This trial is a proof-of-concept, pilot study, phase I/II clinical trial aimed at generating preliminary data on the combination of golcadomide, poseltinib, and rituximab.

开始日期2026-01-01

申办/合作机构

Seoul National University Hospital

CTIS2024-517051-12-00

/ Recruiting临床2期IIT

HOVON 176: Golcadomide (CC-99282) for relapsed and refractory primary large B-cell lymphoma of the central nervous system and secondary central nervous system lymphoma: a phase 2 study

开始日期2025-09-16

申办/合作机构-

NCT07018752

/ Recruiting临床1/2期IIT

A Platform Trial, Evaluating New Drugs or Combination in Relapsed or Refractory Peripheral T-cell Lymphomas

This study is a platform trial for the evaluation of new drugs or combination of drugs in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphomas.
The objective of the study is to generate exploratory data on new drugs or combination of drugs to treat refractory/relapse peripheral T-cells lymphoma to better identify the population of interest and design future correct clinical trials.
Primary objectives of the different sub-studies :
* phase 1 sub-studies: determine the safety and tolerability of escalating doses of the sub-study treatment
* phase 2 sub-studies: identify drugs that will improve significantly the outcome in target patients Secondary objectives of both sub-studies: analyze the response rate, the clinical benefit rate, the progression-free survival, the duration of response, the time to next treatment or death, the overall survival, the rate of transplantation following study treatment and the safety profile of the drugs used

开始日期2025-08-20

申办/合作机构

Le LYSARC

[+3]

100 项与 Golcadomide Hydrochloride 相关的临床结果

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100 项与 Golcadomide Hydrochloride 相关的转化医学

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100 项与 Golcadomide Hydrochloride 相关的专利（医药）

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项与 Golcadomide Hydrochloride 相关的文献（医药）

2026-01-12·Blood Cancer Discovery

Golcadomide: An Oral CELMoD Agent Targeting IKZF1/3 for Diffuse Large B-cell Lymphoma

Article

作者: Janardhanan, Preethi ; Rolfe, Mark ; Bence, Neil ; Deb, Gauri ; Wang, Kai ; Barnes, Leo ; Fontanillo, Celia ; Groocock, Lynda ; Peng, Sophie ; Lander, Gabriel C. ; Angelo, Michael ; Mo, Zhongying ; Lopez-Girona, Antonia ; Kai, Yan ; Carrancio, Soraya ; Jankeel, Diana ; Pierce, Daniel W. ; Fernández-Deudero, Álvaro ; Kalashnikova, Evgenia ; Mendy, Derek ; Polido, Geraldine ; Groza, Matthew ; Galasso, Ryan ; Jang, In Sock ; Narla, Rama Krishna ; Christoforou, Andy ; Wood, Scott ; Cote, Marjorie ; Castillo, Manuel Sanchez ; Kercher, Timothy ; Zhu, Jinyi ; Watson, Edmond R.

Abstract:

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is an aggressive and heterogeneous disease with limited treatment options and a poor prognosis, especially for patients refractory to standard therapies. We report the discovery of golcadomide (CC-99282), an oral cereblon-modulating CELMoD agent designed using target-specific knowledge and optimized pharmacologic properties for the treatment of DLBCL. Golcadomide exhibited rapid, deep, and sustained degradation of transcription factors IKZF1 and IKZF3, surpassing the antitumor activity of the IMiD agent lenalidomide in preclinical models. In human lymphoma cell lines, golcadomide downregulated MYC, activated IFN-stimulated genes, and promoted antiproliferation, apoptosis, and immunogenic cell death. In mouse xenografts, golcadomide preferentially distributed to tissues known to be affected by lymphoma, resulting in enhanced tumor regression and tumor-free outcomes. Pharmacologic and CRISPR screening further revealed genes and pathways underlying golcadomide’s antitumor efficacy. These findings supported golcadomide as a promising drug candidate for DLBCL, providing a strong rationale for future golcadomide-based regimens.

Significance::

Golcadomide is an oral cereblon-modulating agent for the treatment of DLBCL. It exhibited rapid, deep, and sustained degradation of IKZF1 and IKZF3, preferentially accumulated in lymphoma residence tissues, and delivered robust antitumor activity. These results provide a strong rationale for continued clinical investigation of golcadomide for patients with DLBCL.

2024-01-25·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学

Trends in Neosubstrate Degradation by Cereblon-Based Molecular Glues and the Development of Novel Multiparameter Optimization Scores

1区 · 医学

Article

作者: Edwards, Jacob T. ; Weiss, Dahlia R. ; Chekler, Eugene L. P. ; Szewczyk, Suzanne M. ; Verma, Isha

Molecular glues enable the degradation of previously "undruggable" proteins via the recruitment of cereblon (CRBN) to the target. One major challenge in designing CRBN E3 ligase modulating compounds (CELMoDs) is the selectivity profile toward neosubstrates, proteins recruited by CRBN E3 ligase agents for degradation. Common neosubstrates include Aiolos, Ikaros, GSPT1, CK1α, and SALL4. Unlike achieving potency and selectivity for traditional small molecule inhibitors, reducing the degradation of these neosubstrates is complicated by the ternary nature of the complex formed between the protein, CRBN, and CELMoD. The standard guiding principles of medicinal chemistry, such as enforcing hydrogen bond formation, are less predictive of degradation efficiency and selectivity. Disclosed is an analysis of our glutarimide CELMoD library to identify interpretable chemical features correlated to selectivity profiles and general cytotoxicity. Included is a simple multiparameter optimization function using only three parameters to predict whether molecules will have undesired neosubstrate activity.

2023-01-01·Blood reviews

Targeting cereblon in hematologic malignancies

Review

作者: Fuchs, Ota

The protein cereblon (CRBN) is a substrate receptor of the cullin 4-really interesting new gene (RING) E3 ubiquitin ligase complex CRL4^CRBN. Targeting CRBN mediates selective protein ubiquitination and subsequent degradation via the proteasome. This review describes novel thalidomide analogs, immunomodulatory drugs, also known as CRBN E3 ubiquitin ligase modulators or molecular glues (avadomide, iberdomide, CC-885, CC-90009, BTX-1188, CC-92480, CC-99282, CFT7455, and CC-91633), and CRBN-based proteolysis targeting chimeras (PROTACs) with increased efficacy and potent activity for application in hematologic malignancies. Both types of CRBN-binding drugs, molecular glues, and PROTACs stimulate the interaction between CRBN and its neosubstrates, recruiting target disease-promoting proteins and the E3 ubiquitin ligase CRL4^CRBN. Proteins that are traditionally difficult to target (transcription factors and oncoproteins) can be polyubiquitinated and degraded in this way. The competition of CRBN neosubstrates with endogenous CRBN-interacting proteins and the pharmacology and rational combination therapies of and mechanisms of resistance to CRL4^CRBN modulators or CRBN-based PROTACs are described.

