A Phase I Study of N-803 Maintenance Therapy Following CD19 Directed CAR T-cell Therapy in Patients With Relapsed or Refractory B-cell Non-Hodgkin Lymphomas (CARMEN-803 Trial)

The purpose of this clinical trial is to learn whether the study drug N-803 is safe and tolerable in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma who have undergone CAR T-cell therapy.

开始日期2025-09-01

申办/合作机构

University of Utah

[+1]

NCT05642195

/ Suspended临床1/2期IIT

Phase I/II Evaluation of a Cancer Lysate Vaccine and Montanide(R) ISA-51 VG With or Without the IL-15 Super-Agonist N-803 as Adjuvant Therapy for PD-L1 Negative Non-Small Cell Lung Cancer

Background:
Surgery is the primary treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC) that is diagnosed in its earlier stages. But the tumors often return. Radiation and chemotherapy can improve survival in some people who have had surgery for NSCLC, but these treatments also cause serious side effects. A new approach, called immunotherapy, may be a better way to stop NSCLC tumors from coming back.
Objective:
To test a new treatment (H1299 lung cancer cell vaccine combined with the drug N-803) in people who received surgery for NSCLC.
Eligibility:
Adults aged 18 years or older with no sign of disease after surgery for NSCLC.
Design:
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood tests. They will have tests of their heart and lung function. They will have imaging scans.
Study treatment will be given in 28-day cycles. Participants will visit the clinic on the first day of each cycle. They will receive 2 treatments at each visit:
The study vaccine is given as 2-4 small shots under the skin of the thigh or arm.
N-803 is given as a shot under the skin of the abdomen.
Treatment will continue for 6 cycles. Blood tests and imaging scans will be repeated throughout the study.
Participants will have a blood test 1 month after receiving the 6th vaccine. Some participants may then resume taking N-803; they may also receive 2 more vaccinations at 3 and 6 months after their previous treatment.
Follow-up visits will continue for up to 5 years.

开始日期2025-07-09

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06161545

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Sequential Window of Opportunity Trial of Pembrolizumab + N-803 Alone or in Combination With PD-L1 t-haNK Cells for Resectable Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

Background:
Squamous cell carcinoma is a type of cancer that can cause tumors on the head and neck (HNSCC). Even with treatment, less than 50% of people with certain types of HNSCC survive for 5 years.
Objective:
To test a new drug treatment (N-803 and pembrolizumab, with or without PD-L1 t-haNK cells) in people with HNSCC. These drugs may help the immune system to fight cancer.
Eligibility:
People aged 18 years and older who have HNSCC that is not linked to human papillomavirus infection. They must not yet have received any treatment and be scheduled for surgery to remove the tumors.
Design:
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood and urine tests. They will have imaging scans and a test of their heart function. They will have a biopsy: A sample of tissue will be removed from the tumor.
Pembrolizumab is given through a tube attached to a needle inserted into a vein in the arm (intravenous infusion). N-803 is injected under the skin of the abdomen. All participants will receive these 2 treatments on day 1. They will have follow-up visits on days 8 and 15.
Some participants will also receive PD-L1 t-haNK cells by intravenous infusion. These are cells that attack cancer cells. These participants will receive this treatment on days 1, 5, 8, 12, and 15.
All participants will have a clinic visit on day 21. They will have a second biopsy.
Follow-up visits will occur on days 49 and 105. Visits will continue by phone or email every 9 weeks for 2 years....

开始日期2025-07-09

申办/合作机构-

100 项与诺格白介素α-因奇西普相关的临床结果

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100 项与诺格白介素α-因奇西普相关的转化医学

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100 项与诺格白介素α-因奇西普相关的专利（医药）

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101

项与诺格白介素α-因奇西普相关的文献（医药）

2025-05-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

Combination of a therapeutic cancer vaccine targeting the endogenous retroviral envelope protein ERVMER34-1 with immune-oncology agents facilitates expansion of neoepitope-specific T cells and promotes tumor control

Article

作者: Donahue, Renee N ; Maldonado, Maria Del Mar ; Palena, Claudia ; Schlom, Jeffrey ; Iida, Masafumi ; Hamilton, Duane H ; Gulley, James L ; Le, Loc Huu ; Gracia-Hernandez, Maria

Background:

Endogenous retroviruses (ERVs) are remnants of retrovirus germline infections that occurred over the course of evolution and constitute between 5% and 8% of the human genome. While ERVs tend to be epigenetically silenced in normal adult human tissues, they are often overexpressed in carcinomas and may represent novel immunotherapeutic targets. This study characterizes the ERV envelope protein ERVMER34-1 as a target for a therapeutic cancer vaccine.

Methods:

The expression of ERVMER34-1 in multiple healthy adult and cancer tissues was assessed, as was its immunogenicity, to ascertain whether specific T cells could lyse human carcinoma cell lines expressing ERVMER34-1. Furthermore, the ability of a rationally designed ERVMER34-1-targeted therapeutic vaccine to induce tumor clearance in two murine carcinoma models expressing ERVMER34-1 was examined either as a monotherapy or in combination with anti-programmed cell death protein-1/programmed death-ligand 1 monoclonal antibody (mAb) or the interleukin-15 superagonist N-803.

Results:

The ERVMER34-1 protein was shown to be overexpressed in 232/376 of human carcinomas analyzed while being absent in most healthy adult tissues. High levels of ERVMER34-1 RNA expression associate with decreased survival in uveal melanoma, adenoid cystic, and head and neck carcinomas. ERVMER34-1-specific T cells were detected in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of patients with cancer but not healthy donors following an overnight stimulation. However, reactive T cells are readily expanded from both healthy donor and patient with cancer PBMCs following a 7- day in vitro stimulation. Furthermore, ERVMER34-1-specific T cells selectively kill human carcinoma cell lines expressing ERVMER34-1. A novel, rationally designed, therapeutic cancer vaccine targeting ERVMER34-1 mediated tumor control in established syngeneic murine tumors expressing the full-length ERVMER34-1 protein. When combined with checkpoint blockade, the vaccine promoted expansion of neoepitope-reactive T cells whose function was further enhanced when combined with N-803. This expansion of neoepitope-reactive T cells was associated with tumor control.

Conclusions:

This study reveals the potential of a vaccine that targets the retroviral envelope protein ERVMER34-1 and supports its continued development toward clinical testing as a new class of therapeutic cancer vaccine.

2025-03-10·ONCOLOGIST

Recurrent pancreatic cancer treated with N-803 and PD-L1 t-haNK followed by an EGFR-targeted nanocell drug conjugate

Article

作者: Brahmbhatt, Himanshu ; Nangia, Chaitali ; Seery, Tara ; Sender, Lennie ; Spilman, Patricia ; Moini, Katayoun ; MacDiarmid, Jennifer ; Soon-Shiong, Patrick

Abstract:

Multimodal temporal therapy orchestrated to leverage immunotherapy, tumor-targeted chemotherapy, and natural killer (NK) cell therapy may provide an opportunity to induce immunogenic cell death for tumor response and increased survival in patients with recurrent cancer. The interleukin-15 (IL-15) superagonist N-803, an enhancer of NK cells, CD4 + T cells, cytotoxic CD8 + T cells, and memory T-cell activity, combined with off-the-shelf PD-L1-targeted high-affinity NK (PD-L1 t-haNK) cells represent novel immunotherapies designed to overcome an immunosuppressive tumor microenvironment (TME). The epidermal growth factor receptor-targeted antibody-nanocell conjugate E-EDV-D682 provides tumor-targeted chemotherapy in the form of its anthracycline metabolite PNU159682 (nemorubicin) cargo and is currently being studied in combination with immunomodulatory EDVs delivering the adjuvant α-galactosyl ceramide (GC). Here, we report the compassionate use treatment of this combination in a patient with recurrent, metastatic pancreatic cancer (mPC) after 3 lines of therapy. Under the initial single-patient Investigational New Drug (spIND) protocol, the patient received N-803, PD-L1 t-haNK cells, and the albumin doxorubicin conjugate aldoxorubicin for ~27 months. The patient’s disease became stable on this regimen, and a transient complete response was observed by ~14 months of therapy. Due to progression, a second spIND protocol was designed whereby the patient received E-EDV-D682 plus EDV-GC for more than 24 months, which resulted in stable disease and the patient’s continued survival at the time this report was written. The patient’s extended survival despite the dire prognosis associated with recurrent mPC points to the merits of this temporal combination regimen in overcoming immuno-chemo resistance with enhanced immune activity required for tumor response and extended survival.

