Vedolizumab

摘要 目的：回顾 近几十年来，许多生物制剂和小分子疗法已被批准用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎。本综述将总结关于这些先进疗法在炎性肠病中疗效比较的最新数据。 近期发现： 近年来，多项生物制剂之间的随机对照研究结果已发表（见表1）。SEAVUE研究比较了乌司奴单抗和阿达利姆单抗在治疗中至重度克罗恩病方面的疗效，发现两者在第52周时的临床缓解率、内镜改善率和内镜完全缓解率相似。VARSITY研究表明， Vedolizumab在治疗中至重度溃疡性结肠炎时，在第52周达到临床缓解率和内镜改善率方面优于阿达利姆单抗。此外，还完成了多项网络荟萃分析来比较不同的生物制剂和小分子疗法。Vedolizumab在之前使用过TNF抑制剂的患者中疗效略逊一筹，这与之前的研究结果一致。SEQUNE研究的关键发现表明，与乌司奴单抗相比，Risankizumab在第24周达到临床缓解率方面不逊色，在第48周达到内镜完全缓解率方面更优。GALAXI-2-3和VIVID-1研究显示，在临床和内镜结局方面，Guselkumab和Mirikizumab与乌司奴单抗之间没有明显优势。 总结： 目前关于生物制剂和小分子疗法在治疗炎性肠病方面的随机对照研究相对较少，现有数据主要为网络荟萃分析。需要更多的前瞻性随机对照研究来填补这些知识空白，以便为疗法的选择提供更基于证据的支持。 背景： 自1998年英夫利昔单抗获批用于治疗克罗恩病以来，用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗手段显著增加。美国食品药品监督管理局已批准多种先进疗法，证明它们在诱导和维持中至重度克罗恩病和溃疡性结肠炎的缓解方面具有安全性和有效性。生物制剂以及后续的小分子疗法极大地扩展了炎性肠病的治疗选择，显著降低了近几十年来的手术率[1]。标志性的SONIC和UC-SUCCESS试验证明，联合使用TNF抑制剂和免疫调节剂优于单独使用任一药物[2, 3]。这些先进疗法在临床实践中的最佳应用引起了患者、医疗提供者、临床研究人员和支付方的极大兴趣。 评估生物制剂和小分子疗法在炎性肠病中的疗效对比面临诸多挑战。虽然随机、双盲的“头对头”试算是比较疗效的金标准，但目前此类研究仍然不足。此外，这类高质量的研究成本极高。严格的纳入/排除标准往往会对研究结果的普遍性产生负面影响。头对头试验的设计也存在差异，包括非劣效性、优效性和安慰剂对照组的设计。每种设计都有其优缺点。旨在评估优效性的试验最有可能改变临床实践，但证明优效性仍是一个具有挑战性的目标。非劣效性试验的门槛较低，可以为评估新疗法提供有用数据，但定义非劣效性的标准可能存在争议。在安慰剂对照试验中，尽管所需样本量较少，但由于统计功效不足，得出的结论可能更具争议性。虽然观察性研究产生的“真实世界数据”更易于实施且更具普遍性，但它们容易受到混杂因素、选择偏差和数据缺失的影响。荟萃分析可以方便地整合和比较来自不同研究的数据，但其整体质量高度依赖于纳入研究的质量和相似性[4]。 在本叙述性综述中，我们旨在总结最新和最相关的炎性肠病治疗疗效比较数据。除了总结研究结果外，我们还希望为将这些数据转化为基于证据的临床实践提供背景和建议。此外，识别数据不足的领域将有助于指导未来的疗效比较研究，以填补克罗恩病和溃疡性结肠炎领域的知识空白。 具体研究内容： - SEAVUE研究比较了乌司奴单抗和阿达利姆单抗在中至重度克罗恩病患者中的诱导和维持疗效[5]。这项国际随机、双盲试验将基于克罗恩病活动指数（CDAI）评分为中度至重度活动的生物制剂初试者患者按1:1的比例分配到乌司奴单抗或阿达利姆单抗组。纳入标准包括传统治疗失败或不耐受，或依赖皮质类固醇，且基线内镜检查显示至少有一个任何大小的溃疡。主要终点是第52周时CDAI<150的临床缓解。191名患者接受乌司奴单抗治疗，195名患者接受阿达利姆单抗治疗。两组间达到主要终点的比例无显著差异（65% vs 61%，p=0.42）。