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靶向药吃满 1-2 年，复查 CT 病灶复长 ——EGFR 突变肺癌患者，终究躲不开耐药这一关。长期服药换来的稳定骤然打破，很多人拿到报告瞬间陷入迷茫。 医生常建议耐药后转化疗，但多数患者心里藏着两层担忧：化疗有效把握高不高？是否存在疗效更优的替代治疗路径？ 近年来，化疗联合抗血管+免疫治疗的三联方案成为临床热门探索方向。PD-L1/VEGF 双特异性抗体 PM8002 正是该思路下极具潜力的新药，目前该药联合标准化疗的 II/III 期临床试验正在全国招募受试者，面向所有经 EGFR 靶向治疗后进展的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 一、EGFR靶向耐药后，传统化疗、免疫的困境 EGFR突变肺癌目前最主要的一线治疗是靶向药（TKI）——比如奥希替尼（三代）、阿法替尼（二代）、吉非替尼（一代）等。这类药物口服方便，早期疗效显著，但大部分患者都会在一到三年内出现耐药。 三代 EGFR 靶向药耐药、且无适配后续靶向方案时，培美曲塞联合铂类的含铂双药化疗成为非鳞NSCLC临床首选的后线方案，但整体缓解率仅约 30%，疗效维持时间较短。 EGFR 耐药病灶多为免疫冷肿瘤，单药免疫治疗效果欠佳。根源在于肿瘤高表达 VEGF，既促进肿瘤血管生长，又会形成免疫抑制微环境，削弱免疫药效。 PM8002 可同时阻断 PD-L1 与 VEGF 两条通路，完美匹配这类耐药肿瘤的治疗需求 二、PM8002，同时靶向 PM8002是一种双特异性抗体，同时靶向两个分子： PD-L1：阻断PD-L1信号，解除肿瘤对T细胞的"刹车"，让免疫细胞重新识别并攻击肿瘤 VEGF-A：阻断VEGF信号，抑制肿瘤血管异常增生，同时改善肿瘤免疫微环境，帮助免疫细胞进入肿瘤 这一机制在EGFR耐药后肺癌中尤为值得期待——因为这类肿瘤的VEGF分泌水平通常偏高，单纯PD-1抑制剂效果差，而同时加上抗VEGF可能补上这块短板。 三、PM8002有哪些数据？ 在2024年ESMO年会上公布了一项II期探索队列的中期数据，值得关注： 入组人群：64名EGFR敏感突变、TKI治疗失败的非鳞NSCLC患者，PD-L1表达不做限制。治疗方案：PM8002联合培美曲塞+卡铂。 总体有效率（ORR）为54.7%，即超过一半患者肿瘤明显缩小 疾病控制率（DCR）为95.3%，绝大多数患者病情未继续进展 按PD-L1表达分层来看，规律也很清晰： 四、哪些患者可以参加 一项Ⅱ/Ⅲ期随机对照试验，对比PM8002+培美曲塞+卡铂 vs. 安慰剂+培美曲塞+卡铂，由普米斯生物技术有限公司（与BioNTech合作开发）主导。 ✅ 符合入组条件的患者特征 四种TKI耐药模式均可入组 ❌ 不符合入组的主要情况 病理含小细胞癌成分，或鳞癌成分超过10% 同时携带其他已有靶向药的驱动基因突变（如ALK/ROS1重排等） 晚期阶段曾接受过靶向药以外的全身抗肿瘤治疗（化疗/免疫/其他靶药） 存在脑转移、活动性感染、活动性自身免疫病 3级及以上心脑血管事件 间质性肺病或非感染性肺炎 写在最后 靶向耐药不是终点，化疗仍然是标准后线选择。而以PM8002为代表的PD-L1/VEGF双抗联合方案，正在试图回答一个问题： 在化疗的基础上，同时阻断PD-L1和VEGF，能不能让更多EGFR耐药患者的肿瘤缩小、控制更久？ 已有的早期数据给了一些积极的信号。如果你或家人正处于TKI耐药后的阶段，可以联系我们，为您免费评估是否符合入组条件。 了解资格，不等于必须参加。但多知道一个选项，就多一条路可以走。 👉 点击文末【阅读原文】，或关注公众号后点菜单栏“联系我们”，我们协助您申请！ 参考资料 1. Wu YL, Wang Z, Cheng Y, et al. A phase II safety and efficacy study of PM8002/BNT327 in combination with chemotherapy in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) [abstract]. Ann Oncol. 2024;35(suppl 2):S309–S310. Abstract 1255MO. 点赞 收藏 分享 点亮小手爱心，送来温暖鼓励

