Golcadomide Hydrochloride

“ 点击蓝字 关注我们 董晓武 浙江大学药学院教授，药学系副主任，博士生导师，博士，浙江省杰出青年基金获得者。主要从事药物化学和化学生物学研究，致力于合理药物设计和新药发现，聚焦靶向蛋白降解、人工智能药物设计、药物重定位等技术及其在新型先导分子发现中的应用，擅长创新药物临床前研究注册申报，主导研发的多个候选药物获得化药1类新药临床试验批件，并进入Ⅰ、Ⅱ期临床研究，部分品种已实现成果转化。迄今，在Nucleic Acids Res, Adv Sci, J Med Chem, Brief Bioinform等国际著名刊物上发表论文100余篇，他引2000次，H指数25。授权国家发明专利20项，其中国际授权专利4项。 车金鑫 浙江大学药学院特聘研究员，博士生导师，博士，浙江省科协青年人才托举工程入选者。主要从事基于结构的合理药物设计和新药发现研究工作，聚焦靶向蛋白降解剂和优势结构重定位研究，成功发现了多个具有进一步开发价值的候选分子。以第一/通信作者在ActaPharmSinB,JMedChem,AdvSci,AdvMater等国际学术期刊上发表论文40余篇，授权专利3项，主持国家自然科学基金、浙江省“尖兵领雁+X”科技计划等项目 基于蛋白降解靶向嵌合体/免疫调节药物的双功能降解剂研究进展PPS  段海婷，李林洁，董晓武*，车金鑫**  （浙江大学药学院，浙江 杭州 310058） [摘要]：靶向蛋白降解技术突破传统小分子药物对“不可成药”靶点的局限，为肿瘤和神经退行性疾病等提供了新型干预策略。蛋白降解靶向嵌合体（proteolysistargetingchimera，PROTAC）和分子胶凭借其独特的泛素-蛋白酶体系统调控机制，成为目前极具成药前景的蛋白质降解手段。免疫调节药物（immunomodulatorydrug，IMiD）不仅可以用作E3泛素连接酶配体，其固有的分子胶特性还能诱导新底物的泛素化降解，形成独特的双重降解特性。通过整合PROTAC的精准靶向能力和分子胶降解剂的底物重编程特性，可设计开发PROTAC/IMiD双功能降解剂，其通过协同降解目标蛋白（proteinofinterest，POI）及新底物，实现多通路协同治疗效应。代表性分子如NX-2127和KT-413已在临床前及早期临床试验中被证实具有克服耐药性、增强疗效的独特潜力。随着对E3泛素连接酶的系统性挖掘及多靶点协同药理机制的深入解析，这类双功能降解剂使得部分“不可成药”蛋白被成功靶向，为克服复杂疾病耐药等临床难题提供了优势策略。综述了基于蛋白降解靶向嵌合体/免疫调节药物的双功能降解剂的研究进展。 1  蛋白降解靶向嵌合体和分子胶降解剂概述       靶向蛋白降解技术[1]作为近20年涌现的革命性治疗策略，以其独特的“事件驱动”作用机制，成功突破了传统小分子药物对“不可成药”靶点的治疗局限，为肿瘤、神经退行性疾病等重大疾病的治疗开辟了新途径。蛋白降解靶向嵌合体（proteolysistargetingchimera，PROTAC）[2-3]是一种具有突破性潜力的异双功能分子（见图1），其分子结构由3个关键功能域——E3泛素连接酶配体、目标蛋白（proteinofinterest，POI）配体和连接两者的连接子（linker）组成。PROTAC通过劫持细胞内源性蛋白降解系统——泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasomesystem，UPS）实现对POI的被动靶向降解[4-5]。E3泛素连接酶作为该系统的底物识别核心组分，具有显著的组织特异性表达和降解底物偏好，因此不同E3泛素连接酶配体的选择直接影响PROTAC分子的降解效率和靶向特异性[6]。