重排）的LBCL患者。该人群接受R-CHOP治疗的预期5年PFS为46%–58%。研究中，80例患者首先接受1周期R-CHOP治疗，以便及时纳入急需治疗者；随后按1:1随机分配至5周期glofitamab-维泊妥珠单抗-R-CHP（glofit-pola-R-CHP）组或glofitamab-R-CHOP（glofit-R-CHOP）组，之后再接受2周期glofitamab巩固治疗。 研究中细胞因子释放综合征（CRS）发生率较低（21%），且均为1–2级。完全缓解率达98%，2年PFS为86%，2年OS为92%。值得注意的是，诱导治疗结束时仅达部分缓解（PR）的患者最终均实现了完全代谢缓解，且在glofitamab巩固期间仍持续出现循环肿瘤DNA（ctDNA）清除。 鉴于该方案展现出良好的安全性和有效性，正在进行的SKYGLO试验（NCT: 06047080）将有助于明确glofitamab对一线化学免疫治疗的贡献。该试验将在所有年龄段、IPI评分为2–5的患者中，比较glofitamab-维泊妥珠单抗-R-CHP与维泊妥珠单抗-R-CHP的疗效。 然而，另一项纳入62例患者的试验比较了mosunetuzumab联合pola-R-CHP与单独pola-R-CHP在初治DLBCL中的疗效，未显示mosunetuzumab带来明确获益：完全缓解率相当（73% vs 77%），2年PFS也未显示临床获益（mosunetuzumab-pola-R-CHP组为82% [95% CI: 66%–98%]，pola-R-CHP组为71% [95% CI: 56%–86%]）。 epcoritamab联合R-CHOP用于高危初治DLBCL的II期试验也报告了3年随访结果。该研究纳入的高危患者定义为IPI 3–5、双/三打击淋巴瘤（DHL/THL）或肿块>10 cm。epcoritamab在前4个周期每周给药，第5–6周期每3周一次，与标准R-CHOP联合使用，之后继续epcoritamab单药每4周一次，共治疗1年。从诊断到首次给药的中位时间为4周，96%的患者完成了6周期R-CHOP。在46例可评估患者中，完全缓解率为85%，客观缓解率达98%。中位随访33个月时，80%的患者无进展，87%仍存活；缓解持续时间（DOR）估计为67%，完全缓解持续时间（DOCR）为75%。2例患者死于感染；其他常见不良事件包括CRS（60%；其中1级45%、2级11%、3级4%）、中性粒细胞减少（70%）、贫血（68%）、疲劳（49%）、恶心（47%）、发热（43%）和注射部位反应（40%）。疗效在不同IPI评分（3 vs 4–5）、细胞起源（COO）及是否大肿块之间均相似。91%的患者达到不可检测的微小残留病（uMRD，通过AVENIO ctDNA检测）。值得注意的是，仅68%的患者完成了计划治疗；11%因不良事件停药，6%主动退出。这些数据构成了EPCORE DLBCL-2 III期试验的基础，该试验正在比较epcoritamab+R-CHOP与R-CHOP在初治DLBCL中的疗效（NCT103378976）。 此外，OLYMPIA-3试验是一项III期随机研究，比较odronextamab联合CHOP与R-CHOP在初治DLBCL中的疗效，其剂量递增队列结果已公布。入组患者需为IPI≥2或DHL/THL的大B细胞淋巴瘤，共22例。68%的患者完成了计划治疗，这一比例与epcoritamab-R-CHOP经验惊人地一致。在剂量水平2队列（n=13）中，客观缓解率和完全缓解率均为100%。但6个月时生存随访尚不成熟。值得注意的是，这是唯一一项在一线双特异性抗体联合化疗研究中未包含抗CD20单克隆抗体的试验，提示当化疗与双特异性抗体联用时，或可省略传统抗CD20单抗。更长随访和剂量优化结果将至关重要。 将免疫调节剂纳入初治DLBCL治疗是另一种改善预后的策略，尽管现有数据并不一致。ECOG-ACRIN E1412 II期随机试验证实，在R-CHOP基础上加用来那度胺可改善PFS和OS，但III期ROBUST试验未能重复这一结果。两项试验均使用NanoString Lymph2Cx确定细胞起源，但关键差异包括：ROBUST纳入的高危患者较少、来那度胺剂量不同（ECOG为25 mg d1–10，ROBUST为15 mg d1–14），以及ROBUST从诊断到治疗的时间更长。 First-MIND Ib期研究评估了tafasitamab单药及其联合来那度胺在不区分细胞起源情况下的疗效，两种方案均安全，且tafa/len联合组疗效更优。目前正在进行的FrontMIND试验（NCT04824092）是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照研究，在未经治疗的中高危DLBCL患者中比较R-CHOP联合tafa/len与R-CHOP单药，主要终点为PFS。 Golcadomide是一种口服小分子cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），是另一种有前景的新型免疫调节药物。它结合cereblon（CRL4^CRBN E3泛素连接酶复合物中的底物识别适配器），诱导其闭合活性构象，从而招募、泛素化并降解对B细胞恶性肿瘤生存至关重要的转录因子Ikaros和Aiolos，直接杀伤肿瘤并发挥免疫调节作用。值得注意的是，golcadomide的疗效不依赖于细胞起源。 CC-220-DLBCL-001（NCT04884035）是一项Ib期多中心试验，评估golcadomide联合R-CHOP（Golca+R-CHOP）在未经治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤中的安全性。2年疗效数据显示，在推荐的II期剂量（0.4 mg d1–7）下，33例患者中完全代谢缓解率（CMR）达88%（29/33），所有患者在24个月疗效评估截止时均无进展。高危患者定义为IPI 1–2伴高危特征（≥1个≥7 cm肿块和/或LDH >1.3倍正常上限）或IPI 3–5。