2025-02-01·European Urology Oncology

Unmet Need in Non–muscle-invasive Bladder Cancer Failing Bacillus Calmette-Guérin Therapy: A Systematic Review and Cost-effectiveness Analyses from the International Bladder Cancer Group

Review

作者: Burger, Maximilian ; D'Andrea, David ; Masson-Lecomte, Alexandra ; Kamat, Ashish ; Mostafid, Hugh ; Shariat, Shahrokh ; Gontero, Paolo ; Rouprêt, Morgan

BACKGROUND AND OBJECTIVE:

Non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) poses a significant clinical challenge, particularly when failing bacillus Calmette-Guérin (BCG) therapy, necessitating alternative treatments. Despite radical cystectomy being the recommended treatment, many patients are unfit or unwilling to undergo this invasive procedure, highlighting the need for effective bladder-sparing therapies. This review aims to summarize and report the evidence on the efficacy and to estimate the costs of bladder-preserving strategies used in NMIBC recurrence after failure of intravesical BCG therapy.

METHODS:

We systematically searched online databases for prospective studies investigating intravesical therapy, systemic therapy, or combination of both in patients treated previously with BCG. Owing to significant heterogeneity across the studies, a meta-analysis was inappropriate. A sensitivity analysis was performed in an exploratory manner. We used a decision-analytic Markov model to compare novel U.S. Food and Drug Administration-approved treatments with a 2-yr time horizon.

KEY FINDINGS AND LIMITATIONS:

A total of 57 studies published between 1998 and 2024, with 68 unique study arms and consisting of 2589 patients, were identified. The 3-mo overall response rate (ORR) across all studies, complete response rate (CRR) in concomitant carcinoma in situ (CIS) or CIS only disease, and recurrence-free rate (RFR) in papillary disease were estimated to be 52.4% (95% confidence interval [CI]: 45.4-59.2), 52.8% (95% CI: 42.9-62.6), and 26.4% (95% CI: 13.3-45.6), respectively. The 12-mo ORR, CRR, and RFR were estimated to be 78% (95% CI: 52.9-91.8), 27.8% (95% CI: 21.3-35.4), and 25.4% (95% CI: 18.2-34.2), respectively. The progression rate was estimated to be 13% (95% CI: 9-18.2). The mean proportion of patients treated with radical cystectomy was estimated to be 24.7 (range 0-85.7). The reported toxicity grades were overall mild, with a median of 3.4% (range 0-33.3%) participants experiencing a dose limiting toxicity. Compared with using radical cystectomy to treat patients failing BCG therapy, at a willingness-to-pay threshold of 100 000 USD, nadofaragene firadenovec was cost effective, with an incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of 10 014 USD per quality-adjusted life year (QALY), while nogapendekin alfa inbakicept was less cost effective than nadofaragene firadenovec (ICER of 44 602 USD per QALY). Pembrolizumab, which dominated, was both less costly and more effective than the other strategies.

CONCLUSIONS AND CLINICAL IMPLICATIONS:

Salvage bladder-sparing therapies show a response rate of around 50% at 3 mo in patients with NMIBC failing BCG. However, long-term data are heterogeneous. Nevertheless, recently developed agents show promising tumor control activity. In the rapidly evolving landscape of urothelial cancer, some of these treatment strategies might be cost effective and improve patients' quality of life. The findings of our review highlight the need for novel, more effective therapeutic strategies.

PATIENT SUMMARY:

In this study, we reviewed the evidence on the efficacy of bladder-preserving strategies used in patients with bladder cancer recurrence after failing bacillus Calmette-Guérin (BCG) therapy. We found that these strategies show a response rate of around 50% at 3 mo. However, long-term data are heterogeneous. Nevertheless, recently developed agents show promising tumor control activity. In the rapidly evolving landscape of urothelial cancer, some of these treatment strategies might be cost effective and improve patients' quality of life.