项与 Golcadomide Hydrochloride 相关的新闻（医药）

2026-04-04

·用药千问

【深入研究】利妥昔单抗注射液

点击蓝字关注我们利妥昔单抗注射液全面研究报告1. 药物基本信息1.1 药物概述与基本属性利妥昔单抗（Rituximab）是一种 CD20 导向的溶细胞性单克隆抗体，作为全球首个获批用于肿瘤治疗的单克隆抗体药物，自 1997 年上市以来已成为血液肿瘤和自身免疫疾病治疗领域的里程碑药物。该药物采用基因工程技术合成，是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，包含鼠源轻链和重链可变区序列，以及人源 κ 链和人 IgG1 恒定区序列。利妥昔单抗的商品名在不同市场有所差异：美国市场为 Rituxan®，欧洲市场为 MabThera®，日本市场为 MabThera®，而在中国市场则以 "美罗华" 的商品名销售。该药物主要剂型为注射液，包括静脉注射剂型和皮下注射剂型。静脉注射剂型规格为 100mg/10ml 和 500mg/50ml，皮下注射剂型规格为 1400mg/11.7ml。1.2 作用机制与靶点利妥昔单抗的核心作用机制是特异性结合 B 淋巴细胞表面的 CD20 抗原，通过多种免疫效应机制清除 CD20 阳性的 B 细胞。CD20 是一种 33-37kDa 的跨膜磷蛋白，主要表达于前 B 细胞、未成熟 B 细胞、成熟 B 细胞和记忆 B 细胞表面，但不表达于造血干细胞、前 B 细胞和浆细胞。利妥昔单抗介导的 B 细胞杀伤机制主要包括以下几个方面：补体依赖的细胞毒作用（CDC）：利妥昔单抗与 CD20 结合后，激活补体系统，形成膜攻击复合物（MAC），直接溶解 B 细胞。抗体结合补体系统，导致细胞膜损伤，最终引起细胞溶解。抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：利妥昔单抗的 Fc 段与免疫效应细胞（如自然杀伤细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）表面的 Fc 受体结合，招募这些细胞杀伤 B 细胞。通过 NK 细胞等免疫细胞表面的 Fc 受体识别抗体的 Fc 段，释放细胞毒性物质，杀伤肿瘤细胞。研究表明，ADCC 作用在实体组织中的 B 细胞清除中发挥关键作用。直接诱导细胞凋亡：利妥昔单抗与 CD20 结合后，可激活肿瘤细胞内的凋亡信号通路，促使肿瘤细胞凋亡。在体外研究中已证实利妥昔单抗具有生长抑制和诱导凋亡的直接效应，尽管其对临床疗效的贡献尚不明确。调理作用和吞噬作用：利妥昔单抗标记的 B 细胞可被巨噬细胞等吞噬细胞识别并清除，这一过程涉及抗体的调理作用。目前的研究数据表明，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用是利妥昔单抗的主要效应机制，补体的作用相对较小。1.3 适应症范围利妥昔单抗的适应症横跨血液肿瘤与自身免疫疾病两大领域，是一种具有广泛治疗应用的生物制剂。根据最新的药品说明书和监管批准信息，利妥昔单抗已获批用于以下适应症：血液系统恶性肿瘤适应症：非霍奇金淋巴瘤（NHL）：复发或难治性的恶性度低的或滤泡性、CD20 阳性的 B 细胞型 NHL 与一线化疗药物合用，用于未经治疗的滤泡性、CD20 阳性 B 细胞型 NHL；达到完全反应或部分反应的患者，可接受利妥昔单抗单药维持治疗使用一线 CVP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）方案化疗后的非进展性（包括疾病稳定者）、恶性度低、CD20 阳性的 B 细胞型 NHL 与 CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）化疗方案或其他以蒽环类为基础的化疗方案合用治疗未经治疗的弥漫性大 B 细胞、CD20 阳性 NHL 慢性淋巴细胞白血病（CLL）：与氟达拉滨及环磷酰胺合用治疗 CD20 阳性的慢性淋巴细胞白血病儿童 B 细胞恶性肿瘤：6 个月及以上儿童成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤和成熟 B 细胞急性白血病，与化疗药物联合使用自身免疫性疾病适应症：类风湿关节炎（RA）：与甲氨蝶呤合用治疗对一种或多种 TNF 拮抗剂无效的成人中至重度活动性类风湿关节炎血管炎：与糖皮质激素合用治疗肉芽肿伴多血管炎（GPA，韦格纳肉芽肿）和显微镜下多血管炎（MPA），适用于 2 岁及以上患者天疱疮：2025 年 6 月 7 日，FDA 批准利妥昔单抗用于治疗成人中至重度天疱疮（PV）自身免疫性溶血性贫血：2026 年 2 月 19 日，日本厚生劳动省批准利妥昔单抗用于治疗自身免疫性溶血性贫血1.4 监管批准历程利妥昔单抗的监管批准历程反映了其作为首个肿瘤治疗单克隆抗体的重要地位和广泛的临床价值：美国 FDA 批准历程： 1997 年 11 月 26 日：首次获得 FDA 批准，用于治疗复发或难治性、低级别或滤泡性、CD20 阳性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，成为首个获批用于癌症治疗的单克隆抗体 1998 年：获批用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，与 CHOP 化疗联合使用 2006 年：获批用于类风湿关节炎治疗 2009 年 2 月：获批与化疗联合用于慢性淋巴细胞白血病的一线治疗 2011 年：获批用于肉芽肿伴多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）治疗 2025 年 6 月 7 日：获批用于成人中至重度天疱疮治疗欧洲 EMA 批准历程： 1998 年 6 月 2 日：获得欧洲药品管理局（EMA）批准上市，商品名为 MabThera 2009 年 2 月：批准与化疗联合用于慢性淋巴细胞白血病的一线治疗 2009 年 8 月：批准与化疗联合用于既往未治疗和复发 / 难治性慢性淋巴细胞白血病治疗中国 NMPA 批准历程： 2000 年 3 月 15 日：获得中国国家药品监督管理局批准上市，商品名为美罗华 2019 年 2 月 22 日：中国首个自主研发的利妥昔单抗生物类似药 —— 汉利康（复宏汉霖）获批上市，标志着国内生物类似药领域实现 "零的突破" 2020 年 10 月：信达生物研发的利妥昔单抗（商品名：达伯华）获批上市 2024 年 3 月 22 日：上海生物制品研究所研发的利妥昔单抗（商品名：生利健）获批上市截至 2024 年底，国家药品监督管理局（NMPA）已批准包括复宏汉霖、信达生物、百奥泰、海正药业、神州细胞等在内的 7 家企业的利妥昔单抗生物类似药上市，形成以原研药罗氏 "美罗华" 为主导、国产产品快速渗透的多元化竞争格局。2. 临床应用分析2.1 疗效表现利妥昔单抗在不同适应症中展现出显著的临床疗效，多项大型临床试验证实了其在改善患者预后方面的重要价值：非霍奇金淋巴瘤疗效数据：在复发或难治性滤泡性淋巴瘤的单药治疗中，利妥昔单抗显示出良好的疗效。一项纳入 166 例患者的多中心临床试验显示，总体缓解率为 48%，其中完全缓解率 6%，部分缓解率 42%，缓解患者的中位疾病进展时间为 13.2 个月，中位缓解持续时间为 11.6 个月。另一项研究显示，复发或难治性、低级别或滤泡性、CD20 阳性 B 细胞 NHL 患者接受利妥昔单抗单药治疗 4 周，中位缓解持续时间为 11.2 个月。在初治滤泡性淋巴瘤的治疗中，利妥昔单抗联合化疗显著改善了患者预后。德国低度淋巴瘤研究组的前瞻性随机研究显示，利妥昔单抗联合 CHOP（R-CHOP）相比 CHOP 化疗，总体缓解率分别为 96% vs 90%，完全缓解率为 20% vs 17%，治疗失败时间（中位观察时间 18 个月）为 12.6% vs 29.8%，死亡率为 2.7% vs 8.3%。在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中，利妥昔单抗的加入彻底改变了治疗格局。MabThera 国际试验（MInT）组证实，在 18-60 岁既往未治疗的 DLBCL 患者中，利妥昔单抗联合 CHOP 化疗相比单纯 CHOP 化疗（共 6 个周期）显著改善了患者预后。慢性淋巴细胞白血病疗效数据：利妥昔单抗在慢性淋巴细胞白血病治疗中同样显示出优异疗效。一项关于 pirtobrutinib 与苯达莫司汀 / 利妥昔单抗对比的研究显示，pirtobrutinib 组的总体缓解率超过 90%，达到 94.3%（独立审查委员会和研究者评估一致），显著高于苯达莫司汀加利妥昔单抗组（独立审查委员会评估：80.9%；研究者评估：82.6%）。更令人振奋的是，一项关于维奈托克和利妥昔单抗（VenR）再治疗的研究显示，慢性淋巴细胞白血病患者可以安全有效地再次接受维奈托克和利妥昔单抗治疗，100% 的患者对这种联合治疗产生应答，并获得了延长的无进展生存期。类风湿关节炎疗效数据：在类风湿关节炎治疗中，利妥昔单抗对 TNF 抑制剂应答不足的患者显示出显著疗效。REFLEX 临床试验评估了利妥昔单抗在 TNF 抑制剂应答不良的 RA 患者中的疗效，结果显示：24 周后，利妥昔单抗联合甲氨蝶呤组 51% 的患者达到 ACR20 缓解（症状改善≥20%），而安慰剂组仅为 18%。一项针对 104 例患者的真实世界回顾性研究显示，采用 "达标治疗"（T2T）策略时，利妥昔单抗治疗呈现周期性疗效波动现象：DAS28-CRP 在每次给药后 16 周下降 1.8-2.1 分，但在再治疗决策时回升至 3.5-3.8 分，伴随患者总体评估（PGA）升高 25-30 分。儿科适应症疗效数据：在儿科患者中，利妥昔单抗的加入显著改善了预后。一项系统综述和荟萃分析显示，利妥昔单抗联合化疗治疗儿童成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，显著提高了生存率和缓解率，强调了其在改善年轻患者预后方面的重要作用。在排除原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤（PMBL）的一线治疗患者中，利妥昔单抗的使用导致更好的无事件生存期（风险比为 0.37，95% 置信区间：0.22-0.64）。2.2 安全性特征与不良反应利妥昔单抗具有良好的安全性特征，但也存在一些需要密切关注的不良反应，特别是输注相关反应和感染风险：严重不良反应：利妥昔单抗携带黑框警告，提示可能发生致命的输注相关反应、严重皮肤黏膜反应、乙肝病毒再激活和进行性多灶性白质脑病（PML）。输注相关反应：是利妥昔单抗治疗最常见的严重副作用。严重的输注相关反应可在输注期间或输注后 24 小时内发生，约 80% 的致命输注反应发生在首次输注时。主要症状包括：荨麻疹（红色瘙痒风团）或皮疹瘙痒嘴唇、舌头、喉咙或面部肿胀突然咳嗽呼吸急促、呼吸困难或喘息虚弱头晕或晕厥心悸（感觉心跳加速或颤动）胸痛感染风险：利妥昔单抗可增加感染风险并降低免疫系统对抗感染的能力。严重感染包括细菌、真菌和病毒感染，可在治疗期间和治疗后发生，甚至导致死亡。部分患者在接受利妥昔单抗治疗后，血液中某些抗体水平长期处于低水平（超过 11 个月），这些抗体水平低的患者中有些人发生了感染。乙肝病毒再激活：对于有乙肝病史或乙肝病毒携带者，接受利妥昔单抗治疗可能导致病毒再次激活，引起严重的肝脏问题，包括肝衰竭和死亡。进行性多灶性白质脑病（PML）：这是一种由 JC 病毒感染引起的罕见但严重的脑部疾病，可导致死亡或严重残疾。患者应立即报告新的或恶化的症状，包括意识模糊、头晕或平衡丧失、行走或说话困难、身体一侧力量下降或虚弱、视力问题等。常见不良反应：最常见的副作用包括输注相关反应（如发热、寒战和颤抖）、感染（可能包括发热、寒战）、身体疼痛、疲劳和恶心。特殊人群风险：具有高肿瘤负荷或外周血恶性细胞数目较高的患者，如慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤患者，发生严重输注反应的风险可能更大。长期安全性：值得注意的是，在利妥昔单抗获得监管批准后的二十年中，没有发现新的或意外的安全信号，这证实了其良好的治疗窗口。