Golcadomide Hydrochloride

1.研究背景 泛素-蛋白酶体系统（UPS）是真核细胞内维持蛋白质稳态的核心机制，其中E3泛素连接酶通过特异性识别底物，决定了蛋白质的命运。人体基因组中编码了超过600种E3连接酶，它们在细胞周期、免疫应答、信号转导等生命活动中发挥关键作用。然而，E3连接酶的异常表达或功能突变与多种人类重大疾病密切相关，包括癌症、神经退行性疾病、自身免疫病及代谢综合征。近年来，随着化学生物学的发展，特别是蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）技术的兴起，E3连接酶不仅是疾病研究的焦点，更成为了新一代药物开发的重要靶点。尽管该领域进展迅速，但目前仍缺乏将E3连接酶的结构分类、在多系统疾病中的具体病理机制以及基于此的最新治疗策略（特别是临床转化进展）进行系统整合的综述。为此，南昌大学邱强与黄璇团队在《MedComm》发表了题为《E3 Ubiquitin Ligases: Structures, Biological Functions, Diseases, and Therapy》的文章，旨在填补这一空白。 2.研究目的 本综述旨在全面系统地梳理E3泛素连接酶领域的最新研究进展。具体目标包括：（1）详细阐述HECT、RING、U-box和RBR四大类E3连接酶的结构特征与催化机制；（2）深入剖析E3连接酶在癌症、心血管疾病、自身免疫/炎症性疾病、代谢性疾病及神经退行性疾病五大领域的具体病理生理功能；（3）总结并评估靶向E3连接酶的治疗策略，重点探讨小分子抑制剂及利用E3连接酶进行靶向蛋白降解（PROTACs）的药物设计原理、优势及临床试验现状，为未来机制研究和药物开发提供战略框架。 3.研究结果 3.1泛素-蛋白酶体系统（UPS）的运作机制与泛素链的“密码”解析 本综述首先阐明了UPS作为细胞内蛋白质稳态核心调节器的精细机制。UPS通过E1（激活酶）、E2（结合酶）和E3（连接酶）的三酶级联反应，将泛素分子转移至底物蛋白（图1A）。E3连接酶在其中起决定性作用，负责特异性识别底物。此外，研究详细展示了泛素链的多样性及其对应的生物学功能：K48和K11连接通常介导蛋白酶体降解，维持细胞周期和蛋白稳态；而K63和M1连接则更多参与信号转导、DNA损伤修复及免疫应答等非降解途径（图1B）。 3.2E3泛素连接酶的四大结构分类及其催化机制 文章系统归纳了人体内超过600种E3连接酶的结构特征，将其主要分为四类：HECT类、RING类、U-box类和RBR类。HECT类拥有催化活性半胱氨酸，可直接与泛素形成硫酯键中间体（图2A）；RING类是最大的家族，充当支架直接将E2上的泛素转移至底物（图2B）；U-box类结构类似RING但缺乏锌离子配位（图2C）；RBR类则结合了RING和HECT的特性，包含RING1、IBR和RING2结构域，通过RING2上的半胱氨酸转移泛素（图2D）。 3.3E3连接酶在癌症十大特征中的多维调控网络 本研究揭示了E3连接酶在肿瘤发生发展中的“双刃剑”角色。它们既可作为癌基因促进肿瘤进程，也可作为抑癌因子发挥保护作用。图解详细展示了E3连接酶如何调控癌症的关键特征，包括：通过APC/C和SKP2调控细胞周期；通过MDM2降解P53来逃避生长抑制；通过NEDD4和Smurf2诱导血管生成；以及通过UBR5和TRAF6等调节免疫逃逸和侵袭转移（图3）。 3.4心力衰竭病理重塑中的E3连接酶信号轴 针对心血管疾病，特别是心力衰竭，文章总结了关键E3连接酶的分子调控网络。WWP1通过DVL2/CaMKII/HDAC4轴促进心肌肥大并降解连接蛋白43（图4A）；WWP2则通过干扰素调节因子7（IRF7）和TGFβ1信号通路驱动心肌纤维化（图4A）。相比之下，TRIM16通过激活Prdx1-Nrf2抗氧化通路抑制肥大（图4B），而ITCH则通过降解Dvl和TXNIP分别抑制Wnt/β-catenin信号和细胞凋亡，发挥心脏保护作用（图4C）。 3.5系统性红斑狼疮（SLE）中的免疫失调机制 在自身免疫病领域，文章重点解析了E3连接酶在SLE中的致病机理。TRIM21（Ro52）通过抑制p62介导的自噬清除，稳定了STING蛋白，从而持续激活cGAS-STING通路，导致I型干扰素过量产生（图5A）；同时，TRIM21功能障碍影响B细胞受体（BCR）的负调控，促进自身抗体产生（图5B）。