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项与诺格白介素α-因奇西普相关的新闻（医药）

2025-07-08

·抗体圈

肿瘤学临床实验设计的发展趋势

-01-引言传统肿瘤学临床实践依赖于群体平均受益，通常来自未经选择的患者的随机临床试验，几十年来一直是药物批准的基石。习惯上，治疗决定基于肿瘤起源器官。然而，随着肿瘤基因组学研究的不断深入，已经证明了一个具有挑战性的现实：单个肿瘤，特别是转移性肿瘤，是异常复杂的。由于这种显著的肿瘤异质性，肿瘤的最佳治疗需要针对个体进行定制。因此，下一代的临床试验设计需要以患者为中心，即基于肿瘤生物标志物匹配患者的治疗药物；而不是以药物为中心，即针对特定临床试验匹配患者。传统的随机、以药物为中心的临床试验很重要，因为它们减弱了混杂因素的影响；然而，它们也很麻烦，成本高昂，需要大量患者证明其临床益处。与未使用生物标志物选择患者的临床试验相比，基于生物标志物的临床试验与改善的响应率、无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）相关。多种新的临床试验设计，包括篮式和伞式试验、平台试验和N/1患者中心研究，开始取代标准的I、II和III期方案，加速了药物的评估和批准。此外，真实世界数据、数字应用程序和人工智能的利用，可能进一步加速这个进程。总的来说，临床试验目前的发展趋势，已经从以肿瘤类型为中心转向基因导向和组织学不可知的试验，以及基于个体生物标志物的创新自适应设计和个性化的组合治疗策略。-02-一、传统的临床实验设计传统的I期癌症临床试验在相对较少的患者中评估研究药物的安全性和活性。第二阶段研究检查疗效（无随机化）和毒性。III期随机对照试验比较了研究和标准治疗的结果。第四阶段试验，也被称为上市后监测试验，在监管部门批准后评估药物的安全性和有效性。研究药物从I期到III期临床试验需要花费极高的成本，从数百万美元到数十亿美元。然而，从开始第一阶段试验到获得FDA上市批准的时间近年来有所减少。2016年，据报道，这一时间跨度约为12年，但根据最近FDA的批准，这一时间可能短至5年。此外，虽然药物传统上是在三期随机对照试验后由FDA批准，但近年来，FDA批准药物的时间变短，包括在具有显著反应率的情况下，仅在I期试验后就批准上市。肿瘤随机临床试验的成功率约为38%。批准的金标准试验是盲法随机研究，因为它最大限度地减少了偏差。然而，随机试验有其自身的局限性。例如，随机试验中的对照组通常是次优的，有时由有效性很低的可用治疗组成。例如，PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的临床益处，但在一些试验中，这是因为与安慰剂相比进行的评估。此外，一些评估晚期NSCLC患者二线治疗药物的临床试验仅使用了具有适度临床效益的化疗药物，例如多西他赛（NCT04427072）。最后，由于患者的基线特征、共病、独特的肿瘤分子谱和微环境的巨大变异性，即使精心计划的试验也无法解释随机组之间的所有差异。因此，在药物开发中人们采用了创新的试验设计，这些设计可能效率更高，并解决以上的问题。-03- 二、第一代精准临床实验新设计包括多种类型的研究，主要包括篮式、伞式和平台设计，以及其它的特殊设计。最近的数据表明，新一代的临床试验数量正在迅速增加。篮子试验篮子试验是评估针对常见泛癌基因缺陷药物的组织不可知试验。超过30种药物正在篮子试验中进行评估。使用篮子试验的成功例子包括用于错配修复缺陷/高微卫星不稳定性（dMMR/MSI-H）肿瘤的pembrolizumab、用于含有NTRK融合肿瘤的entrectinib和larotrectinib，以及用于高肿瘤突变负荷（TMB-H）的pembrolizumab。Pembrolizumab是第一个获得FDA批准的肿瘤不可知药物，该批准基于五项单臂试验的结果（KEYNOTE-016，KEYNOTE-164，Keynon-012，KEYNOTE-028，KEYNOTE-158）。15种不同MSI-H/dMMR肿瘤类型的患者接受了Pembrollizumab治疗。客观应答率（ORR）为39.6%，78%的应答者响应持续时间≥6个月。FDA对NTRK抑制剂larotrectinib的批准基于三项单臂临床试验（LOXO-TRK-14001、SCOUT和NAVIGAGE）。在三项试验的55名患者（17种肿瘤类型）中，ORR为75%。这些试验招募了经过大量治疗的不同肿瘤类型患者，或标准治疗已用尽的患者。此外，参与这些试验的选定患者患有侵袭性癌症，治疗选择有限。在此类患者中，预期后期的抗癌治疗会产生较低的应答率，但在上述试验中靶向治疗的应答率明显高于标准治疗的预期。跨肿瘤类型的基因组生物标志物的意义在于：对于许多肿瘤类型不会单独研究的患者，可用于选择主动免疫治疗或基因导向治疗的实施。此外，篮子试验的局限性包括定义肿瘤驱动因素改变及其相互作用的分子复杂性，导致对靶向治疗的耐药性以及缺乏比较，一个特别的挑战是不同肿瘤类型中某些分子改变的罕见性。伞式试验伞形试验评估了单一组织不同基因组/生物标志物亚组的多种治疗方法。该设计的一个显著优点是同时评估多种不同治疗方案对特定肿瘤类型的疗效，从而解决患者间的异质性。伞式设计要求准确选择驱动因素和匹配的药物。因此，开发具有高有效性和灵敏度的多重分析对于准确识别每个治疗组的患者至关重要。成功进行的伞式试验包括肺癌患者的Lung-MAP和ALCHEMIST试验，以及乳腺癌患者的I-SPY-2和plasmaMATCH试验。Lung-MAP试验旨在通过使用200种基因分子谱分析将患者与多个试验子研究相匹配来提高入组效率，根据药物性能添加或删除药物。在未接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，将ipilimumab联合nivolumab与改善的PFS或OS无关。durvalumab和tremelimumab的联合治疗在先前已进行免疫治疗的晚期NSCLC患者中具有最小活性（ORR，7%）。I-SPY-2的结果导致药物开发加速，从1期研究无缝过渡到3期研究。此外，PlasmaMATCH研究表明，血源循环肿瘤DNA（ctDNA）分析可以有效地选择晚期乳腺癌患者进行突变导向治疗。伞式试验的局限性包括在罕见疾病中特别困难，因为分子亚群可能非常小，因此患者招募有限，试验可能需要很长时间才能完成。此外，具有多个分子改变的患者可能有资格接受多个臂的治疗。最后，多重生物标志物分析的开发和验证比单一生物标志物更复杂。平台试验当在单一方案中评估多个假设时，主方案被视为平台试验，可以以较低的成本产生更快的结果。平台试验的设计可能高度可变，例如某些试验结合了贝叶斯算法，该算法允许适应性决策，如在试验运行时扩展或删除研究臂。其对终点的评估是连续的，随着每个患者的加入，数据被重新分析。平台试验的缺点包括难以实施复杂的设计以及行政和后勤的复杂性。在大量患者中测试多个假设的选定试验中，研究完成可能需要长期随访评估，有时会增加研究成本，尽管这些研究通常仍允许有效的药物开发。统计分析的复杂性一直是一个重大挑战，特别是在极端异质患者群体的情况下。2007年开始的IMPACT1试验是第一个跨肿瘤类型的精准肿瘤学基因组驱动的平台试验。