高危DLBCL患者的CMR为89%，生发中心（GC）与非生发中心（non-GC）亚型的CRR相近（分别为94% [16/17] 和82% [9/11]）。值得注意的是，3–4级不良事件主要为血液学毒性：87%出现中性粒细胞减少（23%为发热性中性粒细胞减少），42%血小板减少，36%贫血；非血液学不良事件（如疲劳、皮疹、胃肠道毒性）多为低级别且少见。该策略将在GOLSEEK-1（NCT06356129）III期双盲试验中进一步研究，该试验将在高危LBCL患者中随机比较Golca+R-CHOP×6周期与安慰剂+R-CHOP×6周期，主要终点为研究者评估的PFS。 旨在减少或去除一线DLBCL治疗中化疗成分的临床试验支持了这一概念验证，并暗示未来可能在不远的将来实现对初治DLBCL患者完全摆脱化疗。 Smart Stop试验（NCT04978584）评估了在靶向治疗取得初步缓解后减少或停用化疗的可行性。未经治疗的LBCL患者接受来那度胺、tafasitamab、利妥昔单抗和acalabrutinib（LTRA）治疗4个21天周期，随后根据PET/CT进行反应适应性治疗。所有患者再接受6周期LTRA±CHOP（根据缓解情况和随机分组决定）。未达完全缓解者接受LTRA+CHOP×6（B组和D组）；在4周期LTRA后达完全缓解者中，队列1接受2周期CHOP+LTRA×6（A组），队列2则继续LTRA×6而不加CHOP（C组）。中位随访22个月，共62例患者入组，56%为高危IPI。4周期LTRA后，ORR为90%，CRR为57%。全组24个月PFS估计为85%。A组19例患者在LTRA×4后达CR并接受CHOP×2，仅1例出现非LBCL进展，30个月PFS为100%；C组16例CR患者未接受任何化疗，4例在中位21个月时疾病进展，经方案外R-CHOP类治疗后均达CR，18个月PFS估计为92%。B组和D组结果尚未公布。因此，在经靶向治疗获得缓解的特定LBCL患者中，减少或省略化疗是可行的。更长随访将有助于确认未接受化疗的患者是否被治愈。 CAR-T作为巩固治疗在新诊断LBCL中也显示出可行性。ZUMA-12是一项II期试验，针对高危淋巴瘤（DHL、THL和IPI≥3）患者，在2周期化疗后中期PET/CT阳性（Deauville 4或5分）者接受axicabtagene ciloleucel治疗。半数患者接受R-CHOP，另一半主要接受R-EPOCH。ORR为92%，CR为86%。47个月随访显示，估计PFS为75%，DOR为82%，OS为81%。CAR-T输注18个月后未观察到复发。这些结果构成了当前进行中的ZUMA-23试验的基础，该试验将高危LBCL患者随机分配至6周期R-CHOP/DA-R-EPOCH组或2周期化疗+axicabtagene ciloleucel组，主要终点为无事件生存期（EFS）。 Rapcabtagene autoleucel（YTB323）也在一项II期试验中用于初治高危LBCL。这是一种靶向CD19的CAR-T产品，采用短程制造工艺（<2天）以保留T细胞干性并增强体内扩增能力。 4.2.3 针对DLBCL亚群的适合患者一线治疗策略 如前所述，ABC型DLBCL以NF-κB通路激活和慢性B细胞受体（BCR）信号传导为特征。既往尝试通过在R-CHOP基础上联合靶向NF-κB通路或BCR信号的生物制剂（如伊布替尼、硼替佐米、来那度胺）改善非生发中心型DLBCL的一线疗效，但未能转化为患者结局的显著改善。PHOENIX试验（R-CHOP联合伊布替尼用于I–IV期非GCB/ABC DLBCL）和ROBUST试验（R-CHOP联合来那度胺用于非GCB/ABC、IPI 2–5的DLBCL）这两项III期随机双盲安慰剂对照研究均未能证明联合方案优于R-CHOP单药。这些结果可能反映了细胞起源亚组内部的异质性。对这些研究的亚组分析提示，年轻患者和/或双表达淋巴瘤（MYC和BCL2过表达）患者可能从伊布替尼中获益，但在老年患者中，潜在的淋巴瘤特异性获益可能被增加的毒性和R-CHOP剂量强度降低所抵消。 目前，第二代非共价BTK抑制剂（BTKi）联合标准化学免疫治疗用于DLBCL的研究正在进行中（见表2）。或许毒性更低的第二代BTKi能克服伊布替尼联合R-CHOP时的毒性问题并改善结局。REMoDL-A试验是一项随机II期研究，比较acalabrutinib+R-CHOP与R-CHOP，两组相对剂量强度相似，但在>65岁老年患者中严重胃肠道毒性有增加趋势；疗效数据尚未报告。ESCALADE试验（NCT04529772）基于伊布替尼与R-CHOP的经验，是一项针对≤65岁未经治疗的非GCB样DLBCL患者的III期随机研究：所有患者先接受1周期R-CHOP，然后进行基因表达谱分析；若为非GCB型（即ABC样或未分类），则从第2周期起随机分配至BTKi+R-CHOP或安慰剂+R-CHOP组，主要终点为PFS。 针对双表达淋巴瘤（DEL）的策略包括在R-CHOP基础上加用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）或BTKi。DEB研究（NCT04231448）是中国开展的一项III期随机试验，比较tucidinostat（原名西达本胺）联合R-CHOP与R-CHOP单药在初治DEL DLBCL中的疗效。达到完全代谢缓解的患者随后接受24周tucidinostat或安慰剂维持。中位随访超过3年，3年无事件生存率（EFS）提高（57% vs 48%）。更具选择性的BTKi orelabrutinib联合R-CHOP治疗DEL的研究也在进行中，但数据尚不成熟。 最后，新试验正尝试通过遗传亚型分层优化一线治疗。GUIDANCE-01试验是一项纳入128例患者的随机II期研究，患者接受R-CHOP或基于个体新诊断中高危DLBCL遗传分型选择的五种疗法之一联合R-CHOP。采用类似LymphGen的20基因算法将患者分为6种遗传亚型（MCD样、BN2样、N1样、EZB样、TP53突变型和NOS）。