尽管人类基因组编码超过600种E3泛素连接酶[7]，但目前仅不到2%被应用于靶向蛋白降解领域，如CRBN（cereblon）和VHL（vonHippel-Lindau）等[3]。CRBN作为Cullin-RING连接酶4（CRL4）-CRBNE3泛素连接酶复合物的底物识别亚基[8]，其底物配体如沙利度胺（thalidomide）及其结构衍生物来那度胺（lenalidomide）、泊马度胺（pomalidomide）相对分子质量小，结构相对简单，具有良好的细胞渗透性和成药性。基于这些优势，CRBN已成为目前PROTAC技术中最广泛应用的E3泛素连接酶，能够有效靶向并降解多种传统意义上“不可成药”的蛋白靶点，包括转录因子和支架蛋白等。 早期的沙利度胺、泊马度胺和来那度胺因其对免疫细胞的调节作用，被称为免疫调节药物（immunomodulatorydrug，IMiD）[9]。2014年，2项发表于Science的重要研究首次揭示了来那度胺的分子作用机制，证实其可作为分子胶降解剂515（moleculargluedegrader，MGD）发挥功能[10-11]（见图1）。研究表明，来那度胺能够特异性结合CRBN-DDB1-CUL4AE3泛素连接酶复合物，诱导其构象变化并产生新的底物结合界面，从而选择性招募Ikaros家族锌指（Ikarosfamilyzincfinger，IKZF）1和IKZF3等C2H2型锌指蛋白作为新底物（neo-substrate）并降解[12]。CRBN这种独特的分子胶作用模式促使POI发生多聚泛素化修饰，进而通过蛋白酶体依赖的降解途径被有效清除，阐明了IMiD类药物在治疗多发性骨髓瘤中的分子机制。此外，G1到S相变1（G1toSphasetransition1，GSPT1）[13]、酪蛋白激酶1α（caseinkinase1α，CK1α）[14]和婆罗双树样转录因子4（spaltliketranscriptionfactor4，SALL4）[15]等越来越多的蛋白也被鉴定为CRBN分子胶的新底物。随着对CRBN分子胶的深入探索和结构改造，基于沙利度胺及其衍生物开发的针对分子胶底物更具选择性和活性的分子被称为CRBNE3泛素连接酶调节剂（CRBNE3ligase-modulatingdrug，CELMoD）[16]。这些分子在IMiD的接出结构上延伸出更有利于蛋白-蛋白相互作用（protein-proteininteraction，PPI）的结构片段，使其对特定底物蛋白具有更高的靶向性。 研究表明，基于CRBN的PROTAC分子可能展现出独特的双功能降解特性，即同时具备靶向降解POI和诱导新底物降解的能力（见图2）。这种双轨降解机制对血液系统恶性肿瘤等疾病表现出独特的治疗优势：一方面通过POI的特异性降解实现靶向治疗，另一方面通过分子胶降解新底物协同增强药效。虽然这种PROTAC/IMiD双功能降解剂研究仍然相对较少（见表1），但已有相关分子进入临床研究阶段。 2 广泛研究的分子胶降解剂的新底物 2.1  IZKF1/IKZF3 IKZF1与IKZF3为Ikaros家族锌指蛋白，在免疫调节和某些肿瘤的发生发展中发挥着重要作用[17-18]。Ikaros可以直接启动或抑制抑癌基因或致癌基因，从而调节肿瘤细胞的生存和增殖[19]。IKZF1/IKZF32还参与淋巴细胞的多项发育过程。在T细胞中，IKZF1/IKZF3参与白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的直接调节，间接调控T细胞亚群的分化和功能[11]。同时IKZF1/IKZF3还影响B细胞的分化和增殖并参与B细胞抗原受体（B-cellreceptor，BCR）通路的信号转导[10]。IKZF1/IKZF3还通过影响干扰素调节因子4（interferonregulatoryfactor4，IRF4）和细胞-骨髓细胞瘤病毒癌基因（cellularmyelocytomatosisviraloncogene，c-Myc）的表达，致使多发性骨髓瘤的异常增殖[10-11]。