IMPACT1证明，在临床试验中，难治性癌症患者可以成功地匹配到合适的靶向治疗，与相同试验中登记的未匹配患者相比，结果有所改善，具有更高的ORR（匹配16.4% vs 非匹配5.4%，p<0.0001），更长的PFS（4.0月对2.8月，p<0.0001），以及更高的10年OS率（6%对1%，p<0.001）。继IMPACT1研究之后，IMPACT2试验于2014年启动。IMPACT2是一项随机临床试验，评估了肿瘤分子谱在晚期癌症患者中选择靶向治疗的应用（NCT02152254）。在IMPACT2试验中，与IMPACT1和其他精确肿瘤平台试验相比，患者被随机分配接受基于肿瘤基因组改变分析选择的治疗。其它平台试验还包括TAPUR、NCI-MATCH、DART和STAMPEDE等。目前已报告了TAPUR、NCI-MATCH和STAMPEDE试验的选定治疗组的结果，但其它多个治疗组仍在评估中。这些平台试验的最终目标是作为单一方案的一部分，平行有效地评估多个治疗组，从而降低成本，及时获得疗效和毒性数据。Octupus试验Octupus试验是一个完整的I/II期试验，评估多种药物与主干药物的组合。例如QUIST-3.055研究，是一项IIb期对先前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者的联合免疫疗法研究，评估N-803与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的不同组合的多因素研究。QUILT-3.055研究的初步结果表明，IL-15受体激动剂N-803与各种检查点抑制剂联合使用，对先前在免疫治疗中进展的不同肿瘤类型患者具有很好的疗效。该研究设计能够同时研究不同的治疗组，从而可能识别出一种以上的有效药物组合。自适应设计自适应设计使研究的动态发展成为可能，通过早期丢弃无效的试验臂，增加患者随机分组以获得更有效的治疗，同时根据实时临床结果改进生物标志物选择。因此，与传统的随机试验相比，这些试验需要更少的参与者和更短的随访时间。添加新臂同时去除效果不佳的试验臂是一个显著优势。然而，早期去除治疗组可能存在局限性，包括缺乏关于安全性或其他次要结果的令人信服的数据。后勤复杂性和对及时、高质量、密集的统计监测的需求是适应性试验中经常遇到的挑战。最后，不断需要调整设计可能会使结果难以解释。近年来，自适应设计越来越多地应用于临床试验。适应性试验的一个例子是I-SPY-2试验，这是一项多中心、II期、随机临床试验。该试验包括多个治疗组，与单独标准治疗相比，同时评估标准新辅助化疗联合创新药物的疗效。未被发现有效的治疗组从研究中退出，而其他显示出临床益处的治疗组正在推进。I-SPY-2是第一批评估在乳腺癌新辅助化疗中添加免疫治疗的试验之一。与单独的标准治疗相比，在治疗三阴性乳腺癌患者时添加Pembrolizumab导致病理完全应答率增加3倍（60%对22%）。这项试验特别重要，因为它为患者在病程早期提供了新的治疗方法。无缝设计伸缩式临床试验无缝地从I期过渡到II期和/或III期临床试验，从而将所有阶段合并到单个试验中。这种设计可以缩短药物开发的时间，并显著降低管理成本。无缝策略的其他优势包括：只选择有前景的药物用于后期试验阶段，同时放弃早期失败的药物；评估与其他治疗药物的组合；并在下一个试验阶段关注应答亚群。除了复杂的设计，在使用无缝设计进行试验时还面临其它挑战。例如，在完成研究所需的较长时间内，情况可能会发生变化，实验药物可能会获得监管批准，而难以解释结果。重要的是，将第一阶段的数据纳入第二阶段和第三阶段，特别是在反应和毒性方面，具有挑战性，因为试验是在第一阶段和第二阶段发生之前设计的。GBM AGILE是一项多臂、无缝、II/III期平台试验。该试验包括两个阶段；第一阶段是贝叶斯自适应随机筛选阶段，根据与普通对照相比对OS的影响确定有效治疗。该阶段还评估临床指征和生物标志物状态，以确定治疗最有希望的人群。第二阶段使用固定随机化来确认第一阶段的结果。GBM AGILE试验的意义在于识别生物标志物，预测在这种难治疗患者群体中使用的创新药物的益处。重要的是，本试验采用无缝设计，以便及时确认所选治疗的临床益处，并为预后不良的患者提供额外的治疗选择。该研究结果正在等待中。-04-三、下一代精准临床试验N-of-1试验在精准医学的背景下，N-of-1试验是以患者为中心的试验，评估定制/个体化治疗组合。结果通常与历史或现实世界的结果数据进行比较。当评估匹配程度时，评估的是用于将患者与药物匹配的算法策略，而不是药物方案本身，因为后者因患者而异。N-of-1研究侧重于通过个性化组合解决分子复杂和异质性癌症，优化治疗选择。I-PREDICT是第一个前瞻性试验，该试验评估了不同难治性肿瘤类型患者的个体化治疗，最近评估了转移性致命癌症患者的治疗。多学科分子肿瘤委员会定制多种药物组合，通过肿瘤基因组分析、ctDNA分析、PD-L1表达、激素状态以及TMB和MSI状态评估，每个患者使用评分系统计算“匹配分数”。较高的“匹配分数”与较高的疾病控制、PFS和OS率相关。正在进行的N-of-1试验正在评估不同肿瘤类型患者的新组合。此外，另一项WINTHER试验是另一项N-of-1试验，是第一项将患者引导到基于基因组学或转录组学的个性化治疗组合的精准医学研究。家庭试验为了扩展远程医疗技术，现在出现了一种创新的无站点临床试验设计。一些公司正在对癌症患者和其他疾病患者进行家庭临床试验。这些试验使无法出行和参加传统的现场临床试验的患者能够获得药物。此外，以家庭为基础的试验有助于患者招募，使更具代表性的患者群体能够被纳入，并通过让患者在舒适的家中参与，潜在地提高注册率。患者由广泛的调查人员和家庭保健护士网络护理，他们使用数字技术确保患者的健康，缺点可能包括不良事件监测和治疗反应不及时。第一个基于家庭的肿瘤学试验之一是评估alectinib在极罕见、局部晚期或转移性ALK阳性实体瘤（Alpha-T，NCT04644315）中的疗效和安全性。这是一项II期、单臂、组织不可知的试验设计。研究人员可通过研究平台请求访问个别患者，患者必须愿意遵守研究程序，包括居家护理和流动护士探视。-05-结语分子技术的显著进步在十年前几乎是不可想象的，现在已经可以对肿瘤生物学进行深入的研究和患者治疗的定制，这使得临床试验设计发生了一场革命。最新的试验设计创新与传统试验设计的根本区别在于，它们以患者为中心，药物适应患者，而不是以药物为中心，患者适应药物试验。新一代精准药物试验设计已经产生了很好的应答率，最高的应答率，达到75%。N-of-1试验也在难治性癌症中产生了45%的应答率，这些试验强调需要解决转移性癌症往往具有复杂的生物学基础，并且每种癌症可能是独特的这一事实。然而，新的试验设计也仍然存在许多挑战，包括确定哪些分子改变是驱动因素还是次要因素，以及如何协调以精准医学患者为中心的模型与新药监管授权需求，以及如何以可验证的方式有效而准确地利用多种新类型的试验设计。这些问题的解决，将为癌症患者以快速和高效的方式推动该领域向前发展。参考资料：1.Clinical trial design in the era of precision medicine. Genome Med.2022; 14: 101.识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