来自临床试验和上市后监测的数据显示，利妥昔单抗的不良反应大多为 I 级和 II 级，主要发生在首次输注时。2.3 最新研究进展（2024-2026 年） 2024-2026 年间，利妥昔单抗在联合治疗方案、新适应症探索和给药方式优化等方面取得了重要进展：联合治疗新方案：三药联合方案获批：2025 年 11 月，美国 FDA 正式批准艾可瑞妥单抗（epcoritamab-bysp）联合利妥昔单抗和来那度胺（R² 方案）用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者，为这一群体提供了新的有效治疗选择。纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究显示，利妥昔单抗、来那度胺和艾可瑞妥单抗三药联合方案的疗效优于两药联合。化疗减量方案探索：一项正在进行的临床试验（NCT05798156）正在评估 R-Pola-Glo 化疗减量治疗方案，该方案将抗 CD20 抗体利妥昔单抗（R）与 ADC 药物 polatuzumab vedotin（Pola）和双特异性抗体 glofitamab（Glo）联合，用于老年和 / 或身体状况不适合接受 R-CHOP 治疗的初治侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者。新型联合方案研究：一项 2 期研究正在探索 zanubrutinib 联合利妥昔单抗和来那度胺用于初治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的治疗。另一项研究（NCT07269639）评估了 golcadomide、poseltinib 和利妥昔单抗联合治疗复发 / 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的疗效。新适应症获批：天疱疮适应症：2025 年 6 月 7 日，FDA 批准利妥昔单抗用于治疗成人中至重度天疱疮，这是利妥昔单抗在自身免疫性皮肤病领域的重要突破。自身免疫性溶血性贫血：2026 年 2 月 19 日，日本厚生劳动省批准利妥昔单抗用于治疗自身免疫性溶血性贫血，这是基于日本血液学会和日本小儿血液・肿瘤学会的开发要求。生物类似药进展：截至 2026 年，利妥昔单抗生物类似药的开发和上市持续推进，为患者提供了更多可负担的治疗选择。在美国市场，已批准的生物类似药包括： Truxima®（rituximab-abbs）：2018 年 11 月 28 日获批 Ruxience®（rituximab-pvvr）：2019 年 7 月 23 日获批在中国市场，已有 7 家企业的利妥昔单抗生物类似药获批上市，包括复宏汉霖的汉利康、信达生物的达伯华、百奥泰的格乐立、海正药业的海博麦布、神州细胞的安佳因等。给药方式优化：皮下注射剂型的开发和应用为患者提供了更便捷的给药选择。利妥昔单抗皮下注射剂型已在欧美获批用于 B 细胞恶性肿瘤治疗，相比静脉输注，皮下注射具有给药时间短（约 5 分钟）、患者舒适度高等优势。3. 市场竞争格局3.1 原研药生产与销售情况利妥昔单抗的原研药由罗氏（Roche）及其合作伙伴基因泰克（Genentech）和百健（Biogen）联合开发和商业化。作为罗氏的重要产品之一，利妥昔单抗在过去二十多年中一直是全球畅销药物。罗氏美国业务（RHI）销售数据：根据罗氏美国控股公司（RHI）2025 年年报，利妥昔单抗（Rituxan）在 2025 年的销售额为 9.92 亿美元，较 2024 年的 9.70 亿美元增长 2%。值得注意的是，尽管面临生物类似药竞争，利妥昔单抗仍保持了正增长，这主要归因于对关联方销售的增加，而第三方销售保持平稳。在罗氏美国业务的主要产品中，利妥昔单抗与阿瓦斯汀（Avastin）和赫赛汀（Herceptin）合计销售额在 2025 年为 17.20 亿美元，较 2024 年的 17.86 亿美元下降 4%。这一下降主要受到生物类似药和仿制药竞争的影响。全球销售情况：根据不同市场研究机构的数据，利妥昔单抗的全球销售额存在一定差异，但总体保持在较高水平： 2024 年全球销售额为 16.94 亿美元，其中美国市场贡献 10.34 亿美元另一项数据显示 2024 年全球市场规模为 47.35 亿美元，预计 2025 年将达到 48.84 亿美元 2025 年罗氏美国业务显示利妥昔单抗销售额为 9.92 亿美元尽管面临生物类似药的激烈竞争，利妥昔单抗在上市超过 25 年后仍然是一款重磅药物，这反映了其在临床治疗中的不可替代地位。3.2 生物类似药竞争态势利妥昔单抗生物类似药的上市极大地改变了市场竞争格局，为患者提供了更多选择的同时也对原研药销售造成了冲击：全球生物类似药上市情况：美国市场生物类似药： Truxima®（rituximab-abbs）：由 Celltrion 和 Teva 联合开发，2018 年 11 月 28 日获批 Ruxience®（rituximab-pvvr）：由辉瑞开发，2019 年 7 月 23 日获批欧洲市场生物类似药：除了美国获批的生物类似药外，欧洲市场还有其他厂商的生物类似药上市，包括 Sandoz 的 GP2013 等。中国市场生物类似药：中国在利妥昔单抗生物类似药开发方面取得了显著进展，截至 2024 年底已有 7 家企业的产品获批上市：复宏汉霖：汉利康（2019 年 2 月 22 日获批）信达生物：达伯华（2020 年 10 月获批）百奥泰：格乐立海正药业：海博麦布神州细胞：安佳因上海生物制品研究所：生利健（2024 年 3 月 22 日获批）其他企业产品市场影响分析：生物类似药的上市对原研药销售产生了显著影响。罗氏美国业务年报显示，利妥昔单抗、阿瓦斯汀和赫赛汀三大产品合计销售额在 2025 年下降 4%，主要受到生物类似药竞争的影响。然而，利妥昔单抗的下降幅度相对较小（仅 2%），显示出其较强的市场韧性。生物类似药的价格优势明显。以中国市场为例，国产利妥昔单抗生物类似药的价格比原研药低 20%-30%。复宏汉霖的利妥昔单抗以 1648 元（100mg/10ml / 瓶）的价格在广西挂网，比原研药低约 30%。竞争格局特点：当前利妥昔单抗市场呈现以下竞争特点：原研药仍占据主导地位，但市场份额逐渐被生物类似药蚕食生物类似药在价格上具有明显优势，提高了药物可及性不同地区的竞争格局存在差异，中国市场的生物类似药竞争尤为激烈原研药通过开发新适应症、优化给药方式（如皮下注射剂型）等策略维持竞争力3.3 价格体系与市场准入利妥昔单抗的价格体系在不同市场呈现显著差异，这主要受到医保政策、市场竞争和定价策略等因素的影响：中国市场价格体系：中国市场的利妥昔单抗价格体系呈现多层次特征，原研药和生物类似药之间存在明显价差：原研药价格（美罗华）： 500mg/50ml 规格：院端价格 7800-8300 元 100mg/10ml 规格：2100-2500 元国产生物类似药价格： 500mg/50ml 规格：2800-3500 元 100mg/10ml 规格：1000-1500 元医保谈判价格： 2025 年国家医保目录将利妥昔单抗列为乙类品种，实行医保支付标准 + 医院零加成双控机制 100mg 规格医保支付标准：约 1298 元（较原价降幅超 50%）另一数据显示 100mg/10ml 规格医保支付标准为 2418 元 / 支医保报销比例：70%-80%（具体比例因地区而异）医保后患者自付费用：约 300-1200 元 / 支价格优势分析：国产生物类似药价格比进口原研药低 20%-30% 以 100mg 规格为例，进口原研药终端价约 1800-2200 元，国产生物类似药定价 1100-1400 元，单次疗程可节省 2000-4000 元美国市场价格情况：美国市场的利妥昔单抗价格相对较高，且不同支付方的定价策略存在差异。根据 UnitedHealthcare 的药品政策文件，利妥昔单抗的使用需要满足特定的医学必要性标准。欧洲市场价格情况：欧洲市场的价格体系相对复杂，不同国家的定价政策和医保覆盖情况各异。以德国市场为例，利妥昔单抗（MabThera®）自 1998 年上市以来一直是治疗相关适应症的标准药物。市场准入策略：为提高药物可及性，各国采取了不同的市场准入策略：中国医保谈判机制：通过国家医保谈判大幅降低药价，同时提高医保报销比例，显著减轻患者负担。以美罗华为例，100mg 规格价格从约 2500 元降至 1298 元，降幅超过 50%。医院采购政策：实行零加成政策，医院按医保支付标准采购和销售，避免了药品加成带来的价格上涨。患者援助项目：原研药厂商和部分生物类似药厂商提供患者援助项目，进一步降低患者用药成本。分级诊疗体系：通过基层医疗机构和专科医院的合理分工，提高药物使用效率，降低总体医疗成本。4. 总结与展望利妥昔单抗作为全球首个获批用于肿瘤治疗的单克隆抗体，自 1997 年上市以来已成为血液肿瘤和自身免疫疾病治疗领域的基石药物。通过对其药物基本信息、临床应用价值和市场竞争格局的全面分析，可以得出以下核心结论：药物价值总结：利妥昔单抗的成功源于其独特的作用机制和广泛的临床应用价值。作为一种靶向 CD20 的人鼠嵌合型单克隆抗体，利妥昔单抗通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和直接诱导凋亡等多种机制清除 CD20 阳性的 B 细胞。其适应症横跨血液肿瘤与自身免疫疾病两大领域，从最初的非霍奇金淋巴瘤扩展到慢性淋巴细胞白血病、类风湿关节炎、血管炎、天疱疮等多个适应症，充分体现了其在不同疾病治疗中的重要价值。临床疗效确认：大量临床证据证实了利妥昔单抗的卓越疗效。在非霍奇金淋巴瘤治疗中，利妥昔单抗单药治疗的总体缓解率达到 48%，联合化疗可将缓解率提升至 96%。在慢性淋巴细胞白血病治疗中，新型联合方案显示出 94.3% 的总体缓解率。在类风湿关节炎治疗中，利妥昔单抗联合甲氨蝶呤使 51% 的患者达到 ACR20 缓解，显著优于安慰剂组的 18%。安全性特征明确：利妥昔单抗具有良好的安全性特征，但需要密切关注输注相关反应、感染风险等不良反应。约 80% 的致命输注反应发生在首次输注时，因此需要严格的预处理和监测措施。长期安全性数据显示，在利妥昔单抗获批后的二十年中，没有发现新的或意外的安全信号，证实了其良好的治疗窗口。市场竞争格局演变：生物类似药的上市极大地改变了市场格局，为患者提供了更多可负担的治疗选择。截至 2024 年底，中国已有 7 家企业的利妥昔单抗生物类似药获批上市，形成了以原研药为主导、国产产品快速渗透的多元化竞争格局。价格方面，国产生物类似药比进口原研药便宜 20%-30%，通过医保谈判，原研药价格降幅超过 50%，显著提高了药物可及性。未来发展展望：展望未来，利妥昔单抗的发展将呈现以下趋势：新适应症持续拓展：2025-2026 年间，利妥昔单抗在天疱疮和自身免疫性溶血性贫血等新适应症的获批预示着其治疗领域将进一步扩大。联合治疗方案创新：利妥昔单抗与新型药物的联合治疗展现出巨大潜力，如与双特异性抗体、ADC 药物、BTK 抑制剂等的联合，为患者提供了更多治疗选择。给药方式优化：皮下注射剂型的推广应用将显著改善患者的用药体验，缩短给药时间，提高治疗依从性。生物类似药竞争加剧：随着更多生物类似药的上市，价格竞争将更加激烈，这将进一步提高药物可及性，但也对原研药的市场地位提出挑战。精准医疗应用：基于生物标志物的个体化治疗策略将有助于识别最能从利妥昔单抗治疗中获益的患者群体，提高治疗效果并降低不良反应风险。对不同利益相关者的建议：对患者和家属：利妥昔单抗已纳入医保，价格大幅下降，建议在医生指导下积极接受规范治疗，同时注意治疗过程中的不良反应监测。对临床医生：应充分了解利妥昔单抗在不同适应症中的最新治疗指南和最佳实践，合理选择联合治疗方案，密切监测患者的治疗反应和不良反应。对制药企业：原研药企业应继续投入研发，开发新的适应症和给药方式；生物类似药企业应注重产品质量和成本控制，通过差异化竞争策略获得市场份额。对政策制定者：建议继续完善医保谈判机制，优化药物可及性；加强对生物类似药的监管，确保产品质量和安全性；支持创新药物研发，推动精准医疗发展。利妥昔单抗作为一款具有里程碑意义的创新药物，在过去二十多年中为全球数百万患者带来了生存获益和生活质量改善。随着医学技术的不断进步和临床应用经验的积累，相信利妥昔单抗将在未来继续发挥重要作用，为更多患者带来希望。点击告诉TA吧

