Golcadomide Hydrochloride

【编者荐语】近日AJH杂志发表一项年度综述文章，系统回顾了弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断与管理在2026年更新。 现译介如下，原文PDF已上传文末小程序，点击免费下载。 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是西半球最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），是一组生物学与临床预后异质性显著的淋巴瘤。R-CHP仍是治疗核心方案，体能状态良好患者的一线治疗可选pola-R-CHP与R-CHOP，老年或体弱/不耐受患者可采用R-mini-CHOP或姑息治疗。一线研究正通过R-CHOP+新型药物、CAR-T、双特异性抗体（BsAb）改善高危患者预后；老年/不耐受人群研究正逐步减停化疗。基于起源细胞（COO）分型、中期PET-CT或ctDNA指导的风险适应性治疗升级/降级策略仍在研究中。二线根治性治疗根据一线进展时间选择CAR-T或自体造血干细胞移植（ASCT）。复发/难治（R/R）领域治疗手段快速拓展，包括BsAb联合化疗、BsAb联合抗体药物偶联物（ADC）、brentuximab vedotin+来那度胺+利妥昔单抗等。多项新型研究正推动领域脱离化疗，包括靶向药物-抗体联合方案、新型BsAb及组合、免疫调节药物、细胞治疗。本文总结最新数据，探讨优化DLBCL诊疗的前沿进展。 引言     非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的血液系统恶性肿瘤。在NHL中，大B细胞淋巴瘤包含18种明确亚型。非特指型弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL NOS）是最常见的NHL亚型与大B细胞淋巴瘤类型，占西半球成人淋巴瘤的30%–40%；2023年美国发病率约5.2/10万，年新发病例超2万例。2018–2022年美国患者确诊中位年龄67岁，老年发病率升高，男性略多，西班牙裔与白人发病率高于亚裔、黑人等人群。     DLBCL病因尚不明确，危险因素包括病毒感染、环境与职业暴露、免疫功能通路基因遗传特征、免疫抑制、慢性炎症状态。多数患者表现为淋巴结快速肿大，可累及任何部位，30%–40%患者仅以结外病变起病。可伴或不伴发热、盗汗、体重下降等B症状及受累部位相关症状。确诊依赖异常淋巴结或结外病灶活检，可见中-大淋巴细胞弥漫或模糊结节状生长，破坏正常组织结构，肿瘤细胞表达CD45、全B细胞标志物（CD19/CD20/CD22/CD79a/PAX5），呈成熟B细胞表型。     DLBCL临床进程侵袭性强，未治疗者生存期仅数周至数月。一线免疫化疗可治愈多数患者，但复发患者预后差，原发难治患者预后更差，尽管治疗手段持续新增。2015–2021年美国患者5年生存率约65%，≥65岁老年患者5年生存率降至56%。     本临床更新总结一线与R/R DLBCL的最新数据、里程碑进展与诊疗突破。 分类     DLBCL NOS为排除性诊断：未满足其他特定大B细胞淋巴瘤诊断标准者，归为DLBCL NOS。本文不展开WHO第4版与2024年第5版大B细胞淋巴瘤分类的详细对比，仅简述关键更新：伴MYC与BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL），现仅限定为MYC+BCL2重排的DLBCL或HGBCL；伴MYC+BCL6重排的LBCL通常归为DLBCL NOS，偶为HGBCL NOS。伴11q异常的伯基特样淋巴瘤，现独立命名为伴11q异常的HGBCL。免疫豁免部位结外淋巴瘤归为一类，包括原发中枢神经系统、玻璃体视网膜、睾丸LBCL。     同时发布两套分类体系：2022年《Leukemia》发表WHO第5版修订，《Blood》发表国际共识分类（ICC），二者对LBCL分类差异较小。本文聚焦DLBCL NOS，简要纳入伴MYC+BCL2重排的DLBCL/HGBCL。     多学科研究已通过起源细胞（COO）或分子特征明确DLBCL独特亚型，目前常规用于识别标准R-CHOP治疗预后不良的高危亚组。DLBCL亚型分型仍基于COO与基因异常，确诊及复发时均建议常规行IHC与FISH检测。 DLBCL NOS亚型：起源细胞（COO）     一项里程碑研究通过96例正常与DLBCL淋巴细胞的基因表达谱（GEP）分析，鉴定出3种独特遗传学特征与体细胞突变模式： - 生发中心B细胞样（GCB）DLBCL：基因表达谱匹配正常生发中心B细胞，存在克隆内异质性、持续体细胞高频突变，表达CD10与BCL6； - 活化B细胞样（ABC）亚型：基因表达谱匹配生发中心后/活化B细胞，NF-κB通路高表达与持续活化，表达IRF4与BCL2； - 未分类亚型：占10%–15%。     GEP是确定COO的金标准，但暂未实现常规临床应用；新鲜冰冻标本GEP检测受限，临床最常用IHC算法替代。Hans算法（CD10/BCL6/MUM1/IRF4）是最常用GEP替代IHC方案，任一标志物肿瘤细胞表达≥30%判为阳性。遗憾的是，Hans算法与GEP的一致性仅72%–86%。     近年Lymph2Cx等新型平台可实现石蜡包埋组织数字化GEP检测，虽多用于研究，但多项研究证实其与GEP一致性优于IHC。     目前GEP定义的COO分型中，ABC-DLBCL NOS患者预后更差。一项157例初治DLBCL接受一线利妥昔单抗免疫化疗的回顾性研究显示，GEP鉴定的ABC亚型患者5年无进展生存（PFS）与总生存（OS）显著低于GCB亚型（31% vs 76%、45% vs 80%）。另一项344例R-CHOP治疗DLBCL的研究，采用Lymph2Cx检测FFPE标本COO，结果一致：ABC亚型5年PFS 48%、OS 56%，GCB亚型分别为73%、78%。精准定义COO至关重要，其与治疗应答相关，且非GCB COO DLBCL继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）风险更高。 分子特征     C-MYC是定位于8q24的原癌基因，10%–15%初治DLBCL存在MYC重排，导致细胞存活与增殖调控异常；约半数病例同时伴抗凋亡原癌基因BCL2或转录抑制因子BCL6重排。此类基因重排通过FISH检测，定义为双打击/三打击淋巴瘤，2014年WHO分类命名为伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL-DH/TH）。该类患者占初治DLBCL的8%–10%，疾病侵袭性更强，一线R-CHOP治疗预后更差，晚期患者尤甚，且内部仍存在异质性。     Ennishi等对157例R-CHOP治疗的GCB DLBCL行RNA测序综合分析，建立双打击基因表达特征（DHITsig），可识别27%的高危GCB亚组；该组5年疾病进展率57%，其余队列81%。伴BCL2重排的HGBCL-DH/TH仅占DHITsig+高危组的50%。后续全基因组测序发现，DHITsig+患者存在常规检测无法识别的MYC/BCL2隐匿重排，可能是MYC调控异常的原因。     GCB亚型富集DH/TH亚型。MYC重排的预后价值取决于易位伴侣，MYC与免疫球蛋白（IG）伴侣易位时，不良预后作用最显著。MYC/BCL6-DH分子亚型异质性强，突变谱与MYC/BCL2-DH/TH显著不同，无突出表达特征，部分病例伴NOTCH2突变；MYC-BCL6-DH预后优于MYC-BCL2-DH。因此，WHO第5版分类将MYC+BCL6重排（无BCL2重排）排除出DH实体。 蛋白表达与COO     CD5+ DLBCL占DLBCL-NOS的5%–10%，预后更差，亚裔人群更常见。     双表达淋巴瘤（DEL）指IHC检测c-MYC（≥40%）与BCL2（≥50%）过表达，约占初治病例1/3，同样预后不良。DEL在R/R DLBCL中占比可达50%，且挽救化疗+ASCT治疗预后更差。有研究提示DEL预后差与TP53突变、BCL6易位等分子改变相关。     ABC-DLBCL同时富集CD5+ DLBCL与DEL亚型。 基因亚型     全外显子测序进一步鉴定出高频突变的DLBCL新基因亚型。     Schmitz等分析574例初治DLBCL活检标本，鉴定出4种基因亚型，各有高频突变： - MCD亚型：MYD88(L265P)与CD79突变共存； - BN2亚型：BCL6融合与NOTCH2突变； - N1亚型：高频NOTCH1突变； - EZB亚型：EZH2突变与BCL2易位。     