Pirtobrutinib

2026年4月30日，礼来公司公布了2026年第一季度财务业绩，并上调了2026年全年业绩指引。 2026第一季度财报重点 ➤ 2026年第一季度营收同比增长56%，达198亿美元，主要得益于穆峰达（替尔泊肽）的销量增长，部分被实际价格下降所抵消。 ➤ 2026年第一季度，按报告期账面财务数据，礼来每股收益（EPS）增长170%至8.26美元；按非通用会计准则（Non-GAAP）调整后每股收益增长156%至8.55美元。2026年第一季度两者均包含0.52美元的收购IPR&D费用，而2025年第一季度该费用为1.72美元。 ➤ 上调2026年全年业绩指引：预计全年营收将在820亿美元至850亿美元之间，非通用会计准则（Non-GAAP）每股收益（EPS）指引在35.5美元至37美元之间。 ➤ 药物审批进展：美国食品药品监督管理局（FDA）批准 Foundayo（orforglipron），用于治疗肥胖或伴有体重相关合并症的超重成人患者。 ➤ 研发管线进展：多个III期研究取得积极结果，包括 Foundayo（orforglipron）用于伴有肥胖或超重且心血管风险升高的2型糖尿病成人患者；匹妥布替尼联合维奈克拉和利妥昔单抗用于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）；依奇珠单抗和替尔泊肽用于银屑病合并肥胖的成人患者；以及retatrutide在2型糖尿病中的研究。 ➤ 业务拓展：已达成协议收购 Orna Therapeutics、Centessa Pharmaceuticals plc、Kelonia Therapeutics 以及 Ajax Therapeutics。 ➤ 公司计划于2026年12月7日召开投资者交流大会。 *声明：  1. 本文中所述部分药物的相关适应症尚未在中国获批  2. 礼来不推荐任何未获批的药品/适应症的使用  / 戴文睿先生 (David A. Ricks) / 礼来董事长兼首席执行官 “ 2026年实现强劲开局，第一季度营收同比增长56%，并将全年业绩指引上调20亿美元。其中一项关键里程碑是美国FDA批准了 Foundayo——目前唯一一款可在一天中任何时间服用、且不受饮食和饮水限制的口服GLP-1RA。Foundayo 将显著扩大从GLP-1RA疗法中获益的人群范围。与此同时，我们在四大治疗领域均取得了重要的研发进展，并通过四项收购进一步强化礼来的长期增长基础。 Lilly 关于商标和商品名 本文中提及的所有商标或商品名称均为礼来公司所有，若提及其他公司的商标或商品名称，其所有权则归各自所有者所有。为便于阅读，本文中提及的商标和商品名未标注®和™符号，但这并不意味着礼来公司或（在适用情况下）其他各自所有者不会在适用法律允许的最大范围内主张对这些商标和商品名的权利。我们使用或展示其他公司的商标和商品名，并非暗示与这些公司存在任何关系或意味获得这些公司的背书或赞助。 Lilly 关于礼来公司 礼来公司是一家致力于通过科学创新改善人类健康水平，惠及全球患者的医药公司。作为医疗健康行业的领军者，礼来公司拥有近150年的历史。今天，我们的药物已帮助全球数千万人。运用生物技术、化学和基因医学的力量，我们的科学家正在积极推动新的医学进展，以应对严峻的全球健康挑战。重新定义糖尿病与肥胖疗法，减少肥胖对人体的长期影响；助力阿尔茨海默病的防治行动；为一系列威胁人类健康的免疫性疾病提供解决方案；以及将难以治愈的癌症转变为可控的疾病。礼来公司迈向健康世界的每一步，都源自于我们“致力于让数百万患者生活得更美好”的信念。这包括致力于解决全球多重挑战的创新临床试验，同时确保药物的可及性和可负担性。如果需要了解更多关于礼来公司的信息，请登录：www.lilly.com.cn。 CMAT-28495