MCD和BN2样亚型（以BCR和NF-κB信号异常为特征）接受伊布替尼-R-CHOP；EZB亚型（常有表观遗传修饰因子突变）接受tucidinostat-R-CHOP；TP53突变型接受地西他滨；N1和NOS组接受来那度胺-R-CHOP。匹配策略显著改善了CRR、2年PFS和OS。尽管结果令人瞩目，但主要批评包括：该试验使用未经验证的基因算法，且样本量不足以证明各治疗亚组的获益；此外，该研究为非盲法、单中心（中国）设计。GUIDANCE-02是一项III期随机试验，旨在通过更大规模（1100例）、采用经验证的38基因算法“LymphPlex”的多中心研究解决上述问题。在R-CHOP-X组中，MCD样、BN2样和N1样亚型患者接受口服orelabrutinib（BTKi），EZB样、ST2样和NOS患者接受口服来那度胺，TP53突变型患者接受地西他滨+R-CHOP。主要终点为PFS，目前在中国58个中心进行，截至2025年3月，1100例计划入组患者中已有1043例完成随机。 美国国家临床试验网络正计划开展一项III期临床试验，利用DLBclass对新诊断DLBCL患者进行分型。患者先接受1周期标准治疗（pola-R-CHP或R-CHOP），然后通过DLBclass进行遗传亚型分类，再随机分配至一线pola-R-CHP±靶向药物组。 4.2.4 | 虚弱患者 4.2.4.1 | 标准治疗策略 ABC型DLBCL的相对发病率随年龄增长而增加，可能与衰老相关的免疫衰老有关。老年人B细胞受体多样性下降，体内可观察到B细胞克隆扩增，因此恶性DLBCL克隆可能在与衰老相关的B细胞克隆扩增背景下生长。EBV阳性DLBCL在老年人群中也较常见，且多为ABC亚型。 合并症虚弱和/或老年患者的临床管理仍具挑战。若患者身体状况允许，R-CHOP或pola-R-CHP仍为最优方案。60岁及以上患者3年无治疗失败生存率为53%。R-mini-CHOP常用于以治愈为目的的虚弱或老年患者。在<80岁或体能状态较好的患者中，R-mini-CHOP的疗效劣于足量化疗，但优于姑息治疗。尽管缺乏R-CHOP与R-mini-CHOP的随机对照试验，一项荷兰基于人群的倾向性匹配研究（中位年龄81岁）显示，R-mini-CHOP组2年PFS为51% vs 68%，OS为60% vs 75%。其他未发表的替代方案可能以吉西他滨或依托泊苷替代多柔比星（如R-CEPP、R-CDOP、R-GCVP）。然而，FIL老年项目近期分析发现，无论剂量强度如何，接受蒽环类药物治疗的≥85岁患者结局优于未接受者。因此，在老年患者中需权衡更高剂量强度与毒性。该人群必须预防性使用G-CSF以减少感染和长期血细胞减少。老年患者还可考虑使用泼尼松“预处理阶段”和/或利妥昔单抗以改善体能状态并可能降低毒性。迄今为止最大规模的分析未观察到生存获益，但支持减少化疗延迟。 值得注意的是，在仅接受姑息治疗的患者中，使用利妥昔单抗与2年OS改善相关（42% vs 22%）。这些数据表明，即使不适合标准足量化疗的虚弱或老年患者，也可能从淋巴瘤导向治疗中获益。 4.2.4.2 老年/虚弱患者的知识缺口与临床试验 为老年和/或虚弱患者选择最佳方案的主要困难在于：如何最佳评估虚弱状态，以及如何识别哪些患者将难以耐受治疗。虽有多种工具可用，但临床实践中并无统一标准。 多数临床试验将“年轻患者”定义为≤65岁。事实上，许多65–80岁甚至更高龄的患者也能良好耐受足量化疗，仅凭年龄无法准确预测患者对淋巴瘤治疗的耐受性。这一问题因多数评估工具仅在化疗队列中验证、而非免疫治疗方案中验证而进一步复杂化。此外，尽管DLBCL中有多种经验证的老年综合评估（CGA）工具，但尚无单一工具被常规用于试验入组的风险分层，患者也未基于老年风险评估进行常规分层。而且，大多数老年/虚弱人群研究为单臂II期试验，进一步阻碍了不同策略间的比较。 目前该人群主要有两类试验策略：一是在R-mini-CHOP基础上加用新药；二是完全省略化疗（见表2）。 重要的是，目前已有针对该人群的随机试验正在进行：SWOG1918试验基于“老年DLBCL患者肿瘤甲基化增加”的观察，比较R-mini-CHOP±口服阿扎胞苷。该试验采用FIL EPI工具进行虚弱评估以分层，并使用系列CGA评估治疗对功能状态的影响。另一项III期随机试验（ARCHED/GLA 2022–1, NCT05820841）在>80岁或61–80岁不适合R-CHOP的患者中，比较acalabrutinib联合R-mini-CHOP与R-mini-CHOP单药。POLAR BEAR试验（NCT04332822）是一项北欧淋巴瘤组III期随机研究，在≥80岁或≥75岁且经简化CGA定义为虚弱的老年患者中，比较6周期R-mini-CHOP与泊洛妥珠单抗-R-mini-CHP，主要终点为PFS。 多项试验也在评估CD20×CD3双特异性抗体联合R-mini-CHOP。EPCORE NHL-2试验中epcoritamab-R-mini-CHOP的经验在2025年ASH年会报告：入组患者为≥75岁或≥65岁伴合并症者，接受6周期epcoritamab-R-mini-CHOP后追加2周期epcoritamab。尽管仅28例患者接受治疗，CRR达86%，2年估计PFS和OS分别为76%和82%，85%患者通过ctDNA达到uMRD。 GLORY II期试验（NCT06765317）是一项单中心、单臂研究，将采用glofitamab-泊洛妥珠单抗联合iPET2反应适应性策略，根据中期PET结果调整pola-R-mini-CHOP周期数：iPET2阴性者接受4周期，阳性但未进展者接受6周期。 另有多个试验旨在完全省略化疗用于老年、虚弱或不适合化疗的DLBCL患者。许多试验基于双特异性抗体在复发/难治 setting 的成功，将其作为化疗的替代骨架。一项II期试验（NCT05207670）在该人群中研究了固定疗程（最长1年）皮下mosunetuzumab：12个月随访时，CRR为59%，PFS为69%。EPCOR DLBCL-3试验在相同人群中研究了1年固定疗程epcoritamab，结果与mosunetuzumab单药惊人相似：15个月随访时，ORR为70%，CRR为58%；12个月PFS为54%，OS为65%。 