Vedolizumab

精准医学常被概括为“找到差异，再匹配方案”。但从分子信号到临床决策，中间至少隔着三道关：能否准确分型，能否在独立人群中预测，以及依据这些信息调整治疗是否真的改善结局。 近期的几项研究覆盖基因插入、抑郁症用药、急性肾损伤、癌前病变、炎症性皮病、认知下降、罕见肿瘤亚型和儿童炎症性肠病。它们共同提示：分子工具可以增加信息，但信息增量不等于临床获益。 值得关注的不只是哪些指标表现突出，也包括哪些方法未能超过现有标准、哪些模型跨队列后明显衰减，以及哪些结论仍停留在小样本、单队列或机制实验层面。 01 · 基因插入｜逆转座子｜DNA修复第二次切口，决定R2介导插入是否保持精确 研究拆解了R2蛋白完成第二链切割的步骤，并说明缺失这一环节时，插入仍可发生，却更容易留下复杂的基因组后果。 研究者通过分步生化重构、细胞实验和定量基因组分析，考察禽源R2非长末端重复逆转座蛋白在人体基因组靶位点的插入过程。实验还筛选了选择性削弱第二链切割的R2p氨基酸替换变体。 靶DNA上结合的R2p会招募第二个R2p切割另一条链，这一招募依赖cDNA合成后从RNA中释放的蛋白结构域。削弱第二链切割会降低转基因插入效率，但并未完全阻断插入；连接位点后果则由小缺失转向需要广泛DNA修复的大重复。补充仅具第二链切割能力的截短R2p可恢复精确性，说明“能插入”与“精确插入”是两个不同指标。 关键数据 第二链切割受损时，转基因插入效率降低但仍可发生 连接位点后果由小缺失转向大重复 共表达具第二链切割能力的截短R2p可挽救插入不精确 这项研究值得关注的地方 把R2介导插入的关键质量控制步骤拆解出来，为后续优化PRINT系统提供机制依据。 注： 证据来自生化重构、细胞实验和基因组检测。 02 · 抑郁症｜药物基因组学｜随机试验加入药物基因组报告，并未超过指南化治疗 这项随机研究直接检验基因检测能否让抑郁症治疗更有效，结果显示两组均改善，但检测指导没有带来额外优势。 研究纳入201名重性抑郁障碍患者，随机接受组合式药物基因组检测加指南化治疗，或单独接受指南化治疗。前一组医生在2个工作日内收到检测结果；患者随访12个月，定期评估幸福感、抑郁症状、功能及用药调整。 两组WHO-5幸福感均随时间改善：模型估计每对数周变化分别为4.1和4.8。加入药物基因组检测并未获得更大改善，组间差异为−0.6，95%置信区间−1.8至0.5，P=0.270；次要结局同样未显示优势。基线抑郁严重度、既往用药失败数和共病也未改变这一结果，提示检测提供额外信息，并不保证在高质量指南治疗之上继续增加获益。 关键数据 随机入组201人，随访12个月 WHO-5变化：检测组4.1，对照组4.8 组间差异−0.6，95%置信区间−1.8至0.5 主要及次要结局均未显示检测组更优 这项研究值得关注的地方 以随机比较回答了最实际的问题：药物基因组信息是否能在规范治疗基础上改善患者结局。 注： 使用特定商业组合检测，结果未必适用于其他检测体系；未显示优效不等于证明所有药物基因组策略均无价值。 03 · 急性肾损伤｜肾活检｜空间转录组临床怀疑可能漏掉急性间质性肾炎 研究把临床判断与肾活检、组织分子信号逐一对照，发现部分间质性肾炎未被预先识别，提示急性肾损伤需要更细分。 肾脏精准医学项目分析首批60名急性肾损伤参与者，对肾活检进行临床病理裁定，并比较急性肾小管损伤与急性间质性肾炎。研究结合常规病理、组织转录组和空间转录组，定位两类损伤的细胞及炎症差异。 裁定结果中，30人即50%为急性肾小管损伤，13人即22%为急性间质性肾炎。活检前，临床医生识别出83%的最终肾小管损伤，却仅怀疑到54%的最终间质性肾炎。后者间质白细胞和肾小管炎更多，并出现促炎信号富集及髓系细胞CXCL9表达升高；空间数据将CXCL9定位于炎症浸润区。结果说明，相似的急性肾损伤表象下可能存在不同组织病理过程。 