点击蓝字 ↑ 关注PharmaView 近日，纪念斯隆凯特琳癌症中心 Arvin C. Dar、Nested Therapeutics 公司 Klaus P. Hoeflich 和美国基因泰克公司 Joachim Rudolph 在药学权威期刊 Nature Reviews Drug Discovery 上发表了一篇题为 "小分子激酶调节剂的当代设计：正构、变构与诱导近端策略"的研究论文，系统梳理了小分子激酶调节剂的当代设计策略，从传统正构抑制剂到新兴变构调节剂与诱导近端策略，全面展望了激酶药物发现的下一波创新浪潮。 Introduction 激酶是人类最大的药物靶标超家族之一，基因组编码约500个基因产物，疾病相关变异进一步扩展了这一多样性。激酶主要通过催化磷酸基团转移来调控蛋白质活性、稳定性、定位及相互作用，进而控制神经信号、疼痛、炎症、免疫、衰老和肿瘤发生等广泛的细胞过程。尽管过去三十余年的药物研发已产出100个FDA批准的激酶抑制剂（全球超过130个），但许多与疾病明确相关的激酶仍难以用传统方法攻克，主要挑战在于选择性不足、无法调节支架功能以及克服耐药性问题。本综述首先概述激酶生物学与分类，随后系统比较正构ATP位点抑制剂、变构调节剂和诱导近端策略（包括分子胶和双功能降解剂）的代表性案例，阐述这些新型化学手段如何克服传统抑制剂的局限，并探讨驱动下一代激酶靶向疗法的化学创新与概念进展，同时对耐药这一关键障碍的陷阱与机遇进行讨论。 Results ①激酶分类 激酶通常采用两种分类体系：一是基于受体（底物）类别，二是基于序列的系统发育家族。底物分类包括蛋白激酶（丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸、双特异性和缺乏典型激酶结构域序列的非典型激酶）、调控代谢通路的脂质激酶和碳水化合物激酶，以及其他小分子激酶。所有激酶的激酶结构域均采用由12个亚结构域组成的双叶折叠，包含N端激活环上的保守Asp-Phe-Gly（DFG）基序和N叶内的调节性C螺旋等保守结构元件，这些元件构成了基于序列的系统发育分类基础，将人类"激酶组"划分为AGC、CAMK、CK1、CMGC、STE、TK、TKL和RGC八个家族。激酶还可根据其生物学角色或通路关联进行功能分组，例如细胞周期调控、生长因子信号传导和应激反应等，但由于单个激酶常参与多条通路并表现出情境依赖性功能，此类分类应视为启发性而非分类学意义上的。尽管如此，功能分组仍为将激酶置于特定生物学过程和信号网络中提供了有用框架，值得注意的是，所有功能类别的激酶均与癌症相关，这解释了该疾病领域在激酶药物发现中的突出地位。 ②正构激酶抑制剂 大多数临床激酶抑制剂为ATP竞争性正构配体，通过结合保守的ATP口袋阻断磷酸转移。代表性药物均通过与铰链区氢键相互作用实现结合，但ATP位点广泛的结构同源性使选择性成为根本挑战，脱靶活性常导致剂量限制性毒性。尽管如此，结构生物学和基于结构的设计进步已使大量高选择性正构抑制剂得以发现，打破了选择性激酶抑制不可能实现的早期教条。选择性策略包括靶向保守性较低的口袋、利用守门残基差异，以及共价抑制剂对特定半胱氨酸的利用——如伊布替尼通过两步机制实现选择性，但C481S等突变可消除共价结合并产生耐药，推动了非共价下一代抑制剂如吡托布替尼的开发。构象偏倚也可贡献选择性，如伊马替尼稳定"DFG-out"非活性构象，利用仅该构象中形成的疏水后口袋。