最后，双特异性抗体联合抗体药物偶联物（ADC）的组合初步结果非常有前景，但需更长随访以确定疗效持久性。2025年ASH年会公布了rituximab-维泊妥珠单抗-glofitamab（R-pola-glo, NCT05798156）试验的初步结果：该试验纳入80例不适合足量R-CHOP的患者，接受类固醇预处理后6周期R-pola-glo，再6周期glofitamab巩固。中位年龄80岁，约三分之二为中高危IPI，91%经简化老年评估（sGA）判定为不适合或虚弱。80%患者完成全程治疗；15个月随访时，1年PFS和OS分别为85%和90%。 其他无化疗策略聚焦于一线BTKi。一项II期试验（ZR2）纳入40例≥75岁患者，接受zanubrutinib、利妥昔单抗和来那度胺治疗，CRR为65%，2年PFS和OS分别为67%和82%。有趣的是，PFS和OS与传统预后因素（如COO、遗传亚型、DEL状态、IPI）无关，但与免疫学上“活跃”的肿瘤微环境相关：特别是肿瘤HLA I/II类分子高表达，以及常规1型树突状细胞数量和活化增加与缓解相关。目前正在进行一项随机试验（NCT05179733），在≥70岁不适合或虚弱的DLBCL患者中比较ZR2与R-mini-CHOP。另有一项II期研究（ACRUE, NCT05952024）在≥80岁或65–79岁不适合化学免疫治疗的患者中评估acalabrutinib+利妥昔单抗：患者接受最多8周期利妥昔单抗和28周期acalabrutinib，主要终点为毒性。 5 复发/难治性DLBCL 复发/难治性DLBCL仍是管理难题。尽管患者在复发/难治 setting 最多有两种以治愈为目的的治疗选择（见图1），但并非所有患者都适合这些方案。此外，现有治疗选择耗时长、毒性风险高。近期一项基于人群的研究（美国和西欧）显示，约32%符合条件的患者未接受二线DLBCL治疗，三线及以后治疗中44%的患者未接受治疗。若可行，每次复发时进行活检至关重要，尤其是在CAR-T或双特异性抗体治疗前后，因多次靶向CD19和CD20的治疗（尤其是双特异性抗体后）可能导致靶抗原丢失（见图1）。 总体而言，CAR-T和双特异性抗体疗法不依赖细胞起源，而其他疗法在疗效因细胞起源不同而异时则需注明适用亚型。 5.1 适合患者的治愈性治疗选择 5.1.1 CAR-T（二线及以上） 二线及以后的治愈性治疗选择包括抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）以及挽救性化学免疫治疗联合自体干细胞移植（ASCT）（见表1）。对于一线治疗原发难治或12个月内复发的适合患者，抗CD19 CAR-T仍是当前标准治疗（见图1）。目前获批的CAR-T靶向CD19（一种在多数淋巴瘤细胞上表达的泛B细胞标志物）。二线CAR-T用于LBCL的批准基于ZUMA-7和TRANSFORM两项III期随机临床试验（见表1），这些试验将适合ASCT的患者随机分配至CAR-T组或挽救性CIT+ASCT组（针对化疗敏感疾病）。两项试验仅纳入适合移植、一线治疗难治或12个月内复发的患者，均达到主要终点：CAR-T组无事件生存期（EFS）更优。 ZUMA-7试验显示生存获益：中位随访约47.1个月时，axi-cel组中位生存期未达到（估计4年OS为54.6%），而ASCT组为31.1个月（估计OS为45%）。lisocabtagene maraleucel（liso-cel）二线治疗的3年随访未显示OS获益（36个月OS 63% vs 52%），可能因ASCT组66%患者交叉至liso-cel组；但证实liso-cel的多数缓解持久，且多数复发发生在前6–12个月；2025年ASH年会公布的4年随访数据显示PFS为52%，OS为61.5%。 除axicabtagene ciloleucel和lisocabtagene maraleucel外，tisagenlecleucel获批用于复发/难治LBCL的三线及以上治疗，但未获批用于二线，因BELINDA研究未能证明其相比自体干细胞移植的EFS获益（见表1、图1）。CAR-T的长期（5年及以上）随访数据支持抗CD19疗法在约30%–40%的LBCL患者中具有治愈潜力。 对于不适合自体造血干细胞移植的患者（无论一线CIT后复发时间如何），基于ALYCANTE和PILOT研究，axi-cel和liso-cel也是该情境下的标准治疗。缓解在1年时持久，中位持续时间达2年。 5.1.2 CAR-T耐药与探索性策略 CAR-T细胞免疫治疗的耐药机制大致可分为三类：(1) CAR-T细胞耗竭或功能障碍导致的CAR-T细胞功能失调；(2) 肿瘤内在耐药，包括抗原阳性或抗原阴性复发；(3) 免疫抑制性或“冷”肿瘤微环境的存在。 法国DESCAR-T注册研究分析显示，在550例患者中，43.3%（238例）出现进展/复发，中位随访7.9个月。CAR-T治疗失败者中，66%为疾病进展，38.9%在CAR-T输注时LDH升高。CAR-T治疗后失败的中位时间为2.7个月（0.2–21.5个月）：22.7%为极早期失败（第0–30天），42.9%为早期失败（第31–90天），34.5%为晚期失败（>90天）。CAR-T失败者的中位PFS为2.8个月，OS为5.2个月。极早期复发和输注时高LDH与更差的PFS和OS相关。仅来那度胺与CAR-T失败后生存改善相关（ORR 11%，CR率6/7%，二线PFS [PFS2] 3.8个月），但这可能反映选择偏倚，而非相比其他药物（包括双特异性抗体）的真实疗效优势。 Peri-CART美国联盟报告了2015–2021年间13个中心514例接受CAR-T治疗B-NHL患者的结局。CAR-T前更多线治疗和桥接治疗是PFS和OS较差的预测因素。与DESCART数据类似，CAR-T失败后中位OS较差（5.5个月），中位PFS2仅2.8个月。CAR-T后第30天评估为难治性疾病的患者OS更差（2.9个月），而疾病稳定或部分缓解者为8个月。