关键数据60名 急性肾损伤参与者接受分析 30人（50%）为急性肾小管损伤，13人（22%）为急性间质性肾炎 活检前临床怀疑率分别为83%和54% 两类疾病的间质白细胞和肾小管炎差异P<0.05 这项研究值得关注的地方 将临床判断、病理和空间分子信号对应起来，显示肾活检可能为部分难以区分的病例增加诊断信息。 注： 仅为队列前60名参与者，且接受研究性活检者可能具有选择性；结果不能量化扩大活检的净获益或风险。 04 · 口腔白斑｜拷贝数改变｜癌变预测染色体改变范围，能否提前标出口腔白斑高风险者 对口腔白斑长期随访后，研究发现体细胞拷贝数改变范围与癌变风险相关，可为传统病理分级补充一层信息。 这项前瞻性队列纳入122名口腔白斑患者，中位随访74个月。研究者对新鲜冷冻组织进行全外显子组测序，以异常拷贝数片段的常染色体总长度定义SCNA-L，并按中位截点3.3分为高、低两组，观察是否进展为口腔鳞癌。 高SCNA-L组恶性转化率为26.7%，低组为6.5%，差异P<0.01。多变量分析中，SCNA-L仍与恶性转化独立相关，风险比为4.684，P=0.006。结合SCNA-L与病变类型的模型在内部验证中表现出中期预测的区分度和校准度。读者应把它理解为风险分层信号，而非SCNA-L直接导致癌变，也不是已经完成外部验证的临床工具。 关键数据 纳入122人，中位随访74个月 SCNA-L分组截点为3.3 高、低组恶性转化率分别为26.7%和6.5% 多变量风险比4.684，P=0.006 这项研究值得关注的地方 用可量化的基因组改变范围补充病理分级，为口腔白斑长期风险管理提供候选指标。 注： 单一队列且仅完成内部验证；截点、模型性能和临床决策价值仍需在独立人群中确认，相关性不能证明因果。 05 · 特应性皮炎｜Th22｜鉴别诊断像蕈样肉芽肿的皮炎，分子上仍更接近炎症 一种外观和诊断标准都容易指向皮肤淋巴瘤的重症皮炎，在单细胞层面更接近特应性皮炎，并呈Th22偏向。 研究采集7名特应性皮炎患者和11名“蕈样肉芽肿样特应性皮炎”患者的皮肤活检，配对开展单细胞RNA与T细胞受体测序，并整合公开的蕈样肉芽肿和特应性皮炎数据。空间转录组用于观察相关细胞在皮肤组织中的位置。 这11例患者的T细胞转录特征与特应性皮炎对齐，未显示基因组不稳定；克隆结构表现为寡克隆Th22扩增，而非单一优势恶性克隆。11名患者接受选择性JAK1抑制后均快速达到临床缓解。综合分子和临床表现，研究支持其属于Th22占优势的炎症亚型，而非典型恶性克隆；但无对照的治疗反应只能作为一致性证据，不能单独证明药物疗效。 关键数据 分析7名特应性皮炎与11名疑似mfAD患者 mfAD呈寡克隆Th22扩增11名 mfAD患者均在选择性JAK1抑制后快速缓解 这项研究值得关注的地方 为一种容易与早期皮肤淋巴瘤混淆的表型提供分子分型线索，也解释了其炎症性治疗反应。 注： 样本仅11例mfAD，治疗观察缺少对照；“非恶性”的判断仍需更大样本和更长随访支持，不能覆盖所有相似皮损。 06 · 认知下降｜机器学习｜外部验证认知预测加入MRI后更准，但换个队列就打折 结构MRI确实改善了同一数据集内的认知下降预测，但跨队列性能明显降低，揭示模型从论文走向应用的关键落差。 研究使用ADNI的1237人和OASIS-3的662人，共1899名参与者；所有人均有基线人口学、临床及脑影像资料，并至少完成2次随访。随机森林模型分别使用非脑数据、结构MRI或两者组合，预测CDR-SOB和MMSE的年变化。 加入结构MRI后，CDR-SOB与MMSE预测的R²在ADNI分别达到0.41和0.33，在OASIS-3分别为0.42和0.33；但跨数据集预测时，R²降至0.18至0.35。仅使用最重要特征的模型在外部测试中与完整模型相近，R²为0.18至0.34，提示部分变量信息冗余。结果表明，同队列中的较好表现不能替代外部验证，模型价值取决于换场景后还能保留多少准确度。 