Golcadomide Hydrochloride

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，近两周以来，有20余款1类新药首次获得临床试验默示许可（IND）。通过梳理，这些新药涵盖小分子新药、分子胶、抗体偶联药物（ADC）、单抗、三抗等，涉及靶点包括了DGKα、LSD1、THR-β、DHX33、KRAS G12D、CD38等等。本文将对其中部分产品进行简要介绍。 海思科：HSK42360片 作用机制：BRAF V600抑制剂 适应症：BRAF V600突变晚期实体瘤 根据海思科公告介绍，HSK42360是该公司自主研发的一种靶向BRAF V600突变且具有脑透性的小分子抑制剂，临床拟用于治疗BRAF V600突变晚期实体瘤。临床前研究结果显示，HSK42360在多个BRAF V600突变的实体瘤药效模型中展现出较好的抗肿瘤药效，同时也表现出了良好的耐受性和较大的安全窗，是一款具有开发潜力的小分子抗肿瘤药物。 CASI Pharmaceuticals：CID-103注射液 作用机制：抗CD38单抗 适应症：多发性骨髓瘤 CID-103是凯信远达（CASI）在研的一款可特异性识别人CD38表位的单克隆抗体，可通过激活效应T细胞和NK细胞来达到杀死肿瘤细胞的目的。该产品本次在中国获批临床，适用于既往接受治疗的复发和难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成年患者的治疗。值得一提的是，凯信远达于2022年5月与天石同达医药达成合作，授予后者CID-103用于治疗自身免疫疾病的全球独家许可权。 开悦生命：KY386注射用浓溶液 作用机制：DHX33抑制剂 适应症：DHX33阳性恶性肿瘤 根据开悦生命新闻稿介绍，KY386注射用浓溶液是该公司自主研发的一款高效、选择性的新型DHX33抑制剂，本次获批临床的适应症为DHX33阳性的复发/难治性晚期恶性肿瘤。DHX33是一种细胞内的RNA解旋酶家族蛋白，具有促进细胞增殖作用，在癌症的发病机制上发挥着重要作用。开悦生命在RNA解旋酶药物研发领域有逾十年的基础研究经验。 辉瑞：PF-07264660注射液、PF-07275315注射液 作用机制：三抗 适应症：特应性皮炎 辉瑞（Pfizer）两款1类新药获批临床，二者均拟开发治疗成人中度至重度特应性皮炎。根据辉瑞公开资料，这两款产品均为三特异性抗体，其中PF-07264660为抗IL-4/IL-13/IL-33三抗，PF-07275315为抗IL-4/IL-13/TSLP三抗。这两款三特异性抗体在更有效阻断IL-4/IL-13信号通路的同时，可以通过抑制TSLP产生更广泛的效果，或者通过抑制IL-33通路进一步抑制瘙痒，有望对治疗特应性皮炎产生更好的疗效。 百时美施贵宝：golcadomide胶囊 作用机制：分子胶 适应症：大B细胞淋巴瘤 百时美施贵宝旗下新基（Celgene）公司1类新药golcadomide胶囊获批临床，拟开发用于未经治的高危大B细胞淋巴瘤。这是一款新型E3泛素连接酶Cereblon（CELMoD）分子，针对疾病特点做了优化，使其主要分布在淋巴器官。在针对B细胞淋巴瘤的1/2期临床研究中，该产品的客观缓解率（ORR）达到91.1%。截至目前，百时美施贵宝公司已有多款分子胶新药在中国获批或启动3期临床。 默沙东：bomedemstat胶囊 作用机制：LSD1抑制剂 适应症：原发性血小板增多症 Bomedemstat胶囊（MK-3543）是一款口服赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）抑制剂。2022年11月，默沙东（MSD）以约13.5亿美元现金收购Imago公司，从而获得后者这款处于2期临床阶段的主要候选药物。该产品本次在中国获批临床，拟开发治疗原发性血小板增多症。LSD1是一种表观遗传调节蛋白，可调节骨髓干细胞的成熟，亦在许多血液肿瘤中扮演重要角色，被认为是治疗许多高死亡率血液肿瘤的新兴靶点之一。 拜耳：BAY 2862789口服溶液、BAY 3018250 作用机制：DGKα抑制剂、抗a2AP的蛋白质药物 适应症：晚期实体瘤、脑卒中 拜耳（Bayer）公司两款1类新药在中国获批临床。