此外，组蛋白去甲基化酶Kdm5a下调A20（TNFAIP3）的表达，导致NF-κB和MAPK炎症信号的过度激活（图5C）。 3.6E3连接酶在代谢性疾病中的病理调控 文章列表总结了E3连接酶在糖脂代谢紊乱中的关键作用。例如，CRL7和TRIM72（MG53）通过降解胰岛素受体底物1（IRS1）负调控胰岛素信号，导致胰岛素抵抗；MARCH6作为胆固醇合成的关卡，降解HMGCR；而Parkin和Mul1则在维持线粒体质量控制（线粒体自噬）中起核心作用，其功能缺失与肥胖及糖尿病心肌病密切相关（表1）。 3.7神经退行性疾病中的蛋白聚集与E3连接酶功能障碍 在神经系统疾病中，E3连接酶的功能异常直接导致毒性蛋白的累积。文章归纳了帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）和亨廷顿舞蹈症（HD）中的关键E3。例如，Parkin的缺失导致线粒体自噬受损，是PD的主要成因；HRD1在AD中表达减少导致APP累积；而在HD中，Ube3a起保护作用，而WWP1则促进突变Huntingtin蛋白的聚集（表2）。 3.8靶向E3连接酶及利用PROTACs的临床试验全景 最后，文章汇总了当前处于临床阶段的E3相关疗法。重点列出了利用Cereblon（CRBN）和VHL作为E3连接酶的PROTACs药物（如ARV-471/Vepdegestrant、Golcadomide等）在治疗非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌及乳腺癌中的临床试验进展，展示了从实验室到临床转化的巨大潜力（表3）。 4.结论 本综述深刻揭示了E3泛素连接酶作为细胞稳态“守门人”的核心地位。其功能失调是驱动癌症、神经退行性病变、自身免疫及代谢疾病的关键因素。作为治疗靶点，E3连接酶具有巨大的开发潜力：一方面，通过小分子抑制剂阻断致病性E3（如MDM2）的功能；另一方面，利用PROTAC技术招募E3连接酶降解传统“不可成药”的靶点，已开启了药物研发的新纪元。文章指出，未来的挑战在于拓展可用于PROTACs的新型E3连接酶库，以及利用AI和蛋白质组学技术（如BioE3）更精准地识别E3-底物网络，从而加速从基础研究到临床应用的转化。 5.参考文献 https://doi.org/10.1002/mco2.70528

编者按：在刚刚结束的2025年美国血液学会（ASH）年会上，多家生物医药公司公布了血液癌症在研管线的最新进展，其中包括多款靶向蛋白降解疗法。在靶向蛋白降解疗法产业转化历程中，药明康德几乎全程参与，为合作伙伴提供一体化赋能。在蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）刚刚起步时，药明康德就前瞻性地布局了相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台，助力全球合作伙伴高效推进药物从早期发现到临床试验阶段。本文将与读者分享在ASH年会上公布的靶向蛋白降解药物的部分最新临床研究进展。 百时美施贵宝公布多款靶向蛋白降解疗法最新临床结果 Golcadomide是百时美施贵宝在研的一款口服CELMoD药物，它通过与E3泛素连接酶复合体中的cereblon结合，实现对IKZF1和IKZF3蛋白的快速、深度降解，从而实现杀伤骨髓瘤细胞、调节免疫系统的作用机制。 本次在ASH年会公布的摘要显示，golcadomide与R-CHOP联用，在针对初治B细胞淋巴瘤患者的1b期临床研究中取得积极结果。在可评估疗效的患者中，0.4 mg剂量组患者在治疗结束时的完全代谢缓解率（CMR）为88%，高风险患者亚群为89%。中位随访时间为24个月时，0.4 mg剂量组患者的24个月无进展生存率为79%，24个月总生存率为85.3%。 Golcadomide与利妥昔单抗联用，治疗接受过多种前期治疗的复发/难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的1/2期临床试验也取得积极结果。在可评估疗效的患者中，0.2 mg剂量组总缓解率（ORR）为34%，完全缓解率（CR）为20%；0.4 mg剂量组的ORR为58%，CR为44%。 