Defactinib

2026年6月12日，Nature Reviews Drug Discovery发表文章Novel drug targets in 2025，回顾了2025年批准的具有新作用机制的药物靶点。 以往年度的回顾文章参见： Nat Rev Drug Discov｜2024年药物新靶点 Nat Rev Drug Discov｜2023年药物新靶点 Nat Rev Drug Discov｜2022年药物新靶点 Nat Rev Drug Discov｜2021年药物新靶点 根据药品说明书及原始文献统计，2025年美国、欧盟、日本和中国首次获批的94款新药（不含疫苗和基因疗法）均具有明确的作用机制（MoA）靶点。其中包含11个新型作用机制靶点，即此前从未有已获批药物调控过的靶点。表1简要梳理了这些靶点及对应的10款药物。值得注意的是，2025年是中国首次率先推出具有全新靶点药物的年份。 表1 2025年获批的具有新型作用机制靶点的药物 EMA：欧洲药品管理局；FDA：美国食品药品监督管理局；mAb：单克隆抗体；NMPA：中国国家药品监督管理局；PMDA：日本医药品医疗器械综合机构 a 孤儿药。b 同时抑制多巴胺D2受体。c 针对携带H3 K27M突变的患者。d 与丝裂原活化蛋白激酶激酶1（MEK1）抑制剂avutometinib联用。e 同时抑制新型冠状病毒主蛋白酶。 2025年的新型药物靶点包含2种激酶、5种酶和1种肿瘤相关抗原，此外还有1种磷脂——心磷脂。调控这些靶点的药物包括6款小分子药物、3款单克隆抗体和1款多肽药物。 在6款小分子药物中，3款为抑制剂：二肽基肽酶1（DPP1）小分子抑制剂brensocatib获批用于治疗支气管扩张；defactinib可抑制非受体酪氨酸激酶FAK家族的两个成员，该药与MEK1抑制剂avutometinib联用，获批用于治疗KRAS突变型卵巢癌；olgotrelvir获批用于新型冠状病毒感染，其靶点为人体组织蛋白酶L（CTSL，可阻断病毒进入宿主细胞）和新型冠状病毒主蛋白酶（可抑制病毒复制）。 Doxecitine和doxribtimine均为嘧啶核苷类药物，分别作为胞质脱氧胞苷激酶（DCK）和胸苷激酶1（TK1）的底物发挥作用。二者经磷酸化后可穿过线粒体膜，补充线粒体DNA库，从而为线粒体胸苷激酶2（TK2）缺乏症患者恢复氧化磷酸化与能量生成功能。 Dordaviprone获批用于治疗弥漫性胶质瘤，其作用靶点位于线粒体：Clp蛋白酶水解亚基（CLPP）。该药除激活CLPP外，还可抑制多巴胺D2受体。 3个新型靶点由单克隆抗体调控：narsoplimab获批用于治疗造血干细胞移植相关血栓性微血管病，其靶点为甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶2（MASP2），可阻断凝集素依赖的补体C3和C4激活，减轻小血管内皮细胞损伤；sibeprenlimab通过结合肿瘤坏死因子超家族成员13（TNFSF13）治疗IgA肾病，可降低血清中半乳糖缺陷型IgA1的水平；siltartoxatug由中国国家药监局批准上市，是首款重组抗破伤风毒素单克隆抗体，可替代血浆来源的人破伤风免疫球蛋白，用于被动免疫治疗。 最后，多肽药物elamipretide通过结合心磷脂发挥作用，用于治疗Barth综合征。总体来看，在这些新型作用机制靶点中，有7个针对的是覆盖多个治疗领域的罕见病。 参考资料： https://doi.org/10.1038/d41573-026-00102-9 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

波士顿——2026年6月23日，Verastem Oncology（纳斯达克代码：VSTM）是一家生物制药企业，专注研发针对RAS/MAPK通路驱动型肿瘤的创新药物。公司今日公布，正在开展的I/II期临床试验TARGET-D 101取得积极初步数据。该研究评估潜在同类最优在研口服KRAS G12D双态（开/关）抑制剂VS-7375用于晚期KRAS G12D突变实体瘤患者的疗效。数据显示，在多个剂量梯度、多种瘤种中，该药物均展现出可观抗肿瘤临床活性，同时具备良好的安全性与耐受性特征，覆盖转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）、转移性结直肠癌（mCRC）、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。 Verastem Oncology研发总裁Michael Kauffman医学博士、哲学博士表示：“VS-7375在多剂量、多瘤种中均显现抗肿瘤活性，联合给药策略也带来积极疗效信号；且其安全谱在首个治疗周期后出现显著改善。