BAY 2862789口服溶液为一款小分子DGKα抑制剂，拟用于治疗晚期实体瘤，DGKα特异性抑制剂治疗癌症有望发挥抑制癌细胞增殖、同时激活T细胞功能的双重抗癌作用。BAY 3018250为一款抗a2AP的蛋白质类药物，拟用于治疗急性缺血性脑卒中。α2-抗纤溶酶（a2AP）是一种纤溶酶抑制剂，与缺血性卒中、组织纤溶酶原激活剂（rt-PA）治疗失败的风险增加有关。 安斯泰来：ASP3082注射液 作用机制：KRAS G12D蛋白降解剂 适应症：KRAS G12D突变实体瘤 安斯泰来（Astellas）在研的ASP3082注射液在中国获批临床，拟开发用于携带KRAS G12D突变的既往经治局部晚期（不可切除）或转移性恶性实体瘤。这是一款具有高效选择性的新型KRAS G12D蛋白降解剂，它结合并选择性靶向KRAS G12D突变蛋白，通过募集E3泛素连接酶蛋白进行降解。该产品正在国际范围内开展1期临床研究。 劲方医药：GFH375片 作用机制：KRAS G12D蛋白降解剂 适应症：KRAS G12D突变实体瘤 劲方医药在研的口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂GFH375片获批临床，拟开发治疗KRAS G12D突变阳性的晚期实体瘤患者。该产品通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。2023年8月，劲方医药与Verastem Oncology达成一项超6亿美元合作，后者获得三款由劲方医药开发的靶向RAS通路创新疗法在大中华区之外的全球开发和商业化权利，其中就包括了这款GFH375。 图片来源：123RF 凯思凯迪：CS060304片 作用机制：新型THR-β激动剂 适应症：非酒精性脂肪性肝炎 凯思凯迪在研的1类新药CS060304片获得临床试验默示许可，拟开发治疗非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎（NASH，又称MASH）。这是一款靶向甲状腺激素受体β（THR-β）的小分子激动剂，可高度特异性富集于肝组织。该产品呈现出积极突出的临床前数据，尤其在NASH小鼠模型中可明显改善NAS评分和纤维化，具有起效剂量低、药效显著且耐受性良好的特点。 征祥医药：ZX-8177片 作用机制：ENPP1抑制剂 适应症：晚期实体瘤 征祥医药在研的小分子ENPP1抑制剂ZX-8177片获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。ENPP1全称为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶-1，可水解细胞外2'3'-cGAMP，减弱免疫刺激肿瘤微环境，从而促进肿瘤进展。因此，在肿瘤环境中阻断ENPP1是一种通过改善先天免疫反应来对抗肿瘤的潜在策略。 除了上述产品，近两周还有其他1类新药在中国首次获批IND，比如恒瑞医药两款1类新药HRS-7249注射液和HRS-9813片获批临床，分别拟用于治疗高脂血症和特发性肺纤维化；百利天恒的ADC产品BL-M17D1、科伦博泰的ADC产品注射用SKB518获批临床，拟开发治疗实体瘤等等，限于篇幅， 此处不再一一介绍。希望这些1类新药后续临床研究进展顺利，早日取得突破，造福患者。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved June 22，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

随着时间的推进，越来越多的PROTAC项目在近两年陆续读出临床研究数据，为靶向蛋白降解这一前沿技术的成药潜力提供更多有力证明。 6月16日，Nurix公司公布靶向BTK的蛋白降解剂（PROTAC）NX-5948的最新Ia/b期数据引起广泛关注。接受NX-5948治疗的26例复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者客观缓解率达69%。这些患者中位治疗线数为4，包括既往接受过共价BTK抑制剂(96.8%)，BCL2抑制剂(90.3%)、非共价BTK抑制剂(25.8%)治疗，且基线时43.3%患者存在BTK抑制剂耐药突变。