Golcadomide Hydrochloride

编者按  2025年美国血液学会年会（ASH 2025）已于近日在美国奥兰多圆满落幕。作为血液学领域的“年度收官大戏”，本届大会在淋巴瘤领域集中呈现了多项突破性前沿进展，为临床诊疗优化提供了新方向。为更好传递学术前沿、赋能临床实践，《肿瘤瞭望-血液时讯》携手中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授共同打造“淋间清谈・ASH特辑”专栏，每周五分享大会淋巴瘤领域的重磅研究，以权威视角解码前沿成果，以临床思维洞察数据内涵，力求在纷繁复杂的研究信息中提炼真正具有实践意义的证据，为相关领域专家、学者提供高质量的学术参考。 在本期“淋间清谈・ASH特辑”中，蔡清清教授&邱莉云博士将分享ASH 2025上复发/难治性滤泡性淋巴瘤治疗领域的多项重磅研究成果，并进行深入学术解读。 Abstract：468 Tisa-cel治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者：II期ELARA研究的5年随访结果 标题：Clinical outcomes of tisagenlecleucel in patients with relapsed/refractory follicular lymphoma (r/r FL): Phase 2 ELARA 5-year update 作者：Stephen Schuster, et al. 研究背景 Tisa-cel（Tisagenlecleucel）是一种抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗。基于II期ELARA 研究结果，Tisa-cel于2022年在美国和欧洲获批用于既往接受过≥2线治疗的复发难治性（r/r）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。既往ELARA研究结果显示，Tisa-cel治疗r/r FL具有良好的疗效和可控的安全性。此次展示的是此研究超过5年中位随访后的最终结果。 研究设计 研究纳入既往接受过≥2线系统治疗（包括抗CD20单抗和烷化剂）的1-3A级FL患者。患者接受单次Tisa-cel输注（0.6-6×10^8 CAR-T细胞）。允许给予桥接治疗。主要研究终点是独立评审委员会评估的完全缓解（CR）率。 研究结果 截至2025年5月28日，所有接受输注的患者（N=97）中位随访时间为61.0个月（范围 3.1-67.0个月）。所有患者均可评价安全性，94 名患者可评价疗效。基线时60%的患者FLIPI评分≥3分；62%的患者在一线治疗后2年内疾病进展（POD24）；64%的患者存在巨大病灶（>7 cm或≥3个病灶>3 cm）；68% 对既往抗CD20抗体与烷化剂双重耐药；21%具有高肿瘤负荷（总代谢肿瘤体积>510 mL）。 客观缓解率（ORR）和CR率均与既往报道数据一致，分别为86.2%和68.1%。中位DOR尚未达到（95%CI：35.8-NE）。中位PFS为53.2个月（95%CI：18.2-NE），5年PFS估计值为46%（95%CI：35.0-56.3）。中位OS尚未达到；5年OS估计值为74.1%（95%CI：63.0-82.3）。CAR-T细胞在体内的可检测时长最高达60.9个月，中位可检测时长为8.6个月（范围：0.6-60.9个月）。 长期随访数据显示Tisa-cel具有良好的安全性，未发现新的安全信号。在Tisa-cel输注超过1年后，11名患者（13.1%）出现血液学不良事件，34名患者（40.5%）出现感染。7名患者（7.2%）出现第二原发肿瘤。研究期间共有22名患者死亡，死因包括疾病进展（8例）、不良事件（13例，主要为感染）、以及安乐死。 研究结论 在超过5年的中位随访后，Tisa-cel治疗后的r/r FL患者仍表现出持久的缓解，约75%的患者仍存活，约半数患者仍无疾病进展。且未发现新的安全性信号。 蔡清清教授点评 本次ELARA研究超过五年的长期随访结果，展示了Tisa-cel在r/r FL中的长期疗效与安全性情况。从疗效来看，客观缓解率与完全缓解率与既往数据相似，保持稳定；中位缓解持续时间尚未达到，五年无进展生存率约46%，显示出持久的缓解。CAR-T细胞能在体内被检测到的时间最长可达60.9个月，表明其具有长期抗肿瘤效应的潜力。在安全性方面，长期随访未观察到新的安全信号；但对接受CAR-T治疗的患者进行长期管理和系统性监测仍具有必要性。