MCD/N1对应ABC型，BN2/EZB对应GCB型，各亚型对一线治疗预后不同：BN2/EZB预后良好，MCD/N1预后不良。     同期Chapuy等将304例初治未经治DLBCL分为5个聚类：2个低危ABC-DLBCL亚群（C1伴MYD88突变）、1个不良预后ABC-DLBCL亚群（C5，匹配MCD亚型，伴MYD88-L265P与CD79突变）、ABC/GCB非依赖组（C2，伴17p染色体突变/缺失）、GCB-DLBCL不良/良好风险组（C3/C4）。     研究外已开发LymphGen基因亚型分类工具，基于算法判定患者肿瘤所属基因亚型；DLBclass是另一款概率分子分类器，独立验证集对C1–C5基因亚型分类准确率达89%。 风险分层与预后评估 临床特征     近30年，国际预后指数（IPI）基于年龄＞60岁、分期、ECOG体能状态＞1分、结外受累部位＞1处，用于预测含多柔比星方案治疗侵袭性NHL的预后。利妥昔单抗时代验证的R-IPI显示，评分0–1、2、3、4–5分患者3年OS分别为91%、81%、65%、59%。NCCN-IPI整合年龄、LDH、受累部位、Ann Arbor分期、ECOG体能状态分为4个风险组，高低危区分度更佳。     3项多中心随机R-CHOP研究对比3种IPI，结果显示NCCN-IPI对OS预测最优，但三者均无法识别OS＜49%的极高危患者。尽管如此，原始IPI仍最常用于界定“高危”患者。R-CHOP治疗患者5年OS为54%–88%（IPI分层）。     IPI 1–2分队列中，＜60岁患者伴巨大肿块、LDH＞1.3×ULN为另一高危亚组，该结论在美国年轻患者队列中验证成立，但老年患者未重复出此结果。     近年基于COO与分子特征的分类可进一步识别预后不良亚组；同时，多项研究证实PET-CT与ctDNA对淋巴瘤患者的预后价值。 遗传学特征     第2节已详述遗传学特征，尤其MYC+BCL2重排的双打击淋巴瘤与高危疾病相关，双表达淋巴瘤同样影响预后。     近年临床研究最常将高危LBCL定义为IPI 3–5分或双打击淋巴瘤。 PET/CT     PET/CT是目前DLBCL分期与疗效评估的首选影像学手段。临床常用Deauville评分（病灶FDG摄取与肝、脾、纵隔血池对比）评估疗效，但中期及治疗结束评估时存在局限。PET/CT阴性预测值优异，但感染、炎症、创伤、正常生理状态易致假阳性，阳性预测值偏低，导致Deauville评分早期疗效预测结果不一。     其他量化指标可提升评估准确性：回顾性分析Ⅲ期REMARC研究（≥60岁DLBCL患者一线R-CHOP后，来那度胺维持vs安慰剂），采用总代谢肿瘤体积（TMTV，所有淋巴结/结外病灶代谢体积之和）评估；基线TMTV＞220可识别无事件生存（EFS，HR 2.3）与OS（HR 3.3）更差的患者，且该预后价值独立于LDH、β2微球蛋白、体能状态、临床风险评分（IPI/NCCN-IPI）。     Delta SUVmax对比基线与中期扫描最高FDG摄取病灶的SUV值，可提升疗效评估可重复性。Schöder等前瞻性分析Ⅲ期CALGB 50303研究504例患者系列PET/CT，对比Deauville 5分法与FDG摄取变化率（delta SUV）；中位随访5年，2周期化疗后中期PET delta SUV≥66%可预测OS（HR 0.21），但无法预测PFS；而Deauville评分视觉评估无法预测任一终点。     另一项Ⅱ期研究纳入1073例初治CD20+淋巴瘤（609例DLBCL），予2周期R-CHOP后行中期PET-CT（iPET），阴性定义为delta SUVmax＞66%；iPET阴性患者随机分R-CHOP×4组或R-CHOP×4+2周期利妥昔单抗组，iPET阳性患者随机升级伯基特方案组或R-CHOP×6组。87.5%患者iPET阴性，12.5%阳性；事后分析显示，delta SUV法（非Deauville评分）可精准预测阴性患者2年PFS（79.4% vs 36.7%）与OS（88.2% vs 59%）。但基于iPET阳性升级细胞毒治疗未改善预后，印证中期PET/CT指导DLBCL治疗的局限。 循环肿瘤DNA（ctDNA）     循环游离DNA（cfDNA）由正常/肿瘤细胞死亡后持续释放入血。DLBCL的可测量残留病（MRD）检测采用二代测序（NGS）技术，识别克隆性肿瘤免疫球蛋白重链序列（如clonoSEQ），或通过肿瘤特异性突变深度测序（CAPP-Seq）。Phased-Seq可识别同一条DNA链上的多个突变，而非单一突变，背景错误率更低，检测灵敏度更高。与慢性淋巴细胞白血病（CLL）不同，流式细胞术因LBCL淋巴瘤细胞活性差，暂不用于MRD检测。     cfDNA监测优势为无创、可追踪克隆进化、实时发现治疗中新发突变，为靶向治疗提供依据。一项里程碑研究回顾性分析126例未经治DLBCL（3项R-EPOCHvsEPOCH研究队列）的治疗前肿瘤标本与系列血清标本，通过NGS检测克隆性VDJ重排ctDNA；治疗结束后定期行CT扫描与同步血清检测，中位随访11年，监测期ctDNA阳性对复发的阳性预测值88.2%，阴性预测值97.8%，较临床进展提前3.5个月检出。     ctDNA的早期复发预测价值已在多项研究中验证，包括高危患者、异基因造血干细胞移植后、R/R患者接受CAR-T、BsAb、pola-BR治疗后。     目前已有前瞻性真实世界数据验证，一线R-CHOP/R-EPOCH治疗后，治疗结束（EOT）ctDNA MRD（Phased-Seq）状态的预后价值：EOT ctDNA MRD阳性患者3年PFS仅17%，阴性者85%。MRD阳性对2年PFS的阳性预测值（68%）高于PET阳性（56%），阴性预测值与PET/CT相近。此外，无论代谢完全缓解/非完全缓解亚组，MRD阳性均提示复发风险更高，支持MRD评估用于识别高危LBCL。     目前clonoSEQ为CLIA认证的临床可用检测，医保覆盖，但未获FDA批准（CLL已获批）。ctDNA因灵敏度优于标准影像学，正逐步成为DLBCL疗效评估的补充手段。临床中，若EOT PET/CT阳性且无法活检，可采用检测限＜1/100万的ctDNA检测辅助判读。     ctDNA用于前瞻性决策仍存挑战：前瞻性研究需纳入复发高危、适合巩固/升级治疗的患者，或早期疗效优异、适合降级治疗的患者；ctDNA检测方法选择、监测频率、评估时点（单时间点/变化率/治疗相关性）仍需进一步研究。 机器学习     机器学习预测治疗应答是新兴领域。最新数据证实，基于深度学习图像分析预处理基线影像学，可预测CAR-T治疗应答；该方法已在JULIET研究（tisagenlecleucel治疗R/R LBCL Ⅱ期研究）基线PET/CT图像中验证。     人工智能在淋巴瘤领域的潜在应用包括：高级影像重建、简化总病灶糖酵解/总代谢肿瘤体积等量化指标计算、基于影像学预测临床结局。临床落地需解决工作流整合、AI误差防控、大规模验证与标准化等问题。 一线治疗     DLBCL侵袭性强但可治愈，一线治疗后无病生存2年的患者，生存期与普通人群相近。     DLBCL一线标准治疗为免疫化疗±放疗，依据疾病分期与临床风险因素调整。初治患者分为局限期（Ann Arbor Ⅰ/Ⅱ期，无巨大肿块/B症状）与进展期。利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松（R-CHP）仍是多数初治DLBCL的核心方案。 局限期     早期/局限期DLBCL约占全部病例的50%。利妥昔单抗前时代，SWOG S8736研究确立局限期标准方案：短程化疗（CHOP×3）+巩固放疗，优于CHOP×8；长期随访显示两组均存在持续复发风险，中位PFS与OS无差异（12年vs 11.1年、13.0年vs 13.7年）。SWOG S0014研究在CHOP×3+RT基础上加用利妥昔单抗，疗效显著提升，2年PFS 92%、4年OS 92%；中位随访12年，中位PFS与OS仍未达到。     多项研究确立PET指导的短程化疗±放疗策略：LYSA/GOELAMS研究纳入334例Ⅰ/Ⅱ期非巨大肿块DLBCL，R-CHOP×4后达PET代谢完全缓解（CMR）者，随机分40Gy巩固放疗组或观察组，5年生存相近（PFS 92% vs 89%、OS 92% vs 96%）。     FLYER研究（Ⅲ期、多中心非劣效）纳入592例年轻（≤60岁）Ⅰ–Ⅱ期、非巨大肿块、LDH正常、ECOG 0–1分患者，对比R-CHOP×6与R-CHOP×4+2次利妥昔单抗（无放疗巩固）；中位随访5.5年，3年PFS 93% vs 96%，确立低危患者4周期R-CHOP的标准地位。     