关键数据 总样本1899人：ADNI 1237人，OASIS-3 662人 加入MRI后，同队列CDR-SOB预测R²为0.41和0.42 同队列MMSE预测R²均为0.33 跨数据集预测R²降至0.18–0.35 这项研究值得关注的地方 直接量化机器学习模型的泛化缺口，比单独报告内部性能更接近真实应用评估。 注： 分析限于两个既有研究队列；R²下降不能说明具体临床错误后果，也未证明模型能够改善干预或预防结局。 07 · 结直肠癌｜ALK融合｜基因组分型五万余份晚期结直肠癌中，ALK融合仅占千分之一 大规模基因组分析描绘了ALK融合结直肠癌这一罕见亚群：比例很低，却常伴随不同于常见结直肠癌的分子背景。 研究对56206份晚期结直肠癌肿瘤样本进行基于杂交捕获的综合基因组分析，筛查ALK融合，并由测序数据评估微卫星不稳定性、错配修复状态、肿瘤突变负荷、基因组祖源及相关突变特征；PD-L1由免疫组化检测。 63份肿瘤检出ALK融合，占0.1%。与ALK融合阴性肿瘤相比，融合阳性组更富集微卫星高度不稳定或错配修复缺陷状态及高肿瘤突变负荷，PD-L1表达在数值上更高；KRAS、APC和PIK3CA等典型驱动改变则明显减少。这说明ALK融合标记了罕见且基因组背景不同的亚群，但不能据此断定ALK抑制剂的实际获益。 关键数据 分析56206份晚期结直肠癌肿瘤样本 63份检出ALK融合，比例为0.1% 融合阳性组富集MSI高/MMR缺陷及高突变负荷 KRAS、APC和PIK3CA改变在融合阳性组减少 这项研究值得关注的地方 以大规模检测界定罕见亚型及其共存分子特征，支持在综合基因组分析中识别潜在靶点。 注： 主要为肿瘤样本的横断面基因组比较，缺少治疗反应与临床结局；富集关系不代表ALK融合导致其他分子特征。 08 · 儿童炎症性肠病｜代谢组｜疗效预测治疗前后的血清代谢物，能否预判维得利珠单抗缓解 儿童炎症性肠病队列显示，代谢物结合临床信息可预测后续缓解，但现阶段仍是关联性模型，而非选药依据。 VedoKids多中心前瞻性队列纳入138名开始使用维得利珠单抗的儿童，平均年龄13.6岁，其中64名克罗恩病、74名溃疡性结肠炎。研究在基线、第14周和第30周检测血清代谢组，并结合临床特征预测下一时间点的临床缓解。 克罗恩病模型预测第14、30和54周缓解的AUROC分别为0.80、0.92和0.83；溃疡性结肠炎相应为0.72、0.77和0.90。重要特征包括克罗恩病中的PC ae C36:4、柠檬酸和苹果酸，以及溃疡性结肠炎中的LysoPC a C26:1、吡啶甲酸和血清素。结果提示宿主—微生物相关代谢信息可能帮助风险分层，但这些代谢物与缓解相关，并未被证明决定药物反应。 关键数据 纳入138名儿童，平均年龄13.6岁 克罗恩病64人，溃疡性结肠炎74人 克罗恩病三时点AUROC为0.80、0.92、0.83 溃疡性结肠炎三时点AUROC为0.72、0.77、0.90 这项研究值得关注的地方 提供了连续时间点的代谢组预测结果，并分别呈现两类儿童炎症性肠病的候选特征。 注： 样本量有限，较高AUROC不能直接转化为临床选药效果或因果机制。 值得关注的趋势 01｜分型正在从单一标签转向组织与分子证据链 肾活检、单细胞和空间转录组以及大规模肿瘤测序都显示，相似临床表型可能对应不同病理过程；但更细的分型首先改善的是认识和候选决策，并不自动改善结局。 02｜预测模型的关键考题从内部准确转向外部可迁移 口腔白斑、认知下降和儿童炎症性肠病研究都报告了风险或疗效预测信号。认知模型跨队列性能下降尤其提醒：内部验证、单队列表现和独立人群中的稳定性必须明确区分。 03｜分子信息的临床价值需要比较试验而非默认成立 抑郁症随机试验中，药物基因组检测未超过指南化治疗；ALK融合和代谢组研究则尚未直接检验按标志物决策能否改善结局。精准信息只有改变决策并带来净获益，才完成临床转化。 