内镜反应和内镜完全缓解的次要结果在两组间相似，不良反应发生率也与乌司奴单抗和阿达利姆单抗已知的安全性特征一致（表1）。 - SEQUENCE研究直接比较了乌司奴单抗和Risankizumab在之前使用过至少一种TNF抑制剂的患者的疗效[6]。这项开放标签、多中心、随机试验纳入527名中度至重度活动性克罗恩病患者，这些患者曾使用过一种或多种TNF抑制剂。主要终点是第24周的临床缓解（基于CDAI）和第48周的内镜完全缓解（基于SES-CD）。Risankizumab在第24周达到临床缓解的比例与乌司奴单抗相当（59% vs 40%），但在第48周达到内镜完全缓解的比例更高（32% vs 16%，p<0.01）。其他次要结果也显示Risankizumab具有优势，包括第48周无皮质类固醇的临床缓解和内镜反应。 - GALAXI临床试项目评估了Guselkumab（一种靶向Il-23的单克隆抗体）在活动性克罗恩病患者中的安全性和疗效[7, 8]。GALAXI-1为II期剂量探索研究，GALAXI-2和GALAXI-3为III期确证研究。这两项研究均为前瞻性、随机、安慰剂对照的“全程治疗”试验。荟萃分析显示，两种Guselkumab方案在多个预定的次要内镜终点（如第48周的内镜反应、内镜完全缓解和深部缓解）方面与乌司奴单抗无显著差异。但在先前使用过生物制剂的患者亚组中，Guselkumab在维持缓解方面的效果更好（11.5% vs 0%）。 - VIVID-1研究评估了Mirikizumab的疗效[9]。Mirikizumab在0周、4周和8周通过静脉注射900毫克，随后从第12周至52周每周皮下注射300毫克。对照组接受安慰剂。结果显示，Mirikizumab在临床缓解方面与乌司奴单抗相当（非劣效性边界为10%），但在内镜反应方面未表现出优势（50%的缓解率降低）。 系统评价和荟萃分析： 2021年，Singh及其同事进行了一项系统评价和网络荟萃分析，评估了生物制剂在中至重度活动性克罗恩病患者中的疗效[10]。该分析纳入了基于CDAI评分的成人患者的II期和III期随机对照试验数据，这些患者接受了生物制剂治疗（包括TNF抑制剂、抗整合素抑制剂、抗IL-12/23抑制剂和抗IL-23抑制剂）。如果患者同时接受免疫调节剂联合治疗，也可纳入。纳入的研究必须设有活性对照组或安慰剂组。主要终点包括基线时活动性患者的临床缓解诱导和响应诱导治疗患者的临床缓解维持。排名基于累积排名（SUCRA）概率。 总体而言，针对生物制剂初试者和既往使用过生物制剂的患者，共有15项随机对照研究评估了诱导疗效（15项）、10项评估既往使用过生物制剂的患者的治疗疗效（10项）和15项评估维持疗效的研究（15项）。在所有参与诱导疗效研究的1931名生物制剂初试者患者中，所有生物制剂都优于安慰剂，唯有Certolizumab pegol除外。在初次使用生物制剂的患者中，经过诱导治疗后达到临床缓解的最高可能性观察到的顺序是：英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤（SUCRA 0.96），其次是单独使用英夫利昔单抗（SUCRA 0.81），然后是阿达利姆单抗（SUCRA 0.67）、乌司卡单抗（SUCRA 0.58）、瑞沙珠单抗（SUCRA 0.49）、维多珠单抗（SUCRA 0.45），最后是赛妥珠单抗（SUCRA 0.15）。对于之前曾接触过生物制剂治疗的2479名患者，累积数据来自包含阿达利姆单抗、乌司卡单抗、瑞沙珠单抗和维多珠单抗诱导治疗的研究。虽然乌司卡单抗、瑞沙珠单抗和阿达利姆单抗诱导治疗显示出比安慰剂更高的临床缓解几率，但在已经接触过生物制剂的患者中，维多珠单抗并没有显示出显著高于安慰剂的临床缓解率。最终，阿达利姆单抗在曾经接触过生物制剂的患者中被评为达到临床缓解可能性最高的药物（SUCRA 0.92），其次是瑞沙珠单抗（SUCRA 0.77）、乌司卡单抗（SUCRA 0.53）和维多珠单抗（SUCRA 0.23）。