单变量分析显示，CAR-T失败后接受化疗作为一线挽救治疗的患者PFS2劣于接受非化疗方案者（2.2 vs 2.9个月；p=0.047）。多变量分析比较CAR-T失败后最常用的五种一线方案，显示pola+BR或来那度胺为基础的方案PFS2更优（pola+BR HR 0.097, 95% CI 0.013–0.57, p=0.01；来那度胺为基础 HR 0.15, 95% CI 0.026–0.76, p=0.03）。异基因造血细胞移植在超半数患者中实现了1年持久缓解。 表3 CAR-T-Select试验后复发/难治性DLBCL双特异性抗体治疗的疗效 在纳入既往接受过CAR-T治疗患者的前瞻性研究中，双特异性抗体（见表3）和/或泊洛妥珠单抗已取得一些显著疗效。这些观察结果，以及双特异性抗体可促进CAR-T扩增的报道，为当前正在进行的S2114研究提供了理论依据：该研究对CAR-T治疗后达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者，采用mosunetuzumab和/或维泊妥珠单抗-维多汀进行巩固治疗（NCT05633615）；另一项II期ACCRU-LY-2201研究则将CAR-T后达PR的患者随机分配至epcoritamab组或观察组（NCT06238648）。值得注意的是，ACCRU-LY-2201排除了大肿块疾病（见表2）。 为应对抗原阴性淋巴瘤复发，亟需开发CD19和CD20以外的替代靶点。尽管早期单中心I期数据令人鼓舞，但斯坦福大学开发的抗CD22 CAR-T在多中心II期试验中因免疫效应细胞噬血细胞性综合征（IEC-HS）发生率高、缓解持续时间短（可能与生产工艺改变及纳入CD22阴性淋巴瘤患者有关）而提前终止。目前，使用相同抗CD22 CAR结构的新研究正在入组患者。靶向BAFF-R的CAR-T是另一种有前景但尚处早期的策略。为预防抗原阴性复发并可能提高疗效，双靶点CAR-T（如CD19/CD20、CD19/CD22）也在探索中。尽管部分研究显示略有改善，但迄今尚未取得重大突破。 第四代或“装甲型”CAR-T旨在克服免疫抑制性肿瘤微环境。例如，一种分泌IL-18的抗CD19装甲CAR-T已证实可在既往标准CAR-T治疗失败的淋巴瘤患者中诱导缓解。 由较不成熟T细胞组成的CAR-T产品与耗竭减少和结局改善相关。生产工艺的改进，如缩短培养时间或富集CD62L+细胞，可能提高初始T细胞和中央记忆T细胞比例，从而增强疗效。未来仍需更多关于产品组成及长期随访的数据。 针对CAR-T细胞功能障碍，有多种应对策略，包括药理或营养干预，以及使用异体CAR-T、异体CAR-NK细胞和诱导多能干细胞（见表2）。此外，复发DLBCL常呈快速进展，患者往往无法等待自体CAR-T产品的制造周期。这凸显了快速制造或理想情况下“现货型”异体产品的必要性。异体产品还可能提供更健康、耗竭程度更低的CAR-T细胞。一种经CRISPR编辑的异体抗CD19 CAR-T——vispacabtagene regedleucel（vispa-cel，原名CB-010）正致力于解决上述问题，其Antler试验（NCT04637763）的早期疗效数据令人鼓舞。除疗效外，其毒性谱也值得注意：耐受性极佳。降低毒性是扩大CAR-T应用范围的关键步骤，因为当前标准CAR-T的毒性限制了其仅能在高度专业化的医疗中心使用。 5.1.3 自体干细胞移植 对于一线治疗12个月后复发且适合移植的患者，以铂类为基础的挽救性化学免疫治疗（如R-ICE：利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷；R-DHA联合顺铂[R-DHAP]、卡铂[R-DHAC]或奥沙利铂[R-DHAX]；或R-GDP：利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松联合卡铂/顺铂/奥沙利铂），随后对化疗敏感疾病（包括部分缓解者）进行自体干细胞移植（ASCT），仍是标准的二线治愈性策略（见图1、表1）。 5.2 不适合或CAR-T后复发的患者 5.2.1 双特异性抗体单药治疗（三线及以上） CD20×CD3双特异性抗体epcoritamab和glofitamab于2023年在美国获批用于DLBCL的三线及以上治疗（见图1、表1）。Glofitamab通过静脉给药，疗程最长1年；epcoritamab为皮下注射，持续给药直至疾病进展或不可耐受毒性。除启动阶段和剂量递增期的细胞因子释放综合征（CRS）外，此类药物的主要毒性为感染。感染风险似乎与双特异性抗体暴露总时长相关，无论为无限期或限时治疗。17%的患者因不良事件停用epcoritamab，25%出现3级及以上感染；而glofitamab因不良事件停药率为3%，3级及以上感染率为15%。尽管在 heavily pretreated DLBCL 患者中中位PFS仅为4–5个月，但两项试验的完全缓解率均约为40%，glofitamab的中位CR持续时间为30个月，epcoritamab为38个月（见表3）。值得注意的是，epcoritamab中位治疗时长为12个月，4年随访时仅18/157例患者仍在用药。 近期一项真实世界研究纳入245例在学术中心接受epcoritamab或glofitamab治疗的患者，其疗效低于注册临床试验：ORR相似（52%），但CRR仅为25%，PFS为2.3个月（95% CI 1.9–3.7），OS为7.8个月（95% CI 6.1–11）。疗效较差可能反映所治患者风险更高（多数不符合注册试验入组标准）。基线CD20表达与更长PFS相关，再次强调治疗前活检评估靶抗原表达的重要性。尽管随访仅6个月，但CR似乎持久，与临床试验报告的长DoCR一致，仍需更长随访确认。此外，epcoritamab组3级及以上CRS发生率更高，但其临床意义尚不明确。 鉴于相当比例的患者在接受CD20×CD3双特异性抗体后出现靶抗原阴性复发，亟需开发其他靶点的双特异性抗体。例如，CD19×CD3双特异性抗体AZD0486正在I期临床试验（NCT04594642）中研究。