参考文献 1. Aderounmu AM, Horton CA, Van Treeck B, Rodríguez-Vargas A, Collins K. DNA-bound avian R2 non-LTR retrotransposon protein recruits a second R2 protein for genome-protective second-strand nicking. Proc Natl Acad Sci U S A. 2026 Aug 18;123(33):e2619612123. PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42579496/ DOI：https://doi.org/10.1073/pnas.2619612123 2. Nierenberg AA, Kamali M, Rabideau DJ, Alpert JE, Taylor WD, Pegg S, Stromberg AR, Pintro K, Soetan ZO, Akpolat N, Chitale S, Garimella A, Hsu IR, Kobaissi H, Sylvia LG. Comparative Effectiveness of Pharmacogenomics for Treatment of Depression. J Clin Psychopharmacol. 2026 Aug 10. PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42572938/ DOI：https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000002175 3. Schaub JA, Menon R, Melo Ferreira R, Kiernan E, Schmidt IM, Limonte CP, Yennapureddy S, Cheng YH, Herlitz L, Rosenberg AZ, Henderson JM, Smith KD, Hodgin JB, Otto E, Moeckel GW, Cantley LG, Setty S, Balis UG, Demeke D, Fogo AB, Bomback AS, D'Agati VD, Stillman IE, Torrealba JR, Hendricks AR, Bracamonte E, Moreno V, Bhatraju P, Mottl AK, Brosius FC, Thajudeen B, Coca SG, Palevsky PM, Randhawa PS, Murugan R, Barisoni L, Alpers CE, Menez S, Wilson FP, Moledina DG, Eadon MT, Kretzler M, Himmelfarb J, Parikh CR; Kidney Precision Medicine Project. Acute tubular injury versus acute interstitial nephritis in the kidney precision medicine project. JCI Insight. 2026 Aug 10;11(15):e204127. PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42579799/ DOI：https://doi.org/10.1172/jci.insight.204127 4. Wang Z, Wu W, Xu Y, Zhu Y, Liu W, Zhou Z, Yu S, Li C, Shilinjun. Quantification of somatic copy-number alterations to predict malignant transformation of oral leukoplakia: A prospective cohort study. 