在参加评估临床缓解维持效果的3786名患者中，英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤、英夫利昔单抗单药治疗、阿达利姆单抗、乌司卡单抗、瑞沙珠单抗、维多珠单抗和赛妥珠单抗 Pegol都优于安慰剂，但没有一种药物在其他生物制剂治疗中表现出明显的优越性。值得注意的是，纳入的研究仅在一年内评估了终点（没有更长期的数据），并且大多数研究的设计是只包括对诱导治疗有反应的患者进行进一步的维持治疗评估。关于安全性，英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤（SUCRA 0.86）、阿达利姆单抗（SUCRA 0.78）和乌司卡单抗（SUCRA 0.57）被认为与严重不良事件的风险最低相关，尽管应该注意的是，严重不良事件包括克罗恩病的加重。与安慰剂相比，阿达利姆单抗治疗组的感染发生率更高（OR 1.54），但在其他任何生物制剂治疗组中都没有这种情况。感染风险最低的是英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤（SUCRA 0.90），其次是英夫利昔单抗单药治疗（SUCRA 0.77）、乌司卡单抗（SUCRA 0.55）、维多珠单抗（SUCRA 0.41）、阿达利姆单抗（SUCRA 0.16）和赛妥珠单抗 Pegol（SUCRA 0.10）。Barberio及其同事在2023年发表了一项系统评价和荟萃分析，比较了成人克罗恩病患者的先进治疗方法[11]。纳入的随机对照试验比较了生物制剂治疗或小分子药物与安慰剂或其他先进治疗方法在诱导和/或维持缓解方面的效果。这些先进治疗方法包括抗TNF、抗整合素、抗IL12/23、抗IL23和JAK抑制剂。在关于诱导缓解的试验中，Barberio及其同事最终纳入了25项随机对照试验，共有8720名参与者。对于所有中度至重度活动性克罗恩病患者，英夫利昔单抗5 mg/kg剂量在诱导临床缓解方面的有效性最高。在所有初次使用生物制剂的患者和之前曾使用过生物制剂的患者亚组中，瑞沙珠单抗600 mg剂量表现出最高的有效性。在24项评估临床反应的试验中，英夫利昔单抗5 mg/kg剂量再次显示出在所有克罗恩病患者中实现临床缓解的最大效果，而在初次使用生物制剂的患者和之前曾使用过生物制剂的患者亚组中，瑞沙珠单抗（特别是1200 mg剂量）排名最高。在评估维持缓解效果的试验中，英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤、英夫利昔单抗单药治疗、阿达利姆单抗、乌司卡单抗、瑞沙珠单抗、维多珠单抗和赛妥珠单抗 Pegol都优于安慰剂，但没有一种药物在其他生物制剂治疗中表现出优越性。值得注意的是，纳入的研究仅在一年内评估了终点（没有更长期的数据），并且大多数研究的设计是只包括对诱导治疗有反应的患者进行进一步的维持治疗评估。关于安全性，英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤（SUCRA 0.86）、阿达利姆单抗（SUCRA 0.78）和乌司卡单抗（SUCRA 0.57）被评定为与严重不良事件的风险最低相关，尽管应注意的是，严重不良事件包括克罗恩病的加重。与安慰剂相比，阿达利姆单抗治疗组的感染发生率更高（OR 1.54），但在其他任何生物制剂治疗组中都没有这种情况。感染风险最低的是英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤（SUCRA 0.90），其次是英夫利昔单抗单药治疗（SUCRA 0.77）、乌司卡单抗（SUCRA 0.55）、维多珠单抗（SUCRA 0.41）、阿达利姆单抗（SUCRA 0.16）和赛妥珠单抗 Pegol（SUCRA 0.10）。Barberio及其同事在2023年发表了一篇系统评价和荟萃分析，比较了成人克罗恩病患者的先进治疗方法[11]。纳入了比较生物制剂治疗或小分子药物与安慰剂或其他先进治疗方法在诱导和/或维持缓解方面的随机对照试验。这些先进治疗方法包括抗TNF、抗整合素、抗IL12/23、抗IL23和JAK抑制剂。