在 heavily pretreated DLBCL 队列中，33%患者达CR，既往接受过CAR-T者中29%达CR。CRS轻微（仅1/3患者为1级），但ICANS发生率为27%。其他在研靶点包括BAFF-R×CD3双特异性抗体（见表2）。 5.2.2 双特异性抗体联合治疗（二线及以上） 双特异性抗体单药治疗的主要缺点是需“剂量递增”以减轻启动期CRS，此过程通常持续2–3周，对快速进展疾病构成挑战。因此，双特异性抗体联合化疗和/或抗体药物偶联物（ADC）可实现快速疾病控制，是一种有吸引力的策略。此外，相比获批CAR-T产品，此类联合方案毒性更低、可及性更高（见表1、图1）。 5.2.2.1 双特异性抗体联合化疗 双特异性抗体联合挽救化疗的疗效优于利妥昔单抗联合挽救化疗。III期Starglo试验将274例患者按2:1随机分配至二线glofitamab-吉西他滨/奥沙利铂（glofit-gem/ox）组或利妥昔单抗-吉西他滨/奥沙利铂（R-gem/ox）组。患者接受12周期glofitamab和8周期gem-ox（每3周一次）。中位随访11.3个月时，该试验达到主要终点：glofit-gem/ox组中位OS为25.5个月，显著优于R-gem/ox组的12.9个月；中位PFS也更长（13.9 vs 3.6个月）。该结果促成该组合在欧盟获批，但在美国未获FDA批准。肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议指出，Starglo人群中50%为亚洲患者，北美患者极少（N=25）；在样本量不足且95% CI重叠的情况下，北美亚组中glofit-gem/ox组疗效数值上劣于R-gem/ox组（OS：13.3个月 vs 未达到；PFS：27.1 vs 7.5个月）。而欧洲亚组与全人群趋势一致（OS：21.2 vs 13.1个月），故获欧盟批准。 EPCORE-NHL 2试验在≥2线治疗后且不适合移植的患者中研究了epcoritamab-gem/ox。这项单臂试验纳入103例患者，主要终点（ORR较46%提高15%）达成，观察到ORR为85%。中位随访13.2个月时，中位PFS为11.2个月（8–14.7个月）；2025年ASH年会公布的2年随访数据显示约48%患者无进展。两项试验设计的主要差异包括：epcoritamab为无限期给药，而glofitamab为1年固定疗程；gem/ox给药频率不同（EPCORE NHL 2为每2周，Starglo为每3周）。值得注意的是，根据NCCN指南，glofitamab和epcoritamab均为不适合移植患者在初始治疗12个月后复发的二线及以上选择。 5.2.3 双特异性抗体联合ADC 双特异性抗体联合ADC是管理复发DLBCL的另一有力选择。重要的是，此类联合方案现已证明优于标准化疗。 Mosunetuzumab-维泊妥珠单抗（mosun-pola）最初在Ib/II期研究（NCT03671018）中显示可行且缓解持久。2024年ASH年会报告了一项II期随机队列分析：既往≥1线治疗的患者接受固定疗程皮下mosun-pola或R-pola。Mosunetuzumab在第1–8周期给药（第1周期含阶梯递增），泊洛妥珠单抗在第1–6周期D1给药，利妥昔单抗在第1–8周期D1给药。主要终点为最佳总体缓解率（BORR）。mosun-pola组ORR为78%（vs 50%），CRR为58%（vs 35%）。中位随访18个月时，mosun-pola组中位PFS未达到，而R-pola组为6.4个月；缓解持续时间亦未达到 vs 10.1个月。mosun-pola组CRS发生率为10%（4/40），严重感染发生率为23%，而R-pola组为18%。mosun-pola组3例（8%）因周围神经病变和新冠肺炎停药，R-pola组2例因神经病变和肢体疼痛停药。 SUNMO试验（见表1）将208例不适合自体干细胞移植的复发/难治LBCL患者随机分配至皮下mosun-pola组或利妥昔单抗-吉西他滨-奥沙利铂（R-GemOx）组。中位随访23个月时，试验达到主要终点：mosun-pola组ORR显著更高（70% vs 40%），PFS显著更长（11.5个月 [95% CI: 5.6–18] vs 3.8个月 [95% CI: 2.9–4.1]）。CRS发生率低（26%为所有级别，通常仅为发热，<5%为2–3级），主要发生在第1周期。3级中性粒细胞减少症发生率相似，但mosun-pola组3级及以上血小板减少和贫血更少见，周围神经病变发生率更低（24% vs 42%）。但mosun-pola组任何级别感染更多（51% vs 31%），新冠感染也更常见（15% vs 3.1%）。因既往CAR-T患者极少，该极高危人群的结局尚不可知。该试验证实mosun-pola（双特异性抗体-ADC组合）优于R-GemOx，成为复发/难治 setting 的新标准。 近期一项Ib/II期glofitamab-维泊妥珠单抗试验报告：22%患者既往接受过CAR-T，ORR为78%，CRR为60%。中位随访33个月时，中位PFS为12.3个月，OS为34个月。43%患者出现CRS（多为1–2级），9%发生5级不良事件，15%因不良事件停药。尽管跨试验比较需谨慎，但该方案毒性似乎高于mosun-pola，疗效相当。 初步数据显示，其他ADC与双特异性抗体也具类似协同作用。LOTIS-7试验（NCT04970901）评估loncastuximab在B细胞NHL中的联合方案，其中loncastuximab+glofitamab队列尤为引人关注：glofitamab按标准给药，loncastuximab每21天一次，共8周期，随后4周期glofitamab单药。主要终点为安全性。2025年公布的41例LBCL患者初步结果显示：毒性可控（39% CRS，2.5%为3级，无4–5级CRS或严重ICANS），loncastuximab已知不良事件未增加；ORR高达93%，CRR达87%。 综上，基于双特异性抗体+ADC组合的高ORR和PFS，该策略活性显著。