Pirtobrutinib

BTK抑制剂市场硝烟弥漫，存亡之战已经打响！ 近日，赛诺菲的Rilzabrutinib在中国申报上市，用于治疗免疫性血小板减少症（ITP）。这意味着，国内BTK抑制剂市场“六强争霸”格局初现端倪。 01 发力自免 BTK抑制剂市场，如今已是一片烽火连天的混战之地。 在赛诺菲Rilzabrutinib申报上市之前，国内已有5款BTK抑制剂获批，包括艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼、礼来的Pirtobrutinib（匹妥布替尼），适应症主要集中在血液瘤，仅有少数获批自免疾病。 由此可见，发力自免适应症，成为一条差异化突围之路。赛诺菲的Rilzabrutinib，便是这一策略的体现。 图片来源：财通证券研报 自免赛道的强者，不仅仅只有艾伯维、强生，赛诺菲的实力也不容小觑，比如王牌产品Dupixent（度普利尤单抗）就是年销售额超百亿美元的“超级重磅炸弹”，而且还有丰富的自免管线，其中就包括BTK抑制剂组合产品。 前述在中国申报上市的Rilzabrutinib，便是一款口服、可逆的共价BTK抑制剂，由赛诺菲以近37亿美元收购Principia Biopharma而获得，目前还在美国和欧盟接受监管审查，FDA的PDUFA日期为2025年8月29日。 如果能获得批准，Rilzabrutinib将成为首款治疗ITP的BTK抑制剂。ITP是一种严重的获得性自身免疫性血液疾病，其特征是血小板数量减少，导致容易发生出血和瘀斑，严重的出血可能导致内脏出血或颅内出血，危及生命。 赛诺菲在2024年4月宣布Rilzabrutinib治疗持续性或慢性ITP成年患者的III期LUNA 3研究达到主要终点，并于同年8月在ASH 2024会议上公布了具体数据：Rilzabrutinib组产生持久血小板应答的患者比例显著高于安慰剂组，且安全性与既往研究一致。 除了ITP适应症，Rilzabrutinib还在探索更多免疫性疾病，包括IgG4相关性疾病、慢性自发性荨麻疹、哮喘、温抗体型自身免疫溶血性贫血、结节性痒疹等。赛诺菲预计，Rilzabrutinib有望成为覆盖多适应症的“重磅炸弹”，为公司带来高达22亿至55亿美元的峰值销售额。 值得一提的是，赛诺菲另一款口服、能穿越血脑屏障的BTK抑制剂Tolebrutinib，也取得了突破性进展：治疗非复发性继发进展型多发性硬化（nrSPMS）的HERCULES三期研究已达到主要终点，成为首个且唯一能延缓nrSPMS患者残疾累积的药物。 目前，赛诺菲正在完成向FDA递交Tolebrutinib新药申请的最终准备，并在多个Ⅲ期试验中评估治疗多种类型多发性硬化的潜力。 当然，走出差异化突围之路的并非只有赛诺菲一个。 02 差异化突围 由于BTK异常激活不仅与多种血液瘤疾病相关，还与多种自免疾病密切相关，因此拓展至自免适应症，成为其中一条突围之路。 除赛诺菲外，全球还有不少药企开展了针对自免疾病的临床研究，包括诺华Remibrutinib、罗氏Fenebrutinib、诺诚健华的奥布替尼、和黄医药/创响生物IMG-004等。 早在2023年8月，诺华就已宣布Remibrutinib治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的III期REMIX-1和REMIX-2两项研究均取得积极结果，达到所有主要终点和次要终点。 目前，Remibrutinib正在提交上市申请，若能获批，将有望成为十年来首个治疗CSU的新型药物。而且，诺华还在探索Remibrutinib用于多发性硬化症（MS）、化脓性汗腺炎（HS）、慢性诱发性荨麻疹、食物过敏等多个疾病的治疗潜力。 MS是一种自身免疫性中枢神经系统疾病，为年轻人非创伤性残疾的主因，发病通常在20-40岁，患者数量众多（2022年全球近300万人）。由于患者治疗周期长（需要终生服药）、治疗意愿高，诞生了一些“重磅炸弹”，比如罗氏的奥瑞珠单抗、诺华的奥法妥木单抗。 由此，罗氏进一步布局了三代BTK抑制剂Fenebrutinib，目前已处于III期阶段。 2024年9月，罗氏公布了II期FENopta开放标签扩展（OLE）研究的最新结果：接受Fenebrutinib长达1年治疗的复发性多发性硬化症（RMS）患者保持非常低的疾病活动水平，并且残疾状况没有进展。在OLE期间，96%的患者在1年内疾病无复发。 图片来源：中信建投证券研报 另外，诺诚健华的奥布替尼、礼来的匹妥布替尼、渤健的BIIB091，均在开展针对MS的临床研究。