S1001研究采用3周期R-CHOP后PET（iPET3）指导，非巨大肿块Ⅰ/Ⅱ期DLBCL患者，iPET3阴性者予1周期R-CHOP，阳性者予受累野放疗+ibritumomab tiuxetan放射免疫治疗；89%患者iPET3阴性，仅予R-CHOP×4短程治疗，5年PFS 87%、OS 89%。与FLYER不同，S1001纳入老年患者（54%＞60岁）与不良临床特征患者（14% LDH升高、73% smIPI≥1分）。     MYC重排患者可能是例外：回顾性研究显示，局限期伴MYC重排DLBCL接受R-CHOP或强化免疫化疗±放疗，2年PFS 78%、OS 86%。荷兰回顾性注册研究纳入1434例已知MYC-R状态的局限期患者，接受R-CHOP类方案；Ⅰ期患者MYC-R阳性/阴性2年PFS（89% vs 93%）与OS（均95%）无差异，Ⅱ期MYC-R阳性患者生存显著劣于阴性者（PFS 70% vs 89%、OS 79% vs 94%）；单一MYC-R或合并BCL2/BCL6重排均增加死亡与复发风险。结论：MYC-R对Ⅰ期无预后意义，Ⅱ期为不良预后因素。     现有数据支持多数局限期DLBCL采用短程免疫化疗。 进展期     进展期DLBCL约占全部病例的50%。R-CHOP疗效停滞20年后，维泊妥珠单抗+pola-R-CHP成为进展期一线根治性治疗的新标准方案；体弱患者最优方案尚无明确共识。 （1）体能状态良好患者：一线标准方案     多数体能状态良好患者一线采用pola-R-CHP或R-CHOP。     Ⅲ期POLARIX研究将初治DLBCL NOS/HGBCL、IPI 2–5分、ECOG 0–2分患者，随机分R-CHOP组或维泊妥珠单抗-R-CHP组。维泊妥珠单抗为靶向CD79b的ADC，连接细胞毒药物MMAE；替换长春新碱可避免重叠外周神经毒性。2023年4月，pola-R-CHP获FDA批准，用于初治IPI≥2分的DLBCL NOS/HGBCL，获批依据为2年PFS优于R-CHOP；5年随访数据确认，pola-R-CHP组5年PFS 65%，显著高于R-CHOP组59%，OS仍无统计学差异。     探索性亚组分析显示，IPI 3–5分、多结外受累部位、GEP定义ABC-DLBCL、免疫表型DEL患者获益最显著。临床常规难以开展GEP判定COO，IHC替代法存在20%–30%分型误差；真实世界研究采用IHC分型，pola-R-CHP在GC与非GC DLBCL中OS、CRR相近。pola-R-CHP组淋巴瘤进展死亡例数更少，但无统计学差异。     除ABC亚型外，生发中心B细胞暗区特征、HGBCL等生物标志物亚组是否同样获益尚不明确，但POLARIX结果已确立pola-R-CHP为进展期DLBCL一线SOC。 ① 双打击/三打击淋巴瘤     双打击（DLH）/三打击淋巴瘤（THL）最优方案尚未明确。129例DLH回顾性队列显示，R-CHOP（25%）与R-HyperCVAD/MA（32%）的EFS劣于DA-EPOCH-R（67%）。尽管缺乏随机前瞻性数据，DA-EPOCH-R仍为体能良好进展期患者首选方案，局限期可考虑ISRT。其他可选强化方案包括R-HyperCVAD、CODOX-M/IVAC-R，但毒性更高。     60岁以下DLH/THL患者回顾性研究对比CODOX-M/IVAC-R与DA-EPOCH-R，前者CR率更高（80% vs 58%），1/2/5年EFS更长，但OS无差异。维泊妥珠单抗在DLH/THL中的疗效尚不明确，POLARIX研究仅纳入19例（R-CHOP组5.7%）、26例（pola-R-CHP组7.9%）DLH/THL患者，样本量限制疗效评估。 ②双表达淋巴瘤     DEL患者多为ABC亚型，确诊年龄＞60岁、进展期、IPI中高危居多，因此多数采用pola-R-CHP治疗；该方案DEL人群ORR 83.3%、CRR 72.2%，主要不良反应为血液学毒性，3周期后45.3%患者出现中性粒细胞减少。     R-CHOPvsDA-EPOCH-R治疗DEL的回顾性研究结果矛盾；最大样本155例DEL分析显示，3年PFS（57.2% vs 33.2%）与OS（71.6% vs 72.2%）无差异。低危DEL（IPI＜2分）可考虑R-CHOP。 （2）体能状态良好患者：一线新方案（COO无关）     多项临床研究延续“标准免疫化疗+新药”模式，用于高危大B细胞淋巴瘤；高危LBCL预后差，CRR低至40%–60%。BsAb-化疗联合、免疫调节药物、CAR-T研究均在一线DLBCL中开展。     多项研究探索BsAb+R-CHP方案：COALITION研究纳入≤65岁、伴至少1项高危特征（IPI≥3、NCCN-IPI≥4、MYC+BCL2/BCL6重排）的LBCL患者，预期R-CHOP治疗5年PFS 46%–58%；先予1周期R-CHOP，再1:1随机分格菲妥单抗-pola-R-CHP组或格菲妥单抗-R-CHOP组，后续2周期格菲妥单抗巩固。CRS发生率低（21%），均为1–2级；CRR 98%，2年PFS 86%、OS 92%。诱导期PR患者最终均达代谢完全缓解，格菲妥单抗巩固期仍可实现ctDNA清除。基于优异的安全性与疗效，SKYGLO研究将明确格菲妥单抗在一线免疫化疗中的价值，对比格菲妥单抗-pola-R-CHP与pola-R-CHP治疗全年龄段IPI 2–5分患者。     与之不同，莫妥珠单抗+pola-R-CHP vs pola-R-CHP一线治疗DLBCL的62例研究，未显示莫妥珠单抗联合的明确获益，CR率相近（73% vs 77%），2年PFS无临床获益（82% vs 71%）。     epcoritamab+R-CHOP一线治疗高危DLBCL（IPI 3–5、DLH/THL、肿块＞10cm）的Ⅱ期研究公布3年结果：epcoritamab前4周期每周给药，5–6周期每3周给药，联合R-CHOP，后续每4周单药巩固1年；确诊至首剂中位时间4周，96%患者完成6周期R-CHOP。46例可评估患者CRR 85%、ORR 98%；33个月时80%患者无进展，87%存活，DOR 67%、CR持续率75%。2例死于感染，常见AE为CRS（60%，1级45%、2级11%、3级4%）、中性粒细胞减少（70%）、贫血（68%）、乏力（49%）、恶心（47%）、发热（43%）、注射部位反应（40%）；各IPI、COO、肿块亚组疗效一致，91%患者达uMRD。仅68%患者完成计划治疗，11%因AE停药，6%退出。该数据支撑Ⅲ期EPCORE DLBCL-2研究，对比epcoritamab+R-CHOP与R-CHOP一线治疗DLBCL。     OLYMPIA-3研究（Ⅲ期随机）对比odronextamab+CHOP与R-CHOP初治DLBCL，公布剂量爬坡队列结果：入组LBCL、IPI≥2或DLH/THL患者22例，68%完成计划治疗，与epcoritamab+R-CHOP数据高度一致；剂量水平2队列ORR与CRR均达100%，随访6个月生存数据尚不成熟。重要的是，该研究是唯一不含抗CD20单抗的一线BsAb-化疗研究，证实化疗联合BsAb时可省略抗CD20单抗，长期随访与剂量优化结果至关重要。     免疫调节药物纳入一线DLBCL治疗是另一提升策略，但数据不一致。R-CHOP+来那度胺在Ⅱ期ECOG-ACRIN E1412研究中改善PFS与OS，但Ⅲ期ROBUST研究未重复；两项研究均采用Lymph2Cx判定COO，差异点包括高危患者更少、来那度胺剂量不同（E1412：25mg d1–10；ROBUST：15mg d1–14）、ROBUST研究确诊至治疗时间更长。     First-MINDⅠb期研究探索坦昔妥单抗与坦昔妥单抗+来那度胺（COO无关）联合方案，安全性良好，坦昔妥单抗/来那度胺组疗效更优；Ⅲ期FrontMIND研究正在入组，随机双盲安慰剂对照，对比R-CHOP+坦昔妥单抗/来那度胺与R-CHOP治疗初治中高危/高危DLBCL，主要终点为PFS。     Golcadomide是口服小分子CRL4CRBN E3泛素连接酶调节剂（CELMoD），结合cereblon后诱导其构象激活，招募并降解Ikaros/Aiolos，直接杀伤肿瘤并发挥免疫调节作用，疗效与COO无关。     CC-220-DLBCL-001Ⅰb期多中心研究评估golca+R-CHOP初治侵袭性B细胞淋巴瘤的安全性，推荐Ⅱ期剂量0.4mg d1–7；2年疗效数据显示，CMR率88%，所有患者24个月无进展。高危患者定义为IPI 1–2分伴高危特征（肿块＞7cm、LDH＞1.3×ULN）或IPI 3–5分，CMR率89%，GC（94%）与非GC（82%）高危DLBCL的CRR相近。3–4级AE以血液学为主：中性粒细胞减少87%（发热性中性粒细胞减少23%）、血小板减少42%、贫血36%；非血液学AE（乏力、皮疹、胃肠道毒性）多为低级别且少见。