此前也有Arvinas、百济神州、BMS等企业公布自家PROTAC候选药物临床数据。 PROTAC，又名蛋白降解靶向嵌合体，是一种利用细胞的泛素-蛋白酶体系统来清除不需要的或受损靶蛋白的药物开发技术。与传统小分子抑制剂相比，PROTAC具有独特优势，如靶向细胞内“不可成药”靶点、克服肿瘤的耐药性问题，可口服，制备方便，成本低等。 “细胞的泛素降解”现象早在上世纪70-80年代就被发现，2004年3名发现者被授予诺贝尔奖。从“诺奖成果”到基于这一发现开发的PROTAC新药进展至III期临床，又经过了整整20年。 PROTAC起源和发展历程 上世纪70年代后期和80年代早期，以色列科学家阿龙·切哈诺沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆·赫什科(Avram Hershko)和美国科学家欧文·罗斯(Irwin Rose)通过使用网织红细胞的无细胞系统进行了一系列重要的研究，提出了“多步骤泛素标记假说”，成功地证明细胞内蛋白质的降解需要以多步骤的反应致使泛素标记的蛋白被降解，因而共同获得了2004年诺贝尔化学奖。 基于这一发现，科学家们试图开发出具有双特异性的分子，一边能识别并连接致病蛋白，另一边能结合在蛋白降解过程中起到重要作用的E3连接酶，使该系统选择性地对致病蛋白质进行降解。 2001年，耶鲁大学的Craig Crews教授与加州理工学院的Ray Deshaies教授合作发表了一篇具有里程碑意义的论文：他们利用一个基于多肽的PROTAC分子诱导了靶蛋白2型蛋氨酸氨肽酶（MetAP-2）的降解。 不过，这种利用大而笨重的多肽作为E3连接酶配体的第一代PROTAC在人类细胞中活性较低。2008年， Crews教授团队报道了首个小分子PROTAC，他们设计出了基于E3连接酶MDM2、可用于降解雄激素受体（AR）的小分子降解剂，这一发现是该领域的一个重要里程碑。从那以后，科学家们开发出了大量可降解不同靶蛋白的小分子PROTAC。PROTAC技术所能靶向降解的疾病靶蛋白也以惊人的速度增加。 为了将PROTAC技术推向临床，2013年，Crews教授成立了Arvinas公司。经过6年的研发，在2019年，Arvinas靶向AR的口服小分子ARV-110成为首个进入临床试验的PROTAC。这是该领域的又一里程碑事件，代表着PROTAC技术往可成药的方向迈出了关键一步。 PROTAC发展历程 ARV-110在三线治疗T878/H875 AR LBD突变转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中显示出抗肿瘤活性(11.1个月rPFS)。基于此，Arvina又开发了一款二代AR降解剂ARV-766，并计划将其推向III期临床。相较于一代候选药物，ARV-766的疗效更广泛，耐受性更好，非常适合mCRPC和mCSPC患者。诺华也在今年4月与Arvinas达成了超10亿美元合作协议，囊获了该款候选药物。 与此同时Arvinas的另一款靶向ER的口服小分子ARV-471也获得了积极数据，代号为VERITAC的Ib期队列研究初步结果显示，vepdegestrant联合CDK4/6i哌柏西利，在100%接受过CDK4/6i的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出强大的临床活性，临床获益率（CBR）为 63.0%。在III期研究推荐剂量组（200mg）,患者的mPFS为13.9个月(95% CI: 8.1-NR)。对于既往接受过CDK4/6i治疗后疾病进展的患者来说这一组合具有了best-in-class潜力（非头对头）。 ARV-471目前由辉瑞和Arvinas联合开发， ARV-471联合哌柏西利对比标准治疗（来曲唑+哌柏西利）一线治疗ER+/HER2-局部晚期乳腺癌（VERITAC-3）以及单药二线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌（VERITAC-2）的两项III期研究正在进行中，VERITAC-2研究预计2H24获得关键数据。该研究的如果获得积极结果，将对于PROTAC的进展有里程碑意义。 