这充分证明，本品不仅有望成为同类最优口服KRAS G12D抑制剂，更能成为KRAS G12D突变肿瘤患者的优选治疗方案。重要的是，VS-7375可与抗EGFR疗法、标准化疗联用，支撑我们针对胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌搭建全面开发管线。随着TARGET-D 101研究患者随访数据不断成熟，我们已启动三项以注册申报为目标的II期临床试验入组工作。今年晚些时候，我们将公布更多VS-7375用于KRAS G12D突变肿瘤患者的临床数据。” TARGET-D 101 I/II期剂量爬坡与剂量扩展试验核心数据要点 TARGET-D 101试验每日一次1200mg剂量组仍在进行剂量爬坡。更新药代动力学（PK）数据显示，每日900mg剂量可持续达到VS-7375目标血浆药物浓度，暴露量显著优于每日600mg组。 VS-7375单药、联合抗EGFR疗法两种方案下，在每日400mg、600mg、900mg多个剂量水平，对多种KRAS G12D驱动肿瘤（mPDAC、mCRC、晚期NSCLC）均展现抗肿瘤活性。此外，单药与联合给药队列的患者随访时长持续累积。 转移性胰腺导管腺癌（mPDAC） 1. 每日900mg单药用于经多线治疗mPDAC患者展现可观临床活性；600mg与900mg剂量间可见剂量依赖性抗肿瘤效应。 2. 接受每日900mg单药的14例重度经治（2–4线）mPDAC患者中，93%（13/14）患者肿瘤标志物CA19-9降幅超50%；全部14例可评估患者基线CA19-9均高于正常值上限（＞37 U/mL），且均完成至少一次治疗期间标志物检测，所有患者仍持续用药。 3. 初步数据显示，即便采用亚治疗剂量VS-7375（每日400mg）联合抗EGFR抗体西妥昔单抗，也可实现更深、更快的肿瘤缩小。 4. 既往经治mPDAC联合队列证实本品可与标准化疗吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（Gem/NabP）安全联用；每日600mg VS-7375联合足量Gem/NabP已通过剂量限制性毒性（DLT）评估，目前每日900mg联合足量Gem/NabP组正在招募患者。 5. 2线及以上既往治疗mPDAC患者中，每日600mg剂量组20余例入组患者里7例完成至少6个月随访；每日900mg剂量组20余例入组患者中1例随访满6个月。 转移性结直肠癌（mCRC） 1. VS-7375每日600mg、900mg联合足量西妥昔单抗方案，在mCRC队列均观察到可观初步疗效。 2. VS-7375每日900mg联合足量西妥昔单抗组已于2026年5月通过DLT评估，截至目前未出现叠加毒性；该剂量组将在注册导向II期试验TARGET-D 203（mCRC）扩大入组。 3. mCRC队列随访尚早期，每日600mg联合足量西妥昔单抗组20余例患者中暂无随访满6个月病例。 晚期非小细胞肺癌（晚期NSCLC） 1. VS-7375每日600mg单药在晚期NSCLC队列展现初步良好疗效。 2. NSCLC队列随访时间较短，每日600mg剂量组20余例患者中仅1例随访超过6个月。 3. 每日900mg剂量组将纳入注册导向II期研究TARGET-D 202开展评估。 TARGET-D 101 I/II期更新安全性与耐受性数据 TARGET-D 101所有单药、联合给药队列数据显示，随患者用药暴露量提升、随访时间延长，VS-7375持续表现出可控、良好的安全谱，与既往观察结果一致。以2026年6月12日为数据截止日：每日600mg单药组（57例）、每日900mg单药组（25例）安全性均良好、不良反应易于管理。 1. 治疗相关不良反应（TRAEs）以低级别恶心、呕吐、腹泻为主，症状随时间自行缓解，第一周期给药后发生率大幅下降；绝大多数胃肠道不良反应经标准支持治疗即可控制。每日900mg组仅报告1例3级恶心，经止吐方案优化后4天内缓解。600mg、900mg两组皮疹发生率极低，未出现≥2级皮疹。 2. 随访≥29天、使用600mg（51例）或900mg（22例）VS-7375的患者中，多例发生的治疗相关不良反应基本集中于首个治疗周期，后续明显减轻。 3. 未观察到非预期不良事件（AE），3级及以上不良事件发生率维持低位。 4. 关键安全结果：600mg、900mg两组均未出现具有临床意义的血细胞减少或肝功能指标异常。 5. 胃肠道不良反应剂量效应关系微弱，提示该类反应以局部刺激为主，无明显全身毒性。 6. 新增长期随访数据结果积极，截至目前未观察到存在临床意义的蓄积毒性。 VS-7375研发合作项目 Verastem与Erasca, Inc.