6月18日晚间，博瑞医药发布公告称，公司实际控制人、董事长兼总经理袁建栋因涉嫌操纵证券市场，被苏州市公安局取保候审。公告明确表示该事项与公司股票无关，是董事长的个人行为。而一个上市公司董事长参与证券操纵，属于相对比较脑残的行为，也是未能管住自己的欲望的小手！ 但Dr.2团队仔细研究了博瑞产品的结构和布局，并进行了调研和走访，还是坚定地认为其商业价值巨大！ 基本盘与核心管线 目前市值约一百五十亿左右，仅仿制药这一块，特别是抗真菌药及抗病毒原料药不论国内还是出口，属于高端仿制药的原料药，价值很大；抗病毒药则具有季节性或呈现周期性的特点，整体基本盘还有十几个亿。现在商业利润大幅下降，主要就是因为同步开展三个三期临床，和几个一期和二期临床研究，花费巨大，在这种费用投入的基础上，仍然有利润，其实是一个挺了不起的事情，如果把这块去掉，那么年利润也有两三个亿了，所以这里的利润损失属于投入而非产品竞争力不行，即使按仿制药上市公司三十倍PE，这块也接近百亿。 目前博瑞医药的核心管线是BGM0504注射液加口服。整体看下来，它的注射剂与替尔泊肽做头对头，应该都是First-In-Class的双靶点，而且它的副作用相对更小，不能耐受的情况要优于其他产品。同时它还具有降血压、降血脂、调节代谢的综合功效，并且有比较扎实的三期临床数据。 口服方面，采用深圳奥礼生物的口服递送技术；博瑞医药的投资基金和关联人也是奥礼生物的第一大股东。这种口服递送技术目前已通过美国ADA申报，生物利用度达1.7，比目前司美格鲁肽使用的SNAC技术高出约一倍。大家不要小看这一倍——这意味着原料药用量减少一半，生产成本可下降一半。由于他们是第一大股东，很有可能在药物递送系统这块形成排他式合作，即GLP-1这个领域只能与他们合作，或者收取一笔非常高的授权费；同时作为股东，也能保证该口服药递送系统在未来几年的相对领先。毕竟口服药递送系统本身就是高科技，提升一倍并非易事，而且药物递送系统合并药仍然是药，任何新药从启动到进入临床至少需要三至五年，这还尚未考虑原创药的情形，因此他的优势将保持较长时间。 关于最新的三靶点设计，个人认为过度减重未必是一个重要逻辑。像三靶点确实可以实现有30%的减重效果，但这未必是更优选择，且成本更高。对老百姓而言温和的减重改变生活方式，体重减到20%是一个比较合理的范畴，100公斤减到80公斤这是个常态。 四重护城河 博瑞医药的商业护城河还是很深的。 护城河一：口服递送体系投资捆绑 首先是它的药物递送体系已进行投资并完成整体捆绑，应该可以确保GLP-1的独家合作，或者收其他竞品一个超高的价格，以保证竞争优势，这样其口服生物利用度持续领先，其他靶点的口服类产品难以匹敌。比如SNAC口服司美格鲁肽的专利要到2032年才到期。如果口服药物若二三期临床顺利，大概两到三年后可以上市，即注射剂先行、口服剂跟进。口服的量未来肯定会超过注射，还会形成此消彼长的逻辑！因此口服很可能成为兵家必争之地，更方便、疗效更强。但三靶点以后，口服设计可能会非常困难，因为它的药代动力学、半衰期，以及多个多肽在体内的吸收情况都存在很大不确定性，所以口服产品，其靶点越多，制成药的难度越大、成本越高。因此口服的双靶点市场容量甚至不会低于注射的三靶点，而且成本也不一样。对于未来广大的老百姓来讲，如果有一种非常有效的药，且在成本可控的情况下还有其他获益，需求会持续放量。假设目前平均每月减重成本在七八百到一千元左右，未来若国谈加集采降至三百元每月，需求将实现更大幅度的增长，这是一个千亿级市场，惠及普通老百姓。 护城河二：中美双报 很多企业采用国内报数据、美国再BD的路径，这条路此前通畅，之后可能不通了。美国新的反查法案，将限制并拒绝承认仅中国的医疗数据，因此需在美国重新高成本做完整验证，但博瑞已率先完成这一步，从而节约时间，形成清晰优势。尽管GLP-1市场竞争激烈，但具备超优质疗效的一类创新药，仍有巨大市场。毕竟一个成药从设计到上市中间需要八到九年；即便现在有其他项目在排队，仅临床试验就要五十二周甚至六十几周，加上入组、促排等零散事务，整体耗时就得两年。