2026-04-02

·星能资产

分子胶：从抗癌新星到全球制药业的黄金赛道

STAR ENERGY 随着跨国药企百亿级资金的密集涌入，以及中国创新药企在差异化靶点上的快速突破，分子胶已然成为全球制药业下一个黄金赛道。正文共：4874字预计阅读：13分钟在人类与癌症等重大疾病的漫长博弈中，药物研发的范式正在经历一场静默而深刻的革命。传统小分子药物通过占据靶蛋白的活性位点来抑制其功能，但这种方式受限于可成药靶点的匮乏——人类蛋白质组中约3000个与疾病相关的蛋白质，绝大多数缺乏清晰的小分子结合口袋，长期被视为“不可成药”的荒野。而今，一类名为“分子胶”的小分子化合物正以颠覆性的“诱导邻近”机制，将药物从“抑制蛋白功能”升级为“彻底清除致病根源”，为肿瘤、自身免疫病乃至神经退行性疾病带来全新希望。随着跨国药企百亿级资金的密集涌入，以及中国创新药企在差异化靶点上的快速突破，分子胶已然成为全球制药业下一个黄金赛道。 01. 分子胶：撬动不可成药靶点的“魔法胶水” STAR ENERGY ASSET 分子胶的得名源于其独特的作用方式。它并非直接抑制某个酶的活性，而是像“胶水”一样，将细胞内的E3泛素连接酶与目标致病蛋白粘合在一起，促使E3连接酶为致病蛋白贴上“泛素”标签，进而被细胞的蛋白酶体系统识别并降解。这一机制属于广义的靶向蛋白降解技术，但与另一明星技术PROTAC（蛋白靶向降解嵌合体）不同，分子胶的分子量更小、化学结构更简单，具有良好的口服生物利用度和血脑屏障穿透能力，成药性优势显著。分子胶最激动人心的价值在于它能够触达传统药物无法企及的“不可成药”靶点。传统小分子药物需要靶蛋白拥有明确、可结合的活性口袋，这使得人类已知的致病蛋白中仅有约700个可以被靶向。而分子胶不依赖活性口袋，它通过重塑E3连接酶与底物蛋白的相互作用界面，使两者产生新的结合，从而降解那些缺乏结合位点的转录因子、支架蛋白等。这一特性意味着，过去被认为无法成药的3000多个靶点，如今有了被攻克的可能。事实上，分子胶并非全新的概念。沙利度胺、来那度胺、泊马度胺这三款早已上市的“老药”，长期以来被用于治疗多发性骨髓瘤等血液肿瘤，但直到2014年，科学家才真正揭示其作用机制——它们正是通过作为分子胶，桥接E3连接酶CRBN与转录因子IKZF1/3，诱导后者降解，从而发挥抗肿瘤活性。这三款药物每年合计销售额超过160亿美元，为分子胶的临床价值提供了最强有力的市场背书。 02. 从血液肿瘤到广阔天地：分子胶的治疗版图 STAR ENERGY ASSET 在癌症治疗中，分子胶通过选择性地降解异常表达的致病蛋白，恢复细胞的正常生理功能。以结直肠癌为例，研究人员发现的分子胶LXH-3-71能够诱导3-磷酸甘油酸脱氢酶的降解，从而抑制结直肠癌干细胞的增殖和自我更新能力。此外，某些分子胶还能稳定抑癌蛋白复合物，例如通过稳定p53-MDM2复合物，阻断MDM2介导的p53降解，恢复p53的抑癌功能。目前，分子胶的应用已从最初的多发性骨髓瘤快速拓展至实体瘤、自身免疫病、代谢疾病乃至神经退行性疾病。在血液肿瘤领域，新一代分子胶如BMS的Iberdomide、Mezigdomide和Golcadomide均已进入III期临床试验，其中Mezigdomide被证明能够克服来那度胺和泊马度胺的耐药性。在实体瘤方面，Revolution Medicines开发的RMC-6236靶向KRAS G12突变，用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌，早期数据显示6个月生存率达到100%。此外，针对GSPT1、PRMT5、RBM39等新靶点的分子胶也在各类实体瘤和血液瘤中展现出潜力。值得一提的是，分子胶的应用正超越肿瘤领域。2025年中国科学院的研究发现，分子胶可以修复胰岛素信号通路，恢复细胞的“自主吸糖”能力，为糖尿病治疗提供了新思路。在自身免疫性疾病中，沙利度胺类药物已展现疗效；而在神经退行性疾病方面，由于分子胶分子量小、易于穿透血脑屏障，多家生物技术公司正积极探索其在降解Tau蛋白、α-突触核蛋白等致病聚集体中的应用。可以预见，分子胶将从“肿瘤专属”走向全疾病谱系，市场潜力远未释放。 03. 全球竞速：百亿美元交易额背后的战略押注 STAR ENERGY ASSET 分子胶赛道在过去两年间迎来了爆发式增长。据不完全统计，2023年至2024年，全球分子胶领域已产生13笔重大交易，总交易金额超过180亿美元，合作方囊括了默沙东、罗氏、百时美施贵宝、武田、艾伯维等几乎所有跨国制药巨头。2025年初，艾伯维宣布与生物技术公司Neomorph达成超16亿美元的合作，共同开发肿瘤和免疫学领域的分子胶降解剂。同年，全球分子胶相关交易额已突破100亿美元。根据新浪财经预测，到2030年，全球分子胶市场规模有望冲击300亿美元，年复合增长率高达25%至30%，远高于传统小分子药物。在这场竞速中，百时美施贵宝凭借2019年对新基公司的740亿美元收购，成为当之无愧的领跑者。新基带来的来那度胺和泊马度胺不仅贡献了数百亿美元的累计销售额，更为BMS积累了深厚的分子胶研发经验。目前BMS已有Iberdomide、Mezigdomide和Golcadomide三款管线处于III期临床，靶向IRAK1/3和CRBN通路，覆盖多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。此外，其靶向GSPT1的CC-90009也已进入I期临床。其他跨国药企同样不甘落后。卫材自主研发的芳基磺酰胺分子胶E7820已进入II期临床试验，用于治疗复发或难治性急性髓系白血病。安进的AMG 193是一款MTA协同的PRMT5抑制剂，针对MTAP缺失型实体瘤，初步展现出良好的有效性和安全性。Monte Rosa Therapeutics的MRT-2359则靶向GSPT1，用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌及高级别神经内分泌癌等实体瘤。C4 Therapeutics的Cemsidomide联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤，I期结果同样令人鼓舞。从更深层次看，跨国药企如此密集地布局分子胶，源于该技术独特的竞争格局。分子胶设计难度大、技术壁垒高，行业尚处于潜力无限的蓝海阶段。与PROTAC相比，分子胶分子量更小、结构更简单、成药性更好，且能够作用于没有小分子结合口袋的不可成药靶点。更重要的是，由于分子胶的发现高度依赖对E3连接酶与底物蛋白相互作用界面的理解，一旦建立起成熟的技术平台，就能形成极高的专利护城河。这正是MNC们不惜重金与Neomorph、Proxygen等平台型Biotech合作的根本原因。 04. 中国力量：差异化突围与弯道超车的战略窗口 STAR ENERGY ASSET 面对分子胶这一历史性机遇，中国创新药企并未缺席。据不完全统计，国内涉及分子胶领域的企业已超过十家，包括诺诚健华、恒瑞医药、正大天晴、万春医药、标新生物、康朴生物、格博生物、达歌生物、嘉越医药等，覆盖了从上市巨头到新锐Biotech的完整生态。在临床进度上，诺诚健华的ICP-490是一款高效选择性IKZF1/3降解剂，正在开展治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的临床试验。临床前研究显示，ICP-490可以克服来那度胺的耐药性，并与CD38单抗Darzalex展现协同作用。恒瑞医药的HRS-3738靶向CRBN-E3连接酶，在来那度胺、泊马度胺结构基础上增加了侧链，大幅改善了对IKZF1/3的降解速率和最大降解幅度，有望克服因CRBN表达下调引起的耐药性，该药已进入I期临床。正大天晴的TQB3820、标新生物的GT919和GT929、康朴生物的KPG-818和KPG-121、格博生物的GLB-001和GLB-002等也已获得中美IND批准或进入临床试验阶段。尤为值得关注的是，中国企业在first-in-class靶点上实现了全球首创。达歌生物开发的DEG6498是全球首个靶向HuR（一种与多种癌症相关的RNA结合蛋白）的分子胶降解剂，目前刚进入I期临床，但其靶点的原创性使中国在这一细分领域占据了领先身位。万春医药子公司Seed Therapeutics在2023年与卫材达成15亿美元的分子胶合作协议，共同开发针对神经退行性疾病和肿瘤学靶点的新型降解剂，其口服RBM39降解剂计划推进至I期临床，用于治疗神经母细胞瘤和肝癌。分迪药业的FD-001则同时降解GSPT1和IKZF1/3，双靶点设计结合了肿瘤细胞杀伤与免疫调节，拟开发用于急性髓系白血病、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。与海外相比，中国分子胶赛道尚存在一定差距。海外已有多个分子胶进入III期临床，而国产管线多处于I期或临床前阶段；海外头部企业在AI辅助分子胶设计、结构生物学与高通量筛选的融合上积累更深。但差距也意味着机遇——分子胶赛道尚未形成“赢家通吃”的格局，靶点分散、机制多样，且跨国药企更倾向于通过许可引进获取平台或早期管线，而非完全自建。这为中国企业提供了宝贵的战略窗口。凭借创新靶点的差异化突破、高效的临床推进能力以及国内政策对创新药的支持，中国完全有可能在分子胶这一颠覆性技术领域实现弯道超车。 05. 挑战与未来：通往三百亿蓝海的必经之路 STAR ENERGY ASSET 尽管分子胶的前景令人振奋，但这条赛道并非坦途。首先，靶点选择性不足是最大的技术风险。分子胶通过重塑E3连接酶与底物的相互作用界面来发挥作用，但如果设计不当，可能导致非预期的蛋白被降解，引发脱靶毒性。其次，分子胶的理性设计极为困难——三元复合物（E3连接酶-分子胶-底物蛋白）的结构复杂且动态，目前尚难以通过计算模拟精确预测，高通量筛选仍是主流手段。此外，耐药机制尚不明确，长期治疗的疗效和安全性有待更大规模临床试验的验证。最后，从动物模型到人体的效果差异也是临床转化中常见的挑战。然而，挑战的另一面是巨大的机遇。AI与结构生物学的融合正在加速分子胶的理性设计。药明康德已构建起包含600万个分子的化合物库，结合亲和筛选质谱和高通量筛选技术，大幅提高了候选分子的发现效率。随着冷冻电镜和计算化学的进步，三元复合物结构的解析将变得更加高效，为分子胶的优化提供直接的结构依据。在生产端，分子胶多为小分子化合物，可沿用现有小分子API的CDMO体系，药明合联、凯莱英、Lonza等均具备成熟产能。但随着高纯度、低杂质要求的提升，未来可能催生专注于降解剂的专用CDMO平台。展望未来五到十年，分子胶将与免疫疗法、ADC等形成协同，开启联合治疗的新纪元。分子胶清除致病蛋白，免疫检查点抑制剂激活T细胞，两者联用有望在实体瘤中实现“1+1>2”的效果。同时，随着更多E3连接酶（不只是CRBN）被开发用于分子胶设计，可降解的靶点谱将成倍扩大。正如一位投资人所说：“谁掌握分子胶平台，谁就握住了通往3000个新靶点的钥匙。” 从沙利度胺的意外发现，到如今百亿美元级别的战略押注，分子胶走过了一条从“老药新释”到“理性设计”的跨越之路。它不再只是科学家实验室里的新奇分子，而是正在改写药物研发规则、重塑全球制药业竞争格局的核心驱动力。对于跨国药企，这是巩固未来十年管线的关键布局；对于中国创新药企，这是与全球巨头同台竞技、甚至引领方向的宝贵窗口。这场围绕分子胶的竞赛才刚刚开始，而它的终点，将是数以百万计患者的生命奇迹。文章来源：洞察化学、中国医药报 END 部分服务项目半导体行业沐曦股份 | 摩尔线程 | 奕斯伟燧原科技 |屹唐半导体 | 本源量子长鑫存储 | 中欣晶圆医疗健康行业东阳光药业| 一脉阳光 | 合源生物新能源新材料行业极电光能 | 航天锂电泰州衡川科技 | 时代华鑫高端制造及信息技术行业天仁微纳| 琥崧智能 | 一数科技央企混改及大消费行业华润怡宝 RECOMMEND 阅读推荐星能资产2026年度投策会（杭州站）圆满落幕星能资产2026年度投策会（长春站）圆满落幕 2026「星悦投资行近观领军者」再启新程【荣耀】2024-2025年度影响力退出机构&投后赋能服务机构【荣耀】大湾区金文投2025年度推荐投资机构【荣耀】连续三年！2023年度中国最佳S基金投资机构