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溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性肠病，需要长期治疗策略，以平衡疗效、安全性和持久性/持续性。随着治疗目标向深度缓解（包括临床、内镜和组织学愈合）演变，对于能够通过选择性免疫调节提供持续获益的疗法仍存在未满足的需求。白介素-23（IL-23）在Th17介导的黏膜炎症中发挥核心作用，使得选择性IL-23p19抑制成为一种有吸引力的方法。古塞奇尤单抗是一种靶向IL-23p19的全人源单克隆抗体，在中重度溃疡性结肠炎的II期和III期临床试验中已显示出一致的疗效和良好的安全性特征。QUASAR和ASTRO研究项目的数据显示，在诱导期和维持期，临床、内镜、组织学以及各种生活质量（如疲劳、便急）结局均有显著改善，且具有持久应答、糖皮质激素节约效应，并在生物制剂初治和生物制剂经治人群中均显示出疗效。新兴证据还提示古塞奇尤单抗在高级联合治疗策略中可能发挥作用，尽管该方法仍处于研究阶段。本综述总结了机制依据、关键临床证据以及指导古塞奇尤单抗在当代溃疡性结肠炎治疗算法中定位的实践考量。主体内容总结**引言**溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性复发性炎症性肠病（IBD），需要长期管理。过去二十年间，治疗目标已从症状缓解转向更深层次和更客观的终点，包括临床缓解、生活质量改善（如便急、疲劳）、内镜愈合，以及近年来的组织学缓解甚至透壁愈合。尽管取得了进展，但相当比例的患者仍存在疾病控制不佳、应答丧失或对现有疗法不耐受。TNFα抑制剂仍是中重度UC的主要治疗，但需监测感染和免疫原性。维多珠单抗和乌司替尼单抗提供良好的安全性特征，但起效可能较慢。JAK抑制剂和选择性S1P调节剂扩大了治疗选择，但安全性和长期数据需考量。在此背景下，选择性靶向白介素-23（IL-23）因其在驱动Th17介导的黏膜炎症中的核心作用，已成为UC中有前景的治疗策略。古塞奇尤单抗是一种选择性靶向IL-23p19亚基的全人源单克隆抗体，已在多种免疫介导的炎症性疾病中显示出一致的疗效和良好的耐受性。本综述总结了机制依据和当前证据，重点关注其疗效、安全性及在不断演变治疗格局中的新兴作用。**材料与方法**研究人员对PubMed、Embase和Scopus数据库进行了截至2025年12月的全面检索，旨在识别接受古塞奇尤单抗治疗的IBD患者的研究。使用了特定检索词，如“guselkumab”与“溃疡性结肠炎”、“UC”、“炎症性肠病”、“IBD”、“免疫介导炎症性疾病”、“IMIDs”结合。检索限制为英文文献。两名独立审阅者（FF和FD）筛选标题和摘要，随后检查全文以确定纳入资格，并手动审查参考文献列表以确保无遗漏。**古塞奇尤单抗的作用机制**IL-23是由p19和p40亚基组成的异二聚体细胞因子，在T辅助17（Th17）细胞的分化、扩增和维持中发挥核心作用。Th17相关免疫应答通过产生下游细胞因子如IL-17和IL-22参与UC发病机制，尽管其确切作用尚不完全清楚。选择性抑制IL-23通路，特别是靶向p19亚基，可调节IL-23介导的炎症信号，同时保留IL-12通路。与双重IL-12/23阻断相比，选择性IL-23抑制在多种免疫介导炎症性疾病中显示出高效性。古塞奇尤单抗是一种全人源单克隆抗体，选择性结合IL-23p19，从而抑制IL-23信号传导同时保留IL-12。临床前研究表明，古塞奇尤单抗可能通过其Fc区域与CD64+髓系细胞结合，这些细胞在炎症结肠黏膜中富集并与疾病严重程度相关，提示可能的双重作用机制，但临床相关性尚待充分阐明。**古塞奇尤单抗在溃疡性结肠炎中的疗效和安全性**QUASAR 2b期和3期临床试验评估了古塞奇尤单抗在中重度活动性UC患者中的疗效和安全性。