该方案将在Ⅲ期GOLSEEK-1研究中进一步验证，双盲随机对比golca+R-CHOP×6与安慰剂+R-CHOP×6治疗高危LBCL，主要终点为研究者评估PFS。     一线减停/省略化疗的研究已获概念验证，提示未来DLBCL一线治疗有望脱离化疗。     Smart Stop研究评估靶向治疗起效后减/停化疗的可行性：初治LBCL患者予来那度胺+坦昔妥单抗+利妥昔单抗+阿卡替尼（LTRA）4周期（21天/周期），PET/CT疗效指导后续治疗；所有患者再予6周期LTRA±CHOP，按疗效与随机分组。未达CR患者予LTRA+CHOP×6；4周期LTRA后CR患者，队列1予CHOP×2+LTRA×6，队列2仅予LTRA×6（无CHOP）。中位随访22个月，入组62例患者，56%为IPI高危；4周期LTRA后ORR 90%、CRR 57%，全组2年PFS 85%。队列1（19例LTRA×4后CR+CHOP×2）仅1例非LBCL进展，30个月PFS 100%；队列2（16例LTRA×4后CR无化疗）4例进展，均予R-CHOP类方案再治疗达CR，18个月PFS 92%。B/D组结果尚未报道。证实选择性LTRA缓解患者可安全省略/减量化疗，长期随访将确认无化疗患者的治愈性。     CAR-T巩固用于初治LBCL同样可行。ZUMA-12Ⅱ期研究纳入高危淋巴瘤（DLH/THL、IPI≥3）、2周期化疗后中期PET-CT阳性（Deauville 4/5分）患者，予阿基仑赛治疗；半数患者用R-CHOP，半数以R-EPOCH为主，ORR 92%、CR 86%；47个月随访估计PFS 75%、DOR 82%、OS 81%，CAR-T输注18个月后无复发。该结果支撑正在开展的ZUMA-23研究，入组高危LBCL，对比R-CHOP/DA-R-EPOCH×6与2周期化疗+阿基仑赛，主要终点为EFS。     Rapcabtagene autoleucel（YTB323）是一线高危LBCL的在研CAR-T产品，为靶向CD19的CAR-T，制备时间＜2天，保留T细胞干性并提升体内扩增能力。 （3） 体能状态良好患者：DLBCL亚组靶向治疗     ABC DLBCL以NF-κB通路活化、慢性B细胞受体（BCR）信号为特征。非GCB DLBCL一线治疗优化研究，尝试R-CHOP联合靶向NF-κB、BCR信号的生物制剂（伊布替尼、硼替佐米、来那度胺），但未转化为患者获益。随机双盲安慰剂对照Ⅲ期PHOENIX研究（R-CHOP+伊布替尼vsR-CHOP治疗Ⅰ–Ⅳ期非GCB/ABC DLBCL）、ROBUST研究（R2CHOPvsR-CHOP治疗非GCB/ABC、IPI 2–5分DLBCL），均未显示联合方案优于R-CHOP，原因可能为COO亚组内部异质性。     亚组分析提示，年轻、MYC/BCL2过表达（DEL）患者加用伊布替尼或有获益，但老年患者毒性增加、R-CHOP剂量强度降低，抵消了淋巴瘤特异性获益。     二代非共价BTK抑制剂联合标准免疫化疗的研究正在开展，低毒性二代BTK有望克服伊布替尼联合R-CHOP的毒性问题，提升疗效。REMoDL-A研究（随机Ⅱ期）对比阿卡替尼+R-CHOP与R-CHOP，两组相对剂量强度相近，＞65岁老年患者严重胃肠道毒性有增加趋势，疗效尚未报道。ESCALADE研究（随机Ⅲ期）聚焦≤65岁初治非GCB样DLBCL，先予1周期R-CHOP，GEP确认为非GCB（ABC/未分类）后，随机分阿卡替尼+R-CHOP与安慰剂+R-CHOP，主要终点为PFS。     DEL的在研策略包括R-CHOP联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、BTK抑制剂。中国DEB研究（随机Ⅲ期）对比西达本胺+R-CHOP与R-CHOP初治DEL DLBCL，达CR患者予西达本胺巩固24周或安慰剂；中位随访3年，3年EFS 57% vs 48%。高选择性BTK抑制剂奥布替尼联合R-CHOP治疗DEL的研究正在开展，数据尚不成熟。     最新研究尝试基于基因亚型优化一线治疗：GUIDANCE-01研究（随机Ⅱ期）纳入128例中高危初治DLBCL，分R-CHOP组与R-CHOP+靶向药物组（按基因亚型选药）。20基因算法（类似LymphGen）分为6个基因亚型：MCD样/BN2样（BCR/NF-κB信号异常）予伊布替尼+R-CHOP；EZB亚型（表观修饰突变）予西达本胺+R-CHOP；TP53突变型予地西他滨+R-CHOP；N1/NOS予来那度胺+R-CHOP。匹配策略显著提升CRR、2年PFS与OS，但研究存在未验证基因算法、样本量不足、非盲、单中心中国研究等局限。     GUIDANCE-02研究（随机Ⅲ期）扩大至1100例，采用验证的38基因算法LymphPlex；R-CHOP-X组中，MCD样/BN2样/N1样予奥布替尼，EZB样/ST2样/NOS予来那度胺，TP53突变予地西他滨+R-CHOP，主要终点为PFS，中国58家中心开展，2025年3月已随机1043例。     美国国家临床试验网络计划开展Ⅲ期研究，采用DLBclass基因分型；初治DLBCL患者予1周期标准方案（pola-R-CHP/R-CHOP），DLBclass基因分型后，随机分pola-R-CHP组或pola-R-CHP+靶向药物组。 （4）体弱患者 ①标准方案     老年患者ABC DLBCL占比升高，可能与衰老相关免疫衰老有关；老年人B细胞受体多样性下降，体内存在B细胞克隆扩增，DLBCL恶性克隆可能在衰老相关B细胞克隆背景下发生。EBV+DLBCL在老年人群常见，且多为ABC亚型。     老年/伴合并症体弱患者临床管理极具挑战，体能允许时优选R-CHOP/pola-R-CHP；≥60岁患者3年无失败生存率53%。R-mini-CHOP常用于老年/体弱患者的根治性治疗，疗效劣于全量R-CHOP（＜80岁或体能良好患者），但优于姑息治疗。     荷兰一项倾向匹配人群研究对比中位年龄81岁患者，2年PFS 51% vs 68%、OS 60% vs 75%。未发表方案可将多柔比星替换为吉西他滨/依托泊苷（R-CEPP/R-CDOP/R-GCVP）。FIL老年项目分析对比姑息与根治性治疗，≥85岁患者接受含蒽环类药物（无论剂量强度）的疗效优于未接受者。因此，老年患者需平衡剂量强度与毒性，G-CSF预防至关重要，可降低感染与长期血细胞减少风险；老年患者可考虑泼尼松预处理±利妥昔单抗，改善体能状态并降低毒性，最大样本分析未显示生存获益，但可减少化疗延迟。     姑息治疗患者中，利妥昔单抗可改善2年OS（42% vs 22%），提示即使无法耐受标准全量治疗，老年/体弱患者仍可从淋巴瘤靶向治疗获益。 ②未知领域与在研方案     老年/体弱患者最优方案选择的核心难点，是缺乏统一的衰弱评估工具与不耐受治疗预测标准，临床无统一工具可用。     多数研究将年轻患者定义为≤65岁，但65–80岁甚至更高龄患者仍可能耐受全量化疗，实际年龄无法预测淋巴瘤治疗耐受性。多数工具仅在化疗人群中验证，不适用于免疫治疗为主的方案；现有多种老年评估工具 validated in DLBCL，但无统一工具用于风险分层与入组标准，患者也未常规按老年风险分层。此外，老年/体弱人群研究多为单臂Ⅱ期，方案间对比困难。     该人群现有两大研究方向：R-mini-CHOP基础上加用药物；完全省略化疗。     目前已有随机研究开展：SWOG1918研究基于老年DLBCL患者肿瘤甲基化水平升高，对比R-mini-CHOP±口服azacitadine，采用FIL EPI工具评估衰弱，分层并通过系列老年综合评估（CGA）评价治疗对功能状态的影响。ARCHED研究（随机Ⅲ期）对比阿卡替尼+R-mini-CHOP与R-mini-CHOP，入组＞80岁或61–80岁不耐受R-CHOP患者。POLAR BEAR研究（随机Ⅲ期，北欧淋巴瘤组）对比R-mini-CHOP×6与pola-R-mini-CHP，入组≥80岁或≥75岁伴衰弱（简化CGA评估）患者，主要终点为PFS。     多项研究探索BsAb+R-mini-CHOP：epcoritamab+R-mini-CHOP（EPCORE NHL-2）2025 ASH数据显示，入组≥75岁或≥65岁伴合并症患者，予epcoritamab+R-mini-CHOP×6+2周期epcoritamab单药；28例患者CRR 86%，2年PFS 76%、OS 82%，85%达ctDNA uMRD。GLORY研究（单臂Ⅱ期）采用格菲妥单抗-pola联合，iPET2指导pola-R-mini-CHOP周期数降级：2周期格菲妥单抗-pola后iPET2阴性者予格菲妥单抗-pola-R-mini-CHOP×4，阳性（非PD）者予×6周期。     