所以这种减重药的时间护城河还是很深的，不像一些肿瘤药可能观察六个月就OK了，它一观察就是2年左右，是长周期的。即使现在很多人在研究，现在还在做二期和三期临床，按最新的监管标准可能都得走三年或三年以上，成本仍然很高，而博瑞医药这边已经率先可以上市了。我们判断，如果按照优先审评，极有可能在今年年底之前就获批，明年一季度就可以上市。肯定是1.1类新药，这是目前国内最快的原研1.1类减重新药，当然恒瑞也很快，双雄走在了全行业的前列，应该也会得到国家战略支持——毕竟司美格鲁肽、替尔泊肽、玛仕度肽本质上都来自海外，而这是我国整个国家原创的。博瑞的双靶点，极有可能率先获批！ 护城河三：前体递送技术 目前博瑞医药的制剂过程中很可能采用了一种前体技术，因为司美格鲁肽在吸收时易受胃酸影响，今天胃酸多就多消化一点，明天少就少消化一点，导致剂量不稳定、药动学出现波动。如果这个药物有前体，它通过递送系统进入肠道后才开始分解并发挥作用，从而保证了吸收的均衡性与一致性。从ADA公布的数据来看，呈现出非常明显的量效线性关系，说明其吸收有一个比较恒定的百分比，避免了药物浓度忽高忽低带来的三个问题：一是无效，二是疗效不确切，三是副作用风险增加。因此，这种前体递送技术了构成了口服多肽药物一道很深的护城河。 护城河四：半合成生产工艺与专利 我们研究了一下博瑞的生产工艺，其制备工艺采用半合成方式，一步形成双靶点的结构。这个生产工艺极大地拓展了专利布局空间。司美格鲁肽和替尔泊肽的生产，从产品、工艺到偶联，形成一整套专利体系，因此博瑞做一步偶联的生产成本比其他竞品更低。这是其生产工艺与专利的厉害之处。随着双靶点等国内其他企业崛起，他们若也要若进军美国、欧洲市场，生产工艺专利将成为关键壁垒，率先构筑起护城河。个人认为这个专利叠加这项保护，至少可以延长它的生命周期，价值在10亿美元以上，甚至远大于20亿美元。 商业价值 回到产品本身，它背靠华润三九——中国最大的药企的销售网络，本身拥有全国级网络，覆盖零售等全渠道，而且也在寻求转型，他们可能会超速铺开、放量。事实上华润三九还代理推广了类似易善复等十亿大品种，推广学术产品的经验还是丰富的，并不都是仿制药和中成药。他们已支付近三亿元里程碑款，叠加可能比较客观的销售分成，一旦上市之后，我们判断其峰值销售约三十到五十亿元；若降价进医保，甚至可达百亿，每年分成收入可能大于十亿元的净利润。 而且它还拿到了降低代谢异常的确定性的三期临床数据，数据也非常好。如果明年上市、后年进国谈，如果能把单月治疗费用降到三百以下，甚至采用这种方式实现规模放量，那整个中国需要的人群，甚至可能达到大几千万。所以它是一个叠加代谢异常的重要产品，很有可能成为一个基础用药，一周打一次也不复杂，如果能改成口服，它会颠覆很大一块的代谢市场，还能兼顾减重和降糖，实际上已变成半个"长寿药"。"长寿药"市场包括麦角硫因炒作、李嘉诚投资的"爱沐茵"等，都能卖到上千上万一个月治疗费。目前看，它确实具备"长寿药"的潜质。 海外BD肯定能BD出去，无非就是价格的问题，有的人认为越往后卖价格越低，这个未必，要看产品的形态，它已经是准备可以上市、可以中美双报的产品，不是那种现在BD、还要做二期三期、走时间爬坡的项目。连口服带注射的整体BD价值总合同额很难低于50亿美元。它明显比辉瑞花100亿美元买的那个公司产品好得多；而且无论稳定性，还是口服药递送方式、生产成本，都明显下降。我们中位数偏保守估计，两个产品加起来最大可能性会大于50亿美元。仅这块就有三百多亿，因为就算是美国限制，其他的欧洲国家也可以买完之后包装上再到美国销售，可以曲线走，会增加美国的成本，降低美国在生物技术领域的垄断，因此不利于产业发展，我个人认为它完全通过的概率不大，但限制是肯定的。这是中美之间的博弈，已经超出产业范畴，属于政治之间的博弈。 可以参考一下普米斯的案例。2023年11月，中国创新药企业普米斯生物将自主研发的PD-L1/VEGF双特异性抗体PM8002（后更名BNT327）的海外权益授权给德国BioNTech，首付款仅5500万美元，潜在里程碑款总计超10亿美元。这款药当时已进入全球前3的赛道位置。2024年11月，BioNTech以8亿美元现金+1.5亿美元里程碑款全资收购普米斯，将其改为BNT中国研发中心，总耗资约9.5亿美元，拿到了BNT327在全球（含中国）的完整权益。