2b期随机双盲安慰剂对照剂量范围研究中，313名患者接受静脉（IV）古塞奇尤单抗（200mg或400mg）或安慰剂（第0、4、8周）。第12周时，古塞奇尤单抗组临床应答率显著高于安慰剂组（61.4%和60.7%对比28%；p<0.001）。临床缓解率分别为25.7%和25.2%对比7%。内镜改善和组织学-内镜黏膜改善（Geboes评分≤31）也显著优于安慰剂。症状改善最早在第2周出现，CRP和粪便钙卫蛋白（FC）水平显著降低。第12周无临床应答的患者接受额外皮下（SC）古塞奇尤单抗200mg（第12、16、20周），超过半数在第24周达到临床应答。总体约80%初始随机至古塞奇尤单抗的患者在第12或24周达到临床应答。安全性良好，不良事件频率与安慰剂相当，无机会性感染、活动性结核或死亡。3期诱导研究（IV古塞奇尤单抗200mg第0、4、8周）后随机撤药维持试验（SC古塞奇尤单抗200mg每4周或100mg每8周对比安慰剂）至第44周。诱导试验中701名患者随机分配（421至古塞奇尤单抗，280至安慰剂）。第12周临床缓解（定义为大便频率评分0-1，直肠出血评分0，Mayo内镜评分0-1且无易脆性）在古塞奇尤单抗组为23%对比安慰剂8%（p<0.0001）。主要次要终点均显著改善：临床应答（62%对比28%）、内镜改善（27%对比11%）、组织学-内镜黏膜改善（约24%对比约7%）。症状改善第2周出现，生物标志物第4周降低。568名诱导应答者进入维持期，随机分配至古塞奇尤单抗200mg SC每4周（190例）、100mg SC每8周（188例）或安慰剂（190例）。第44周临床缓解率分别为50%、45%对比19%（p<0.0001）。内镜改善率分别为52%、49%对比19%。接受古塞奇尤单抗且在维持期第44周达到临床缓解的患者中，99%（178/180）在维持期第44周前至少8周无皮质类固醇使用。在维持期基线接受口服皮质类固醇的患者中，古塞奇尤单抗组更高比例在维持期第8周即停用口服皮质类固醇并持续至第44周（65.8%、71.2%对比36.0%）。在QUASAR长期扩展（LTE）中，87%随机至古塞奇尤单抗维持的患者进入LTE，约95%完成至第92周治疗。采用非应答者插补（NRI），第92周临床缓解率在100mg q8w组为71.0%，200mg q4w组为73.6%，维持临床缓解率分别为77.6%和86.0%。99.5%（218/219）在第92周达到临床缓解的患者在W92前≥8周无皮质类固醇。内镜改善率分别为74.8%和75.7%，内镜缓解率41.9%和43.9%，组织学-内镜黏膜改善率65.2%和66.2%。疗效不受既往生物制剂或JAK抑制剂暴露影响。维持内镜和组织学疗效持续至第92周。诱导期安全性良好：不良事件（AE）古塞奇尤单抗与安慰剂相似（各49%），严重不良事件（SAE）古塞奇尤单抗较低（3%对比7%），因AE停药为2%对比4%。无意外安全信号。维持期安全性一致。第92周安全性良好，不良事件率每100患者年71.5（GUS 100mg）、75.9（GUS 200mg）和81.8（安慰剂），无严重感染、死亡、活动性结核、机会性感染或过敏反应。ASTRO随机研究评估了SC古塞奇尤单抗诱导缓解的疗效和安全性。418名中重度活动性UC患者随机接受古塞奇尤单抗400mg SC每4周（共3剂）后改为200mg SC q4w或100mg SC q8w，或安慰剂。第12周，古塞奇尤单抗组临床缓解率（27.6%对比6.5%）、临床应答（65.6%对比34.5%）、症状缓解（51.3%对比20.9%）、内镜改善（37.3%对比12.9%）、组织学-内镜黏膜改善（30.5%对比10.8%）均显著高于安慰剂（均p<0.001）。第48周疗效持续：临床缓解率36.7%（100mg q8w）和42.9%（200mg q4w）对比7.2%（安慰剂）；临床应答56.1%和59.3%对比18.7%；内镜改善44.6%和47.1%对比11.5%；内镜缓解25.9%和26.4%对比5.0%。