分子胶来那度胺对IKZF1和IKZF3的有效降解，实现了对血液系统B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的治疗。截至目前，已有CC-92480[20]、CC-220[21]、CC-99282[22]和CFT7455[23]4个IKZF1/IKZF3降解剂进入临床试验。 2.2GSPT1     是一种高度保守的真核翻译终止因子，通过结合真核释放因子1（eukaryoticreleasefactor1，eRF1）形成功能性复合物，特异性识别终止密码子，进而迫使新生肽链从核糖体上解离[24]。GSPT1的下调可导致不同肿瘤细胞关键蛋白的异常表达，抑制增殖或诱导细胞凋亡。2016年，Celgene公司报道了首个靶向GSPT1的分子胶CC-885，并解析了三元配合物的晶体结构，揭示了GSPT1和IZKF1/IZKF3在与CRBN结合中采用相似的结合模式[13]。除此之外，首个选择性降解GSPT1的分子胶降解剂CC-90009也曾进入Ⅰ期临床研究，用于AML的治疗[25]。此外，专注分子胶的MonteRosaTherapeutics公司开发的MRT-2359也正处于临床试验阶段，用于MYC驱动的实体瘤的治疗[26]。 2.3IKZF2     随着分子胶降解剂研究的深入，多项研究表明，通过对沙利度胺衍生物的“药效团手柄”进行特定的结构修饰，可实现对IMiD新底物的选择性调控[27]。IKZF2与IKZF1/IKZK3同为Ikaros家族锌指蛋白[28]，在调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg）中，IKZF2的缺失会导致叉头盒蛋白P3（forkheadboxP3，FOXP3）的表达下调，进而削弱Treg的免疫抑制功能[29]。基于此，诺华（Novartis）公司成功开发出靶向IKZF2蛋白的特异性分子胶降解剂DKY709，其目前处于Ⅰ期临床研究阶段，用于实体瘤的治疗[30]。这不仅揭示了IKZF2在维持Treg抑制表型中的关键作用，也为开发靶向免疫调节通路的降解剂提供了重要的结构借鉴和经验参考。 2.4其他CRBN分子胶降解剂的新底物 CK1α是调控Wnt/β-连环蛋白通路（Wnt/β-cateninpathway）和DNA损伤应答的关键激酶[31]。研究表明，CK1α可被来那度胺招募，与CRBN形成蛋白互作界面并被降解。然而，沙利度胺和泊马度胺对CK1α的降解效率非常微弱，仅为来那度胺的10%~20%[14]。因此在分子胶降解剂开发中，针对CK1α的研究也相对较少。此外，SALL4作为维持胚胎干细胞多能性和调控原始生殖细胞分化的核心转录因子，其异常降解被证实是沙利度胺类药物致畸性的主要分子机制。沙利度胺及其类似物通过CRBN依赖性途径诱导SALL4的多聚泛素化及蛋白酶体降解，导致胚胎发育过程中关键基因网络的失调[15]。因此，在基于CRBN的分子胶设计中，需严格评估候选分子对SALL4的脱靶降解风险，以规避潜在的发育毒性。值得注意的是，CRBN介导的分子胶降解底物还包括肿瘤蛋白p63（tumorproteinp63，简称p63）[32]和含锌指和BTB域16（zincfingerandBTBdomaincontaining16，ZBTB16）[33]。这些蛋白的非预期降解可能引发严重的脱靶效应，如组织发育异常或免疫稳态失衡。因此，在分子胶降解剂的优化过程中，需通过结构修饰、底物选择性筛选及体内外毒性评估，系统性平衡治疗效能与安全性。 