在关于诱导缓解的试验中，Barberio及其同事最终纳入了25项随机对照试验，共有8720名参与者。对于所有中度至重度活动性克罗恩病患者，英夫利昔单药5 mg/kg剂量在诱导临床缓解方面的有效性最高。瑞沙珠单抗600 mg剂量在初次使用生物制剂的患者和之前曾使用过生物制剂的患者亚组中表现出最高的有效性。在24项评估临床反应的试验中，英夫利昔单药5 mg/kg剂量再次显示出在所有克罗恩病患者中实现临床缓解的最大效果，而在初次使用生物制剂的患者和之前曾使用过生物制剂的患者亚组中，瑞沙珠单抗（特别是1200 mg剂量）排名最高。维持缓解效果的分析最终纳入了15项试验，共有4016名患者，维持缓解的数据最长可达60周。Upadacitinib 30 mg每日剂量在所有克罗恩病患者中表现最佳，而每周一次剂量的阿达利姆单抗在初次使用生物制剂的患者中表现出最高的有效性，皮下注射的维多珠单抗在之前曾使用过生物制剂的患者中表现最佳。最后，2023年这项网络荟萃分析的安全数据令人放心。无论是在诱导治疗还是维持治疗方面，任何被评估的先进治疗方法的不良反应发生率、严重不良反应和感染发生率都没有显著高于安慰剂。2024年发表的一项系统评价和网络荟萃分析关注了中度至重度活动性克罗恩病患者的内镜结果[12]。Vuyyuru及其同事寻找了比较先进治疗方法与安慰剂或活性对照在诱导和/或维持缓解方面的II期和III期随机对照试验，特别是那些同时报告内镜结果的研究。这些先进治疗方法包括抗TNF治疗、抗整合素、抗IL12/23p40、抗IL12p19和JAK1抑制剂。网络荟萃分析的主要评估终点是诱导治疗后的内镜反应和维持治疗后的内镜缓解。网络荟萃分析最终纳入了20项随机对照试验，共包含19项安慰剂对照试验和1项头对头试验，总共有5592名研究参与者。其中12项研究报告了诱导治疗后的结果，5项报告了维持治疗后的结果，3项同时报告了诱导和维持治疗后的结果。内镜反应和缓解是根据SES-CD或CDEIS标准评估的。内镜反应是在第8周至第14周之间进行的评估，而维持治疗后的内镜缓解是在所有研究中除了一个之外都在第52周进行的评估。值得注意的是，关于抗TNF治疗的内镜结果，RCT级别的数据非常有限。此外，关于维多珠单抗治疗后的内镜结果的数据也总体有限。在诱导治疗后实现内镜反应方面，对于初次使用生物制剂的患者，抗白细胞介素治疗比安慰剂更有效。没有发现任何一种评估的药物在实现反应方面优于其他药物。在曾经使用过生物制剂的患者中，JAK1抑制剂和抗IL12p19药物优于安慰剂。在曾经使用过生物制剂的患者中，JAK1抑制剂在诱导内镜反应方面比抗白细胞介素治疗更有效。在所有药物中，JAK1抑制剂在诱导内镜反应方面优于etrolizumab。在诱导治疗后实现内镜缓解方面，JAK1抑制剂优于etrolizumab和抗TNF治疗。在所有药物中，JAK1抑制剂在诱导内镜缓解方面优于etrolizumab。在维持治疗方面，所有药物都优于安慰剂实现了内镜缓解。抗TNF、抗12/23p40和JAK1抑制剂治疗在维持治疗方面实现内镜缓解方面优于etrolizumab。JAK1抑制剂在维持治疗方面实现内镜缓解方面优于抗IL23p19治疗。在维持内镜缓解方面，只有维多珠单抗没有显示出优于安慰剂的优势。在一项最近发表的系统评价和网络荟萃分析中，评估了生物制剂对患有瘘管性克罗恩病患者的疗效[13]。该系统评价包括了使用生物制剂治疗的患有瘘管性克罗恩病的成人患者的随机对照试验，并与安慰剂或主动干预进行了比较。主要评估的终点是4周或之后瘘管的反应或缓解情况，其中反应定义为瘘管闭合至少50%，缓解定义为100%闭合。最终有10项随机对照试验（共1123名患者）被纳入系统评价和荟萃分析，涉及英夫利昔单抗、阿达利姆单抗、赛妥珠单抗、维多珠单抗和乌司卡单抗的治疗。抗TNF治疗在达到临床反应方面优于安慰剂（比值比0.51），英夫利昔单抗（比值比0.36）和乌司卡单抗（比值比0.48）也是如此。当直接比较生物制剂治疗时，英夫利昔单抗比阿达利姆单抗更有可能实现临床反应（比值比0.24），但没有其他生物制剂治疗优于其他药物。