2025年6月，BMS与BioNTech达成合作，获得BNT327的联合开发和销售权，交易结构：15亿美元预付款+2028年前再付20亿美元+76亿美元里程碑款，总计约111亿美元（约800亿元人民币）。一进一出，BioNTech花约10亿美元拿到资产，转手跟BMS签了111亿美元协议——差价约100亿美元，溢价约10-11倍。普米斯作为原创方，从这笔天价交易中只能拿到收购对价，后续的百亿级回报与其无关。 另外，奥礼生物的多肽给药系统本身就可以单独IPO，当然IPO带来的投资收益是一个潜在亮点。我们个人判断，奥礼生物这家深圳公司，其绝对估值不低于百亿，因为它掌握了一项超强技术，它是一个面向各细分领域的口服多肽药物递送系统。这套自动给药系统，能让药企把现有药物重做一遍，尤其将大量原本需注射的药物转为口服剂型，除非是特别昂贵、生物利用度太低而不划算的分子，凡是可通过生物制药实现规模量产的药物，在生产成本可控的前提下，这一路径非常可行。因此它单独上市也会有机会，还能增厚投资收益。 生产与政策环境 叠加口服前体，带递送系统专利是独家的，还有独家股权绑定进行的保护。只要相对把生产成本降下来，就更有优势。生产这块它在海外申报时用的是翰宇药业的已经成熟通过美国认证的工厂，可直接生产高品质多肽。这种高品质多肽工厂能极大加快申报时间，至少能缩短两到三年，因为工厂已被认定了。他在与翰宇药业签订原料购销合同时，确实会让渡一部分利润；但原料在成品药中的成本相对较小。而加快时间、实现专业分工、避免过大投资，是其核心优势。目前他手边有较大的在建工程，正基于其多肽及后续产品放量，推进生态化布局，我们认为这并没有错。 整个中国将更加支持和保护一类新药与原创，只要价格到位，无论监管层和医保都会支付，当前医保对新药定价以及对国内原研药创新、对中美高科技竞争的支持态势，已呈现清晰的鼓励倾向，并不会一味低价。 现金流与大股东兜底 那么现在，博瑞医药账上现金和债务之间处于紧平衡状态，但业务仍在向前推进。特别是BGM0504上市后，整个公司现金流将得到巨大缓解。我们判断，港股融资虽是计划中的事项，有可能因此搁置或暂停；而这未必是坏事，因为港股融资市场价格通常偏低、流动性偏弱，可能需大幅折价发行，不利于当前A股投资者利益。此外，减少增发本身未必是一个利空，因为发行港股本质上就是增发股票，增发股票在全世界市场都不能理解为利好而应该是一个利空。 因此，减少增发并不改变公司内在价值，只要熬过这一阶段即可。目前原大股东已表示愿以5亿元全额兜底，就像DeepSeek的梁文峰那样，全部自掏腰包兜底增发，大股东既有资金实力，也有兜底意愿。当前短期的亏损或利润下降，是由于巨大的研发投入导致的，好比18A企业都没有实体基本盘，没有实际业务支撑，每年都要承受数亿亏损。博瑞一开始把研发费用全部费用化处理，记入当期损益，所以账面报表很难看，实际公司实力还可以。去年开始可能做了约两个亿左右的资本化处理，但整体来讲，并不改变公司的长期价值。 事件影响与展望 这次博瑞医药的突发事件，有可能触发几个点：一是董事长、总经理包括公司财务可能进行改选；二是可能提前交接给下一代，有的时候交给下一代不见得是坏事，葵花药业的董事长关总因为个人的一些事情导致公司交班之后，后面的两姐妹越干越好，很正常，所以在创新药物这块，全新的推广再加上老人扶上马送一程，应该会不错！ 应该说从七八年前压注于1.1类创新药的筛选，到现在开始出结果，所以它的价值远大于普通的18A企业，并且它还有完善的销售体系等，叠加华润三九，叠加海外BD。那么经过这件事，对公司可能会有一个好处：更加专注。董事长或其他人不要去嘚瑟，不要到处拿钱投资，因为他之前的一部分钱是减持博瑞换来的，他极有可能拿着这笔钱去做各种投资以求增值。 所以经历这次事件后面会更加聚焦，即便被采取强措施，但产品惯性已经沿着轨道走了，研发计划也都做了，也就是说只要资本不出现重大问题，公司价值并没有太大改变，还是往前走的。 综合来看，我们判断博瑞医药的价值会大于100亿美元，目前价格翻三倍！ 仅供参考，据此投资，后果自负！ （欢迎转载，注明出处即可，愿意与Dr.2交流的请加微信号：medicool-1）