2026-03-31

·Chem.BM

TPD技术——MGs与PROTACs技术 | 研究概述

点击蓝字关注我们今天分享的是靶向蛋白降解(TPD)技术并重点介绍MGs与PROTACs技术靶向蛋白降解(TPD)技术 Targeted Protein Degradation Technology TPD技术简介 Targeted Protein Degradation(靶向蛋白降解)技术：是一种新兴的药物研发技术，也是“2021年度化学领域十大新兴技术”，被确立为继单株抗体、抗体复合药物之后的第三大革命性药物模态。该技术通过调动细胞内固有的两大蛋白降解机制，即泛素-蛋白酶体系统(UPS)和溶酶体途径下调致病靶蛋白，进而实现疾病的治疗。1999年，Proteinix通过专利申请正式引入了靶向蛋白降解的概念，开启了TPD技术的发展之路。从蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)到分子胶(MGDs)，TPD技术不断突破传统“占位驱动”的药理模式，迎来了“事件驱动”的新纪元，打破了许多胞内靶点的“不可成药”限制，是一种革命性的治疗策略，也是目前小分子药物领域最具发展前景的方向之一，有望为众多疾病的治疗带来新的曙光。图 1 TPD技术发展时间线 (图片引自doi:10.1038/s41392-024-02004-x) 占位驱动(Occupancy-Driven)的药理模式：药物分子通过与靶蛋白的活性位点或变构位点紧密结合，持续占据该位点，阻断靶蛋白的正常功能，从而发挥治疗作用。可以将占位驱动的机制理解为对致病蛋白的直接作用，该模式特点主要有①需以高亲和力持续占据蛋白的活性位点。②需足够高的药物剂量使靶点饱和，容易产生毒副作用和耐药性问题。③需半衰期足够长能持续抑制。事件驱动(Even-Driven)的药理模式：药物分子不直接抑制靶蛋白功能，而是通过触发特定生物事件(如促进靶蛋白与E3泛素连接酶结合，诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解)实现靶蛋白的清除或功能调控。可以将事件驱动的机制理解为对致病蛋白的间接作用，该模式特点主要有①无需与靶蛋白长时间高强度结合，具有催化作用，少量药物即可实现高效降解。②可靶向缺乏明确活性位点的转录因子、骨架蛋白等，克服“不可成药”的问题。③能够克服部分耐药性问题。 TPD技术的类型目前已经有数十种类型的细分TPD技术，根据降解途径的不同可以大致分为基于泛素-蛋白酶体系统的靶向蛋白降解技术和基于溶酶体途径的靶向蛋白降解技术两大类，后者又可分为基于内体-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术和基于自噬-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术。其中基于泛素-蛋白酶体途径是降解细胞内受损或错误折叠蛋白质的主要途径，细胞内80%以上的蛋白通过此途径进行降解。此外，也可以根据作用模式和靶向物质相对于细胞的位置将TPD技术分为细胞内靶向蛋白降解(intracellular TPD,iTPD)技术和细胞外靶向蛋白降解(extracellular TPD,eTPD)技术。 (1)基于泛素-蛋白酶体系统(UPS)的靶向蛋白降解技术：主要有PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)、MG(分子胶)和CHAMP(分子伴侣介导的蛋白降解剂)等。基于UPS的TPD技术一般属于iTPD技术。 (2)基于内体-溶酶体途径(ELP)的靶向蛋白降解技术：主要有LYTAC(溶酶体靶向嵌合体)、AbTAC(抗体介导的靶蛋白降解技术)、GlueTAC(GlueBody靶向嵌合体)、合成肽编程溶酶体靶向嵌合体(SPYTACs,由中国科学院动物研究所李伟/胡宝洋/周琪团队共同开发的一种新型eTPD技术，相关成果于2026年3月4日发表在《Cell》期刊上)等。这类TPD技术一般属于eTPD技术。 (3)基于自噬-溶酶体途径(ALP)的靶向蛋白降解技术：主要有ATTEC(自噬体绑定化合物)、AUTAC(自噬靶向嵌合体)、AUTOTAC(自噬靶向嵌合体)、AUTAB(自噬诱导抗体)等技术。这类靶向蛋白降解技术一般属于iTPD或技术。除此之外，还有如超分子靶向嵌合体(SupTAC)技术、NIR-Activated PROTAC技术、LIN28A-miRNA-PROTAC技术、改进型LYTACs-BNLTAC、PT-LYTAC、LIVTAC、CPPTACs、SelecTAC、蛋白酶靶向抗体(PROTABs)、细胞因子受体靶向嵌合体(KineTACs)等许多新型TPD技术。生物体内的蛋白质降解途径 The protein degradation pathway within an organism 泛素-蛋白酶体系统/途径(UPS) 2004年诺贝尔化学奖授予Aaron Ciechanover(亚伦·切哈诺沃)、Avram Hershko(阿夫拉姆·赫什科)和Irwin Rose(欧文·罗斯)，以表彰他们发现了泛素(ubiquitin)调节的蛋白质降解机理。图 2 2004年诺贝尔化学奖获得者泛素-蛋白酶体系统(UPS)：由泛素(ubiquitin,Ub)、泛素活化酶(ubiquitin-activating enzyme,E1)、泛素结合酶(ubiquitin-conjugating enzyme,E2)、泛素连接酶(ubiquitin ligase,E3)、26S蛋白酶体和去泛素化酶(DUBs)组成。UPS参与调控多种关键生命活动，如细胞增殖、分化、凋亡、DNA修复等，是真核细胞内负责蛋白质选择性降解的核心机制，但UPS仅能降解具有胞质结构域的单体蛋白，无法降解胞外蛋白(符合前面提到的iTPD技术)、蛋白聚集体及非蛋白物质。UPS途径的异常与多种疾病的发生发展密切相关，包括神经退行性疾病、癌症、心血管疾病和呼吸系统疾病等，是药物研发的重要靶点。 (1)泛素：存在于所有已知的真核生物体中，为含有76个氨基酸残基的小分子多肽，其分子量大约8.5kDa，具有7个赖氨酸(Lys)残基(K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63)和一个甲硫氨酸(Met)残基(M1)。泛素可以与蛋白质的赖氨酸共价结合，蛋白质一旦接有泛素则称泛素化(uhiquitylation)。在UPS系统作用过程中，泛素首先在ATP的参与下，与ATP水解供能生成的AMP结合生成泛素-AMP中间体，该中间体再脱去AMP，剩下的泛素与泛素活化酶E1结合。图 3 泛素分子的结构及组成 (2)泛素活化酶(E1)：通过半胱氨酸(Cys)残基与泛素C端活化的甘氨酸残基形成硫酯键，组合生成E1-泛素中间体，激活泛素，然后再将中间体上被激活的泛素转移给数个泛素结合酶E2。 (3)泛素结合酶(E2)：以泛素结合酶方式起作用，活性部位为半胱氨酸，E1将活化后的泛素转移到E2半胱氨酸的巯基上。E2再将激活的泛素转移到目标蛋白即靶蛋白上。 (4)泛素连接酶(E3)：为泛素-蛋白酶体系统选择性降解机制的关键因素，识别被降解的蛋白并将泛素连接到底物/目标蛋白上(泛素化链标记)。总之，泛素连接酶E3决定了泛素转移到靶蛋白的特异性。 (5)26S蛋白酶体：大小2000kDa，由2个19S调节亚基和1个20S催化亚基组成的桶状结构，19S位于桶状结构的两端，识别多聚泛素化蛋白并使其去折叠，其上还具有一种去泛素化的同工肽酶(催化同一化学反应但分子结构不同的酶类)，使底物去泛素化。20S则为催化亚单位，位于两个19S亚单位的中间，其活性部位处于桶状结构的内表面，可避免细胞环境的影响。 (6)去泛素化酶(DUBs)：特异性解离泛素-靶蛋白链，将泛素从靶蛋白上释放出来，这一过程称为去泛素化。去泛素化与泛素化形成负向调节，赋予UPS过程高度可逆性，使得泛素修饰的调节具有平衡性，赋予泛素“循环催化靶蛋白降解”的特征。 UPS作用过程(泛素化/去泛素化过程)：目标蛋白/靶蛋白在三磷酸腺苷(ATP)的参与下被三种酶(E1/E2/E3)依序催化，形成蛋白质与一条泛素聚合链相结合的复合结构(泛素化)，随后进入蛋白酶体，蛋白酶体识别被泛素标记的目标蛋白质并将其降解为肽段，同时泛素从目标蛋白上释放出来，再循环泛素化与去泛素化的过程。目前主要有9种方式的泛素化，包括M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63、G76，不同方式的泛素化调控不同的功能，与蛋白酶体降解相关的泛素化为K48。图 4 泛素介导的蛋白质降解过程（私信回复【Ai制图】可获取制图教程/矢量图）图 5 泛素-蛋白酶体系统作用的详细过程溶酶体途径(LP) Christian René de Duve(克里斯汀·德·迪夫)因在细胞结构和功能组织方面的发现，特别是发现了溶酶体和过氧化物酶体，与阿尔伯特·克劳德和乔治·帕拉德共同获得1974年诺贝尔生理学或医学奖。图 6 1974年诺贝尔生理学或医学奖获得者溶酶体(Lysosome)：是一种单层膜围绕的囊泡状细胞器，内含多种酸性水解酶(如蛋白酶、核酸酶、糖苷酶、酯酶、磷脂酶、磷酸酶和硫酸酶等)，其主要功能是行使细胞内的消化作用。同时，溶酶体是一种高度异质性的细胞器，不同溶酶体的形态大小、所含水解酶(Hydrolases)的种类和数量存在较为显著的差异。图 7 溶酶体的结构及组成不同溶酶体的共同特性：虽然溶酶体是一种高度异质性的细胞器，但也具有许多共同特点：①所有的溶酶体都是由一层单位膜包裹而成的囊球状结构小体。②所有溶酶体均含有丰富的酸性水解酶，其中酸性磷酸酶(ACP)是溶酶体的标志酶。③溶酶体膜腔面中富含两种高度糖基化的跨膜整合蛋白lgpA和lgpB。④溶酶体膜上嵌有质子泵，可依赖水解ATP释放出的能量将H⁺逆浓度梯度地泵入溶酶体中，形成和维持内部酸性环境。溶酶体的类型：根据生理功能状态可分为初级溶酶体、次级溶酶体和三级溶酶体，根据形成过程可分为内体性溶酶体和吞噬性溶酶体。 (1)初级溶酶体(primary lysosome)：形态上一般为不含明显颗粒物质的透明圆球状，尚未与消化底物结合，水解酶处于非活性状态，因此也可以称之为无活性溶酶体(inactive lysosome)。 (2)次级溶酶体(secondary lysosome)：体积较大，形状多不规则，囊腔中含有正在被消化分解的物质颗粒或残损的膜碎片，与底物发生结合，处于功能作用状态，因此又被称作消化泡(digestive vacuole)。根据次级溶酶体中所含作用底物(胞外颗粒/大分子物质/胞内异常折叠蛋白等)的性质和来源不同又可分为自噬性溶酶体、异噬性溶酶体和吞噬溶酶体三类。 (3)三级溶酶体(tertiary lysosome)：是指次级溶酶体在完成对绝大部分作用底物的消化、分解作用之后，尚会有一些不能被消化、分解的物质残留于其中，酶活性逐渐降低直至消失，进入溶酶体生理功能作用的终末状态，因此也被称作残余体(residual body)。 (4)内体性溶酶体(endolysosome)：相当于初级溶酶体，被认为是由高尔基复合体(GC)芽生的运输小泡并入经由细胞胞吞(饮)作用形成的内体晚期阶段即晚期内体(late endosome)所形成。 (5)吞噬性溶酶体(phagolysosome)：相当于次生溶酶体，由内体性溶酶体和自噬体或异噬体相互融合而成。内体-溶酶体途径(ELP)：主要负责通过网格蛋白介导的内吞(clathrin-mediated endocytosis,CME)作用摄入的细胞外物质(如配体−受体复合物、病原体)的降解以及膜蛋白的循环与降解。