抗TNF治疗（比值比0.36）和英夫利昔单抗（比值比0.17）在实现临床缓解方面都优于安慰剂。乌司卡单抗、赛妥珠单抗 Pegol或维多珠单抗在实现临床缓解方面都不优于安慰剂。在直接比较生物制剂时，没有一种药物在实现临床缓解的可能性方面优于其他药物。尽管上述荟萃分析中没有包括小分子药物治疗在肛周瘘管性克罗恩病中的疗效，但在2025年发表的一项事后分析中评估了Upadacitinib[14]。Colombel及其同事对之前已经证明Upadacitinib在中度至重度活动性克罗恩病的诱导和维持缓解方面有效的关键III期临床试验的数据进行了事后分析[14]。患者被随机分配接受每日45 mg的Upadacitinib或安慰剂，持续12周。对Upadacitinib诱导治疗有反应的患者随后被随机分配接受每日30 mg或15 mg的Upadacitinib维持治疗，或安慰剂。在基线时有肛周瘘管的56名患者中，接受Upadacitinib治疗的患者在诱导和维持治疗期间瘘管闭合的比例均高于接受安慰剂的患者。此外，接受Upadacitinib诱导或维持治疗的患者比接受安慰剂的患者更有可能实现外部瘘管开口的闭合。在溃疡性结肠炎的头对头比较疗效研究中，最早的一项研究比较了英夫利昔单抗与环孢素在急性重度溃疡性结肠炎中的疗效[15]。115名对至少五天静脉注射皮质类固醇无反应的急性重度溃疡性结肠炎患者以1:1的比例被随机分配接受连续静脉注射环孢素或单剂量5 mg/kg的英夫利昔单抗。对静脉注射环孢素有临床反应的患者在第7天转换为口服环孢素，而对英夫利昔单抗有反应的患者在第14天和第42天接受了额外的5 mg/kg输注。治疗失败的主要终点包括最初无反应、症状复发、未能实现无皮质类固醇缓解、因严重不良事件中断治疗、结肠切除术或死亡。最终发现接受环孢素和英夫利昔单治疗的患者之间的治疗失败率没有显著差异。在CONSTRUCT研究中进一步评估了英夫利昔单抗与环孢素在急性重度溃疡性结肠炎中的疗效[16]。在这项混合方法研究中，270名被诊断为对静脉注射皮质类固醇医学上无反应的急性重度溃疡性结肠炎患者被随机分配接受英夫利昔单抗或环孢素。被分配到英夫利昔单抗组的患者在第0周、第2周和第6周接受了5 mg/kg的剂量，而被分配到环孢素组的患者在转换为口服剂量前接受了连续静脉注射环孢素一周。超过12周后，所有进一步的治療由治疗医生决定。在质量调整生存率的主要终点方面，接受英夫利昔单抗和环孢素治疗的患者之间没有显著差异。此外，两种治疗之间的结肠切除率和安全性也无显著差异。VARSITY研究比较了阿达利姆单抗和维多珠单抗在769名中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者中的疗效[17]。VARSITY是一项随机、双盲、双模拟的活性对照研究，纳入了来自34个国家的数据。中度至重度疾病的标准是根据Mayo评分以及结肠受累范围超过肛门前方15厘米来定义的。之前接受过抗TNF治疗（不包括阿达利姆单抗）的患者占总 Enrollment的25%。主要评估的终点是第52周的临床缓解，根据Mayo评分定义，关键的次要终点是内镜改善和无皮质类固醇的临床缓解。患者接受了标准的英夫利昔单抗和阿达利姆单抗的诱导和维持治疗，不允许剂量调整。在第52周，接受英夫利昔单抗治疗的患者更有可能实现主要终点（p < 0.01）和次要终点的内镜改善（p < 0.01）。对之前接受过抗TNF治疗的患者进行亚组分析时，两组在实现主要和关键次要终点方面的比率没有显著差异。两组之间的严重不良事件和严重感染发生率也无显著差异。系统评价和荟萃分析评估了先进治疗方法在中度至重度溃疡性结肠炎中的比较疗效和安全性，数据发表于2020年[18]。纳入系统评价和网络荟萃分析的随机对照试验比较了基于Mayo评分的中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者在使用生物制剂或小分子药物作为一线或二线治疗（在之前接受过抗TNF治疗之后）与安慰剂或主动干预后的结果。对于诱导治疗，主要评估的终点是基于Mayo评分的临床缓解和内镜改善。