靶向CK1α的蛋白降解剂BMS-986397新的1期临床结果也在本次ASH年会公布。该产品治疗R/R高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）时达到57.1%的CR率，治疗R/R急性髓系白血病（AML）时的ORR为12.1%。 BMS-986458是一款百时美施贵宝在研的靶向降解BCL6的双功能配体介导降解剂。数据显示，在治疗R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的1期临床试验中，ORR达到65%，CR为21%。在DLBCL患者亚群中的ORR为54%，CR为7%；在FL患者亚群中的ORR为80%，CR为40%。 克服BTK抑制剂耐药性，蛋白降解剂展现抗癌潜力 BTK抑制剂是多种B细胞血液癌症的重要治疗选择。靶向BTK的蛋白降解剂通过直接诱导BTK蛋白被蛋白酶体降解，为克服BTK抑制剂耐药性提供了有效策略。在本次ASH年会上，多家公司展示了靶向BTK的蛋白降解剂在治疗多种BTK抑制剂耐药血液肿瘤方面的潜力。 Nurix Therapeutics公司开发的bexobrutideg（NX-5948）是一款创新BTK降解剂。数据显示，在1a期临床试验中，在47名可进行疗效评估的R/R慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，接受bexobrutideg治疗的患者的ORR达到83%，中位无进展生存期为22.1个月，中位缓解持续时间为20.1个月。值得一提的是，这些患者此前接受过多种治疗，包括共价和/或非共价BTK抑制剂。在1b期患者队列中，早期数据显示接受600 mg    bexobrutideg治疗的患者ORR为83.3%。该公司计划选用每天600 mg的剂量进行下一步开发。 Bexobrutideg在治疗接受过多种前期治疗的华氏巨球蛋白血症（WM）患者的1期临床试验中也表现出抗癌活性。在28名可评估疗效的患者中，ORR达到75%。 百济神州也在ASH年会上公布了BTK降解剂BGB-16673的临床试验结果。在治疗R/R CLL/SLL患者的1期临床试验中，患者的ORR达到85.3%，其中接受剂量为200 mg BGB-16673治疗的患者亚群的ORR达到94.4%。在既往接受过共价BTK抑制剂和BCL2抑制剂治疗的患者中，ORR为93.2%。在针对WM患者的临床试验中，该产品实现85.7%的ORR，12个月无进展生存率为78.3%。 多款分子胶降解剂临床结果公布 在本次ASH年会上，标新生物公布了在研靶向IKZF1和IKZF3的分子胶降解剂GT919的最新临床试验结果。摘要显示，在治疗R/R多发性骨髓瘤患者的1期临床试验中，接受剂量超过2 mg GT919治疗的患者ORR达到36%，中位随访时间为5.2个月时，中位无进展生存期和缓解持续时间尚未达到。IKZF1和IKZF3是在多发性骨髓瘤中已被验证的靶点。 GluBio Therapeutics公司也公布了靶向降解IKZF1和IKZF3的在研疗法GLB-002的1期临床试验结果。在R/R NHL患者中，GLB-002实现61.5%的ORR，观察到的最长缓解持续时间达到495天。接受2期临床试验推荐剂量GLB-002治疗的患者的ORR达到73.3%，CR为20%。 一体化赋能平台加速蛋白降解疗法研发进程 作为全球医药创新的赋能者，药明康德不仅见证了靶向蛋白降解领域的快速发展，也依托其一体化、端到端的CRDMO平台，助力合作伙伴解锁靶向蛋白降解的更多可能。伴随着新型靶向蛋白降解技术的持续涌现，药明康德紧跟科学前沿，迅速构建相关技术平台，如今能力已涵盖PROTAC®、分子胶、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS以及DAC等主要分子类型。 展望未来，药明康德将持续以一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴加速创新药物的研发生产进程，让科学突破更快为患者带来福祉。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。