该途径首先通过受体介导，招募衔接蛋白和网格蛋白形成包被小凹，继而在细胞膜表面凹陷。在含有GTP酶的动力蛋白作用下，网格蛋白包被的囊泡最终脱离细胞膜，并与早期内体融合。进入内体后的蛋白与受体复合物有两种主要的去向：①蛋白与受体的复合物在酸性环境下发生解离，游离的受体随后被循环回到细胞膜表面。②蛋白与受体的复合物不发生解离，而被继续运送至晚期内体，并最终与溶酶体融合。自噬-溶酶体途径(ALP)：主要负责清除细胞内受损或冗余成分(如线粒体、蛋白聚集体、脂滴、受损细胞器等), 可以在应激(如饥饿、氧化压力)时提供能量和原料。自噬是细胞清除自身受损或无用蛋白质、细胞器，维持细胞稳态和正常生命活动的重要过程。根据物质运输到溶酶体的途径不同，自噬主要分为3种类型：①大自噬，内质网膜将目标蛋白包裹形成自噬小体，随后自噬小体与溶酶体融合而实现降解。②微自噬，溶酶体膜将目标蛋白直接包裹入溶酶体，进而将其降解。③分子伴侣介导的自噬，目标蛋白首先与分子伴侣结合，继而被转运至溶酶体进行降解。图 8 自噬过程 (图片引自doi:10.1038/s41421-020-0141-7) 内质网相关降解(ERAD)途径这里补充介绍一种基于内质网相关降解(ERAD)的全新靶向蛋白降解技术：ERAD-engaging chimera(ERADEC)技术，该技术由复旦大学附属华山医院神经内科鲁伯埙教授领衔开发，相关成果于2026年3月19日发表在《Cell》期刊上。ERADEC技术的核心作用机制是利用同时结合靶蛋白(膜蛋白与分泌蛋白等)与内质网膜上E3泛素化连接酶(ER-E3)的双功能小分子促进靶蛋白与ER-E3的结合，进而诱导在内质网折叠完成的跨膜蛋白或分泌蛋白通过ERAD途径进行降解。内质网相关降解(ER-associated Degradation)通路此前被认为主要承担清理错误蛋白的任务，并未被用于致病蛋白的降解。因此ERADEC技术基于此创新性地提出并解决了如何将目标致病蛋白引入ER-E3进行降解这一关键问题。具体思路是利用小分子化合物desonide作为结合SYVN1的接头化合物，通过拼接结合其它靶蛋白配体实现ERADEC的分子设计。ERADEC结构类似于一座分子桥梁，一端结合SYVN1，另一端识别目标蛋白，中间通过化学连接子相连，当ERADEC同时结合这两个分子时会形成稳定的三元复合物，进而触发目标蛋白的泛素化和降解。图 9 Graphical Abstract (图片引自DOI:10.1016/j.cell.2026.01.018) MGs和PROTACs简介 Introduction to MGs and PROTACs MGs与PROTACs都是基于体内蛋白质降解主要途径泛素-蛋白酶体系统(UPS)的重要的蛋白质降解剂，同时也是目前所有TPD技术中研究广泛程度和热度高、公司和管线数量多、临床试验进度快的相对成熟的两种技术。分子胶(MGs) 视频：“一分钟了解分子胶技术” (来源于B站“药明康德官方”) 分子胶(Molecular Glues,MGs)：顾名思义它就像一种粘合剂，通过特异性指引两种或多种大分子结合在一起，进而产生特定的生物学效应(化学诱导临近效应)。广义上来说，那些能够将两个蛋白质相互黏附在一起的小分子(通常是单一的小分子)都可以被称之为分子胶。分子胶可以看作是一种特定类型的靶向蛋白降解剂(TPD)，即一类能够促使特定蛋白质在细胞内(泛素-蛋白酶体途径)被降解的药物或化合物，其主要功能是通过促使蛋白质之间(“蛋白-蛋白相互作用PPI”)的结合，改变它们的构象或功能，从而介导靶蛋白泛素化和随后的蛋白酶体降解。除此之外也可以通过抑制或激活相关信号通路发挥作用。图 10 MGs诱导蛋白降解的机制(具备“循环催化”特征) 分子胶的发现大多是偶然的，目前还没有合理或系统的方法来发现分子胶，较难实现理性设计。免疫介导炎症性疾病(Immune-mediated inflammatory diseases,IMiD)类药物如沙利度胺(Thalidomide)等是最早的分子胶，而新一代分子胶主要包括Avadomide(CC-122)、Iberdomide(CC-220)、Mezigdomide‌(CC-92480)、Golcadomide‌(CC-99282)等，均属于Cereblon E3连接酶调节剂‌(CELMoDs)。蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs) 视频：“一分钟了解靶向蛋白降解剂” (来源于B站“药明康德官方”) 蛋白水解靶向嵌合体(PROteolysis TArgeting Chimeras,PROTACs)：是一种杂合双功能小分子化合物，其结构中含有两种不同配体，一个是泛素连接酶E3配体，另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体，两个配体之间通过linker(接头分子)相连，形成“三体”聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3配体。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶的距离拉近，诱导靶蛋白的泛素化，特异性降解目标蛋白/靶蛋白。图 11 PROTACs的结构示例 (私信发送关键词【Ai制图】可获取制图教程/矢量图) 可通过PROTAC降解的靶标蛋白：核受体(AR/ER)、蛋白激酶(CDK4/CDK9/ALK)、蛋白转录调控蛋白(BRD4)、调节蛋白(AHR)、神经性疾病相关蛋白(tau)、细胞代谢酶(MetAP2)、融合蛋白(Halo Tag)等。图 12 PROTACs诱导蛋白降解的机制(具备“循环催化”特征) 成功用于PROTACs构建的E3连接酶及其配体(药物)：主要包括Cereblon(CRBN)、抑癌基因von Hippel-Lindau(VHL)、细胞凋亡抑制蛋白cellular inhibitor of apoptosis protein-1(cIAP1)、小鼠双分钟2同系物mouse double minute 2 homologue(MDM2)等。 (1)Cereblon(CRBN)及其配体：CRBN是CRL4CRBN E3泛素连接酶复合物的底物受体，其配体主要有沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)、泊马度胺等，这些配体在PROTAC分子中均位于E3连接酶CRBN及靶蛋白之间，因此也可以视为分子胶。沙利度胺这类分子胶最初因致畸作用等严重问题而被政府禁用，把沙利度胺作为配体重新应用到PROTACs分子的构建中，使其完成了从“毒药”到“抗癌功臣”的根本性转变。图 13 三种CRBN配体/经典分子胶 ①沙利度胺(Thalidomide)：为谷氨酸衍生物，作用机制主要有镇静止痛、免疫调节及抗炎、抑制血管生成及抗肿瘤等，可用于麻风性结节性红斑(ENL)和多发性骨髓瘤。需要注意S构型的沙利度胺具有严重的致畸作用(诱导发育相关蛋白 SALL4降解)，孕妇禁用。图 14 两种不同构型的沙利度胺(S构型具致畸作用) ②来那度胺(Lenalidomide)：沙利度胺的第二代衍生物，是一种更加强效的亚胺类免疫调节剂，具口服活性，是目前全球血液肿瘤治疗中使用最广泛的口服(胶囊)抗肿瘤药之一。来那度胺可通过CRBN-CRL4泛素连接酶对两种淋巴转录因子IKZF1和IKZF3进行选择性泛素化和降解，常用于PROTACs产品的合成。来那度胺商品名为“瑞复美Revlimid”，是多发性骨髓瘤(MM)治疗的基石，对5q缺失型骨髓增生异常综合征(MDS)和复发难治性套细胞淋巴瘤(MCL)具有决定性的治疗作用。来那度胺相较于沙利度胺具有不同的毒性谱，主要体现在血栓风险、肾脏代谢压力和血液毒性等方面，且仍然存在耐药性问题。 ③泊马度胺(Pomalidomide)：第三代强效免疫调节亚胺类药物(IMiDs,Immunomodulatory Drugs)，是沙利度胺和来那度胺的同类升级药物，具备更强的抗肿瘤活性及更优的抗血管生成作用，是治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的核心基石。泊马度胺对肾功能受损患者具有较好的耐受性，但仍然需注意静脉血栓的风险。 (2)von Hippel-Lindau(VHL)及其配体：VHL是一种抑癌基因，同样也是E3连接酶，其编码蛋白是E3泛素蛋白连接酶复合物的一部分，可以促进缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和其他细胞生长和血管生成所需的蛋白靶点的降解。VHL丢失可导致遗传性和散发形式的VHL综合征(希佩尔-林道综合征)，与透明细胞肾细胞癌、视网膜血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤相关。 ①VH032：VH032是迄今为止在PROTACs中应用最广泛的VHL配体，可招募VHL蛋白。VH032是一种VHL/HIF-1α相互作用抑制剂(拮抗剂)，可以通过连接子与靶蛋白配体连接，形成PROTACs分子。图 15 VH-032化学结构 (3)MDM2及其配体：MDM2是一个蛋白质编码基因，编码一种核定位的E3泛素连接酶。该基因编码一种90 kDa的核磷蛋白，能与肿瘤抑制蛋白p53结合。其主要功能是通过其E3泛素连接酶活性，介导p53等肿瘤抑制蛋白的泛素化，进而通过泛素-蛋白酶体途径靶向降解这些蛋白，从而促进肿瘤形成。MDM2本身是p53的转录靶基因，受p53转录调控，两者形成一个负反馈环路，MDM2抑制p53的功能，p53又调控MDM2的表达。MDM2的扩增或过表达可导致细胞生长失控和肿瘤形成，与Lessel-Kubisch综合征等疾病相关，是乳腺癌等癌症的负面预后标志物。MDM2相关配体主要有KT-253、MD-4251、MD-265等。 ①KT-253(Seldegamadlin)：Kymera(凯迈瑞)公司设计的一种异双功能分子，由一个强力的MDM2配体组成，是新型、高效、高选择性的MDM2降解剂和p53稳定剂，已被批准用于治疗急性髓系白血病(AML)。图 16 KT-253化学结构 ②MD-4251：首个新型口服MDM2降解剂，由美国密歇根大学王少萌教授领衔开发，相关研究成果于2025年6月13日发表于期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。该化合物通过PROTACs技术开发，能够有效诱导MDM2蛋白降解，激活p53信号通路，并在单剂量给药下实现肿瘤的完全消退。MD-4251代表了MDM2靶向癌症治疗的重大突破，实现了从传统抑制剂到降解剂的跨越式发展。图 17 MD-4251化学结构 MGs与PROTACs的比较 MGs与PROTACs都是基于UPS的靶向蛋白降解技术。MGs与PROTACs相比分子量更小，被认为是一种“更加致密的分子”，也可以像PROTACs一样触发三元复合物的形成，比PROTACs具有更好的膜通透性和“类药”特性。图 18 MGs与PROTACs结构比较(MGs结构更紧密) 理论上MGs的药理特性优于PROTACs。因为MGs分子量更小，具有更高的膜通透性和更好的细胞吸收。但是相比之下PROTACs的多功能性又使其靶点可以预测，比MG分子具有更高的可设计性。虽然不能将MGs简单理解为“去掉接头分子linker”的PROTACs，但是通过简单的结构修饰也可以将PROTACs转变为MGs，同时前面也提到了，部分MGs也可以作为构建PROTACs分子的配体。