对于维持治疗，主要终点包括基于Mayo评分的维持临床缓解和内镜改善。还分析了严重不良事件和感染的安全性结果，严重不良事件的定义主要由原始试验确定。药物的相对排名基于累积排名（SUCRA）概率。关于一线治疗，纳入了15项涉及3747名初次使用生物制剂患者的试验。所有先进治疗方法在直接荟萃分析中都被发现优于安慰剂在诱导临床缓解方面有效，其中英夫利昔单抗（比值比4.07）和维多珠单抗（比值比3.10）的效果最为明显。唯一在统计上显著比较中，英夫利昔单抗在诱导治疗方面优于阿达利姆单抗（比值比2.10）。在未使用过生物制剂的 patients 中，通过生物制剂诱导临床缓解的总体几率与安慰剂反应率估计值（10%）相比，英夫利昔单抗为31.1%，戈利木单抗为23.7%，维多利珠单抗为22.0%，托法替尼为19.1%，乌斯特卡单抗为18.5%，阿达利姆单抗为17.7%。关于在未使用过生物制剂的 patients 中诱导内镜改善的效果，所有疗法都优于安慰剂，其中英夫利昔单抗和维多利珠单抗的效果最为显著（比值比分别为3.32和2.52）。与阿达利姆单抗（2.10）、戈利木单抗（OR 1.91）和乌斯特卡单抗（1.78）相比，英夫利昔单抗在诱导临床改善方面具有明显优势。在诱导内镜改善方面的可能性排名分别为：英夫利昔单抗58.7%，维多利珠单抗51.9%，托法替尼46.5%，乌斯特卡单抗44.4%，戈利木单抗42.7%，阿达利姆单抗40.4%，所有这些都与安慰剂反应率估计值30%进行了比较。针对曾经使用过抗TNF治疗的患者的二线疗法，共评估了7项试验，涉及1580名患者。仅发现托法替尼和乌斯特卡单抗在诱导临床缓解方面优于安慰剂，而阿达利姆单抗和维多利珠单抗并不优于安慰剂。根据安慰剂反应率估计值3%，在曾经使用过抗TNF治疗的患者中实现临床缓解的可能性如下：托法替尼26.9%，乌斯特卡单抗26.3%，维多利珠单抗5.6%，阿达利姆单抗3.2%。关于在曾经使用过抗TNF治疗的患者中诱导内镜改善的效果，托法替尼和乌斯特卡单抗是唯一被发现显著优于安慰剂的药物，而阿达利姆单抗和维多利珠单抗则不然。根据安慰剂反应率估计值15%，在曾经使用过抗TNF治疗的患者中实现这一结果的可能性排名分别为：托法替尼45.4%，乌斯特卡单抗39.1%，维多利珠单抗17.7%，阿达利姆单抗16.3%。维持疗法的网络荟萃分析需要根据试验设计进行单独比较，其中英夫利昔单抗、阿达利姆单抗和维多利珠单抗被纳入“直接治疗”设计的试验中，而戈利木单抗、托法替尼、乌斯特卡单抗和伏立通被纳入“对响应者重新随机分组进行诱导”的试验中。在直接治疗试验中，所有药物（英夫利昔单抗、阿达利姆单抗和维多利珠单抗）在维持临床缓解和内镜改善方面都优于安慰剂，基于SUCRA的概率排名，维多利珠单抗最高，其次是英夫利昔单抗，然后是阿达利姆单抗。在重新随机分组试验中，所有药物（戈利木单抗、维多利珠单抗、托法替尼和乌斯特卡单抗）在维持临床缓解和内镜改善方面都优于安慰剂。戈利木单抗、维多利珠单抗、托法替尼和乌斯特卡单抗在维持临床缓解和内镜改善方面的总体可能性相似。在维持疗法的安全性方面，网络荟萃分析显示，没有药物在严重不良事件的发生几率上显著不同于安慰剂，而根据SUCRA概率，乌斯特卡单抗和维多利珠单抗的安全性最高。实际数据进一步支持乌斯特卡单抗和托法替尼是治疗曾经使用过生物制剂的、中重度溃疡性结肠炎患者的有效疗法。Dalal及其同事进行的一项回顾性队列研究评估了81名曾使用过抗TNF和抗整合素疗法的中重度溃疡性结肠炎患者在12-16周时达到无类固醇临床缓解的primary outcome。临床缓解由简单临床结肠炎活动指数（SCCAI）定义。45名患者接受了托法替尼治疗，36名患者接受了乌斯特卡单抗治疗，两者均按溃疡性结肠炎的标准剂量给药。在12-16周时，接受托法替尼治疗的患者和无类固醇临床缓解的比例相似（分别为43.9%和40.0%，P=0.82）。随后使用倾向得分匹配来消除回顾性队列研究中的偏见风险。倾向得分匹配后，在主要结局（无类固醇临床缓解）和次要结局（无类固醇临床反应）方面均未观察到显著差异。在这项相对较小的队列研究中，托法替尼和乌斯特卡单抗的不良事件发生率相似（P=0.57）。