上市批准临床3期

2025-07-07

·小药说药

肿瘤学临床实验设计的发展趋势

-01-引言传统肿瘤学临床实践依赖于群体平均受益，通常来自未经选择的患者的随机临床试验，几十年来一直是药物批准的基石。习惯上，治疗决定基于肿瘤起源器官。然而，随着肿瘤基因组学研究的不断深入，已经证明了一个具有挑战性的现实：单个肿瘤，特别是转移性肿瘤，是异常复杂的。由于这种显著的肿瘤异质性，肿瘤的最佳治疗需要针对个体进行定制。因此，下一代的临床试验设计需要以患者为中心，即基于肿瘤生物标志物匹配患者的治疗药物；而不是以药物为中心，即针对特定临床试验匹配患者。传统的随机、以药物为中心的临床试验很重要，因为它们减弱了混杂因素的影响；然而，它们也很麻烦，成本高昂，需要大量患者证明其临床益处。与未使用生物标志物选择患者的临床试验相比，基于生物标志物的临床试验与改善的响应率、无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）相关。多种新的临床试验设计，包括篮式和伞式试验、平台试验和N/1患者中心研究，开始取代标准的I、II和III期方案，加速了药物的评估和批准。此外，真实世界数据、数字应用程序和人工智能的利用，可能进一步加速这个进程。总的来说，临床试验目前的发展趋势，已经从以肿瘤类型为中心转向基因导向和组织学不可知的试验，以及基于个体生物标志物的创新自适应设计和个性化的组合治疗策略。-02-一、传统的临床实验设计传统的I期癌症临床试验在相对较少的患者中评估研究药物的安全性和活性。第二阶段研究检查疗效（无随机化）和毒性。III期随机对照试验比较了研究和标准治疗的结果。第四阶段试验，也被称为上市后监测试验，在监管部门批准后评估药物的安全性和有效性。研究药物从I期到III期临床试验需要花费极高的成本，从数百万美元到数十亿美元。然而，从开始第一阶段试验到获得FDA上市批准的时间近年来有所减少。2016年，据报道，这一时间跨度约为12年，但根据最近FDA的批准，这一时间可能短至5年。此外，虽然药物传统上是在三期随机对照试验后由FDA批准，但近年来，FDA批准药物的时间变短，包括在具有显著反应率的情况下，仅在I期试验后就批准上市。肿瘤随机临床试验的成功率约为38%。批准的金标准试验是盲法随机研究，因为它最大限度地减少了偏差。然而，随机试验有其自身的局限性。例如，随机试验中的对照组通常是次优的，有时由有效性很低的可用治疗组成。例如，PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的临床益处，但在一些试验中，这是因为与安慰剂相比进行的评估。此外，一些评估晚期NSCLC患者二线治疗药物的临床试验仅使用了具有适度临床效益的化疗药物，例如多西他赛（NCT04427072）。最后，由于患者的基线特征、共病、独特的肿瘤分子谱和微环境的巨大变异性，即使精心计划的试验也无法解释随机组之间的所有差异。因此，在药物开发中人们采用了创新的试验设计，这些设计可能效率更高，并解决以上的问题。-03- 二、第一代精准临床实验新设计包括多种类型的研究，主要包括篮式、伞式和平台设计，以及其它的特殊设计。最近的数据表明，新一代的临床试验数量正在迅速增加。篮子试验篮子试验是评估针对常见泛癌基因缺陷药物的组织不可知试验。超过30种药物正在篮子试验中进行评估。使用篮子试验的成功例子包括用于错配修复缺陷/高微卫星不稳定性（dMMR/MSI-H）肿瘤的pembrolizumab、用于含有NTRK融合肿瘤的entrectinib和larotrectinib，以及用于高肿瘤突变负荷（TMB-H）的pembrolizumab。Pembrolizumab是第一个获得FDA批准的肿瘤不可知药物，该批准基于五项单臂试验的结果（KEYNOTE-016，KEYNOTE-164，Keynon-012，KEYNOTE-028，KEYNOTE-158）。15种不同MSI-H/dMMR肿瘤类型的患者接受了Pembrollizumab治疗。客观应答率（ORR）为39.6%，78%的应答者响应持续时间≥6个月。FDA对NTRK抑制剂larotrectinib的批准基于三项单臂临床试验（LOXO-TRK-14001、SCOUT和NAVIGAGE）。在三项试验的55名患者（17种肿瘤类型）中，ORR为75%。这些试验招募了经过大量治疗的不同肿瘤类型患者，或标准治疗已用尽的患者。此外，参与这些试验的选定患者患有侵袭性癌症，治疗选择有限。在此类患者中，预期后期的抗癌治疗会产生较低的应答率，但在上述试验中靶向治疗的应答率明显高于标准治疗的预期。跨肿瘤类型的基因组生物标志物的意义在于：对于许多肿瘤类型不会单独研究的患者，可用于选择主动免疫治疗或基因导向治疗的实施。此外，篮子试验的局限性包括定义肿瘤驱动因素改变及其相互作用的分子复杂性，导致对靶向治疗的耐药性以及缺乏比较，一个特别的挑战是不同肿瘤类型中某些分子改变的罕见性。伞式试验伞形试验评估了单一组织不同基因组/生物标志物亚组的多种治疗方法。该设计的一个显著优点是同时评估多种不同治疗方案对特定肿瘤类型的疗效，从而解决患者间的异质性。伞式设计要求准确选择驱动因素和匹配的药物。因此，开发具有高有效性和灵敏度的多重分析对于准确识别每个治疗组的患者至关重要。成功进行的伞式试验包括肺癌患者的Lung-MAP和ALCHEMIST试验，以及乳腺癌患者的I-SPY-2和plasmaMATCH试验。Lung-MAP试验旨在通过使用200种基因分子谱分析将患者与多个试验子研究相匹配来提高入组效率，根据药物性能添加或删除药物。在未接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，将ipilimumab联合nivolumab与改善的PFS或OS无关。durvalumab和tremelimumab的联合治疗在先前已进行免疫治疗的晚期NSCLC患者中具有最小活性（ORR，7%）。I-SPY-2的结果导致药物开发加速，从1期研究无缝过渡到3期研究。此外，PlasmaMATCH研究表明，血源循环肿瘤DNA（ctDNA）分析可以有效地选择晚期乳腺癌患者进行突变导向治疗。伞式试验的局限性包括在罕见疾病中特别困难，因为分子亚群可能非常小，因此患者招募有限，试验可能需要很长时间才能完成。此外，具有多个分子改变的患者可能有资格接受多个臂的治疗。最后，多重生物标志物分析的开发和验证比单一生物标志物更复杂。平台试验当在单一方案中评估多个假设时，主方案被视为平台试验，可以以较低的成本产生更快的结果。平台试验的设计可能高度可变，例如某些试验结合了贝叶斯算法，该算法允许适应性决策，如在试验运行时扩展或删除研究臂。其对终点的评估是连续的，随着每个患者的加入，数据被重新分析。平台试验的缺点包括难以实施复杂的设计以及行政和后勤的复杂性。在大量患者中测试多个假设的选定试验中，研究完成可能需要长期随访评估，有时会增加研究成本，尽管这些研究通常仍允许有效的药物开发。统计分析的复杂性一直是一个重大挑战，特别是在极端异质患者群体的情况下。2007年开始的IMPACT1试验是第一个跨肿瘤类型的精准肿瘤学基因组驱动的平台试验。