图 19 MGs与PROTACs的特点比较(POI,Protein of Interest) MGs和PROTACs的作用本质：MGs和PROTACs都会触发三元复合物的形成，其本质是MGs或PROTACs分子中不同的结构分别与两个蛋白互补性结合，从而诱导并促进两个蛋白相互临近而引发一系列效应(如降解/功能抑制)，所以又可视作化学诱导临近效应(chemically induced proximity, CIP)，同时也可能产生化学诱导二聚化效应(chemically induced dimerization, CID)。CIP和CID是基于临近诱导(induced proximity)原理而开发出来的重要的调控细胞进程的技术，CIP/CID方法利用可穿膜的双功能化学小分子诱导两个蛋白临近互作进而调控细胞进程，被广泛应用于调控细胞信号级联、蛋白的降解、基因的表达和编辑。目前常用的CIP/CID系统主要有雷帕霉素(Rap)系统、脱落酸(ABA)系统、赤霉素(GA3AM)系统和TMP-Cl系统等。 MGs和PROTACs药物研究 Research on MGs and PROTACs drugs 进入临床试验的MG 目前已有近20余种分子胶进入临床研究阶段，有3款度胺类(沙利/来那/泊马)药物作为分子胶被FDA批准上市，主要针对靶点包括IKZF1/3、GSPT1和RBM39等。 (1)MRT-6160(VAV1分子胶)：2024年10月Monte Rosa Therapeutics宣布与诺华签订协议，推进其首个VAV1(Vav鸟嘌呤核苷酸交换因子1,T细胞和B细胞受体下游的关键信号蛋白)分子胶降解剂MRT-6160用于免疫介导疾病的临床开发。MRT-6160是一种有效的、高(靶向)选择性的、口服生物可利用的研究性VAV1降解剂，主要适应症为自身免疫性疾病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。VAV1分子胶的发现依赖于Monte Rosa的QUEEN平台，是真正的AIDD(AI-driven Drug Design,人工智能驱动的药物设计)药物。图 20 MRT-6160(VAV1分子胶)化学结构 (2)NVP-DKY709：一种选择性IKZF2(Ikaros Family Zinc Finger 2,也称helios,锌指转录因子2)分子胶降解剂，由诺华公司开发，用于治疗用于治疗晚期实体瘤患者。图 21 NVP-DKY709化学结构 (3)BTX-1188：是基于Cereblon(CRBN)的分子胶，由BioTheryX公司研发，主要通过同时诱导降解GSPT1(G1到S期过渡蛋白1)、IKZF1/3(Ikaros/Aiolos转录因子)等多种蛋白质(双/多靶标)，实现对白血病及实体瘤的治疗作用。需要注意的是，因严重的安全问题(细胞毒性)，Biotheryx已在2023年9月终止(discontinued)了BTX-1188的试验和研究，其化学结构未公开。 (4)Mezigdomide(CC-92480)：一种新型分子胶药物，属于第二代Cereblon E3连接酶调节剂(Celmod)，由百时美施贵宝(BMS)公司开发。Mezigdomide具有独特且快速高效的降解特性，通过结合E3泛素连接酶并改变其结构，精准降解与多发性骨髓瘤(MM)发病密切相关的IKZF1和IKZF3蛋白，实现抗骨髓瘤与免疫调节的双重治疗效果。且在近期(2026年3月9日)，BMS宣布Mezigdomide治疗复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)III期临床SUCCESSOR-2研究的期中分析取得积极结果。图 22 Mezigdomide化学结构进入临床试验的PROTAC 2019年首个PROTACs分子进入临床试验，目前全球在研PROTACs药物超200种，超50余种PROTACs候选分子进入临床研究阶段，主要靶点蛋白涵盖雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、Bruton酪氨酸激酶(BTK)、表皮生长因子受体(EGFR)、白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)等。 (1)Vepdegestrant/ARV-471：全球首个进入III期临床试验的口服PROTAC分子，目前已经向FDA(美国食品药品监督管理局)提交了上市申请，由阿尔维纳斯(Arvinas)与辉瑞(Pfizer)共同开发，属于雌激素受体(ER)降解剂，适用于治疗既往接受过内分泌治疗的ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者，临床获益率(CBR)达38%。PDUFA日期为2026年6月5日，PDUFA日期是指FDA为审查新药申请(NDA)或生物制品许可申请(BLA)并作出最终批准上市决定的截止日期。图 23 Vepdegestrant/ARV-471化学结构 (2)BMS-986365/CC-94676：全球第二款进入III期阶段的PROTAC药物，同时也是首款进入III期阶段的靶向雄激素受体(AR)的PROTAC药物，由百时美施贵宝(BMS)旗下公司Celgene(新基)开发，属于强效的双功能配体定向降解剂(LDD)，可实现CRL4CRBN E3泛素连接酶依赖性AR泛素化及降解，并且能迅速且深度诱导细胞质或细胞核内野生型和突变型受体的降解。在经过多次治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中显示出有前景的抗肿瘤活性和耐受性。图 24 BMS-986365/CC-94676化学结构 (3)Catadegbrutinib/BGB-16673：首个进入III期临床试验的靶向Bruton酪氨酸激(BTK)的PROTAC，也是全球第三个进入三期临床的PROTAC分子，由百济神州开发。BGB-16673通过将BTK与E3泛素连接酶相连接，促使BTK发生多聚泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。可用于治疗既往接受过两线及以上治疗的复发或难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、R/R套细胞淋巴瘤(MCL)成年患者。图 25 Catadegbrutinib/BGB-16673化学结构除此之外还有KT-474、HSK47977等一系列新型PROTACs分子。 PROTAC技术面临的挑战：①分子量过大、透膜性差。②可用于构建PROTAC的E3连接酶仅有CRBN和VHL等少数几个，针对E3连接酶配体的类药性优化难度较大。③PROTAC在低浓度下药效较弱，在高浓度下又无法形成三元复合物抑制泛素化降解等。 TPD技术平台与未来展望 TPD Technology Platform and Future Prospects TPD技术筛选平台通过系统化、高通量、智能化的筛选与开发能力，多维度推动了靶向蛋白降解技术的创新与进步。这些创新筛选平台整合了化学、生物学、结构生物学及人工智能等前沿技术，显著加速了从靶点验证到临床候选分子研发流程，推动了TPD相关分子从“偶然发现”到“合理设计”的持续转变。 TPD技术筛选平台小分子蛋白降解剂的高通量筛选平台DEFUSE(DEath FUSion Escaper)：由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心姜海研究员团队开发，该技术平台利用自动化明场成像技术，可在384孔板中实现高通量筛选，其模块化设计支持对多个靶点的同步平行筛选，显著提高了筛选通量和候选分子的发现概率。基于DEFUSE平台，团队与厦门大学邓贤明教授团队合作，已成功筛选发现了一个特异性降解致癌蛋白SKP2的小分子降解剂SKPer1。表型DNA编码库筛选技术(Phenotypic DNA-encoded library,PhenoDEL)：是一种将单珠单化合物DNA编码库(one-bead one-compound DEL，OBOC-DEL)与Beacon®单细胞光导平台相结合的高通量单细胞表型筛选技术。该技术由尼康公司与三菱田边制药公司的研究团队联合开发，通过在OptoSelect芯片的NanoPen小室中共培养单个OBOC-DEL微珠和工程化报告细胞，实现了化合物诱导蛋白降解的单细胞分辨率直接观测。 Direct-to-Diology(D2B)直接生物学微型高通量筛选平台：该技术平台通过铜催化叠氮-炔烃的环加成(CuAAC)，即点击化学实现PROTACs的高通量、纳摩尔级合成(反应体系5 μL)，无需纯化即可直接用于细胞检测，解决了传统 PROTACs开发中合成与纯化的限速问题，由英国GSK公司开发。整合型筛选平台SPR-DI：是一个整合SPR、降解组学与互作组学的MGDs筛选平台。SPR-DI平台无需蛋白标记、可在天然细胞环境中无偏筛选，解决了传统筛选技术依赖标记、假阳性高的关键问题，为MGDs的高效发现与靶点鉴定提供了全新工具。该平台由沈阳药科大学陈丽霞团队、福建中医药大学李华团队共同开发，团队利用该平台成功从天然产物库中筛选出雷公藤甲素(TP)和鬼臼苦素(PPP)两种新型MGs。除了以上这些技术平台，还有如QuEEN™发现平台、DEL-AI平台、Eclipsor™平台等各个公司的差异化TPD技术平台。 TPD技术的机遇和挑战 2026年是靶向蛋白降解(TPD)药物的商业化元年，首款PROTACs药物Vepdegestrant有望在本年内获批上市。这一进展正驱动全球制药巨头通过高额授权、并购及内部研发加速等方式参与TPD相关药物的后期管线争夺。行业的竞争促进了TPD技术的迅猛发展。TPD技术在癌症治疗中具备核心优势，可最大限度降低脱靶效应、克服耐药性，能有效作用于传统“不可成药”靶点，潜力巨大。并且TPD技术正超越肿瘤学范畴，向神经退行性疾病、自免及过敏性疾病等更广泛的疾病领域渗透，有望成为一种普适性的新药发现平台。未来，TPD技术开发仍需要在多方面持续创新：①深化溶酶体降解途径基础研究。②挖掘更多可用E3连接酶，拓展降解靶点范围。③优化PROTAC分子结构，提升药代动力学特性。④建立更加系统化的分子胶设计与筛选体系。⑤开发高选择性TPD分子，拓展新型组织特异性E3连接酶。在线学习资源 Online learning resources TPD技术相关数据库靶向蛋白降解药物综合性数据库TPDdb (https://idrblab.org/TPDdb) 分子胶信息查询平台MGDB (http://mgdb.idruglab.cn/) 分子胶三元复合物结构数据库MGTbind (https://mgtbind.pkumdl.cn) 分子胶降解剂专属数据库MolGlueDB (https://www.molgluedb.com/) 参考及推荐资料研究论文/各类新闻报道/各公司官网 MedChemExpress(MCE)官网-通路/化合物查询 CellSignalingTechnology(CST)官网-通路查询私信回复【TPD】无偿获取本期参考资料/文献往期专题学习资料，回复【关键词】无偿获取（注意字母大小写） Adobe illustrator制图【Ai制图】 Graph Prism制图【Prism制图】 ChemDraw制图【ChemDraw】生物信息学与功能基因组学【生信与组学】 R语言生信分析【R语言】核磁共振波谱解析【NMR核磁共振】质谱-色谱解析【LCMS】 ...... 长期不定时在线更新 Chem.BM 关注并点赞分享帮我充电，阿里嘎多~