其中，奥布替尼已获FDA批准开展治疗原发进展型多发性硬化（PPMS）和继发进展型多发性硬化（SPMS）的Ⅲ期临床研究。 值得一提的是，奥布替尼已获批用于多个血液瘤，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤(MCL) 、边缘区淋巴瘤（MZL）等。尤其凭借中国首个且唯一获批用于MZL的差异化优势，奥布替尼在2024年前三季度实现收入同比大幅增长45%至6.93亿元。 在自免领域，奥布替尼还在推进治疗ITP的Ⅲ期临床，治疗系统性红斑狼疮（SLE）的IIb期研究和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的Ⅱ期研究，以及CSU、HS等潜在适应症。 然而，在这场存亡之战中，仅依靠拓展自免适应症还难以突围，稳驾长远之舟。 03 存亡之战 随着众多药企蜂拥而至，BTK抑制剂市场竞争日趋激烈。 据公开资料显示，目前国内至少有20款BTK抑制剂已进入临床研究阶段。而在仿制药方面，伊布替尼的核心专利将在2026年12月28日到期，国内已有至少10家药企布局伊布替尼的仿制药。 一个不容忽视的现象是，由于赛道太拥挤，首药控股发布公告称，调整SY-1530的后续开发策略，主动终止单药治疗复发/难治性MCL等B细胞来源非霍奇金淋巴瘤的临床开发，计划探索该药在其他适应症上的潜力。 而另一边，礼来选择将三代BTK抑制剂匹妥布替尼在中国大陆的进口、销售、推广和分销权利交给信达生物。这样的强强联合策略，无疑有利于形成更强的竞争力，共同抵御市场风险。 匹妥布替尼是礼来豪掷80亿美元收购Loxo Oncology而获得，为全球首个且唯一获批的非共价（可逆）BTK抑制剂，由于不是与C481位点结合，显示出克服对共价BTKI耐药性的潜力。 值得一提的是，为了验证全球BIC实力，匹妥布替尼采取“一挑三”策略，开展了头对头伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼的临床试验。 目前，匹妥布替尼已在美国获批治疗MCL、CLL/SLL，2024年10月在中国获批用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗（含BTK抑制剂）的复发或难治性MCL成人患者。2024年上半年，匹妥布替尼全球销售额达到1.42亿美元。礼来预计，该药在2030年慢淋市场的年销售额能达到30亿美元。 要知道，百济神州的泽布替尼之所以能实现销售收入快速增长，并不断抢占伊布替尼的市场份额，与头对头完胜伊布替尼密不可分。 图片来源：中信建投证券研报 除此以外，一些药企还把手伸进了BTK抑制剂耐药市场，开发BCL-2抑制剂、BTK PROTAC等。 BCL-2抑制剂方面，艾伯维的Venclexta（维奈克拉）联用伊布替尼，已在临床研究中显示出优异疗效；百济神州的Sonrotoclax联合泽布替尼治疗R/R CLL/SLL患者，显示出97%的总缓解率（ORR）和57%的完全缓解（CR）率；诺诚健华的奥布替尼联用ICP-248一线治疗CLL/SLL已处于临床Ⅱ/Ⅲ期。 亚盛医药APG-2575联合阿斯利康的阿可替尼一线治疗初治CLL/SLL患者已处于III期阶段；正大天晴的BCL-2抑制剂TQB3909，在Ⅰ期研究中显示出对BTK抑制剂耐药的R/R CLL/SLL患者的ORR为83.3%，CR/CRi为41.7%。 另外，百济研发的BTK降解剂BGB-16673也展现出了初步疗效：针对华氏巨球蛋白血症（WM）患者的ORR为90%，在接受过大量BTK抑制剂治疗的R/R WM治疗的患者（包括患有BTK和CXCR4突变的患者）中表现出良好的抗肿瘤活性。 目前，BGB-16673正在全球多个国家同步开展I/II期临床研究，此前还获得FDA授予快速通道认定，用于治疗既往接受过至少两线治疗（包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂）的R/R CLL/SLL成年患者。 04 结语 综上可见，BTK抑制剂的存亡之战已经全面展开，各大药企都在为争夺市场份额而竭尽全力。百济神州、诺诚健华等国内药企，正在通过头对头试验、联合用药等方式，不断提升自身产品的竞争力。 那些尚未上市的后来者们，能否在这场激烈的竞争中赢得一席之地呢？  参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.财通证券、中信建投证券研报 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