IMPACT1证明，在临床试验中，难治性癌症患者可以成功地匹配到合适的靶向治疗，与相同试验中登记的未匹配患者相比，结果有所改善，具有更高的ORR（匹配16.4% vs 非匹配5.4%，p<0.0001），更长的PFS（4.0月对2.8月，p<0.0001），以及更高的10年OS率（6%对1%，p<0.001）。继IMPACT1研究之后，IMPACT2试验于2014年启动。IMPACT2是一项随机临床试验，评估了肿瘤分子谱在晚期癌症患者中选择靶向治疗的应用（NCT02152254）。在IMPACT2试验中，与IMPACT1和其他精确肿瘤平台试验相比，患者被随机分配接受基于肿瘤基因组改变分析选择的治疗。其它平台试验还包括TAPUR、NCI-MATCH、DART和STAMPEDE等。目前已报告了TAPUR、NCI-MATCH和STAMPEDE试验的选定治疗组的结果，但其它多个治疗组仍在评估中。这些平台试验的最终目标是作为单一方案的一部分，平行有效地评估多个治疗组，从而降低成本，及时获得疗效和毒性数据。Octupus试验Octupus试验是一个完整的I/II期试验，评估多种药物与主干药物的组合。例如QUIST-3.055研究，是一项IIb期对先前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者的联合免疫疗法研究，评估N-803与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的不同组合的多因素研究。QUILT-3.055研究的初步结果表明，IL-15受体激动剂N-803与各种检查点抑制剂联合使用，对先前在免疫治疗中进展的不同肿瘤类型患者具有很好的疗效。该研究设计能够同时研究不同的治疗组，从而可能识别出一种以上的有效药物组合。自适应设计自适应设计使研究的动态发展成为可能，通过早期丢弃无效的试验臂，增加患者随机分组以获得更有效的治疗，同时根据实时临床结果改进生物标志物选择。因此，与传统的随机试验相比，这些试验需要更少的参与者和更短的随访时间。添加新臂同时去除效果不佳的试验臂是一个显著优势。然而，早期去除治疗组可能存在局限性，包括缺乏关于安全性或其他次要结果的令人信服的数据。后勤复杂性和对及时、高质量、密集的统计监测的需求是适应性试验中经常遇到的挑战。最后，不断需要调整设计可能会使结果难以解释。近年来，自适应设计越来越多地应用于临床试验。适应性试验的一个例子是I-SPY-2试验，这是一项多中心、II期、随机临床试验。该试验包括多个治疗组，与单独标准治疗相比，同时评估标准新辅助化疗联合创新药物的疗效。未被发现有效的治疗组从研究中退出，而其他显示出临床益处的治疗组正在推进。I-SPY-2是第一批评估在乳腺癌新辅助化疗中添加免疫治疗的试验之一。与单独的标准治疗相比，在治疗三阴性乳腺癌患者时添加Pembrolizumab导致病理完全应答率增加3倍（60%对22%）。这项试验特别重要，因为它为患者在病程早期提供了新的治疗方法。无缝设计伸缩式临床试验无缝地从I期过渡到II期和/或III期临床试验，从而将所有阶段合并到单个试验中。这种设计可以缩短药物开发的时间，并显著降低管理成本。无缝策略的其他优势包括：只选择有前景的药物用于后期试验阶段，同时放弃早期失败的药物；评估与其他治疗药物的组合；并在下一个试验阶段关注应答亚群。除了复杂的设计，在使用无缝设计进行试验时还面临其它挑战。例如，在完成研究所需的较长时间内，情况可能会发生变化，实验药物可能会获得监管批准，而难以解释结果。重要的是，将第一阶段的数据纳入第二阶段和第三阶段，特别是在反应和毒性方面，具有挑战性，因为试验是在第一阶段和第二阶段发生之前设计的。GBM AGILE是一项多臂、无缝、II/III期平台试验。该试验包括两个阶段；第一阶段是贝叶斯自适应随机筛选阶段，根据与普通对照相比对OS的影响确定有效治疗。该阶段还评估临床指征和生物标志物状态，以确定治疗最有希望的人群。第二阶段使用固定随机化来确认第一阶段的结果。GBM AGILE试验的意义在于识别生物标志物，预测在这种难治疗患者群体中使用的创新药物的益处。重要的是，本试验采用无缝设计，以便及时确认所选治疗的临床益处，并为预后不良的患者提供额外的治疗选择。该研究结果正在等待中。-04-三、下一代精准临床试验N-of-1试验在精准医学的背景下，N-of-1试验是以患者为中心的试验，评估定制/个体化治疗组合。结果通常与历史或现实世界的结果数据进行比较。当评估匹配程度时，评估的是用于将患者与药物匹配的算法策略，而不是药物方案本身，因为后者因患者而异。N-of-1研究侧重于通过个性化组合解决分子复杂和异质性癌症，优化治疗选择。I-PREDICT是第一个前瞻性试验，该试验评估了不同难治性肿瘤类型患者的个体化治疗，最近评估了转移性致命癌症患者的治疗。多学科分子肿瘤委员会定制多种药物组合，通过肿瘤基因组分析、ctDNA分析、PD-L1表达、激素状态以及TMB和MSI状态评估，每个患者使用评分系统计算“匹配分数”。较高的“匹配分数”与较高的疾病控制、PFS和OS率相关。正在进行的N-of-1试验正在评估不同肿瘤类型患者的新组合。此外，另一项WINTHER试验是另一项N-of-1试验，是第一项将患者引导到基于基因组学或转录组学的个性化治疗组合的精准医学研究。家庭试验为了扩展远程医疗技术，现在出现了一种创新的无站点临床试验设计。一些公司正在对癌症患者和其他疾病患者进行家庭临床试验。这些试验使无法出行和参加传统的现场临床试验的患者能够获得药物。此外，以家庭为基础的试验有助于患者招募，使更具代表性的患者群体能够被纳入，并通过让患者在舒适的家中参与，潜在地提高注册率。患者由广泛的调查人员和家庭保健护士网络护理，他们使用数字技术确保患者的健康，缺点可能包括不良事件监测和治疗反应不及时。第一个基于家庭的肿瘤学试验之一是评估alectinib在极罕见、局部晚期或转移性ALK阳性实体瘤（Alpha-T，NCT04644315）中的疗效和安全性。这是一项II期、单臂、组织不可知的试验设计。研究人员可通过研究平台请求访问个别患者，患者必须愿意遵守研究程序，包括居家护理和流动护士探视。-05-结语分子技术的显著进步在十年前几乎是不可想象的，现在已经可以对肿瘤生物学进行深入的研究和患者治疗的定制，这使得临床试验设计发生了一场革命。最新的试验设计创新与传统试验设计的根本区别在于，它们以患者为中心，药物适应患者，而不是以药物为中心，患者适应药物试验。新一代精准药物试验设计已经产生了很好的应答率，最高的应答率，达到75%。N-of-1试验也在难治性癌症中产生了45%的应答率，这些试验强调需要解决转移性癌症往往具有复杂的生物学基础，并且每种癌症可能是独特的这一事实。然而，新的试验设计也仍然存在许多挑战，包括确定哪些分子改变是驱动因素还是次要因素，以及如何协调以精准医学患者为中心的模型与新药监管授权需求，以及如何以可验证的方式有效而准确地利用多种新类型的试验设计。这些问题的解决，将为癌症患者以快速和高效的方式推动该领域向前发展。参考资料：1.Clinical trial design in the era of precision medicine. Genome Med.2022; 14: 101.欢迎加入我的知识星球，可免费下载每次直播的原始文献和PPT，小药邀请你到知识星球一起学习！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