多项研究探索老年/体弱/不耐受患者无化疗方案，基于BsAb在R/R领域的成功，以BsAb替代化疗 backbone。MorningSun研究（Ⅱ期）探索皮下莫妥珠单抗固定疗程（最长1年）治疗该人群，12个月随访CRR 59%、PFS 69%。EPCOR DLBCL-3研究探索epcoritamab固定疗程1年，结果与单药莫妥珠单抗高度一致：15个月随访ORR 70%、CRR 58%，12个月PFS 54%、OS 65%。     R-pola-格菲妥单抗无化疗方案（Ⅱ期）2025 ASH初步数据亮眼：入组80例不耐受全量R-CHOP患者，激素预处理后予R-pola-格菲妥单抗×6+6周期格菲妥单抗巩固；中位年龄80岁，2/3为IPI中高危，91%简化老年评估（sGA）判定为不耐受/衰弱，80%完成全疗程；15个月随访，1年PFS 85%、OS 90%。     其他无化疗方案聚焦一线BTK抑制剂：泽布替尼+利妥昔单抗+来那度胺（ZR2）Ⅱ期研究入组40例≥75岁患者，CRR 65%，2年PFS 67%、OS 82%；疗效与COO、基因亚型、DEL状态、IPI等传统预后因素无关，而肿瘤微环境“免疫活化”（HLA Ⅰ/Ⅱ类高表达、常规1型树突状细胞数量与活化增加）与应答相关。ZR2vsR-mini-CHOP治疗≥70岁不耐受/衰弱初治DLBCL的随机研究正在开展。阿卡替尼+利妥昔单抗（ACRUE）Ⅱ期研究入组≥80岁或65–79岁不耐受免疫化疗患者，予利妥昔单抗8周期+阿卡替尼28周期，主要终点为毒性。 复发/难治性DLBCL     R/R DLBCL仍是临床治疗挑战。尽管R/R阶段有至多2种根治性选择，但并非所有患者均为理想候选；且现有方案耗时久、毒性高。近期欧美人群研究显示，约32%符合条件患者未接受二线治疗，三线及以后44%患者未接受治疗。可行时，每次复发均建议活检，尤其CAR-T/BsAb治疗前后，因多线靶向CD19/CD20治疗后可能出现靶抗原丢失，BsAb治疗后尤甚。     总体而言，CAR-T与BsAb方案为COO无关，其余方案应答与COO相关者会特别说明。 体能状态良好患者：根治性选择 （1）CAR-T（二线及以后）     二线及以后根治性治疗包括靶向CD19的CAR-T、挽救免疫化疗+ASCT。原发难治或12个月内复发的体能良好DLBCL患者，靶向CD19 CAR-T为当前标准方案。     现有获批CAR-T均靶向CD19（泛B细胞标志物，多数淋巴瘤细胞表达）。二线CAR-T获批基于ZUMA-7与TRANSFORMⅢ期随机研究，入组ASCT适宜、一线难治或12个月内复发患者，对比CAR-T与挽救CIT+ASCT（化疗敏感患者）；两项研究均达主要终点，CAR-T组EFS更优。     ZUMA-7研究（阿基仑赛）中位随访47.1个月，阿基仑赛组中位OS未达到（4年OS 54.6%），ASCT组31.1个月（4年OS 45%），显示生存获益。二线liso-cel3年随访未显示OS获益（36个月OS 63% vs 52%），因ASCT组66%患者交叉至liso-cel组；但确认缓解持久，多数复发发生于6–12个月，4年随访PFS 52%、OS 61.5%。     除阿基仑赛、lisocabtagene maraleucel外，tisagenlecleucel获批用于三线及以后R/R LBCL，但BELINDA研究未显示其二线优于ASCT，故未获批二线。CAR-T治疗5年以上长期数据支持，约30%–40% LBCL患者可获治愈。     ASCT不耐受患者，无论一线治疗后复发时间，阿基仑赛与liso-cel均为标准方案，依据ALYCANTE与PILOT研究，缓解持久，1年缓解率高，中位缓解持续2年。 （2）CAR-T耐药与探索性方案     CAR-T耐药机制主要分3类： 1. CAR-T细胞耗竭/功能异常导致CAR-T功能缺陷； 2. 肿瘤内在耐药：抗原阳性/阴性复发； 3. 免疫抑制性“冷”肿瘤微环境。     法国DESCAR-T注册研究分析显示，43.3%（238/550）患者进展/复发，中位随访7.9个月；CAR-T失败患者中，66%为疾病进展，38.9%输注时LDH升高；失败中位时间2.7个月，22.7%为极早期失败（0–30天）、42.9%早期失败（31–90天）、34.5%晚期失败（＞90天）；失败后中位PFS 2.8个月、OS 5.2个月。极早期复发、输注时高LDH提示PFS与OS更差；仅来那度胺可改善CAR-T失败后生存，ORR 11%（CR 6%–7%），PFS2 3.8个月，可能存在选择偏倚。     Peri-CART联盟报告13中心514例B-NHL患者CAR-T治疗数据，CAR-T采集前治疗线数越多、桥接治疗越多，PFS与OS越差。与DESCAR-T数据一致，CAR-T失败后中位OS仅5.5个月、PFS2 2.8个月；CAR-T后30天疾病进展患者OS 2.9个月，显著差于SD/PR患者（8个月）。多因素分析显示，CAR-T失败后首选化疗患者的PFS2劣于非化疗方案（2.2 vs 2.9个月）；pola+BR、来那度胺为基础的方案PFS2更优；异基因造血干细胞移植可使半数以上患者1年持久缓解。     前瞻性研究显示，CAR-T经治患者接受BsAb、维泊妥珠单抗治疗可获显著应答；同时BsAb可触发CAR-T扩增，为S2114研究（CAR-T后PR/SD患者予莫妥珠单抗±维泊妥珠单抗巩固）、ACCRU-LY-2201研究（CAR-T后PR患者随机epcoritamabvs观察组）提供依据，ACCRU-LY-2201排除巨大肿块患者。     为克服CD19/CD20阴性复发，需开发新靶点。尽管单中心Ⅰ期数据亮眼，多中心Ⅱ期CD22 CAR-T研究因IEC-HS发生率高、应答持续时间短于预期（生产工艺变更、纳入CD22阴性淋巴瘤患者）提前终止；同靶点新研究正在入组。靶向BAFF-R的CAR-T是早期潜力方向。     双靶点CAR-T（CD19/CD20、CD19/CD22）可预防抗原阴性复发、提升疗效，在研中，但目前未显示突破性获益。     四代“装甲”CAR-T可克服免疫抑制微环境，如分泌IL-18的CD19装甲CAR-T，可在标准CAR-T失败患者中起效。     更幼稚T细胞制备的CAR-T与细胞耗竭减少、疗效提升相关；制备工艺优化（更短培养时间、CD62L+富集）可提升幼稚/中心记忆T细胞比例，增强疗效，产品组成与长期数据仍需积累。     CAR-T功能异常的干预手段包括药物/营养调控、异体CAR-T、异体CAR-NK、诱导多能干细胞（iPSC）来源细胞；同时R/R DLBCL进展迅速，患者常无法等待自体CAR-T制备，凸显快速制备或“现货”异体产品的需求，且异体产品T细胞更健康、耗竭更少。     CRISPR编辑的异体抗CD19 CAR-T（vispacabtagene regedleucel，原CB-010）初步疗效优异，毒性可控，是拓宽CAR-T应用场景的关键；现有CAR-T毒性谱限制其仅能在专科中心开展。 （3）自体造血干细胞移植     一线治疗后＞12个月复发、ASCT适宜的体能良好患者，标准二线根治性方案为含铂挽救免疫化疗（R-ICE/R-DHAP/R-DHAX/R-GDP），化疗敏感（含PR）患者行ASCT。 CAR-T不耐受或CAR-T后复发患者 （1）双特异性抗体单药（三线）     CD20×CD3 BsAb epcoritamab、格菲妥单抗于2023年获美国批准，用于三线及以后DLBCL。格菲妥单抗静脉给药，最长治疗1年；epcoritamab皮下给药，持续给药至进展/毒性。除起始剂量爬坡期CRS外，主要毒性为感染，感染风险与总暴露时间相关，与疗程是否固定无关。17%患者因AE停用epcoritamab，1/4患者出现3级以上感染；3%患者因AE停用格菲妥单抗，15%出现3级以上感染。     重度预处理DLBCL患者中位PFS仅4–5个月，但两者CR率相近（约40%），格菲妥单抗中位CR持续时间30个月，epcoritamab38个月。epcoritamab4年随访仅18/157例继续用药，平均用药时长12个月。     245例学术中心epcoritamab/格菲妥单抗真实世界数据显示，疗效低于注册研究：ORR 52%、CRR仅25%，PFS 2.3个月、OS 7.8个月；原因可能为入组更高危患者，多不符合注册研究入组标准。基线CD20表达与更长PFS相关，再次强调用药前活检评估靶抗原的重要性；随访仅6个月，但CR持久，与注册研究一致，需长期随访确认。epcoritamab组3级以上CRS更高，意义尚不明确。     