在另一项后续研究中，Dalal及其同事评估了曾使用过抗TNF治疗的患者的长期结局。在这项针对曾使用过抗TNF治疗的溃疡性结肠炎患者的回顾性队列研究中，69名患者接受了托法替尼治疗，97名患者接受了乌斯特卡单抗治疗。主要结局是在12周和52周时根据SCCAI评估的无类固醇临床缓解情况。在这项研究中，虽然在使用托法替尼治疗的患者中12周时达到无类固醇临床缓解的比例更高（53% vs 32%，p<0.01），但在52周时两种药物的效果相似（托法替尼56%，乌斯特卡单抗49%，P=0.38）。52周时的内镜反应率也相似（托法替尼71%，乌斯特卡单抗61%，P=0.41）。不良事件的发生与已知的安全性特征一致。Lasa及其同事探讨了生物制剂和小分子疗法在治疗中重度活动性溃疡性结肠炎方面的比较疗效和安全性。在他们2022年发表的系统评价和网络荟萃分析中，基于23项包含超过10,000名溃疡性结肠炎患者的研究，评估了先进疗法在诱导缓解方面的比较效果。研究发现乌帕达替尼在诱导临床缓解方面的排名最高（SUCRA 0.996），与其他先进疗法（包括英夫利昔单抗、阿达利姆单抗、戈利木单抗、维多利珠单抗、埃托利珠单抗、托法替尼、菲戈替尼和奥扎尼莫德）相比，其实现临床缓解的可能性显著更高。在安全性方面，维多利珠单抗在不良事件发生率（0.184）和严重不良事件发生率（SUCRA 0.139）方面排名最高，而乌帕达替尼（SUCRA 0.843）和奥扎尼莫德（SUCRA 0.831）在不良事件和严重不良事件发生率方面排名最低。Ahuja及其同事在2023年发表的研究中利用系统评价和网络荟萃分析比较了先进疗法在实现中度至重度活动性溃疡性结肠炎早期症状缓解方面的疗效。这些研究包括了基于梅奥评分的成人门诊患者。总共纳入了14项随机对照试验，所有试验都比较了批准的溃疡性结肠炎先进疗法与安慰剂或活性疗法。主要结局是在第2、4和/或6周时根据部分梅奥评分或直肠出血停止以及排便频率恢复正常/接近正常的情况来评估症状缓解。网络荟萃分析显示，JAK抑制剂乌帕达替尼在第2和6周时实现症状缓解的效果优于所有其他药物。与奥扎尼莫德相比，抗TNF药物和菲戈替尼在第2周时更有可能实现症状缓解。与安慰剂治疗的患者在2周内实现症状缓解的可能性约为10%相比，使用先进疗法实现相同结局的可能性如下：乌帕达替尼（68%），英夫利昔单抗（23.7%），阿达利姆单抗（23.9%），戈利木单抗（22.2%），维多利珠单抗（18.4%），乌斯特卡单抗（15.7%），奥扎尼莫德（10.9%）。人们对炎症性肠病中先进疗法的比较疗效很感兴趣；然而，最相关和最新的数据主要限于仅有的两项头对头试验和许多网络荟萃分析。尽管VARSITY、SEAVUE和SEQUENCE研究分别为溃疡性结肠炎和克罗恩病提供了“金标准”的头对头比较，但它们在“实际临床实践”中的普遍性必须考虑到大型随机、双盲试验的独特特性。虽然网络荟萃分析数据为生物制剂和小分子疗法在克罗恩病和溃疡性结肠炎中的定位提供了宝贵的见解，但解释这些数据时必须认识到这种依赖二手数据的试验设计的局限性。最近关于乌斯特卡单抗在曾经使用过TNF拮抗剂的患者中疗效下降的数据似乎支持了之前的观察结果。如上所述，关于乌斯特卡单抗在克罗恩病和溃疡性结肠炎中的网络荟萃分析数据显示，在曾经使用过生物制剂治疗的患者中，其反应率较低。在GEMINI 1研究中，与安慰剂相比，接受乌斯特卡单抗治疗的抗TNF初治患者在排便频率和直肠出血方面有显著改善，但在考虑曾经使用过抗TNF的治疗患者时，这种改善不再明显。对GEMINI-2和GEMINI-3的后期分析显示，在曾经使用过抗TNF治疗的克罗恩病患者中，接受乌斯特卡单抗治疗的患者的反应率和临床缓解率均下降。虽然比较炎症性肠病中先进疗法的疗效对于基于证据的临床护理至关重要，但疗法的选择也应考虑个别患者的特定因素及其独特的疾病表型。例如，对于患有炎症性肠病和银屑病的患者，由于乌斯特卡单抗、里桑基珠单抗和抗TNF药物在银屑病中已被证明有效，这些药物可能是首选。