上市批准临床3期

2025-06-29

·小药说药

细胞因子在癌症免疫治疗中的当前发展趋势

-01-引言细胞因子通常大小在5至25 kDa之间，主要由免疫细胞在感染、炎症、损伤或各种刺激下产生。它们也由各种其他细胞产生，包括成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和基质细胞。细胞因子介导细胞间通讯，在促进免疫以及促进或抑制细胞分化和增殖方面发挥着至关重要的作用。它们在肿瘤微环境（TME）中也起着重要作用，在那里它们协调免疫和炎症反应。由于其对免疫系统的调节作用及其对TME中肿瘤进展的影响，某些细胞因子已被认为是潜在的癌症免疫疗法。事实上，细胞因子作为抗癌药物有着悠久的历史，可以追溯到20世纪70年代， IFN-α和IL-2是用于癌症治疗的第一批细胞因子。从那时起，大量的临床前实验和研究证实了细胞因子的抗癌活性。多种细胞因子，包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IFN-γ、IL-15、IL-12和IL-21，目前正在进行临床试验。细胞因子治疗走过40年荆棘之路。随着肿瘤靶向递送、合成生物学等技术的成熟，这些曾经的“危险分子”正蜕变为抗癌武器库中的精准制导武器。-02-一、细胞因子临床研究现状截至2023年6月，根据临床试验适应症，最活跃的临床试验是干扰素，其次是IL-2、GM-CSF、TGF-β、IL-12和IL-15。其中，针对癌症的临床试验按以下顺序出现：IL-2、GM-CSF、IFN、IL-12、TGF-β和IL-15。2000年之前，抗癌细胞因子的大量开发都集中在细胞因子IL-2、GM-CSF和IFN上，然而，随着人们对癌症免疫疗法的兴趣不断增加，可以观察到对细胞因子如IL-2、IL-15和TGF-β的研究呈持续增长趋势。抗癌细胞因子主要用于血液学癌症、泛癌症、黑色素瘤、肾细胞癌、神经母细胞瘤/胶质母细胞瘤和乳腺等适应症。虽然某些细胞因子，如干扰素，通过抗增殖作用表现出直接的抗癌作用，但大多数抗癌细胞因子并不特异性靶向癌症细胞。相反，它们作用于更广泛的肿瘤微环境，因此被开发用于泛肿瘤适应症。由于细胞因子对癌症细胞的直接细胞毒性较低，大多数临床试验积极将细胞因子与其他治疗结合使用，而不是单独使用，以此来最大限度地提高治疗效果。此外，细胞因子除了TGF-β以外主要被开发为激动剂，通过激活肿瘤微环境提供抗癌作用。-03- 二、白细胞介素-2IL-2是目前发展抗癌免疫疗法的主要细胞因子。IL-2是一种15.5 kDa的小糖基化蛋白，具有四束α-螺旋结构，主要由抗原激活的CD4+和CD8+T细胞产生。此外，幼稚T细胞、NK细胞和树突状细胞也可以产生。分泌的IL-2与具有三个不同亚基的变构受体复合物结合，即IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）和共享γ链（CD132），主要在活化的T淋巴细胞、调节性T细胞、成熟DC和B细胞上表达。IL-2的作用取决于IL-2水平，其中低水平的IL-2主要促进CD4+T细胞分化为卵泡辅助性或中枢记忆性T细胞。特别是IL-2在肿瘤微环境中对效应CD8+T细胞和NK细胞的分化、扩增和激活起着关键作用，从而产生抗癌作用。IL-2于1992年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗转移性肾细胞癌，随后于1998年被批准用于治疗移植性黑色素瘤。从那时起，IL-2作为各种癌症类型的免疫抗癌细胞因子不断发展。直到2000年，90%以上的 IL-2是以天然的形式开发的，但自2000年以来，以细胞因子融合蛋白的形式开发一直在稳步推进。自20世纪20年代以来，天然或突变蛋白形式的IL-2的开发趋于明显减少，而各种技术在IL-2中的应用逐渐增加，IL-2临床试验的总体比例有显著增加的趋势。这些技术主要是为了最大限度地提高IL-2的活性，IL-2突变体主要调节与IL-2Rβ和γ受体的亲和力，而与IL-2Rα的亲和力较低。此外，通过聚乙二醇化推进IL-2前药技术以及将IL-2与细胞和基因治疗相结合，也是IL-2开发的重要方向。 -04-三、白细胞介素-12IL-12是一种75kDa大小的细胞因子，由两个亚基p40和p35组成。它被认为主要通过诱导NK细胞和细胞毒性CD8+T细胞的增殖来表现出抗癌活性。然而，IL-12在临床应用中存在局限性，因为现有的研究结果表明，IL-12会引起全身炎症反应，有时还会导致严重的骨髓毒性和肝毒性。在抗癌细胞因子中，IL-12直到2010年才得到积极开发，此后其作为抗癌细胞因子的开发迅速增加。特别值得注意的是，自2010年以来，超过一半的药物主要以基因治疗的形式开发。尽管IL-2已通过实验证明具有抗癌作用，但在临床试验中，通过重组蛋白全身给药在可接受的剂量下产生的疗效较小，并伴有相对较高的毒性。因此，为了解决这个问题，人们正在积极努力通过基因治疗开发药物形式，旨在将IL-12定位到肿瘤微环境中，以尽量减少全身暴露。自2005年以来，这些新技术的引入导致进入临床试验的IL-12数量稳步增加。通过针对肿瘤微环境的局部递送技术，与其他细胞因子相比，IL-12似乎更侧重于实体癌而非血癌。-05-四、白细胞介素-15IL-15是最有前景的强效抗癌细胞因子之一。IL-15是一种14~15kDa的细胞因子，在先天性和适应性免疫反应中起着关键作用。与IL-2一样，IL-15具有四个α螺旋，与IL-2共享IL-2受体亚单位IL-2Rβ（CD122）和共γ链（CD132）。因此，IL-15在淋巴细胞和NK细胞上的功能与IL-2非常相似。此外，IL-15被认为比IL-2更有效，因为它对调节性T细胞没有影响，而IL-2促进CD25+Foxp3 T调节细胞的发育和维持。此外，IL-15激活的JAK/STAT通路的关键下游靶点之一是NK细胞。IL-15可以通过上调穿孔素和颗粒酶B等分子的表达来增强NK细胞的增殖和细胞毒性，从而诱导癌症细胞凋亡。IL-15还可以激活其他免疫细胞，如细胞毒性CD8+和记忆T细胞以及树突状细胞，这有助于抗肿瘤反应。与IL-12一样，IL-15自2010年以来一直在积极开发，并被应用于血液系统癌症和各种实体瘤。自2010年以来，各种技术平台已被用于开发抗癌细胞因子IL-15，天然IL-15的开发相对减少。具体而言，主要的开发形式涉及创建结合IL-15突变蛋白和Fc的融合蛋白，以及诱导CAR-NK细胞中IL-15表达的基因细胞治疗。-06-五、白细胞介素-21IL-21是一种细胞因子，与IL-2和IL-15共享一个共同的γ受体。IL-21促进B细胞分化为浆细胞，调节免疫球蛋白的产生，控制CD4+和CD8+T细胞的增殖和/或效应功能，并限制Tregs的分化。它作为一种潜在的抗癌免疫疗法，由于其刺激免疫系统和增强抗肿瘤反应的能力而获得了相当大的关注。与其他细胞因子相比，IL-21作为抗肿瘤药物的临床开发进展并不积极。IL-21临床开发始于2004年，截至2023年7月，共进行了14项临床试验，主要适应症为血液学癌症、泛肿瘤、黑色素瘤和肾细胞癌。其中，11项使用了IL-21的天然形式，3项正在开发与白蛋白融合蛋白形式的IL-21。-07-六、干扰素干扰素是一种具有悠久抗癌历史的细胞因子。它们主要分为三种类型：I型，包括IFN-α、IFN-β、IFN-ω和IFN-τ；II型，包括IFN-γ；以及最新公认的III型，包括IFN-λ。IFN-α是FDA于1986年批准的第一种用于治疗毛细胞白血病的抗癌细胞因子。从那时起，IFN-α已应用于慢性粒细胞白血病和一些实体瘤患者，如黑色素瘤和癌症，以及毛细胞白血病。IFN是癌症治疗中继IL-2和GM-CSF之后临床研究第三活跃的细胞因子。然而，自2000年初以来，干扰素治疗癌症适应症的临床试验与其他细胞因子相比继续显著下降。癌症适应症与其他细胞因子没有太大差异，主要涉及血液系统癌症、泛肿瘤、黑色素瘤和肾细胞癌。大多数临床试验都是以天然细胞因子的形式开发的。除了天然形式的干扰素外，干扰素聚乙二醇化是一个重要方向，主要用于延长干扰素的半衰期并提高临床试验的疗效。在干扰素类型中，IFN-α主要用于抗癌临床试验（n=349），其次IFN-γ也被开发为抗癌细胞因子（n=25）。IFN-β也正在被开发为一种抗癌细胞因子（n=14），基因细胞治疗技术（n=10）在IFN-β抗癌临床试验中的应用相对较高。-08-七、转化生长因子-βTGF-β由许多癌症细胞分泌，并通过参与癌症增殖和肿瘤微环境（TME）免疫在癌症进展中发挥关键作用。由于TGF-β诱导癌症细胞侵袭性、干性和治疗耐药性，并且有助于TME中调节性T细胞的产生，从而促进抗肿瘤免疫抑制。因此，抑制TGF-β信号传导被认为是提高当前和未来免疫疗法疗效的关键方法。TGF-β自2015年以来一直在积极进行临床试验，主要用于泛肿瘤适应症。超过66%的试验集中在抗TGF-β抗体和融合蛋白的开发。-09-八、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF是一种细胞因子，在肿瘤微环境中驱动髓系细胞亚群的产生，包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。GM-CSF的临床试验在2010年之前趋于稳定增长，但此后明显下降。抗肿瘤适应症与其他细胞因子临床试验没有显著差异。作为一种抗肿瘤细胞因子，大约80%的与GM-CSF相关的临床试验是使用天然细胞因子开发的，而剩下的20%则被应用于细胞基因疗法。特别是，多项临床研究使用GM-CSF增强癌症免疫力或激活疫苗接种。-10-九、细胞因子作为抗癌治疗的挑战限制细胞因子治疗临床应用的一个主要因素是细胞因子免疫反应的复杂性。细胞因子的作用机制和相互作用尚不完全清楚。细胞因子网络可以显示高度冗余，其中多种细胞因子通常激活相同的下游通路。此外，细胞因子可以发挥多效性作用，同时调节肿瘤微环境（TME）中的多种细胞功能，使其作用高度复杂。即使是相同的细胞因子也可以根据其在周围环境中的相互作用表现出增殖或抗增殖作用。虽然这种复杂性能够精细地控制免疫反应，但由于肿瘤微环境中的补偿机制，它可能会导致效果不足。另一方面，全身毒性，如血管渗漏综合征、中枢神经系统毒性和心脏毒性，也带来了问题，并限制了临床应用中足够剂量的使用。此外，体内半衰期短不仅会降低药物疗效，还会降低患者对频繁给药的依从性。-11-结语尽管存在一些局限性，但抗癌细胞因子治疗正在成为抗癌免疫治疗的新前沿。科学家们正在采用各种技术平台来解决与抗癌细胞因子治疗相关的问题。随着新一代细胞因子药物（如N-803）的获批，癌症免疫治疗有望迎来更安全、高效的"细胞因子2.0时代"。参考资料：1.Current Development Status of Cytokines for Cancer Immunotherapy. Biomol Ther (Seoul). 2024 Jan 1;32(1):13–24公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法临床研究临床申请申请上市

100 项与诺格白介素α-因奇西普相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D12888	-	-	-

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
淋巴细胞减少	美国	ImmunityBio, Inc.	2025-06-02
非肌层浸润性膀胱肿瘤	美国	Altor BioScience Corp.	2024-04-22

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	临床3期	美国	ImmunityBio, Inc.	2018-05-18
膀胱癌	临床3期	美国	ImmunityBio, Inc.	2017-06-02
前列腺腺癌	临床2期	-	ImmunityBio, Inc.	2025-05-15
铂耐药性卵巢癌	临床2期	美国	ImmunityBio, Inc.	2025-03-01
复发性铂耐药性卵巢癌	临床2期	美国	ImmunityBio, Inc.	2025-03-01
多形性胶质母细胞瘤	临床2期	美国	ImmunityBio, Inc.	2024-08-07
头颈癌转移	临床2期	美国	ImmunityBio, Inc.	2024-02-16
复发性头颈癌	临床2期	美国	ImmunityBio, Inc.	2024-02-16
复发性头颈部鳞状细胞癌	临床2期	美国	ImmunityBio, Inc.	2024-02-16
转移性头颈部鳞状细胞癌	临床2期	美国	ImmunityBio, Inc.	2024-02-16