CD20×CD3 BsAb后抗原阴性复发比例高，需开发新靶点BsAb；如AZD0486（CD19×CD3）Ⅰ期研究，重度预处理DLBCL患者CR 33%，CAR-T经治患者CR 29%，CRS轻微（1/3患者为1级），ICANS 27%；BAFF-R×CD3 BsAb在研。 （2）双特异性抗体联合方案（二线及以后）     BsAb单药的局限是需2–3周剂量爬坡缓解CRS，快速进展疾病处理困难；因此BsAb+化疗/ADC可快速控制疾病，且毒性低于获批CAR-T，可及性更高。 ①双特异性抗体+化疗     BsAb+挽救化疗疗效优于利妥昔单抗+化疗。Ⅲ期STARGLO研究2:1随机，二线格菲妥单抗+吉西他滨/奥沙利铂（格菲妥单抗-gem/ox）vs利妥昔单抗+吉西他滨/奥沙利铂（R-gem/ox）；12周期格菲妥单抗+8周期gem/ox（q3w），中位随访11.3个月达主要终点OS，格菲妥单抗-gem/ox组中位OS 25.5个月，R-gem/ox组12.9个月，PFS同样延长（13.9 vs 3.6个月）；该方案已获欧盟批准，美国暂未获批。ODAC会议担忧研究50%为亚裔，北美患者仅25例，亚组分析显示北美患者格菲妥单抗-gem/ox疗效数值劣于R-gem/ox，欧洲患者获益与总队列一致。     epcoritamab+gem/ox用于2线及以后ASCT不耐受患者的EPCORE-NHL 2研究（单臂Ⅱ期），入组103例，ORR 85%，超过预设15%提升阈值；中位随访13.2个月，PFS 11.2个月，2年随访48%患者无进展。两项研究设计差异：epcoritamab持续给药vs格菲妥单抗固定1年疗程，gem/ox给药频率不同（EPCORE q2w、STARGLO q3w）。NCCN指南将两者纳入一线治疗后＞12个月复发、ASCT不耐受患者的二线及以后选择。 ②双特异性抗体+ADC     BsAb+ADC是R/R DLBCL的推荐选择，且已证实疗效优于标准化疗。     莫妥珠单抗+维泊妥珠单抗（莫妥珠单抗-pola）Ⅰb/Ⅱ期研究证实方案可行、缓解持久；Ⅱ期随机队列（≥1线治疗后）对比固定疗程皮下莫妥珠单抗-pola与R-pola，莫妥珠单抗周期1–8给药，周期1阶梯剂量，维泊妥珠单抗周期1–6 d1，利妥昔单抗周期1–8 d1；主要终点BORR，莫妥珠单抗-pola组ORR 78% vs 50%、CRR 58% vs 35%，中位随访18个月，中位PFS未达到vs 6.4个月，DOR未达到vs 10.1个月。莫妥珠单抗-pola组CRS 10%（4/40），严重感染23%（R-pola组18%），3例因AE停药（周围神经病变、新冠），R-pola组2例（周围神经病变、肢体疼痛）。     SUNMO研究随机208例ASCT不耐受R/R LBCL患者，皮下莫妥珠单抗-polavsR-GemOx；中位随访23个月达主要终点ORR与PFS，莫妥珠单抗-pola组ORR 70% vs 40%、PFS 11.5 vs 3.8个月；CRS发生率低（26%，多为发热，2–3级＜5%），主要发生于周期1；3级中性粒细胞减少率相近，莫妥珠单抗-pola组3级以上血小板减少、贫血更低，周围神经病变更少（24% vs 42%）；但任何级别感染更高（51% vs 31%），新冠感染更多（15% vs 3.1%）。研究CAR-T经治患者极少，该高危人群数据缺失。该研究确立莫妥珠单抗-pola（BsAb+ADC）优于R-GemOx，成为R/R领域新标准。     格菲妥单抗+维泊妥珠单抗Ⅰb/Ⅱ期研究，22%患者CAR-T经治，ORR 78%、CRR 60%，中位随访33个月，PFS 12.3个月、OS 34个月；CRS 43%（多1–2级），9%患者5级AE，15%因AE停药；跨研究对比提示毒性高于莫妥珠单抗-pola，疗效相近。     LOTIS-7研究评估替朗妥昔单抗联合方案，替朗妥昔单抗+格菲妥单抗队列：格菲妥单抗标准给药，替朗妥昔单抗 q2w联合共8周期，后续4周期格菲妥单抗单药；主要终点安全性，41例LBCL初步数据显示毒性可控（CRS 39%，3级2.5%，无4–5级CRS/严重ICANS），替朗妥昔单抗已知AE未增加；ORR 93%、CRR 87%。     综上，BsAb+ADC组合ORR与PFS优异，疗效可能优于BsAb+化疗或BsAb单药，需长期随访明确缓解持久性。 （3）CAR-T与双特异性抗体的治疗顺序     BsAb±ADC与CAR-T的最优顺序尚不明确，选择受可及性（CAR-T专科中心）、肿瘤抗原表达、DLBCL进展速度影响。     CAR-T后BsAb单药疗效优于其他标准方案，但仍不理想，仅约30%患者达CR；该CR率可能被高估，因BsAb研究要求CAR-T输注后洗脱≥1个月。总体而言，CAR-T后短期内接受BsAb疗效更差，尤其3–9个月内；早期复发（＜3个月）CRR 10%、PFS 2.2个月，中期（4–6个月）CRR 25%、PFS 3.7个月，晚期（≥6个月）CRR 45%、PFS 10.5个月。     另一真实世界研究19例患者BsAb治疗前后配对活检，90%患者进展时CD20表达丢失，对治疗顺序有重要指导意义，尤其未来BsAb前移至更早线数时。     BsAb后CAR-T的疗效同样关键：DESCAR-T注册研究小样本分析，CD20×CD3 BsAb后接受CD19 CAR-T的R/R LBCL患者，末次BsAb至CAR-T输注中位间隔约3个月，估计1年PFS 42%、OS 55%；倾向匹配BsAb初治对照组，疗效、毒性相近，提示BsAb暴露后CAR-T仍有效（靶点不同），BsAb耐药不影响CAR-T的ORR。     临床实践中，CAR-T仍为二线首选，因长期持久缓解数据确凿；但BsAb+ADC组合可及性更高、起效更快，适合快速进展DLBCL患者。 （4）抗体药物偶联物     维泊妥珠单抗为靶向CD79b的人源化单抗，连接MMAE，获批依据GO29365Ⅱ期研究：80例ASCT不耐受、≥1线治疗后R/R DLBCL患者，随机pola-BRvsBR；中位随访27个月，ORR 45% vs 17.5%、CR 40% vs 15%、DOR 12.6 vs 7.7个月；4年生存随访确认pola-BR组PFS与OS获益。     POLARGO研究（随机Ⅲ期）对比pola-R-GemOx与R-GemOx最多8周期，入组ASCT不耐受、≥1线治疗后DLBCL患者250例，达主要终点OS：pola-R-GemOx组19.5个月，R-GemOx组12.5个月；GEP分型显示GC与ABC DLBCL均获益。pola-R-GemOx组AE更高：血小板减少、感染、周围神经病变，停药率更高，5级AE（感染）更多（23% vs 8%）。因此，pola-R-GemOx或莫妥珠单抗-pola是CAR-T不耐受（二线及以后）或CAR-T后复发（三线及以后）R/R DLBCL的最活跃pola组合；一线pola-R-CHP对后续pola方案应答的影响尚不明确。     替朗妥昔单抗为靶向CD19的人源化单抗，连接吡咯并苯二氮卓二聚体（PBD）毒素，获批依据LOTIS-2Ⅱ期单臂研究：183例≥2线治疗后R/R B-NHL患者，138例DLBCL可评估，ORR 42.3%、DOR 4.5个月；≥75岁、原发难治、DLH/THL患者ORR分别为55.6%、23.3%、21.7%。LOTIS-5研究（随机Ⅲ期）对比替朗妥昔单抗+利妥昔单抗与R-GemOx，入组≥1线治疗后ASCT不耐受R/R DLBCL患者，已完成入组，主要终点PFS。     brentuximab vedotin+来那度胺+利妥昔单抗（BV+len+R）于2025年2月获批，用于三线及以后、ASCT/CAR-T不耐受R/R DLBCL。ECHELON-3研究（随机双盲安慰剂对照Ⅲ期）对比BV+len+R与安慰剂+len+R，中位随访16个月，BV+len+R组OS 13.8 vs 8.5个月、PFS 4.2 vs 2.6个月；无论COO、CD30表达均有效。该方案已获批，但中位PFS较短，通常序贯于CAR-T、BsAb组合之后。 （5）坦昔妥单抗+来那度胺     坦昔妥单抗+来那度胺（坦昔妥单抗-len）获批用于二线及以后、ASCT不耐受患者；需注意ASCT不耐受患者若体能良好仍可能CAR-T适宜。L-MIND研究（Ⅱ期）入组1–3线治疗后ASCT不耐受R/R DLBCL患者，静脉坦昔妥单抗（Fc段修饰，增强ADCC/ADCP）+口服来那度胺12周期，后续坦昔妥单抗单药至进展；主要终点ORR，中位随访13.2个月，ORR 60%、CR 43%，中位起效时间2个月。3级以上AE以中性粒细胞减少最常见（48%），51%患者出现严重AE，25%因AE停药。5年随访数据显示中位PFS 11.6个月，ORR 57.5%、CRR 41.3%；2–3线治疗患者ORR 47.5%、CRR 30%、中位PFS 7.6个月；无论治疗线数，中位DOR未达到。