今日宣布，双方拟签署合作协议，在KRAS G12D突变实体瘤模型中，联合评估Verastem旗下潜在同类最优口服KRAS G12D双态抑制剂VS-7375与Erasca潜在同类最优口服泛RAS分子胶ERAS-0015联用方案。双方将签署正式协议并完成临床前评估，后续计划开展临床试验合作，评估该联合方案用于晚期实体瘤患者的疗效。本次潜在合作的更多细节将于后续另行公布。 Verastem Oncology首席执行官Dan Paterson表示：“今年上半年，VS-7375研发工作取得重大进展。本品无论单药还是联合方案，均具备差异化作用机制、可观临床疗效与良好安全耐受特征，我们正全力推进开发，尽快惠及患者。仅三个月内，三项注册导向II期试验全部启动，VS-7375项目研发进程持续提速。本次合作将拓展我们的开发布局，探索互补作用机制，填补KRAS G12D突变肿瘤巨大未满足临床需求。整体开发策略旨在最大化本品在多瘤种、多治疗场景下的治疗潜力，支撑多条潜在上市申报路径。” 关键预期里程碑 1. 2026年下半年公布TARGET-D 101试验更新数据； 2. 2026年6月底前完成TARGET-D 101胰腺癌、NSCLC单药队列、mCRC西妥昔单抗联合队列目标入组； 3. 2026年年中完成TARGET-D 202、TARGET-D 203首例患者给药； 4. 2026年底完成全部三项TARGET-D系列II期试验入组； 5. 2026年底前与美国食品药品监督管理局（FDA）沟通，讨论一线转移性胰腺导管腺癌、一线转移性结直肠癌、一线晚期NSCLC III期关键试验设计； 6. 2027年上半年启动全部三项III期关键试验首例患者给药。 关于KRAS G12D突变 KRAS G12D占全部KRAS突变的26%，是人类肿瘤中最常见的KRAS突变亚型。KRAS基因突变会驱动肿瘤发生、增殖；携带KRAS G12D突变的肿瘤患者预后普遍较差，临床亟需强效、长效特异性靶向该突变的治疗药物。 KRAS G12D突变高发瘤种占比：胰腺癌40%、结直肠癌15%、子宫内膜癌8%、胆道癌7%–15%、非小细胞肺癌5%。目前美国FDA尚未批准任何专门针对肿瘤KRAS G12D突变的靶向药物。 口服KRAS G12D双态（开/关）抑制剂VS-7375与TARGET-D临床项目介绍 VS-7375是一款潜在同类最优、强效高选择性在研口服KRAS G12D双态抑制剂。药物独特结合KRAS G12D激活（开）、非激活（关）两种构象，相比仅结合单一构象的化合物，可更全面阻断KRAS G12D信号通路、抑制肿瘤生长。 2025年6月，Verastem启动TARGET-D 101 I/II期剂量爬坡、扩展与联合用药试验，评估VS-7375用于晚期KRAS G12D突变实体瘤的安全性与疗效。公司进一步拓展临床管线，启动三项开放标签、以注册申报为目标的II期试验： 1. TARGET-D 201（NCT07644559）：二线晚期/转移性胰腺导管腺癌； 2. TARGET-D 202（NCT07659782）：二/三线晚期/转移性非小细胞肺癌； 3. TARGET-D 203（NCT07659795）：转移性结直肠癌。 TARGET-D 201试验已于2026年6月16日完成首例患者给药。 2025年7月，美国FDA授予VS-7375两项快速通道资格（FTD）： 1. 一线治疗KRAS G12D突变局部晚期/转移性胰腺腺癌； 2. 用于至少接受过一线标准全身治疗的KRAS G12D突变局部晚期/转移性胰腺导管腺癌。 2026年6月，FDA再授予本品快速通道资格，用于既往接受铂类化疗联合/序贯抗PD-(L)1抗体、不可切除局部晚期或转移性KRAS G12D突变成人非小细胞肺癌。 2023年12月，Verastem自与GenFleet Therapeutics（劲方医药）合作管线中选定VS-7375作为核心推进项目；双方合作聚焦三项RAS/MAPK通路肿瘤新药研发。合作协议约定，I期试验达成预设关键里程碑后，Verastem可独家选择权获得三款化合物的全球授权。2025年1月，Verastem完成VS-7375授权行权，获得中国大陆、中国香港、中国澳门、中国台湾以外地区的开发与商业化权益；格健医药在中国以GFH375为代号开发本品。 Verastem Oncology企业简介 Verastem Oncology（纳斯达克代码：VSTM）是一家生物制药公司，致力于研发、商业化创新药物，改善RAS/MAPK通路驱动型肿瘤患者生存。公司在美国上市AVMAPKI® FAKZYNJA®联合包装制剂。管线聚焦新型小分子抑制剂，靶向维持肿瘤存活、增殖的关键信号通路，包括RAF/MEK抑制剂、FAK抑制剂、KRAS G12D抑制剂。 更多信息可访问官网：www.verastem.com，或在领英关注企业官方账号。