可逆结合与共价结合相结合的策略极为有效，如lirafugratinib通过差异P-loop动力学实现对FGFR2的高度选择性。正构抑制剂的"占据驱动"药理学要求持续高占据率，给给药带来压力并可能缩窄治疗窗；共价性可延长滞留时间将药代动力学与药效学解耦，如奥希替尼克服T790M耐药。此外，一些抑制剂在细胞中表现出复杂行为，如维莫非尼悖论性激活野生型RAF；系统性分析还显示许多抑制剂可降低激酶蛋白水平，这些降解表型常被忽略。正构抑制剂无法解决激酶的非催化性或支架功能，如HER3作为假激酶通过支架功能驱动癌症生长，而EGFR抑制剂不能阻断此功能；某些突变体保留支架功能但失去抑制剂结合，如BRAF(D594G)和BTK(A428D)。这些挑战促使人们寻找变构调节剂和诱导近端等替代策略。 ④变构激酶调节剂 调节结构域和蛋白质-蛋白质相互作用表面是配体可用于变构调节激酶活性的控制开关，通过靶向激酶亚群特有的此类位点，变构抑制剂可实现比ATP竞争性抑制剂更高的选择性。靶向变构位点主要包括调节结构域、自抑制恢复位点、αC螺旋-激活片段口袋、蛋白质-蛋白质相互作用位点和辅助结构域等原型。尽管变构抑制剂发现困难且多为偶然所得，进入临床的相对较少，但成功案例凸显了其前景。曲美替尼等MEK1/2抑制剂结合激活环相邻的变构口袋，锁定MEK于非活性构象，该位点特异性针对MEK1/2，实现了高激酶组选择性，且与支架蛋白KSR结合时滞留时间显著延长。阿西米尼是首个FDA批准的变构BCR-ABL抑制剂，结合远离ATP位点的ABL豆蔻酰口袋，稳定ABL于非活性构象，因该位点仅存在于ABL而实现非凡选择性，2021年获批用于慢性髓性白血病，包括对T315I守门突变无效的患者，展示了变构策略克服耐药和扩展可成药激酶组的能力。雷帕霉素结合FKBP12后招募mTOR，形成的三元复合物变构抑制mTORC1，它同时是变构抑制剂和原型分子胶，为诱导近端策略提供了概念桥梁；类似地，变构p38抑制剂zunsemetinib可被视为变构分子胶。共价变构抑制结合持久占据与高选择性优势，最近被用于AKT1（E17K）突变选择性靶向，通过水杨醛衍生化合物形成共价复合物并招募锌离子实现有效抑制。变构位点预测虽有挑战，但片段筛选、化学蛋白质组学映射、生物物理方法和计算预测等日益增多的工具正在持续扩展可成药变构位点图谱。 ⑤诱导近端作为激酶调节的框架 诱导近端小分子通过迫使靶激酶与效应蛋白靠近来调节激酶功能，效应蛋白可催化翻译后修饰、空间阻断关键结构域或重新定位靶标。该原理在自然界中已有确立先例：环孢素和雷帕霉素均通过强制三元复合物产生强效抑制。现代药物发现据此开发了异双功能降解剂（PROTAC）和单价分子胶。临床上最普遍的是靶向蛋白降解剂，其招募E3连接酶导致激酶泛素化和蛋白酶体消除，这种"事件驱动"药理学仅需瞬时药物-靶标相互作用即可触发不可逆蛋白耗竭，实现持久抑制。诱导近端不限于降解，还可招募磷酸酶使激酶失活、招募去泛素化酶稳定蛋白，或阻断支架功能。一些最初作为激酶抑制剂发现的化合物也能偶然降低激酶水平，如inavolisib additionally 发挥突变型PI3Kα的选择性降解功能。该模态的挑战包括：靶向安全性——降解剂耗竭蛋白而非仅抑制催化活性，对行使必需支架功能的激酶风险更大；脱靶效应和耐药机制可通过破坏三元复合物或E3连接酶下调产生；PROTAC的大分子量和渗透性缺陷需优化。尽管如此，诱导近端框架正快速推进临床转化，靶向降解已领先，非降解方法紧随其后，共同扩展了激酶靶向治疗的药理学边界。 ⑥激酶PROTAC和分子胶降解剂实例 BTK降解方面，NX-2127（zelebrudomide）作为首个进入临床的BTK降解剂，同时降解IKZF1和IKZF3，产生类似免疫调节药物的T细胞激活和免疫调节效应；NX-5948（bexobrutideg）设计为更高选择性，减少IKZF1/3降解，同时维持强效BTK降解并展现脑穿透能力，支持原发性中枢神经系统淋巴瘤的评估；BGB-16673在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病中显示强活性和高缓解率，安全性可控且脱靶效应最小，已获快速通道认定并推进至III期试验；ABBV-101处于I期临床评估，临床前研究证实其对野生型和突变型BTK均有强效降解能力。IRAK4降解方面，KT-474作为CRBN-based PROTAC，在健康志愿者和化脓性汗腺炎或特应性皮炎患者的I期试验中诱导稳健、剂量依赖性的IRAK4降解，外周血单核细胞中实现>90%降低，皮肤活检中病变组织IRAK4水平近乎完全抑制；机制上，KT-474优于IRAK4激酶抑制剂，完全阻断TLR9驱动的NF-κB激活——这一效应需要消除支架功能才能实现；临床耐受性良好，有初步疗效证据，支持2024年末进入II期试验，但2025年中赛诺菲重新优先排序，以KT-485取代KT-474，后者预计2026年进入临床。BRAF和EGFR降解方面，C4 Therapeutics开发的CFT1946旨在选择性消除突变BRAF(V600E/K)，克服RAF二聚化和剪接变体等耐药机制，I期早期数据确认靶标活性，但2025年5月因新兴临床数据和战略重新优先排序而终止项目；EGFR降解剂CFT8919对L858R和C797S突变有效，2023年进入首次人体试验，目前通过中国合作伙伴开发，临床前研究显示完全受体去除可能阻止代偿性通路再激活。分子胶降解剂方面，CC-91633/BMS-986397通过CRBN结合CK1α的G-loop实现选择性降解，临床前模型中稳定p53并触发凋亡，I期早期数据显示耐受性良好；BMS-986463靶向WEE1 G-loop，降解产生比催化抑制更深的WEE1功能抑制，异种移植研究中诱导持续WEE1耗竭和持久肿瘤消退；MRT-8102（图中以相关化合物MRT-3486表示）通过G-loop degron选择性诱导NEK7降解，有效抑制炎症输出，2025年中进入I期试验，但NEK7并非普遍必需，临床疗效可能情境依赖；CM-701通过非G-loop degron降解ALK融合蛋白，对G1202R和L1196M等耐药突变有效，CM-486作为后续化合物增强脑穿透；MRT-51443选择性降解CDK2，通过新degron界面而非经典G-loop发挥作用，与CDK4/6抑制剂和内分泌治疗联用在ER+乳腺癌模型中产生协同肿瘤消退；CT-7439/samuraciclib结合CDK12抑制与cyclin K降解，2024年进入I期试验，是唯一的cyclin K导向胶降解剂临床候选物。总体而言，靶向激酶降解正从概念框架向多元化临床管线过渡，但成功取决于匹配正确的降解剂与正确的生物学依赖性，并在头对头研究中证明优于抑制剂的优势。 ⑦诱导近端激酶调节剂的多样化实例 RapaLink-1和RapaBlock凸显了雷帕霉素范式的多样性：从偶然发现的变构胶，到工程化双位点抑制剂，再到理性设计的组织限制性系统，每一代都展示了诱导近端如何被利用来增强效力、克服耐药和实现空间选择性药理学。