一线治疗后＞12个月复发患者ORR 85%，高于原发难治/＜12个月复发（50%）；非GCB表型ORR 68%，高于GCB（47%），但25%患者无法分型，限制COO疗效分析。     2020年坦昔妥单抗-len获FDA批准用于ASCT不耐受DLBCL，但真实世界需优化患者选择以复制研究疗效。CAR-T经治患者真实世界ORR仅19%，初治患者36%，PFS更短（1.7 vs 2.8个月），可能与真实世界患者预处理更重相关。     坦昔妥单抗后CD19丢失的研究较少，小样本提示发生率低于CD20×CD3 BsAb；基础研究提示坦昔妥单抗后“CD19丢失”为抗原遮蔽，非真正丢失；用药后3–4周内活检CD19阴性，＞3–4周则转为阳性。因此坦昔妥单抗序贯CAR-T需谨慎，待明确抗原丢失风险与对CAR-T的负面影响后再推广。 COO指导的治疗 （1）塞利尼索     塞利尼索为口服可逆Exportin 1（XPO1）抑制剂，2020年获FDA批准用于≥2线治疗后R/R DLBCL，获批依据国际Ⅱ期SADAL研究：入组ASCT不耐受/难治、ECOG 0–2、≥2线治疗后R/R DLBCL患者，塞利尼索每周d1、d3给药至进展/毒性；ORR 28%（CR 12%、PR 17%），DOR 9.3个月，PFS 2.6个月。GCB DLBCL患者应答更佳（ORR 34% vs 21%、CR 14% vs 10%），c-myc IHC＜40%患者ORR更高（42% vs 13%）。塞利尼索作用机制新颖、给药便捷，但3–4级血液学毒性发生率近100%。     塞利尼索联合挽救化疗治疗伴TP53异常R/R DLBCL的研究正在开展，体外提示与顺铂协同增效。     随着R/R领域有效方案增多，塞利尼索的定位仍需结合毒性谱进一步明确。 （2） ViPOR（维奈克拉+伊布替尼+泼尼松+奥妥珠单抗+来那度胺）     该方案暂未广泛应用于临床，但证实固定疗程无化疗方案可诱导长期持久缓解，甚至在无CAR-T/ASCT的情况下实现治愈。     方案设计基于多通路同步靶向更有效：伊布替尼抑制BCR依赖的NF-κB活化、糖皮质激素抑制BCR信号、维奈克拉抑制BCL2、来那度胺降解Ikaros/Aiolos间接调控NF-κB，奥妥珠单抗增强抗体依赖细胞毒性。     一项单臂Ⅱ期研究纳入61例R/R DLBCL患者，接受ViPOR方案治疗，其中非GCB亚型占72%，IPI≥3分占59%，原发难治占54%，双打击或三打击淋巴瘤占13%。总客观缓解率79%，完全缓解率64%，中位随访24个月，2年无进展生存率57%，总生存率66%。达到完全缓解的患者中，88%在2年时仍维持缓解，且多数在完成固定疗程治疗后未再接受其他抗肿瘤治疗。安全性方面，最常见3级及以上不良事件为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，感染发生率较低，无治疗相关死亡。该方案尤其对非GCB、TP53野生型、MYD88突变或CD79突变患者疗效突出，为无法接受CAR-T或ASCT的高危R/R DLBCL提供了无化疗治愈可能。 其他靶向与免疫治疗 （1）来那度胺     单药来那度胺在R/R DLBCL中客观缓解率约20%–30%，完全缓解率不足10%，缓解持续时间较短。其疗效存在明显亚型差异，非GCB亚型应答率显著高于GCB亚型，可能与其对NF-κB通路、免疫微环境及MYC/BCL2通路的调控相关。来那度胺更多以联合方案形式应用，如与坦昔妥单抗、利妥昔单抗、维泊妥珠单抗、BTK抑制剂或双特异性抗体联用，以提升缓解深度与持久性。 （2） 伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼、匹妥布替尼     伊布替尼单药治疗R/R DLBCL的客观缓解率约20%–30%，同样以非GCB亚型获益更显著，尤其伴MYD88 L265P突变的MCD亚型。由于单药疗效有限，伊布替尼主要用于联合方案，如与R-CHOP、来那度胺、利妥昔单抗、双特异性抗体或CAR-T桥接治疗。在老年、体弱或无法耐受强化化疗的患者中，伊布替尼联合利妥昔单抗和来那度胺的无化疗方案可作为替代选择。阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼、匹妥布替尼作为新一代BTK抑制剂，在R/R DLBCL中均展现出良好的应用前景，毒性更低，疗效可控，多与其他药物联合使用。 （3） 维奈克拉、索托克拉     维奈克拉单药在R/R DLBCL中整体缓解率不高，约10%–20%，但对BCL2高表达、双表达淋巴瘤、双打击淋巴瘤及GCB亚型存在一定疗效。临床多采用联合策略，如与来那度胺、利妥昔单抗、伊布替尼、化疗或双特异性抗体联用，以克服耐药、提高深度缓解率。ViPOR等多药联合方案中，维奈克拉是关键组成部分，可显著提升BCL2驱动淋巴瘤的杀伤效果。索托克拉作为新型BCL2抑制剂，在R/R DLBCL中的研究仍处于早期阶段，初步显示出与维奈克拉相似的作用特点。 （4）免疫检查点抑制剂     PD-1/PD-L1抑制剂单药在R/R DLBCL中疗效有限，客观缓解率不足10%，仅少数EB病毒阳性、结外或免疫豁免部位淋巴瘤可能获益。目前主要探索方向为联合治疗，如与双特异性抗体、CAR-T、ADC、来那度胺或化疗联用，以逆转免疫抑制微环境、增强T细胞功能、延长缓解持续时间。相关研究多处于早期阶段，尚未形成标准治疗推荐。 特殊部位与特殊人群 原发中枢神经系统淋巴瘤     原发中枢神经系统淋巴瘤是一类高度侵袭性、预后较差的结外淋巴瘤，以DLBCL为主，多为非GCB亚型，常伴MYD88 L265P、CD79B、BCL6等突变。标准一线治疗为含大剂量甲氨蝶呤的诱导化疗，后续行全脑放疗或自体造血干细胞移植巩固。老年、体弱或肾功能不全患者可采用减毒方案或基于替莫唑胺、伊布替尼、来那度胺的无化疗组合。  复发/难治患者可选择伊布替尼、来那度胺、维奈克拉、PD-1抑制剂、CD20×CD3双特异性抗体或靶向CD19 CAR-T治疗。多项早期研究显示，epcoritamab、格菲妥单抗等双特异性抗体在原发中枢神经系统淋巴瘤中可透过血脑屏障、实现中枢病灶缓解，安全性可控，为无法耐受化疗或多线复发患者提供新选择。CAR-T在原发中枢神经系统淋巴瘤中的应用仍处于探索阶段，中枢神经毒性、ICANS风险较高，需严格筛选患者与中心经验。   原发睾丸淋巴瘤      原发睾丸淋巴瘤多见于老年男性，病理以DLBCL为主，多为非GCB亚型，对侧睾丸、中枢神经系统复发风险高，预后相对较差。标准治疗为患侧睾丸切除术后，采用含蒽环类或含大剂量甲氨蝶呤的方案全身治疗，同时行对侧睾丸预防性放疗与中枢预防。复发后治疗策略同晚期DLBCL，可采用双特异性抗体、ADC、CAR-T等新型疗法，中枢复发者参照原发中枢神经系统淋巴瘤处理。   老年与衰弱患者      老年（≥75岁）或衰弱DLBCL患者因合并症多、器官功能下降、骨髓储备差、治疗耐受性低，治疗目标在根治与姑息之间需个体化权衡。体能状态较好者可采用减量免疫化疗，如R-mini-CHOP、pola-R-mini-CHP；无法耐受化疗者可采用无化疗方案，如双特异性抗体单药、BTK抑制剂联合利妥昔单抗/来那度胺、坦昔妥单抗联合来那度胺等。治疗中需加强支持治疗，包括造血生长因子、抗感染、营养支持与功能评估，以降低毒性、维持生活质量。   Richter转化      Richter转化是慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤向侵袭性大B细胞淋巴瘤转化，预后极差，传统化疗疗效有限。一线治疗推荐临床试验，可采用强化挽救化疗、自体/异基因造血干细胞移植。新型治疗中，双特异性抗体、ADC、CAR-T均显示一定疗效，尤其CD20×CD3双特异性抗体联合化疗或ADC方案可快速实现深度缓解，部分患者可桥接移植或获得长期无病生存。  总结与展望      DLBCL是一组高度异质性疾病，从传统免疫化疗到靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗，治疗模式已发生根本性转变。pola-R-CHP确立了新的一线标准治疗，显著改善高危患者无进展生存。双特异性抗体、抗体药物偶联物、CAR-T细胞治疗极大拓展了复发/难治患者的治愈可能，部分无化疗方案可在保证疗效的同时降低毒性，适用于老年、衰弱或不耐受化疗人群。       基于起源细胞、基因突变、表达谱、ctDNA MRD、PET/CT等多维风险分层，可更精准识别高危亚组并指导升级或降级治疗，实现个体化精准医疗。     未来研究方向包括： 1. 进一步优化一线治疗，减少化疗依赖，推动无化疗方案进入早期一线；  2. 