尽管缺乏直接比较，但其疗效可能优于双特异性抗体-化疗组合或单药。需更长随访以明确缓解持久性。双特异性抗体试验总结见表3。 5.2.4 CAR-T与双特异性抗体的序贯策略 双特异性抗体±ADC与CAR-T的最佳序贯顺序尚不明确，但选择可能受实际因素影响，如CAR-T专科中心的可及性、肿瘤抗原表达及DLBCL进展速度。 CAR-T后使用双特异性抗体单药的疗效优于其他标准方案，但仍不理想，仅约30%患者达CR（见表3）。该CR率可能被高估，因双特异性抗体试验要求CAR-T输注后至少1个月洗脱期（见表3）。总体而言，CAR-T后短期内（尤其3–9个月内）使用双特异性抗体者结局较差，这一现象已在真实世界研究中得到证实。CAR-T输注后3个月内早期复发者CRR为10%，中位PFS为2.2个月；4–6个月复发者CRR为25%，中位PFS为3.7个月；≥6个月晚期复发者CRR达45%，PFS为10.5个月。另一项真实世界分析显示，19例配对活检患者中，17例（90%）在进展时通过流式或IHC检测发现CD20表达丢失。这对序贯策略有重要启示，尤其当双特异性抗体未来前移至更早线治疗时。 鉴于双特异性抗体可能用于更早线治疗，其后使用CAR-T的结局也至关重要。DESCAR-T注册研究的一项小规模分析报告了既往接受CD20×CD3双特异性抗体治疗的复发/难治LBCL患者后续接受CD19靶向CAR-T的结果。从末次双特异性抗体给药到CAR-T输注的中位时间约3个月（47–572天）。1年PFS估计为42%，OS为55%。通过倾向评分匹配与未接受双特异性抗体的对照组比较，两组1年PFS、OS及毒性相似，提示若靶向不同抗原，CAR-T在既往双特异性抗体暴露后仍有效。对双特异性抗体无反应与CAR-T ORR降低无关。 在临床实践中，CAR-T因具有长期持久缓解证据（见图1），仍是首选的二线策略。然而，双特异性抗体-ADC组合是LBCL治疗的重要补充。其即时可及性使其在更多临床环境中比CAR-T更易实施，对快速进展DLBCL也更具吸引力。 5.2.5 抗体药物偶联物（ADC） 泊洛妥珠单抗维多汀是人源化抗CD79b单抗偶联MMAE。其获批基于GO29365试验（见表1）：一项II期试验将80例不适合移植的复发/难治DLBCL患者（≥1线治疗后）随机分配至维泊妥珠单抗-维多汀+利妥昔单抗-苯达莫司汀（BR）或BR单药组。中位随访27个月时，Pola-BR组ORR为45%（vs BR组17.5%），CRR为40%（vs 15%），中位DOR为12.6个月（vs 7.7个月）。4年生存随访证实Pola-BR组PFS和OS均获益。 POLARGO试验（NCT04182204）是一项III期随机研究，比较最多8周期维泊妥珠单抗-R-GemOx与R-GemOx单药（见表1）。入组标准为DLBCL、不适合移植、≥1线治疗后。250例患者随机分配，试验达到主要终点：pola-R-GemOx组OS为19.5个月（95% CI 13–未达到），R-GemOx组为12.5个月（95% CI 8.9–15.8）。基因表达谱（GEP）分析显示，生发中心（GC）和非生发中心（ABC）DLBCL均获益。但pola-R-GemOx组不良事件更多：血小板减少、感染和周围神经病变；停药率更高；5级不良事件（因感染）更多（23% vs 8%）。因此，维泊妥珠单抗-R-GemOx或维泊妥珠单抗/mosunetuzumab是复发/难治 setting 中最有效的维泊妥珠单抗组合，适用于不适合CAR-T的复发/难治DLBCL患者（二线及以上）或CAR-T后复发者（三线及以上）。一线pola-RCHP对后续含维泊妥珠单抗方案疗效的影响尚不明确。 Loncastuximab tesirine（ADCT-402）是人源化抗CD19单抗偶联吡咯并苯二氮䓬（PBD）二聚体毒素。基于LOTIS-2试验结果，其于2020年获FDA批准用于三线及以上复发/难治DLBCL。该单臂II期试验（NCT03589469）纳入183例既往≥2线治疗失败的RR B-NHL患者。138例可评估DLBCL患者中，ORR为42.3%，中位DOR为4.5个月。值得注意的是，≥75岁、原发难治或DHL/THL患者的ORR分别为55.6%、23.3%和21.7%。LOTIS-5试验（NCT04384484）是一项III期随机研究，在不适合移植的r/r DLBCL患者（≥1线治疗后）中比较loncastuximab+利妥昔单抗与R-GemOx，已结束入组，主要终点为PFS。 最后，brentuximab vedotin+来那度胺+利妥昔单抗（BV+len+R）于2025年2月获批用于三线及以上、不适合造血干细胞移植或CAR-T的复发/难治DLBCL患者（见表1）。ECHELON-3是一项III期随机双盲安慰剂对照试验，比较来那度胺（len）+利妥昔单抗（R）±brentuximab vedotin（BV）。中位随访16个月时，BV+len+R组OS（13.8 vs 8.5个月）和PFS（4.2 vs 2.6个月）均显著更长。值得注意的是，无论细胞起源（COO）或CD30表达如何均观察到缓解。尽管该方案已获批，但中位PFS较短，我们通常将其安排在CAR-T和双特异性抗体组合之后。 5.2.6 Tafasitamab-来那度胺 Tafasitamab-来那度胺（tafa-len）可用于二线及以上不适合移植的患者。值得注意的是，不适合移植者若体能状态良好，仍可能适合CAR-T。L-MIND研究（见表1）是一项II期研究，纳入1–3线治疗后不适合自体干细胞移植的R/R DLBCL患者，接受静脉tafasitamab（一种人源化抗CD19单抗，经Fc修饰以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性[ADCC]和细胞介导的吞噬作用）联合口服来那度胺治疗12周期，随后tafasitamab单药维持至进展。主要终点为ORR。中位随访13.2个月时，80例患者中48例（60%）达客观缓解，34例（43%）达完全缓解。首次缓解中位时间为2个月。