RIPTACs为挑战性的肿瘤靶标提供了新视角：PLK1、CDK和Aurora激酶等因泛必需性而毒性受限，RIPTACs将其视为可被条件性杀伤的必需蛋白，通过连接肿瘤相关靶蛋白与必需蛋白（常为激酶），在三元复合物中选择性抑制必需蛋白，其有效性依赖于靶蛋白相对于必需蛋白的过量表达，安全性则依赖于肿瘤中靶蛋白远高于野生型设置的水平，从而将普遍必需功能转化为条件性细胞毒性。概念验证研究已证实该策略可行性：连接FKBP配体与CDK抑制剂的RIPTAC在FKBP表达工程细胞中实现约1000倍选择性杀伤；连接PLK1抑制剂与突变p53（Y220C）配体的p53-01将PLK1毒性集中于TP53突变细胞；HLD-0915作为首个口服RIPTAC，结合雄激素受体与BRD4，已展示临床概念验证。挑战包括确保靶蛋白与必需蛋白的适当化学计量和亚细胞分布、预测靶蛋白丢失或必需蛋白调节产生的耐药，以及优化连接子几何结构以最大化协同三元复合物形成。 ⑧激酶药物开发的前沿机遇 未来激酶药物发现的方向包括：针对暗激酶组和化学调节剂难以识别的激酶类别（如许多肿瘤抑制激酶）开发选择性小分子调节剂；探索生物分子凝聚体中的新药理学空间——药物可能在凝聚体中富集或排除，或以不同方式发挥作用，产生情境特异性疗效和选择性，未来发现工作可能受益于"相位感知"检测方法，以及设计仅在凝聚体内溶解、重定向或发挥功能的分子，将凝聚体生物学与诱导近端和变构策略整合可获得空间和情境精确性的新层次。此外，模态边界将持续模糊：已出现兼具抑制和降解功能的杂合分子、保留抑制活性的降解剂，或依细胞情境不同而作用不同的分子，未来药物可能被有意设计为多重输出——降解激酶复合物的一个组分同时稳定另一组分，或在不同细胞状态下切换胶样和变构行为。结论强调，激酶药理学的发展日益不由靶向哪个激酶定义，而由如何最佳调节它定义，正构抑制剂将保持主流地位，但将被不断扩展的变构、共价、异双功能或胶型近端诱导分子所补充，最有效的策略可能是整合多种机制以最大化疗效并最小化毒性的多面智能组合，随着大量激酶组仍未被探索，该领域正站在新时代的门槛上。 Conclusions 激酶药物发现的未来方向涵盖多个层面。在靶标拓展方面，需针对暗激酶组中大量缺乏化学探针的激酶、以及肿瘤抑制激酶等难以成药的类别开发选择性调节剂。在耐药应对方面，需设计能克服或规避耐药突变的新模态，包括针对守门突变、溶剂前沿突变和P环突变的下一代抑制剂，以及利用降解策略绕过结合位点突变。在机制创新方面，生物分子凝聚体为激酶调控提供了新维度——激酶信号可在液-液相分离形成的无膜细胞器中被局部浓缩和调控，未来药物可能被设计为在凝聚体内富集或排除，或仅在特定凝聚体环境中发挥作用，从而实现情境特异性的疗效和选择性；"相位感知"检测方法将助力这一方向的探索。在模态融合方面，模态边界将持续模糊，已出现兼具抑制与降解功能的杂合分子、保留抑制活性的降解剂，以及依细胞情境切换行为的分子，未来药物可能被有意设计为多重输出。在精准治疗方面，需将正确的降解剂或调节剂与正确的生物学依赖性相匹配，通过生物标志物指导的患者选择来管理靶向风险，并在严格对照的临床研究中证明新模态相对于最佳抑制剂的深度、持久性或器官控制优势。总体而言，激酶靶向治疗正从单一占据驱动模式向事件驱动、情境依赖和空间精确的多模态策略演进，化学创新与概念进步将共同驱动下一代激酶药物的发展。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1038/s41573-026-01411-9 说   明 欢迎合理转载，请写明来源于【PharmaView】，公众号以个人学习和分享最新科研成果为目的，本文内容为阅读文献提炼总结的内容，因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。 分享让更多人看看