基于分子亚型的靶向治疗匹配，如MCD、BN2、EZB、N1等亚型的特异性联合方案；  3. 提高CAR-T可及性，降低毒性，开发现货型异体CAR-T、双靶点CAR-T与装甲CAR-T；  4. 明确双特异性抗体与CAR-T的最佳治疗顺序、组合模式与耐药后策略；  5. 建立统一的衰弱评估、疗效评估与MRD监测体系，指导临床决策；  6. 探索新发靶点与新型药物，如新型ADC、双特异性抗体、小分子抑制剂、免疫调节剂等。      随着多维组学、人工智能与新药研发的快速推进，DLBCL将逐步进入精准分型、精准治疗、全程管理的新时代，更多患者有望实现治愈与长期高质量生存。 声明：尽管本公众号译者对本文进行了二轮审校，以尽力确保内容的准确和完整，但仍然可能存在翻译，所提供的原文为非正式版本。可能存在排版、表述等问题，需以正式版为准。如果在您阅读本文时正式版已发表（至少在本推送发布后3个月以后），您可以在评论区留言，编者将更换PDF源。 文献：Chong, E. A., Tomasulo, E. B., & Barta, S. K. (2026). 2026 Update on the Management of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. American journal of hematology, 101(4), 832–863. https://doi.org/10.1002/ajh.70229 文献原文（直接点击右侧下载）：2026 Update on the Management of Diffuse Large B-Cell Lymphoma.pdf

▲扫描报名码报名观看 PREFACE 前言 分子胶（Molecular Glue）陷入了前所未有的“胶着”时刻。近日，两则截然不同的新闻撕开了这一前沿技术在理想与现实之间的巨大裂痕。 一边是背靠老牌巨头百时美施贵宝（BMS）的CELMoD药物mezigdomide在III期临床中全面胜利，新一代分子胶药物即将接棒开启血液瘤治疗的新篇；另一边则是分子胶初创公司F5 Therapeutics在挣扎六年后黯然倒闭，创始人感慨“初创平台的融资环境已至多年低点”，即便科学基础扎实，也难逃出局命运。 作为一种能够改变蛋白表面拓扑结构、诱导致病蛋白与E3泛素连接酶结合并降解的黑科技，分子胶自诞生起便承载了解决“不可成药”靶点的厚望。 在被称为“上帝之手”的靶向蛋白降解（TPD）赛道，相比PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体），分子胶分子量小、口服生物利用度高且膜通透性好，堪称“上帝之手”的“完美形态”。 但技术的颠覆性，并不自动转化为产业的确定性。分子胶赛道正处在命运关键的十字路口：成熟管线走到了商业兑现的前夜，而早期平台却在资金断裂与成药性考验中加速洗牌。 01 F5倒下，BMS向前 F5 Therapeutics的倒闭，是典型的“技术先行、资本掣肘”叙事。 这家成立于2018年的Biotech，自创立以来便聚焦于分子胶领域。F5不是围绕已知E3连接酶做跟随优化，而是通过其核心NExMods（Neosubstrate Expression Modulators）平台持续拓宽E3-底物化学空间，从而建立一套发现新型降解生物学关系的能力。 但截至F5关停，其分子胶管线始终徘徊在体内研究阶段。在资本充裕的年代，Viva BioInnovator等投资机构和赛诺菲等药企愿意为F5“改变世界”的底层技术买单，但在如今“结果导向”的残酷市场中，缺乏临床数据验证的早期平台极易沦为“弃子”。 一方面，正如创始人Gary Choy所言，近年来生物医药行业的长期熊市，叠加全球地缘政治不稳定、监管政策变动等因素，投资者变得愈发谨慎，早期平台型企业的融资环境堪称“残酷”；另一方面，分子胶的研究和筛选机制尚不明确，目前已知的分子胶药物多基于偶然的方式发现，其科学开发需要大量的资金投入和试错成本。 与F5的凄凉收场形成鲜明对比的是，BMS在分子胶领域的深耕终于迎来了收获期。3月9日，BMS宣布其新一代CELMoD药物mezigdomide在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的III期SUCCESSOR-2研究中达到主要终点。 该研究显示，与标准疗法（carfilzomib+地塞米松）相比，mezigdomide组合疗法显著改善了患者的无进展生存期（PFS）。这是继半年多前另一款分子胶药物iberdomide在III期临床获胜后，BMS在该领域的又一重大里程碑。 BMS在分子胶赛道的领先地位，源于其对Celgene“遗产”的极致挖掘。2019年，BMS豪掷740亿美元收购血液巨头Celgene，囊获其分子胶降解剂产品，并将分子胶（尤其是CELMoD技术）纳入核心研发战略。 通过对度胺类药物（IMiDs）结构的深度改造，BMS开发出了mezigdomide、iberdomide和golcadomide三款核心CELMoD资产。 mezigdomide和iberdomide聚焦多发性骨髓瘤（MM）领域，BMS正在分别推进二者与自家重磅药物Pomalyst（泊马度胺）和Revlimid（来那度胺）的头对头研究，试图在旧产品专利到期后接棒市场；另一款golcadomide的II期研究数据预计在今年晚些时候公布。 有分析师认为，CELMoD项目有望成为“BMS长期增长的关键驱动力”。Pomalyst和Revlimid两款在售分子胶合计销售峰值超160亿美元，加上迭代产品的潜力逐渐显现，凭借系统性的战略布局和资源整合能力，BMS在分子胶领域建立了惊人的统治力。 02 颠覆性潜力的“冷”思考 过去两年，辉瑞、诺华、罗氏和礼来等MNC纷纷挥舞支票，通过授权合作或并购方式入局分子胶。 这种热度的底层逻辑在于分子胶的机制颠覆潜力——与传统小分子药物的“锁钥模型”不同，分子胶通过充当E3泛素连接酶与靶蛋白之间的“桥梁”，诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解，从而在根本上消除致病蛋白。 人体内超过80%的致病蛋白缺乏传统药物所需的活性口袋，而分子胶只需要在蛋白表面寻找一个微小的“凹槽”即可诱导降解，这极大地拓宽了过去被视为“不可成药”的靶点空间。此外，相较于PROTAC药物，分子胶还具有分子量小、口服生物利用度好、组织穿透性强等优势。 分子胶与PROTAC对比 图源公开资料 目前，分子胶的研发已经从早期的“偶然发现”向“理性设计”进化。除了针对传统的Cereblon（CRBN）配体进行优化外，越来越多的企业开始探索DCAF15、VHL等新型E3连接酶配体，并试图在自免、纤维化和神经退行性疾病领域复刻血液瘤的成功。 在交易层面，罗氏先后与Orionis Biosciences、Monte Rosa达成合作，累计合作金额突破40亿美元，聚焦肿瘤及神经系统疾病领域的分子胶研发；诺华也与Monte Rosa达成分子胶领域的多年合作；武田牵手达歌生物，礼来联合Magnet，吉利德转向Kymera……分子胶已逐渐成为BD市场的“硬通货”。 国内，诺诚健华、恒瑞医药、达歌生物、劲方医药等企业也纷纷布局，其中诺诚健华的ICP-490、恒瑞医药的HRS-3738等分子胶药物已进入临床阶段，只待一道星火燎原。 然而，在狂热的背后，分子胶开发面临的挑战依然艰巨。 首先是“发现难度”。分子胶需要同时识别E3连接酶和靶蛋白，并在两者之间形成稳定的三元复合物，这一过程具有高度的不可预测性，很大程度上仍依赖于大规模的实验筛选。 其次是“脱靶毒性”风险。由于分子胶改变了连接酶的识别逻辑，可能会诱导非预期的蛋白相互作用，从而产生非预期的底物降解，并引发脱靶效应和毒副作用。 站在命运的十字路口，我们看到的是一项生物医药技术从“偶然”走向“必然”的转折点。未来的分子胶赛道将属于那些能够通过理性设计，解决复杂安全性挑战，并真正改善患者生存曲线的“硬核玩家”。 注：资料转载自各大公司官网、公开信息源。版权归原作者所有，仅供读者学习、研究或者欣赏，不得用于商业用途，如涉及作品内容、版权和其他问题，请在30日内联系删除；本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的真实可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者学习、参考。本文仅为行业分析，不构成投资建议。股市有风险，投资需谨慎。 欢迎BD、研发小伙伴添加小助手进交流群 （请注明姓名+公司） ▲扫描报名码报名观看 ▲点击图片链接查看详情 ▲点击图片链接查看详情 ▲点击图片链接查看详情 ↑点击图片长按识别二维码跳转相关链接