总体而言，该研究表明CAR-T作为既往接受过2线治疗r/r FL患者的后线疗法具有可靠且持久的疗效、安全性可控。 尽管ELARA研究显示CAR-T细胞治疗在r/r FL中具备长期抗肿瘤效应的潜力，但CAR-T治疗后疗效的持久性仍为B细胞淋巴瘤患者中被重点关注的临床问题，提示免疫相关微环境仍是限制疗效的关键因素。基于此，我们团队设计了一项探索CAR-T与免疫检查点抑制剂联合策略治疗R/R B细胞淋巴瘤患者的前瞻性II期研究。研究聚焦于PD-1/PD-L1上调导致的CAR-T功能衰竭问题，希望通过引入信迪利单抗维持治疗增强CAR-T细胞的持续活性，从而延长缓解深度与时间。目前研究处于患者招募阶段，未来有望为CAR-T后复发的预防提供新的治疗模式。 Abstract：227 泽布替尼联合奥妥珠单抗对比奥妥珠单抗单药治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的II期ROSEWOOD研究最终结果 标题：Final analysis of the randomized phase 2 ROSEWOOD study of zanubrutinib + obinutuzumab vs obinutuzumab monotherapy in patients with relapsed/refractory follicular lymphoma 作者：Pier Luigi Zinzani, et al. 研究背景 泽布替尼是一种新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。ROSEWOOD II期研究对比了泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO）方案和奥妥珠单抗单药（O）方案，治疗复发/难治（R/R）FL患者的疗效和安全性。ROSEWOOD研究既往数据显示，ZO方案相比O方案的客观缓解率（ORR）显著提高。本次报告研究中位随访34.6个月后的最终结果。 研究设计 研究纳入既往接受过≥2种系统治疗（包括抗CD20抗体和烷化剂）的1-3A级FL患者，按2:1随机分配接受ZO方案或O方案。主要终点是由独立评审委员会（ICR）评估的ORR。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），以及不良事件（AE）的发生率和严重程度。 研究结果 截至2024年12月31日，共纳入217名R/R FL患者，其中214名接受了治疗。在O组中，36名患者（50.0%）交叉接受了ZO治疗。两组基线情况均衡。患者中位年龄为64.0岁。114人（53.5%）FLIPI评分为高危，179人（82.5%）为Ann Arbor III/IV期，81人（37.3%）在一线治疗后24个月内出现疾病进展（POD24）。既往治疗线数的中位数为3（范围 2-11）。 研究的中位随访时间为34.6个月（范围 0.1-69.7 个月）。ZO 联合方案相比O方案，ICR评估的ORR明显提高（70.3% vs 44.4%；HR 25.5%；P=0.0003），并具有更高的完全缓解（CR）率（42.1% vs 19.4%）。在多个高危亚组中，ZO相较于O的ORR仍然更优。ICR评估的中位DOR：ZO vs O=32.9个月 vs 14.0个月。ICR评估的中位PFS：ZO vs O=22.1个月 vs 10.3个月（HR=0.54，P=0.0012）。中位OS：ZO vs O=未达到 vs 41.2个月（HR=0.66）。 治疗出现的不良事件（TEAEs）分别导致ZO组21.7%及O组12.7%的患者停药。ZO组最常见的TEAE为血小板减少（21.7%）、COVID-19、腹泻和肺炎（均为20.3%）；未发现新的安全信号。 研究结论 泽布替尼联合奥妥珠方案在R/R FL患者中具有良好的疗效，ORR和CR率随时间进一步上升，且缓解持久；安全性可控，未观察到新的安全信号。为进一步评估ZO方案在既往接受过≥1线治疗的R/R FL患者中的疗效，正在开展III 期MAHOGANY研究（NCT05100862），旨在比较ZO方案与来那度胺联合利妥昔单抗方案的疗效和安全性。 蔡清清教授点评 ROSEWOOD研究的最终分析为BTK抑制剂泽布替尼联合抗CD20抗体奥妥珠单抗在复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）中的应用提供了更有力的循证依据。