3级及以上中性粒细胞减少最常见（48%）；51%患者发生严重不良事件，25%因不良事件停用一种或两种药物。5年随访结果显示中位PFS为11.6个月，ORR为57.5%，CRR为41.3%；既往2–3线治疗者缓解率和PFS更低（ORR 47.5%，CRR 30%，中位PFS 7.6个月）。无论既往治疗线数，中位DOR未达到。此外，一线治疗12个月后复发者的ORR（85%）显著高于原发难治或12个月内复发者（50%）。非GCB表型ORR（68%）高于GCB（47%），但25%患者无法分类，难以明确COO对缓解的影响。Tafa-len于2020年获FDA批准用于不适合移植的DLBCL患者，但优化患者选择对重现L-MIND疗效至关重要。真实世界数据显示，CAR-T暴露患者ORR为19%，而CAR-T初治者为36%；既往CAR-T者PFS同样较短（1.7 vs 2.8个月），可能因真实世界人群预处理更重。 值得注意的是，tafasitamab后肿瘤CD19丢失的研究尚不充分，但有限数据显示其发生率低于CD20×CD3双特异性抗体。实验室研究表明，tafasitamab后“CD19丢失”实为tafasitamab“遮蔽”CD19而非真正抗原丢失。这一假说得到小型系列活检研究的支持：tafasitamab给药>3–4周后的活检CD19阳性，而<3–4周者为阴性。尽管如此，在获得更多确凿数据前，应谨慎在CAR-T前使用tafasitamab，以确保其不导致抗原丢失或不利影响CAR-T。 5.3 依赖细胞起源（COO）的治疗 5.3.1 Selinexor Selinexor是一种口服可逆性exportin 1（XPO1）抑制剂，于2020年获FDA批准用于≥2线治疗后的复发/难治DLBCL。获批基于国际II期SADAL试验：纳入不适合或难治于移植的R/R DLBCL患者（ECOG 0–2，≥2线治疗后）。患者每周d1、d3口服selinexor直至进展或毒性。主要终点ORR在28%患者中达成（12% CR，17% PR），中位DOR为9.3个月，中位PFS为2.6个月。GCB DLBCL患者（ORR 34% vs 21%，CR 14% vs 10%）和c-myc IHC表达<40%者（ORR 42% vs 13%）缓解更佳。尽管selinexor机制新颖、给药方便，但3–4级血液学毒性几乎普遍（92%）。Selinexor联合挽救化疗在TP53异常R/R DLBCL中也进行了研究，体外分析提示其与顺铂在此人群中具协同作用。鉴于其毒性谱及R/R setting 中其他有效疗法的出现，selinexor的角色仍有待明确。 5.3.2 ViPOR方案（Venetoclax、伊布替尼、泼尼松、Obinutuzumab、来那度胺） 该方案虽非常规标准治疗，但证明了限时无化疗方案可在不使用CAR-T或移植的情况下诱导长期持久缓解甚至治愈。该方案基于同时靶向多条肿瘤生存通路更有效的假设：伊布替尼抑制BCR依赖的NF-κB激活；糖皮质激素抑制BCR信号；venetoclax抑制BCL2；来那度胺降解Ikaros/Aiolos（间接抑制IRF4）；obinutuzumab激活先天免疫应答。这项单中心Ib/II期试验证实，限时无化疗方案可在复发/难治DLBCL中诱导持久缓解。入组标准为既往接受过蒽环类药物的DLBCL患者。ViPOR方案（伊布替尼d1–14、泼尼松d1–7、obinutuzumab d1–2、来那度胺d1–14）每21天一周期，共6周期，直至PD或毒性。60例入组患者中50例为DLBCL，40%既往接受CAR-T，58%为难治性。ORR为54%，CRR为38%。值得注意的是，CR仅见于非GCB DLBCL和HGBCL（尤其伴MYC和BCL2重排的GCB肿瘤）。中位随访40个月时，DLBCL患者2年PFS为34%；2年时78%的CR仍持久。既往CAR-T患者2年PFS为30%。17%患者减量，25%延迟治疗。3–4级血小板减少45%，贫血25%，中性粒细胞减少55%，低钾血症29%；任何级别腹泻68%。加入维泊妥珠单抗的ViPOR(P)方案在单中心研究中亦显示可行且未增加毒性。中位随访28个月时，非GCB DLBCL 2年PFS为49%，GEP定义的ABC DLBCL为67%。该试验仍在进行中。ViPOR方案目前在一项多中心II期试验（EA4231/NCT06649812）中研究，入组CD10阴性DLBCL或伴MYC和BCL2重排的HGBCL患者。 其他在复发/难治DLBCL中具初步数据的靶向降解剂和免疫调节组合包括BCL6降解剂（NCT06090539）、golcadomide+利妥昔单抗（NCT03930953）和zanubrutinib+来那度胺（NCT04436107）（见表2）。 6 结论 过去几年，DLBCL治疗手段迅速扩展，为初治和复发/难治DLBCL患者提供了新疗法，改善了生存。然而，大量新治疗策略也带来了风险分层和治疗选择的复杂性。如何优化将免疫治疗整合至更早线治疗、适用于哪些患者，仍有待确立。降低毒性是另一未满足需求，尤其对虚弱患者。在不断演变的治疗格局中，亟需新方法进行风险分层和监测，以辅助个体化治疗选择和优化治疗序贯。最后，尽管我们对DLBCL生物学的理解和新型免疫疗法不断进步，但这些进展尚未常规应用于三级医疗中心或临床试验以外的大多数临床实践。近期在理解DLBCL异质性和治疗选择方面的进展巨大，治愈更多DLBCL患者的前景光明，但仍任重道远。 参考文献：Chong EA, Tomasulo EB, Barta SK. 2026 Update on the Management of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Am J Hematol. Published online February 7, 2026. doi:10.1002/ajh.70229 版权声明：本文供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。 编辑：SJB 审核：CSY