在生物制剂/JAK/S1P抑制剂初治和经治亚组中疗效一致。安全性良好，AE、SAE和停药率与安慰剂相当，无新安全信号。**古塞奇尤单抗在生物制剂初治和生物制剂暴露患者中的疗效**在QUASAR 3期诱导试验中，IV古塞奇尤单抗200mg在生物制剂/JAK抑制剂（JAKi）初治患者和既往暴露或不耐受高级治疗（包括TNF抑制剂、维多珠单抗和JAKi）的患者中均显示出临床意义和一致的疗效。在生物制剂和JAKi初治患者中，第12周所有诱导终点均优于安慰剂：临床缓解（32%对比12%；Δ=20）、临床应答（71%对比35%；Δ=36）、内镜改善（38%对比17%；Δ=21）、内镜缓解（21%对比7%；Δ=14）、组织学-内镜黏膜改善（33%对比11%；Δ=22）、IBDQ缓解（62%对比34%；Δ=28）、疲劳应答（42%对比29%；Δ=12）。在生物制剂或JAKi应答不足或不耐受的患者中也显示疗效，但绝对率较低，符合难治性疾病特征。维持期第44周，两种古塞奇尤单抗维持方案在生物制剂/JAKi初治和生物暴露患者中均显著优于安慰剂撤药。在初治患者中，临床缓解率50%/58%对比26%；皮质类固醇-free临床缓解50%/56%对比26%；维持临床应答81%/83%对比54%；内镜改善53%/59%对比26%；内镜缓解38%/42%对比20%；组织学-内镜黏膜改善50%/56%对比23%；IBDQ缓解68%/74%对比49%；疲劳应答51%/53%对比36%。在既往不耐受或不耐受生物制剂或JAKi的患者中，古塞奇尤单抗同样显著优于安慰剂：临床缓解40%/40%对比8%；皮质类固醇-free临床缓解40%/40%对比7%；维持临床应答70%/67%对比28%；内镜改善45%/42%对比8%；内镜缓解31%/24%对比8%；组织学-内镜黏膜改善39%/38%对比8%；IBDQ缓解58%/53%对比19%；疲劳应答47%/32%对比19%。总体表明古塞奇尤单抗在初治和经治人群中均提供持久维持疗效，生物制剂初治患者绝对获益最大，但所有亚组均有临床相关改善。间接比较提示其疗效与其他IL-23p19抑制剂和乌司替尼单抗大体一致，但试验设计差异限制直接比较。**古塞奇尤单抗的药代动力学特征**古塞奇尤单抗有IV和SC两种剂型，药代动力学呈线性、剂量比例性暴露。IV给药后立即达到全身暴露，SC给药吸收较慢，峰浓度约4-6天达到，绝对生物利用度约49%。相同剂量下IV给药AUC高于SC给药，反映SC部分生物利用度。群体药代动力学模型确认两室模型，平均清除率0.255 L/天，终末半衰期约14-19天，不因给药途径或疾病人群而异。体重是影响清除率和分布容积的主要协变量，但不改变IV和SC之间AUC相对差异。IV给药提供快速全身暴露，适合诱导治疗。但QUASAR和ASTRO试验显示IV诱导后SC维持和SC诱导后SC维持均达到稳健长期疗效，SC方案100mg每8周和200mg每4周结果相当。两种剂型耐受性良好，免疫原性低，无额外安全顾虑。IV可能优选用于诱导，SC诱导适用于输液设施有限或患者偏好自我给药的情况。**古塞奇尤单抗在联合治疗中的应用**IBD联合治疗指使用机制互补的药物增强疗效、改善临床和内镜结局并降低治疗失败风险。高级联合治疗（ACT）包括生物-生物和生物-小分子组合，适用于难治性患者。古塞奇尤单抗（IL-23抑制剂）与戈利木单抗（TNF抑制剂）的机制互补组合是前景策略。VEGA研究是一项随机双盲对照概念验证试验，评估联合治疗对比单药治疗中重度活动性UC的疗效。214名成人患者随机分配至联合治疗（SC戈利木单抗200mg第0周，100mg第2、6、10周，IV古塞奇尤单抗200mg第0、4、8周，后SC古塞奇尤单抗100mg每8周）、戈利木单抗单药或古塞奇尤单抗单药。