研究入组患者多具有高危特征，包括FLIPI评分高危组、Ann Arbor III/IV期疾病以及POD24，占比超过三分之一至四分之三，使研究结果具有更可信的临床参考价值。在中位随访34.6个月时，泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO）组在客观缓解率（70.3% vs 44.4%）、完全缓解率（42.1% vs 19.4%）、缓解持续时间及无进展生存期方面均显著优于奥妥珠单抗单药组。联合组中位DOR延长至32.9个月，而单药组仅为14.0个月，提示该联合方案不仅提升缓解比例，也显著改善缓解的深度与持久性。安全性方面，ZO的不良事件总体可控，且未出现新的安全信号。总体而言，该研究再次证明BTK抑制剂联合抗CD20单抗在R/R FL中的良好疗效，并为未来探索FL 的无化疗治疗模式提供了重要方向。 在ROSEWOOD研究的基础上，我们团队也正进一步探索BTK抑制剂在FL治疗中的潜力，开展以奥布替尼联合利妥昔单抗方案治疗R/R FL的II期临床研究。该研究纳入既往无BTK抑制剂治疗史的R/R FL患者，采用6个周期的奥布替尼联合利妥昔单抗方案诱导治疗，随后进入最长2年的奥布替尼维持。我们期待该研究能够进一步丰富BTK抑制剂联合CD20单抗策略在R/R FL中的治疗数据，为患者带来更优化、多样的治疗选择。 Abstract：1006 戈可度胺（GOLCA），一种首创、口服的CELMoD药物，联合利妥昔单抗治疗复发难治性滤泡性淋巴瘤患者：一项1/2期研究的延长随访结果 标题：Golcadomide (GOLCA), a potential, first-in-class, oral CELMoD™ agent, ± rituximab (R) in patients with Relapsed/Refractory follicular lymphoma (R/R FL): Phase 1/2 study extended follow-up Results 作者：Julio Chavez, et al. 研究背景 随着T细胞导向治疗（例如CAR-T细胞疗法、T细胞衔接器）的出现，复发难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者的结局有所改善，但探索更安全有效、且方便的无化疗治疗方案，仍是临床实践中的重点关注问题。戈可度胺（GOLCA）是一种首创、口服的分子胶CRBN E3连接酶调节剂，专为治疗淋巴瘤设计，优先分布于淋巴器官并在淋巴瘤细胞系中具有更强的活性，具有直接杀伤肿瘤细胞的活性及免疫调节作用。在这项多中心、首次人体1/2期研究中，GOLCA在R/R FL患者中耐受性良好且有效。本次展示来自该研究B部分的长期随访数据。 研究设计 研究纳入既往接受过≥2线治疗（B部分中，若患者既往接受过抗CD20抗体治疗，则可≥1线）的R/R FL患者。在A部分，患者接受GOLCA单药每日一次口服治疗。在B部分，GOLCA则以0.2或0.4 mg剂量给药，采用服药14天、停药14天的方案，联合或不联合利妥昔单抗（R）。GOLCA治疗最长2年，或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点包括安全性和确定推荐2期剂量。 研究结果 截至2025年4月3日，共入组了72例R/R FL患者：A部分12例，B部分队列D（此队列皆联合利妥昔单抗进行治疗）60例。A部分患者既往治疗线数中位数为4.5线，B部分队列D为3线。约1/3的治疗患者既往接受过T细胞导向治疗，约1/3既往接受过来那度胺治疗，约1/3为末线方案难治。 中性粒细胞减少是最常见的不良事件，也是最常见的3/4级治疗期间出现的不良事件（TEAE）。22%的患者发生了与GOLCA相关的严重不良事件（SAE），最常见的是感染和发热性中性粒细胞减少；有1例接受0.2 mgGOLCA治疗的患者发生了肺栓塞。GOLCA中断的最常见原因是感染和中性粒细胞减少；GOLCA减量的最常见原因是中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少。未发生因GOLCA相关TEAE导致的治疗终止或死亡。非血液学TEAE不常见且多为低级别。 在中位随访10.8个月时，疗效可评估患者的客观缓解率（ORR）为89%，完全缓解（CR）率为61%。0.2 mg GOLCA组的ORR为81%，CR率为43%；0.4 mg GOLCA组的ORR为94%，CR 率为 71%。