3 PROTAC/IMiD 双功能降解剂 3.1BTK-IKZF1/3双功能降解剂     BTK是BCR信号通路的核心调控因子，其异常活化与慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocyticleukemia，CLL）[34]和MCL[35]等B细胞恶性肿瘤密切相关。虽然伊布替尼（ibrutinib）等BTK抑制剂已应用于临床，但仍面临着耐药突变和非激酶依赖逃逸等挑战。相比而言，BTK靶向降解剂通过UPS彻底清除BTK蛋白，不仅能克服激酶域突变耐药，还可同时消除其激酶活性和支架功能，更有效地阻断BCR信号通路。这种双重作用机制为克服现有抑制剂局限性提供了新策略。 NX-2127是Nurix公司通过药物设计和结构优化得到的强效、选择性且口服生物利用度良好的BTK-IKZF1/3双功能降解剂[36]。这种多靶点协同降解机制在B细胞恶性肿瘤治疗中展现出显著的协同治疗效果。NX-2127有效降解野生型BTK和临床常见的C481S等耐药突变体，并有效抑制BCR和Toll样受体（Tolllikereceptor，TLR）信号通路的异常激活。而NX-2127介导的IKZF1/IKZF3降解可促进IL-2的分泌，进而增强T细胞受体（T-cellreceptor，TCR）信号传导，促进T细胞的活化和增殖，同时通过非BTK依赖途径调控TLR信号通路（见图3）。目前，NX-2127针对复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的Ⅰ期临床试验（NCT04830137）正在进行中[37]。初步临床药效学数据显示，该药物在CLL患者中可以实现持续、有效的BTK蛋白降解（＞80%），并且在79%的患者中也观察到正向的临床效益，验证了其良好的临床转化潜力。 哈佛医学院NathanaelS.Gray教授团队基于其自主开发的蛋白降解药物发现平台，采用系统性结构优化策略，通过对PROTAC的3个关键结构模块 进行筛选，成功开发出具有BTK和IKZF1/IKZF3双功能降解活性的先导化合物DD-03-171[38-39]。该分子在多种B细胞恶性肿瘤模型中实现长时间的BTK蛋白的持续性降解（降解率＞90%），且在100nmol·L-1浓度下可有效降解IKZF1和IKZF3蛋白。DD-03-171具有良好的药代动力学和药效学特性，在MCL细胞和异种移植模型中显示强效抗肿瘤活性。因此，DD-03-171不仅在恶性B细胞血液肿瘤中具有持久降解活性和有效抑制信号传导和抗增殖的作用，同时具有克服临床耐药性的优势，用以对抗常规疗法耐药的B细胞恶性肿瘤。 3.2BTK-GSPT1双功能降解剂 研究发现GSPT1可被分子胶类降解剂通过CRBN依赖性途径特异性降解，这一发现使其成为继IKZF1/IKZF3之后IMiD分子胶最具治疗潜力的降解靶点之一，也为血液系统恶性肿瘤提供了新的治疗策略。清华大学饶燏教授团队创新性地提出了一种协同靶向策略：将BTK降解剂和GSPT1分子胶融合，有望在DLBCL和AML等血液系统恶性肿瘤中实现协同治疗效果。基于这一理论构想，该团队成功设计并合成了新型双功能降解剂GBD-9[40]，其中E3配体在CRBN和GSPT1中间形成蛋白互作表面，在细胞内实现了BTK和GSPT1的双轨降解（见图4）。同时GBD-9在DLBCL和AML等多种血液瘤细胞中展现出显著的生物学效应。该分子再次验证了PROTAC/IMiD双功能降解剂的设计可行性，进一步拓展了靶向BTK在新适应证中的应用潜力。 3.3IRAK4-IKZF1/3双功能降解剂 IRAK4是TLR和白细胞介素-1受体（interleukin-1receptor，IL-1R）信号通路的关键调控因子[41]，其通过髓样分化因子88（myeloiddifferentiationprimaryresponseprotein88，MYD88）突变介导的组成性激活，促进活化B细胞样DLBCL（activatedB-cell-like-DLBCL，ABC-DLBCL）的发生发展。