蛋白降解靶向嵌合体

100 项与 Golcadomide Hydrochloride 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
滤泡性淋巴瘤	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2025-09-01
滤泡性淋巴瘤	临床3期	中国	Bristol Myers Squibb Co.	2025-09-01
滤泡性淋巴瘤	临床3期	日本	Bristol Myers Squibb Co.	2025-09-01
滤泡性淋巴瘤	临床3期	澳大利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2025-09-01
滤泡性淋巴瘤	临床3期	巴西	Bristol Myers Squibb Co.	2025-09-01
滤泡性淋巴瘤	临床3期	加拿大	Bristol Myers Squibb Co.	2025-09-01
滤泡性淋巴瘤	临床3期	智利	Bristol Myers Squibb Co.	2025-09-01
滤泡性淋巴瘤	临床3期	芬兰	Bristol Myers Squibb Co.	2025-09-01
滤泡性淋巴瘤	临床3期	法国	Bristol Myers Squibb Co.	2025-09-01
滤泡性淋巴瘤	临床3期	德国	Bristol Myers Squibb Co.	2025-09-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04884035 (CC-220-DLBCL-001, ASH2025) 人工标引	临床1期	B细胞淋巴瘤	78	Golcadomide + R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone) (0.4mg D1-7)	觸願膚糧醖憲顧鏇顧艱(繭範構選蓋淵夢膚願窪) = 願醖襯壓夢窪廠繭襯艱顧壓鬱衊艱襯鑰簾遞壓 (蓋齋顧鏇簾選觸窪簾鑰 ) 更多	积极	2025-12-06
				Golcadomide + R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone) (high risk (HR) pts)	觸願膚糧醖憲顧鏇顧艱(繭範構選蓋淵夢膚願窪) = 衊積簾膚構齋鹽餘鏇鑰顧壓鬱衊艱襯鑰簾遞壓 (蓋齋顧鏇簾選觸窪簾鑰 ) 更多
NCT03930953 (CC-99282-NHL-001, ASH2025) 人工标引	临床1/2期	滤泡性淋巴瘤二线 \| 三线	60	Golcadomide + Rituximab (Golcadomide 0.2 mg, Part B)	夢夢糧顧繭糧膚繭鏇構(鏇觸廠膚製積膚選壓積) = Neutropenia, an on-target side effect of GOLCA, was the most common grade 3/4 TEAE and occurred in 65% of patients, followed by anemia (13%) and febrile neutropenia (8%). 顧鹽簾積繭衊鬱顧製獵 (獵觸鑰築範製觸壓憲糧 ) 更多	积极	2025-12-06
				Golcadomide + Rituximab (Golcadomide 0.4 mg, Part B)
NCT06911502 (GOLSEEK-4, ASH2025)	临床3期	滤泡性淋巴瘤二线	400	Golcadomide + rituximab	膚網鑰構蓋衊膚壓觸構(觸遞網繭顧觸襯壓鹹鹹) = 夢網衊壓廠鹹夢鹹獵膚獵膚齋醖壓範艱遞積構 (觸鏇願淵繭衊繭窪艱糧, 88 ~ 95) 更多	积极	2025-12-06
NCT07018752 (PlatΤform, ASH2025)	临床1/2期	外周T细胞淋巴瘤	49	Roginolisib	艱顧繭鬱範獵範襯蓋鬱(淵獵顧鬱艱簾壓築餘繭) = Golcadomide + Oral Azacitidine: neutropenia (67%, mainly grade 3) and thrombocytopenia (11%). Roginolisib: anemia (19%), thrombocytopenia (16%), and neutropenia (16%), with 1 grade 4 event (thrombocytopenia). 繭製鏇鏇夢醖壓簾鹽網 (選顧鹽遞遞夢繭齋壓膚 )	积极	2025-12-06
NCT03930953 (CC-99282-NHL-001, ASH2025)	临床1/2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤 CELMoD	77	GOLCA 0.2 mg + rituximab	憲鑰鑰廠範膚製範淵齋(憲製網鑰齋膚壓蓋鑰簾) = 鹹觸齋窪艱艱網鹹網夢壓糧觸膚廠獵選鹽選獵 (鏇糧襯醖淵醖繭衊夢遞 ) 更多	积极	2025-12-06
				GOLCA 0.4 mg + rituximab	憲鑰鑰廠範膚製範淵齋(憲製網鑰齋膚壓蓋鑰簾) = 鑰壓餘淵鑰製鹽鹹衊夢壓糧觸膚廠獵選鹽選獵 (鏇糧襯醖淵醖繭衊夢遞 ) 更多
NCT03930953 (CC-99282-NHL-001, EHA2025) 人工标引	临床1/2期	滤泡性淋巴瘤	72	GOLCADOMIDE (Part A)	鬱窪膚鏇獵壓選範觸顧(壓餘願遞衊醖艱餘壓艱) = 艱淵蓋網鏇遞繭網鹹艱憲築淵遞壓築鏇簾壓膚 (構獵選獵糧廠淵餘鹹憲 ) 更多	积极	2025-05-14
				GOLCADOMIDEGOLCADOMIDE 0.2mg ± RITUXIMAB (Part B)	鬱窪膚鏇獵壓選範觸顧(壓餘願遞衊醖艱餘壓艱) = 築襯鹹鏇壓鬱鑰衊鏇鏇憲築淵遞壓築鏇簾壓膚 (構獵選獵糧廠淵餘鹹憲 ) 更多
NCT03930953 (CC-99282-NHL-001, EHA2025)	临床1/2期	复发性滤泡性淋巴瘤 \| 复发性非霍奇金淋巴瘤 \| 非霍奇金淋巴瘤 ... 更多	77	GOLCADOMIDE 0.2mg + Rituximab	淵齋繭淵齋醖淵構鹹選(顧網鏇糧窪積壓鹽選製) = G-CSF was used in 44 of 52 pts with neutropenia and 7 of 8 pts with febrile neutropenia 鬱獵鬱衊齋醖築鏇膚齋 (憲窪製鹹鬱齋襯觸憲廠 ) 更多	-	2025-05-14
				GOLCADOMIDE 0.4mg + Rituximab
ASH2024	N/A	滤泡性淋巴瘤	-	GOLCA mono	窪獵範積窪膚餘齋鹽積(鹽網艱廠鹽鏇醖鹽壓淵) = The most frequent grade (G) 3+ TEAEs were neutropenia (44%) and anemia (12%). The incidence of febrile neutropenia was 7%. Serious adverse events occurred in 30% of pts, with febrile neutropenia and pneumonia being the most common, in 2 pts (5%) each, as well as pulmonary embolism in 1 pt. Neutropenia led to GOLCA dose interruption in 4 pts (9%) and dose reduction in 1 pt. No pts discontinued treatment because of GOLCA-related TEAEs. Non-hematological TEAEs (e.g., GI toxicity, rash, fatigue) were all low-grade (except 1 pt with G3 fatigue). There were no new safety signals identified for GOLCA mono (part A) at the 30-mo follow up period. 醖襯餘顧選鏇膚齋餘糧 (衊襯壓築構襯壓餘鏇簾 ) 更多	-	2024-12-08
				GOLCA + RTX 0.2 mg
NCT04884035 (CC-220-DLBCL-001, ASH2024)	临床1期	B细胞淋巴瘤 Ikaros/Aiolos \| ctDNA \| p53 mutant ... 更多	-	GOLCA 0.2 mg	範廠衊鬱願艱艱廠網鏇(鑰窪鏇糧壓選積簾憲構) = 網積憲壓願夢艱鏇壓壓齋憲觸窪鏇願憲糧選艱 (蓋壓鹽願鹹簾繭願觸窪 ) 更多	积极	2024-12-08
				GOLCA 0.4 mg	範廠衊鬱願艱艱廠網鏇(鑰窪鏇糧壓選積簾憲構) = 顧艱遞淵積鹹餘積窪夢齋憲觸窪鏇願憲糧選艱 (蓋壓鹽願鹹簾繭願觸窪 ) 更多
NCT04884035 (CC-220-DLBCL-001, SOHO2024)	临床1期	B细胞淋巴瘤一线 lactate dehydrogenase	78	GOLCA+R-CHOP	蓋膚壓艱選鏇製餘網獵(糧糧餘衊網壓願壓簾鹽) = 87% 齋簾蓋網鏇築憲積範範 (窪壓顧艱簾壓餘鏇範觸 ) 更多	积极	2024-09-04