今年上半年Arvinas的另两款新药首次开展临床试验，分别为治疗特发性帕金森病的ARV-102（LRRK2 PROTAC）和用于治疗非霍奇金淋巴瘤的FIC疗法ARV-393 （BCL6 PROTAC）。 MNC热情拥抱PROTAC项目 在Arvinas成立之后，C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等新贵公司相继成立，均致力于探索小分子蛋白降解剂的治疗潜力。根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球在研PROTAC项目共有388个，有34个进入临床开发。 这些项目针对的靶点相对集中，热度排名前10的靶点包括AR、KRAS、EGFR、BET、BTK、ER、BCL-xl、SMARCA2、STAT3、MDM2、NSD2，其中AR、KRAS、EGFR、BTK等靶点已有靶向疗法获批上市。 从疾病领域看，有85.5%的项目被开发用于治疗癌症，有16.5%用于治疗血液病，也有少量项目正在被开发用于治疗自免（3.9%）和神经退行性疾病（3.1%）。 与众多初创公司围绕PROTAC技术开启新一代小分子药物研发的热潮一致，制药巨头（如罗氏、辉瑞、拜耳、Biogen、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康等）在近几年也难掩对PROTAC技术以及蛋白降解剂的热情，除了接二连三的宣布与初创公司达成合作，很多巨头都专门设立了蛋白降解部门，全面评估PROTAC技术的治疗潜力。 罗氏是生物技术领域最热衷于聚焦前沿技术的巨头之一，目前为止共达成了5笔PROTAC相关交易，合作对象包括Arvinas、C4 Therapeutics以及济民可信，其还参与过C4 公司的A轮融资以及Mission公司的数轮融资。目前，罗氏从济民可信引进的AR降解剂RG6537正在开展治疗晚期前列腺癌的I期研究。 辉瑞曾两次牵手Arvinas，2018年1月，其向Arvinas支付8.3亿美元的预付款和潜在里程碑付款，用于发现和开发潜在的PROTAC临床候选药物；2022年，辉瑞斥资20.5亿美元获得了ARV-471合作开发权益，同时对Arvinas进行了3.5亿美元的股权投资，两家公司平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。如今，辉瑞距离得到胜利果实仅有一步之遥。 继新基（2019年被BMS收购）2018年与Evotec达成开发治疗实体瘤PROTAC药物合作后，BMS又于2021年扩大双方合作。将利用Evotec专有的PanOmics平台，发现一系列新型FIC的PROTAC项目。 今年ASCO GU大会上，BMS首次公布了首款基于公司靶向蛋白降解平台开发的PROTAC项目AR LDD的I期数据。AR LDD在大量预处理的mCRPC患者中显示出有希望的PSA降低，呈剂量依赖性（400-900mg，每日口服两次）。在AR野生型、扩增型中均展现出疗效。 在相当比例的患者中观察到持久的临床获益，约有50%的患者在900mg BID组6个月后仍继续治疗。安全性方面，无4级治疗相关不良事件(TRAEs)，无因TRAEs而停药或死亡病例。 此外，BMS在分子胶药物上也有大量布局，分子胶降解剂同样是基于泛素-蛋白酶体系统作用原理，不过二者在分子结构上有所区别。分子胶降解剂兼具同靶蛋白和E3连接酶结合的功能，相较于PROTAC没有中间的Linker，因此分子量更小，化学机构更简单，空间干扰少。不过无法像PROTAC那样通过对各组分的大规模筛选来实现。目前BMS管线中有多款在研分子胶，其中golcadomide、mezigdomide、iberdomide均进入III期阶段。 2020年，赛诺菲与Kymera Therapeutics达成合作，引进了后者两款IRAK4靶向PROTAC候选药物KT-474和KYM-001，前者被开发用于治疗自免疾病，正在开展治疗特应性皮炎的II期。同年，赛诺菲还与Nurix达成25.77亿美元PROTAC合作大单。今年4月，二者进一步延长合作期限，计划共同将靶向STAT6的降解剂推向临床。 日本企业阿斯泰来也对PROTAC青睐有加。