IRAK4兼具激酶活性和支架功能，因此靶向降解比单纯抑制更具治疗优势。研究发现，同时降解IRAK4和IKZF1/3不仅能阻断核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）信号[42]，还可通过下调IRF4和激活Ⅰ型干扰素（interferon，IFN）增强免疫应答[43]。 KT-413[44]是Kymera公司开发的一种新型的双功能降解剂，该分子不仅实现了对IRAK4激酶活性和支架功能的完全靶向降解，还通过E3端的分子胶降解活性实现了对IKZF1/IKZF3的有效降解。该化合物在分子水平上表现出显著的协同效应：IRAK4的降解有效阻断了MYD88突变介导的NF-κB信号通路异常激活，而IKZF1/IKZF3的降解则通过下调IRF4表达和激活Ⅰ型IFN通路，重塑了肿瘤微环境的免疫应答特征（见图5）。临床前研究数据显示，在ABCDLBCL的体外和体内模型中，KT-413展现出优于单靶点降解剂的抗肿瘤活性，并能有效克服传统小分子抑制剂常见的耐药性问题。基于这些临床前研究数据，KT-413已进入针对MYD88突变型B细胞恶性肿瘤的Ⅰ期临床试验（NCT05233033）[45]。虽然目前试验暂停，但其创新的IRAK4和IKZF1/IKZF3协同降解机制为难治性DLBCL提供了新的治疗策略。 3.4WDR5-IKZF1/3双功能降解剂     WDR5是赖氨酸甲基转移酶2A（lysinemethyltransferase2A，KMT2A）复合物的核心组分[46]，通过WD40结构域介导蛋白互作，在AML[47]和胰腺导管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC）[48]等肿瘤中发挥关键调控作用。虽然靶向WDR5-MLL的小分子抑制剂在体外显示抗增殖活性，但因无法全面阻断WDR5的非经典功能和多蛋白互作网络，体内疗效受限。相较之下，靶向WDR5的PROTAC通过诱导蛋白完全降解，可同时消除其支架功能和复合物组装能力，有效克服了抑制剂的局限性。GangGregWang教授团队近期报道了一种新型靶向WDR5的PROTAC/IMiD双功能降解剂MS40[49]。该分子有效实现了对表观遗传调控因子WDR5和IMiD新底物IKZF1/IKZF3的选择性协同降解。MS40在原代MLL中展现出显著的细胞增殖抑制活性。在具有IKZF1/IKZF3高表达特征的MLL异种移植模型中，MS40的双轨降解表现出显著优于传统WDR5PPI抑制剂的肿瘤抑制活性。因此MS40通过同时靶向表观遗传调控和免疫调节通路，不仅验证了WDR5蛋白降解在表观遗传治疗中的可行性，也有望成为治疗MLL等难治性血液恶性肿瘤的新型治疗模式。 3.6AR-GSPT1双功能降解剂 AR作为核受体超家族成员，其配体依赖性转录激活功能在PC的发生发展中起核心驱动作用[53]。AR信号通路的异常激活可导致肿瘤细胞对雄激素剥夺治疗（androgendeprivationtherapy，ADT）的适应性逃逸，进而进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistantprostatecancer，CRPC）[54]。尽管第1代和第2代AR拮抗剂在早期治疗中展现出显著疗效，但AR扩增或功能获得性点突变常引发肿瘤耐药，极大限制了临床获益。 秦冲教授团队基于计算化学辅助的理性药物设计策略，开发出创新型ARPROTAC/IMiD双功能降解剂BWA-6047[55]。该分子作为PROTAC靶向招募CRL4-CRBN复合物，有效地穿透了GSPT1和CRBN蛋白之间的结合界面腔，通过范德华力和氢键诱导GSPT1的招募和降解。同时BWA-6047诱导AR蛋白的泛素化，实现双轨协同降解（见图7）。