RDPAC相关调研人员对二次注册检验的问题与原因进行了探析，包含了检验机构、企业和审评机构的问题反馈。针对反馈进行了分析与探索。 检验机构、境内企业、境外企业和药审部门在调研时都反馈了二次药检的问题。 检验机构的反馈如下： 有时首次药检还没有结束就收到了二次药检通知件，但首检和二检分属两 件注册检品，需要重复检验，分别写复核意见，浪费人力物力。另外，申报注册标准撰写不规范不准确是药检机构不能正确理解申报标准导致实验复核无法顺利进行的一个主要原因。 企业对于二次药检问题主要集中在二检流程、时长和样品提供方面： 对境外企业的调研结果显示:药品注册检验过程中二次检验(从送样到检验完成)所需时间过长，48%的调研对象反馈完成二次检验长达 6-9 个月时间，此问题延长新药批准时间，从而影响患者更早的获益。 企业反馈引发二轮药检的主要问题分为以下几类: 1)拟定注册质量标准中的检验项目缺失(64.29%)、方法(46.43%)或限度(32.14%)建立不当; 2)因申请人提交的检验方法不完整(53.57%)或样品、试剂、标准物质不符合要求(14.29%)，致使检验机构不能完成检验; 3)注册标准撰写不规范不完整(35.71%)。 药审部门反馈如下: 不少申报质量标准项目设置不全面，不能对产品的特性和质量进行有效控 制。药检机构提交的实验复核意见有些过于简单，对药审部门评价质量标准助力不够，甚至还有意见不明确和报告无结论的现象，又无正规沟通渠道，只能通过二次检验解决。 综上，二次检验问题药检药审方面与企业所面临的困扰不同。相比境内企业，境外企业感触更加突出。 经课题组整理调研结果并进一步分析，认为上述问题产生的原因如下: (1)沟通交流不充分最易导致二检产生。对于沟通交流现状的调研显示:被调研的检验 机构56%认为一般，27.8% 认为不顺畅，16.7% 认为顺畅;被调研的境内企业 60%认为顺畅， 31% 认为一般，8.6% 认为不顺畅;被调研的境外企业 60% 认为企业与检验机构沟通问题较多， 51% 认为检验机构与药审部门沟通问题较多。 对于建立药审部门、检验机构、申请人三方沟通 交流平台的必要性，全部调研对象都认为十分必要。其中，被调研的境外企业认为相比于创新药上市申请(56%)，在上市后变更时的注册检验过程中的沟通交流重要性更高(93%)。 沟通交流不够顺畅的原因可能是: 1)检验时限较短，任务量多等资源限制，导致检验机构无暇与企业进行充分沟通，检验中存在的技术问题无法及时解决; 2)定性访谈中检验机构反馈与审评机构没有沟通交流的程序或平台，遇到问题时，无法找到审评机构的老师进行讨论; 药审部门也无法在审评期间对检验相关的问题及时与检验机构进行沟通; 3)部分检验机构和企业反馈目前缺少药审部门，检验机构及申请人的三方及时交流机制，导致检验任务和问题只能在其中的双方流转，或者在发补期间通过二次检验来解决； (2)申请人能力欠缺或责任落实不到位。调研统计发现，申请人申报的注册标准项目或限度制定的不完整、不合理，在审评期间发现问题，被要求完善申报标准，这是导致二次检验 产生占比最高的问题; (3)其他: 1)由于各国药典、相关指导文件和监管部门对于药品质量标准的要求不同， 导致部分境外企业递交的申报标准中有些检验项目、方法或限度与国内要求不同； 2)由于部分要求不清晰，申请人无法对检验用的质量标准把控，出现提供的申报质量标准不符合注册检验要求的情形； 3)还有些申请前置注册检验的产品，由于检验和审评同步进行，在质量标准复核方面更有可能遭遇检验与审评的观点不一致，从而触发检验完成后甚至尚未完成时审评就要求二次检验。 总结： 导致二次注册检验，药检方、企业和审评方三方的沟通交流是一个很主要的原因。没有交流会导致信息不通畅，理解不一致，工作量增加。 打铁还需自身硬。技术的归技术，交流的归交流。企业对自身产品的了解肯定要多于检验机构和审评机构。因此在设定产品相关分析方法和检验项目时，要有充分的研究和数据，充分了解注册法规要求，全方面做好充足的数据准备，知己知彼，方能百战不殆。 另外一个好消息是中检院在2024年2月发布了《注册检验工作程序和技术要求》新一版的征求意稿，相对前一版内容要较多的更新，但由于是技术指南，仍没有涉及到沟通交流的操作。 作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议 16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考 17、不同国家地区注册检验差异对比 18、药品注册检验难点与建议 曾文亮 博士   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界