阿斯泰来不仅将自研的一款First in class选择性KRAS G12D降解剂ASP3082推向I期临床，研究该药物对KRAS G12D突变胰腺癌、结直肠癌和肺癌的疗效和安全性，还通过与Cullgen（睿跃生物）、PeptiDream合作，开发新型PROTAC药物。 国内PROTAC赛道的竞逐者 根据医药魔方数据库，目前国内已披露的PROTAC在研管线共156个（包括临床前产品）。研发机构包括恒瑞、齐鲁制药、华东医药等传统药企，奥瑞药业、标新生物、海创药业等近几年新成立的Biotech，以及中国药科大学、西安交大、清华大学、北京大学、上海有机所等学校和科研院所。 医药魔方MedAlpha投融资数据库显示，中国目前共有26家PROTAC技术公司，有16家是在2019年之后成立的。 PROTAC技术公司最新融资情况 来源：医药魔方MedAlpha投融资数据库 海创药业是国内较早进行PROTAC技术研发的企业之一，于2022年4月在科创板上市，目前管线中有2款PROTAC新药进入临床开发阶段。今年ASCO大会上，海创药业公布了AR PROTAC 新药HP518治疗mCRPC首个人体I期数据，共入组22 例患者（25mg-500mg，每日 1 次）既往接受过中位3.5（2-6）线治疗。有 3 例出现 PSA50 应答，2 例PR，且疗效分别持续 36 周和 60 周，后者显示肝脏病灶缩小 80%。 格博生物成立于2020年，目前已完成，天使轮、A轮、A+轮融资，累计融资金额高达9200万美元，曾获包括礼来亚洲基金、启明创投等投资机构的青睐。该公司已有一款PROTAC 新药进入I期临床开发阶段，在研管线中还有多款分子胶。 传统药企恒瑞医药、齐鲁制药、正大天晴、华东医药，BioPharma企业百济神州都是PROTAC赛道的积极拥护者。 恒瑞医药在研PROTAC项目共4个，有两款处于I期临床阶段，其中一款AR PROTAC正在开展单药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的I期临床研究，另一款ER PROTA正在开展单药治疗实体瘤I期研究。齐鲁制药的一款PROTAC项目QLH12016也于2023年底获批临床；华东医药3款PROTAC项目分别靶向BTK、HPK1和KRAS G12D，均处于临床前开发阶段。 百济神州已公开的PROTAC项目共3个，分别靶向BTK、EGFR、IRAK4，BTK PROTAC于2023年ASH会议上公布的I期（BGB-16673-101）临床结果显示：中位随访3.5个月(范围0.2-13.9)，18例可评估疗效患者中，12例(67%)实现缓解(5/6 CLL, 1/3 MCL, 2/2 MZL, 3/4 WM, 1/2 FL, 0/1 DLBCL；MCL 1例CR，其余均为PR)，包括接受cBTKi (n=10)和ncBTKi (n=2)的患者。所有产生缓解的受试者均维持缓解情况，最长持续60周。 此外，也有众多高校和科研院所加入了PROTAC研发，这也是非常喜人的现象，说明中国高校的科研成果能有效实现转化。据医药魔方NextPharma数据库，中国科研院所和高校在研的PROTAC项目共56个，占中国PROTAC项目总数的36%，也可以从中发现很多具有FIC潜力的新靶点，不过这些项目目前均处于临床前开发阶段。 中国高校/科研院所在研PROTAC项目 来源：医药魔方NextPharma数据库 总结 经过20余年的技术探索和沉淀，PROTAC新药在越来越多的临床研究中显示出积极的疗效信号以及解决未满足临床需求的潜力，这其中凝结着无数研发人员的心血。中国企业和高校、科研机构在这一赛道快速跟进，针对更多靶点的创新也在同步进行中。PROTAC赛道成药前景越来越明朗，会成为继ADC、核药之后的下一个交易并购风口吗？我们拭目以待。 扩展阅读 Nature近期报道了一类全新的靶向蛋白降解分子——分子内二价胶（in-tramolecular bivalent glues，lBG），兼具PROTAC和分子胶特性，能够实现个位数皮摩尔效力的降解，有望开辟靶向蛋白降解治疗新模式。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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