在AR过表达且对恩扎卢胺（enzalutamide）耐药的22Rv1前列腺癌细胞系中，BWA-6047展现出强效增殖抑制活性（IC50=1.1nmol·L-1），Westernblot试验显示AR和GSPT1蛋白水平呈剂量依赖性下降（DC50分别为3.7和1.2nmol·L-1）。在LNCaP异种移植瘤模型中，BWA-6047以20mg·kg-1剂量口服给药显著抑制小鼠肿瘤的生长[肿瘤生长抑制率（tumorgrowthinhibitionvalue，TGI）达60%]。该研究不仅为CRPC提供了同时靶向AR信号通路和翻译终止调控的双重治疗策略，更通过结构-功能优化验证了PROTAC/IMiD双功能分子在克服耐药性及增强疗效方面的独特潜力。 3.7双功能降解剂的结构特征 PROTAC/IMiD双功能降解剂是一类结构复杂但设计巧妙的靶向蛋白降解分子，其核心结构特征体现在三个关键模块的协同整合。这类分子通常包含两个独立的蛋白结合域：一个针对POI（如BTK或IRAK4），另一个针对IMiD新底物（如IKZF1/3或GSPT1），但后者多数在度胺类结构基础上进行细微的调整，通过合理设计的连接子实现连接。双功能降解剂这种双重E3连接机制可协同增强泛素化效率，但这类分子的空间构象需要精确调控——POI结合域与E3配体之间的相对取向必须满足三元复合物形成的最小能量构象要求，这通常通过引入可旋转键或刚性芳香环来实现。以GBD-9为例，通过优化长度的烷基链连接，确保两个降解模块互不干扰。此外，双功能降解剂常引入极性基团（如四氢吡喃）改善溶解性，同时通过甲基化或氟化修饰（如WDR5降解剂中的三氟甲基）增强蛋白结合亲和力。这种模块化设计理念不仅拓展了降解剂的应用范围，更为克服肿瘤异质性和耐药性提供了结构基础。但由于目前双功能降解剂的开发案例较少，如何考量靶点的适用性和协同有效性需要更多经验积累。 4 结语与展望 靶向蛋白降解技术，尤其是PROTAC/IMiD双功能降解剂的开发，代表了药物研发领域的一次重大突破。通过巧妙结合PROTAC的靶向降解能力与IMiD的分子胶特性，这类双功能分子不仅能够高效清除传统“不可成药”靶点，还能通过协同降解多蛋白实现更广泛的治疗效应。NX-2127、KT-413和GBD-9等候选药物的成功案例，验证了该策略在克服耐药性、增强药效及拓展适应证方面的独特优势。目前，部分分子已进入临床试验阶段，初步数据显示出良好的治疗效果，为肿瘤及免疫性疾病的治疗开辟了新路径。 目前，PROTAC/IMiD设计已经从简单的双功能分子发展为包含多种创新策略的复合平台。例如，三价PROTAC能同时招募两种不同的E3泛素连接酶（如CRBN和VHL），显著提高了降解效率。PROTAC/IMiD已成功应用于多种以往被认为“不可成药”的靶点，包括转录因子、支架蛋白、调节蛋白和突变致癌蛋白等，这也为传统药物开发实现了靶点扩展。PROTAC/IMiD双功能降解剂还具有多功能调控的潜力，不仅能够同时影响POI的酶活性和非酶功能，同时针对与POI共同影响疾病进程的IMiD底物也可以消除其生物学功能，从而更全面地达到预期药效。随着对CRBN等E3泛素连接酶识别机制的深入理解，以及各种E3配体-连接子中间体库的建立，可以相信，PROTAC/IMiD双功能降解剂的研发周期和成本在未来有望进一步降低。 尽管PROTAC/IMiD技术前景广阔，但其发展仍面临诸多挑战，包括相对分子质量大导致的成药性差、潜在的脱靶毒性、E3泛素连接酶选择有限以及合成难度高等。这些限制因素促使研究人员不断探索新的技术方向和优化策略，以充分释放PROTAC/IMiD的治疗潜力。 [1] Hinterndorfer M, Spiteri V A, Ciulli A, et al. 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