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04390399 (QUILT-88, ASCO2025)	临床2期	转移性胰腺癌 ALC \| CA19-9	84	N-803 and PD-L1 t-haNK chemo-immunotherapy	鏇齋觸夢蓋艱糧繭衊鏇(窪壓鹽鑰獵願廠遞餘壓) = Grade 3 or higher TEAEs occurred in 95% of patients and were largely chemotherapy-associated 糧鹽願淵鏇壓廠積餘膚 (壓襯選壓餘膚蓋衊蓋願 )	积极	2025-05-30
				Low-dose SBRT and low-dose chemotherapy
NCT03022825 (QUILT-3.032, Company_Website \| Literature) 人工标引	临床2/3期	非肌层浸润性膀胱肿瘤	180	ANKTIVA® plus BCG (CIS with or without Papillary)	製淵鏇簾獵蓋積夢構範(遞醖觸蓋蓋憲積衊繭顧) = 顧獵醖顧壓憲衊膚網遞遞膚艱鏇顧憲構製獵衊 (艱憲鹹鑰餘鏇選衊願襯 ) 更多	积极	2025-04-28
				ANKTIVA® Plus BCG (Papillary without CIS)	選範壓鬱艱顧襯襯鬱齋(壓膚鏇積觸糧簾襯壓襯) = 鏇顧艱襯襯鹽製膚膚鹽積膚構鏇遞膚淵鏇艱構 (齋願構製網夢鏇築憲選 ) 更多
NCT03381586 (CTgov)	临床1期	-	20	ALT-803 (Group A)	鬱窪鹽衊鑰鬱簾淵鏇選(範鹹憲憲憲製鹽餘窪醖) = 襯膚衊壓廠餘願餘構簾選築衊繭膚願襯壓網鏇 (鏇顧窪醖選選壓觸鏇鏇, 0.813) 更多	-	2025-03-24
				ALT-803 (Group B)	鬱窪鹽衊鑰鬱簾淵鏇選(範鹹憲憲憲製鹽餘窪醖) = 鏇繭網簾艱範鏇鹹淵憲選築衊繭膚願襯壓網鏇 (鏇顧窪醖選選壓觸鏇鏇, 0.095) 更多
NCT03563157 (CTgov)	临床1/2期	转移性结直肠癌	2	SBRT+Aldoxorubicin Hydrochloride+GI-6301+GI-4000+ETBX-061+Cetuximab+ETBX-051+ETBX-011+5-fluorouracil+ALT-803+ETBX-021+Nab-paclitaxel+Cyclophosphamide+Avelumab+haNK+Leucovorin+GI-6207+Regorafenib+oxaliplatin+Capecitabine (NANT Colorectal Cancer (CRC) Vaccine)	窪窪膚夢繭廠鏇艱襯夢 = 鹹範構鏇鑰壓膚網鏇淵憲蓋鬱壓鬱構糧衊製廠 (觸獵壓壓醖淵廠積顧鏇, 積醖窪鏇齋壓遞鬱鏇簾 ~ 憲鬱繭艱範蓋衊選範鹹) 更多	-	2024-12-11
				Regorafenib (Regorafenib)	網繭膚膚遞積選鏇餘簾(鬱齋憲膚膚齋鏇鏇壓齋) = 廠蓋夢鑰鬱糧襯鏇鏇襯淵壓憲衊壓窪築齋選壓 (觸觸淵鏇獵淵壓選網網, 壓鑰積襯遞鏇選夢齋鹽 ~ 壓網窪蓋築齋窪鏇獵淵) 更多
NCT02099539 (CTgov)	临床1期	复发性多发性骨髓瘤 \| 难治性多发性骨髓瘤	19	N-803 (Cohort 1: N-803 - IV 1 ug/kg)	鏇淵壓艱夢衊製積襯獵 = 築壓膚廠餘蓋壓廠膚衊膚襯簾觸範願鹽夢範觸 (願廠壓鹹願鏇鹹壓壓憲, 衊壓獵夢憲製鏇網淵鬱 ~ 襯積廠築壓壓蓋繭積醖) 更多	-	2024-09-26
				N-803 (Cohort 2: N-803 - IV 3 ug/kg)	鏇淵壓艱夢衊製積襯獵 = 繭淵積艱獵窪廠觸糧蓋膚襯簾觸範願鹽夢範觸 (願廠壓鹹願鏇鹹壓壓憲, 夢夢膚膚築獵顧衊網鏇 ~ 齋繭壓鏇遞獵廠顧製壓) 更多
NCT03493945 (QuEST1, ESMO2024)	临床1/2期	去势抵抗性前列腺癌 dMMR \| pMMR	25	BNVax + BA + Anktiva	夢廠窪餘壓淵鏇積膚齋(憲鏇淵顧積選鏇獵鬱蓋) = 壓壓餘鹹繭願遞壓遞構鬱願襯鬱淵壓壓鹹淵壓 (襯膚遞積醖觸淵顧鏇夢, 39.9 ~ 83.9) 更多	积极	2024-09-15
NCT03228667 (QUILT 3.055, WCLC2024) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌二线 \| 末线 \| 三线 PDL1+	86	Anktiva 15mcg/knivolumabvolupembrolizumab	衊選窪蓋鹽願憲鹽淵夢(襯齋蓋構簾憲醖齋憲獵) = injection site reaction 78 (91%), fatigue 46 (53%), chills 36 (42%). 糧顧襯壓淵襯衊衊糧遞 (選網鑰窪獵醖淵鑰餘築 )	积极	2024-09-08
				Anktiva + CPI (nivolumab or pembrolizumab)pembrolizumab) (failure of CPI + 3rd line)
NCT04385849 (CTgov)	临床1期	新型冠状病毒感染	1	N-803 (Experimental Arm)	窪鏇鹹顧簾蓋壓膚醖壓 = 憲膚淵壓衊齋壓窪簾範襯鬱鑰鑰鏇糧餘餘窪構 (鹹築築襯鹽憲簾網鹹觸, 鬱繭選網構製襯顧鏇鏇 ~ 廠憲鬱網憲鏇選構醖膚) 更多	-	2024-09-05
				Saline (Placebo Arm)	窪鏇鹹顧簾蓋壓膚醖壓 = 蓋鏇艱築範製構鏇艱夢襯鬱鑰鑰鏇糧餘餘窪構 (鹹築築襯鹽憲簾網鹹觸, 鏇淵構糧壓觸鹹夢窪鏇 ~ 製鬱鏇選糧選襯廠襯憲) 更多
NCT03853317 (QUILT-3.063, CTgov)	临床2期	转移性Merkel细胞癌 \| 梅克尔细胞癌	9	N-803+Avelumab+haNK™	網鏇憲壓艱齋願鬱積醖 = 齋願艱齋鏇顧醖願願壓觸衊顧淵願淵壓鹽艱鏇 (淵膚壓願壓製膚壓鑰簾, 壓簾願築鹹觸窪齋願選 ~ 衊範鏇膚鏇衊鑰鹹艱願) 更多	-	2024-08-09
NCT03387085 (QUILT-3.067, CTgov)	临床1/2期	三阴性乳腺癌	9	SBRT+Aldoxorubicin HCl+GI-6301+GI-4000+ETBX-061+ETBX-051+ETBX-011+5-fluorouracil+N-803+nab-Paclitaxel+avelumab+Cyclophosphamide+haNK for Infusion+Leucovorin+GI-6207+cisplatin+bevacizumab+Capecitabine	窪蓋獵襯繭願鏇壓鏇顧 = 範糧鏇觸鏇積築蓋願網網簾製築網鹹鬱艱蓋糧 (齋構廠鹹壓膚衊顧選顧, 鹽繭膚壓範鑰餘餘壓築 ~ 壓鏇觸選淵壓獵醖範繭) 更多	-	2024-08-09