关于奥扎尼莫德和JAK抑制剂在妊娠期间的安全性数据相对较少，而使用其他生物制剂在妊娠和新生儿方面的结果相对稳健且令人安心。对于考虑怀孕的炎症性肠病患者，如托法替尼、乌帕达替尼和奥扎尼莫德等药物可能因具有更安全的数据而被优先考虑。此外，高龄、实体器官移植史和既往实体器官恶性肿瘤治疗史也是考虑先进疗法时需要纳入的重要因素。除了这些问题外，疗效的快速出现速度也很重要。对于对传统类固醇治疗有耐药性的重度UC患者，可以考虑使用起效迅速的药物，如英夫利昔单抗、托法替尼和乌帕达替尼。随着近年来多种新的先进疗法用于治疗炎症性肠病，医疗提供者和患者面临着如何适当使用这些药物的挑战。尽管已经进行了许多比较疗效的研究来比较生物制剂和小分子疗法，但目前“金标准”的随机双盲试验数量有限，证据主要来自网络荟萃分析。需要更多的研究，特别是更多随机头对头试验，以便更基于证据地定位先进疗法。

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 2026年5月13日，武田公布了2025财年（截至2026年3月31日）的财务业绩、管线最新进展情况及最新运营动态。 2025财年，武田总营收45057.2亿日元（约294亿美元），同比下降1.7%；营业利润4087.61亿日元，同比增长19.3%；归属公司所有者的净利润1917.62亿日元，同比增长77.7%。 作为全球最畅销的注意力缺陷多动障碍（ADHD）治疗药物之一，Vyvanse在专利到期后面临大量仿制药竞争。2025财年财报显示，Vyvanse及其他受专利到期影响的产品合计销售额同比下降43%，对公司整体业绩造成显著负面影响。不过以Entyvio、Takhzyro为代表的增长型产品组合合计贡献2.3万亿日元（约145亿美元），营收占比升至51%，缓解了Vyvanse仿制药冲击带来的压力。 基于当前的业务前景和计划的投资概况，武田发布了以下2026财年预测和管理指引。2026财年，公司预计实现营收4.64万亿日元，调整后自由现金流维持在 6500-7500亿日元的高位。 与此同时，武田制药在2025年第四季度削减了5个项目： 包括用于治疗恶心和呕吐的I期项目TAK-004，以及用于治疗免疫性血栓性血小板减少性紫癜的酶替代疗法IIb期项目TAK-755。这家日本制药商以战略原因为由终止了这两个项目。武田制药还在终止合作关系后，将额颞叶痴呆候选药物TAK-594的权利归还给了Denali公司。 该公司还计划终止其登革热疫苗Qdenga的加强针项目，因为数据显示无需额外接种即可维持持续保护。其处于后期的自身免疫性脑炎候选药物TAK-961的5%配方也从管线中移除，但公司仍将保留10%配方的产品，并计划利用5%配方的数据来支持10%产品的获批申请。 展望未来，武田制药表示将优先配置资源以推进其后期研发管线，包括三款有望成为重磅炸弹药物的产品：发作性睡病药物oveporexton、血液肿瘤药物rusfertide，以及斑块型银屑病药物zasocitinib。美国食品药品监督管理局（FDA）目前正在审议oveporexton和rusfertide的上市申请，预计将在今年第三季度作出决定。 武田在第四季度财报演示文稿中表示，将在下一财年裁减约9%的员工，约4500个岗位将受到影响，这是新任CEO为其多年重组计划打下的烙印。截至目前，武田仍有约2200个空缺岗位，2026财年也将新增岗位，公司优先从内部选拔人员填补空缺。 武田制药即将卸任的首席执行官Christophe Weber于2024年制定了简化公司结构、减少层级和拓宽职责范围的计划。即将上任的首席执行官Julie Kim在准备于6月接任时也提到，提高效率是她的优先事项。 武田新任CEO Julie Kim 武田制药是最新一家宣布四位数裁员的生物制药公司，此前诺和诺德于2025年9月决定裁员9000人，默克于7月宣布目标裁员6000人。拜耳首席执行官Bill Anderson本月确认，作为更广泛重组的一部分，公司已裁员14000人。 参考资料：公司公告 END 官方建群啦！ 生物药大时代组建了抗体药、疫苗、核酸药物等多个相关领域的实名制微信交流群，扫描下方二维码即可入群！