在0.4 mg组中，高危亚组均显示出一致的疗效，包括既往接受过来那度胺治疗和/或T细胞导向治疗的患者。在接受GOLCA 0.4 mg+R治疗的患者中，有10例患者的缓解持续时间超过12个月，其中包括5例既往接受过T细胞导向治疗和6例既往接受过来那度胺治疗的患者。 研究结论 GOLCA联合利妥昔单抗方案在较长随访后继续显示出良好且持久的缓解，未发现新的安全信号。与GOLCA 0.2 mg+R方案相比，GOLCA 0.4 mg+R方案观察到更高的ORR和CR率，且耐受性相似。一项针对既往接受过≥2线治疗FL患者的3期GOLSEEK-4研究正在进行中，以进一步验证GOLCA 0.4 mg联合利妥昔单抗的疗效与安全性。 蔡清清教授点评 这项研究系统评估了新型口服CELMoD药物戈可度胺（GOLCA）联合或不联合利妥昔单抗在R/R FL中的疗效与安全性，其延长随访的结果具有较好的临床参考价值。其中，0.4 mg GOLCA+R方案取得了ORR 94%、CR率71%的良好疗效，且在既往来那度胺或T细胞导向治疗失败的患者群体中保持了一致的疗效，提示这一联合方案可能克服部分治疗耐药情况。安全性方面，不良事件的发生率总体可管理，且未观察到与药物相关的治疗中断或死亡事件，具有可控的安全性。总体而言，该研究为无化疗联合方案在R/R FL中的进一步应用提供了有力依据，未来可进一步关注其更长期随访的疗效及安全性结果，及本方案与现有双抗、CAR-T等治疗方案的随机对照III期研究结果。 参考文献 1.Stephen Schuster, et al. Clinical outcomes of tisagenlecleucel in patients with relapsed/refractory follicular lymphoma (r/r FL): Phase 2 ELARA 5-year update. ASH abstract 468, 2025. 2.Pier Luigi Zinzani, et al. Final analysis of the randomized phase 2 ROSEWOOD study of zanubrutinib + obinutuzumab vs obinutuzumab monotherapy in patients with relapsed/refractory follicular lymphoma. ASH abstract 227, 2025. 3.Julio Chavez, et al. Golcadomide (GOLCA), a potential, first-in-class, oral CELMoD™ agent, ± rituximab (R) in patients with Relapsed/Refractory follicular lymphoma (R/R FL): Phase 1/2 study extended follow-up Results. ASH abstract 1006, 2025. 作者：蔡清清教授、邱莉云博士 单位：中山大学肿瘤防治中心 专家简介 蔡清清 教授 中山大学附属肿瘤医院 主任医师，博士生导师 中山大学附属肿瘤医院大内科副主任，淋巴瘤大PI 教育部长江学者特聘教授 中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会 主任委员 广东省抗癌协会淋巴瘤专委会 主任委员 广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会 主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专委会 副主委 中国老年保健协会淋巴瘤专委会 副主委 作为全国leading PI或分中心PI共主持了多项注册临床研究。近五年以通讯作者(含共同)在Lancet haematology、Blood、SignalTransduction and Targeted Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发课题。以第一完成人获2023年度广东省科技进步奖一等奖。 邱莉云 博士 中山大学附属肿瘤医院 中山大学肿瘤防治中心内科，2024级学术型博士 导师：蔡清清教授 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。