第12周主要时间点，联合治疗临床应答率83%（59/71）对比戈利木单抗61%（44/72）（调整差异22.1%，p=0.0032）和古塞奇尤单抗75%（53/71）（调整差异8.5%，p=0.2155）。联合优于戈利木单抗，数值优于古塞奇尤单抗但未达名义显著性。安全性一致，无新信号。DUET-UC试验（NCT05242484）评估固定剂量联合抗体JNJ-78934804（古塞奇尤单抗+戈利木单抗）。572名患者随机分配至安慰剂、古塞奇尤单抗、戈利木单抗或低、中、高剂量JNJ-78934804。主要终点为第48周临床缓解。结果显示高剂量JNJ-78934804临床缓解率41.0%，对比古塞奇尤单抗34.0%、戈利木单抗11.5%、安慰剂3.8%。高剂量JNJ-78934804显著优于戈利木单抗（Δ28.4%；p<0.001），与古塞奇尤单抗差异不显著（Δ6.3%；p=0.339）。在≥2类既往全身治疗失败的患者中，缓解率26.7%对比16.0%、2.1%、4.8%。次要终点趋势相似。安全性总体可比，严重感染率低。这些发现支持双重IL-23/TNF阻断在UC中的治疗潜力，为ACT策略的3期开发提供依据。**古塞奇尤单抗在其他免疫介导疾病中的应用**古塞奇尤单抗获批用于其他免疫介导疾病，并在CD中显示强劲疗效。GALAXI-1试验中，古塞奇尤单抗诱导显著临床改善，CDAI降低?144.9至?160.4对比安慰剂?36.2，第12周临床缓解率高达57.4%对比16.4%。GALAXI-2和GALAXI-3试验中，第48周临床缓解率分别为55%/49%对比12%和48%/47%对比13%。GRAVITI研究证实SC古塞奇尤单抗诱导和维持疗效，第12周临床缓解56.1%对比21.4%，内镜应答41.3%对比21.4%；第48周缓解维持60.0%/66.1%对比17.1%。安全性良好。FUZION CD和REASON研究正在评估CD中瘘管和透壁愈合。此外，古塞奇尤单抗获批用于中重度斑块状银屑病和活动性银屑病关节炎。VOYAGE 1和2试验显示优于阿达木单抗和安慰剂，PASI 90/100应答显著更高。DISCOVER-1和2试验显示银屑病关节炎中改善关节症状、抑制影像学进展。脓疱性银屑病研究未达主要终点。**讨论**中重度UC的治疗格局在过去十年显著扩展，临床医生有多种针对不同炎症通路的高级选择。IL-23p19抑制剂的出现拓宽了治疗武器库。古塞奇尤单抗在诱导和维持中显示一致疗效，支持其作为广泛UC谱系的治疗选择。网络荟萃分析显示IL-23p19抑制剂间疗效和安全性大体相当，目前无明确差异，治疗选择主要基于实用考量。古塞奇尤单抗在生物制剂初治和经治患者中均有效，且在其他免疫介导疾病（银屑病、银屑病关节炎）中已证实获益，为共病IBD患者提供单一治疗选择。安全性良好，适合长期管理。其Fc介导的CD64+髓系细胞结合可能提供独特免疫学特征，但临床意义尚未证实。双重IL-23/TNF阻断（DUET-UC）显示前景，但需3期确认。实用因素包括SC诱导选项、低免疫原性、长期皮肤科和风湿科使用经验。主要限制为缺乏头对头试验，依赖间接比较。总体而言，古塞奇尤单抗在拥挤的治疗格局中显示出疗效和耐受性优势，支持其作为多功能且广泛应用的治疗选项。**结论**古塞奇尤单抗是中重度UC治疗格局中的有价值补充，诱导和维持阶段证据强有力且一致。其选择性IL-23p19抑制有效抑制Th17驱动炎症，同时保留IL-12介导的抗菌防御，有助于长期安全性。临床试验显示在症状、内镜和组织学终点提供有意义优势，治疗初治和经治患者均有效。在银屑病和银屑病关节炎中的既有获益为共病患者提供实用优势。尽管缺乏头对头研究和长期真实世界比较数据，现有证据支持将古塞奇尤单抗定位为现代UC治疗算法中的多功能强效选项。其整合进高级联合策略的潜力进一步强调其在管理复杂或难治性疾病中的演变作用。随着治疗武器库继续发展，古塞奇尤单抗可能在旨在实现持久缓解和改善长期结局的个体化治疗策略中发挥重要作用。