A Phase 2 Randomized, Open-label Trial to Evaluate the Early Bactericidal Activity, Safety, Tolerability, and Dose-Response of Oral Alpibectir in Combination With Ethionamide, and With Ethionamide, Rifampicin, Pyrazinamide, and Ethambutol in Adults With Newly Diagnosed, Drug-Susceptible Pulmonary Tuberculosis

A multi-centre, randomized, open-label clinical trial. All treatments will be administered orally (PO) on days 1-14.
15 participants will be recruited into each treatment arm in two sequential cohorts. Each cohort will have participants enrolled onto the experimental regimen(s) or the standard of care (SOC; HRZE) control arm.
• Cohort 1 aims to generate safety data for a higher dose of alpibectir plus ethionamide 125 mg and 250 mg (arm 1: A45E125 and arm2: A45E250).
Once 5 participants have enrolled into arms 1 and 2 each, and completed 14 days of treatment, an interim safety review will be conducted to determine whether the study can advance to cohort 2.
• Cohort 2 will investigate safety of alpibectir and ethionamide (A45E250) in combination with rifampicin, pyrazinamide and ethambutol (A45E250RZE).
Participants on HRZE will serve as control for the EBA quantitative mycobacteriology in each cohort, and additionally as a safety benchmark for the A45E250RZE arm. The study is not statistically powered to make between arm comparisons of activity or safety. The treatment will not be blinded but the mycobacteriology laboratory staff performing the endpoint assays will remain blinded until analysis of the EBA results.

开始日期2025-03-03

申办/合作机构

TASK Applied Science

[+1]

NCT05807399

/ Recruiting临床2期IIT

A Multiple-arm, Multiple-stage (MAMS), Phase 2B/C, Open-label, Randomized, Controlled Platform Trial to Evaluate Experimental Arms Including Optimised Use of Existing and Introduction of Novel Anti-tuberculosis Drugs, in Adults With Newly Diagnosed, Drug-sensitive, Smear-positive Pulmonary Tuberculosis

This is a phase 2B/C, open label platform study that will compare the efficacy, safety of experimental regimens with a standard control regimen in participants with newly diagnosed, drug sensitive pulmonary tuberculosis.
In stage 1, participants will be randomly allocated to the control or one of the 2 rifampicin-containing experimental regimens in the ratio 1:1:1.
In stage 2, the experimental arm 4 containing BTZ-043 will be added. The allocation ratio will be changed to co-enrol the remaining participants in arms 1- 3 simultaneously with arm 4 in a ratio of 1:1:1:2. When arms 1-2 are fully enrolled and arm 4 is not, further participants will be randomized 1:1 to control and experimental arm 4. Not all countries will participate in stage 2.
In stage 3, participants will be allocated in parallel to control arm treatment (now designated arm 7) or the experimental arms 5 and 6, favouring arm 5, 2:1:1 over arms 6 and control. This stage will start after completion of recruitment in the stages 1 and 2. Enrolment of participants into arm 5 will proceed following review of data from the ENABLE/UNITE-03 (NCT06748937), non-clinical safety data and after endorsement by the DSMB. Thus, arm 5 recruitment might start after arms 6 and 7, which may require an increase in the control arm sample size to ensure controls are recruited concomitantly.

开始日期2023-04-14

申办/合作机构

Ludwig-Maximilians-Universität München

[+5]

NCT05473195

/ Completed临床2期IIT

A Phase 2 Trial to Evaluate the EBA, Safety and Tolerability of Ethionamide Alone and in Combination With BVL-GSK098 Administered Orally to Adults With Newly Diagnosed, Rifampicin- and Isoniazid-Susceptible Pulmonary Tuberculosis

To evaluate the 7-day early bactericidal activity (EBA), pharmacokinetics (PK), safety and tolerability of ethionamide (Eto) with or without BVL-GSK098 in participants with rifampicin- and isoniazid-susceptible pulmonary TB.

开始日期2022-12-06

申办/合作机构

TASK Applied Science

[+1]

100 项与乙硫异烟胺相关的临床结果

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100 项与乙硫异烟胺相关的转化医学

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100 项与乙硫异烟胺相关的专利（医药）

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2,260

项与乙硫异烟胺相关的文献（医药）

2025-12-31·GM Crops & Food-Biotechnology in Agriculture and the Food Chain

The NtBAG5-CaM complex integrates Ca ²⁺ signals to regulate leaf senescence via the antioxidant system in tobacco

Article

作者: Sun, Quan ; Chen, Mingli ; Liu, Xinghui ; Chen, Xiao ; Chen, Xinxiang ; Gong, Daping ; Xie, Wenxin ; Hou, Bing ; Zhang, Langlang ; Xie, Minmin ; Zhang, Jili

Leaf yellowing critically impacts tobacco quality and economic value. The Bcl-2-associated athanogene (BAG) gene family regulates plant development and senescence, yet the role of NtBAG5 in tobacco remains poorly understood. Here, we demonstrate that NtBAG5 acts as a key promoter of leaf senescence. CRISPR/Cas9-generated NtBAG5 mutants exhibited delayed senescence, enhanced activities of antioxidant enzymes, and reduced malondialdehyde (MDA) content, whereas NtBAG5-overexpressing plants showed the opposite effects. Promoter-GUS analysis revealed high NtBAG5 expression in roots and stems. Hormone treatments indicated that NtBAG5 expression is upregulated by ABA, ETH, IAA, and GA (at late stage) but downregulated by MeJA. Mechanistically, NtBAG5 interacts with calmodulin (CaM) via its BAG domain and IQ motif, as confirmed by yeast two-hybrid and BiFC assays. Ca^{2 +} was found to modulate CaM conformation and strengthen the NtBAG5-CaM interaction. Silencing NtCaM via VIGS induced severe leaf yellowing and growth defects. Our results reveal that the NtBAG5-CaM complex, regulated by Ca^{2 +} and hormones, modulates leaf senescence through the antioxidant system, providing new insights for improving tobacco quality.

2025-12-01·PLANT PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY

Integrated transcriptome and metabolome analysis reveals the regulatory mechanisms of endogenous ABA and ETH on anthocyanin biosynthesis in jujube (Ziziphus jujuba Mill. cv. ‘Lingwuchangzao’) under elevated temperature and drought stresses

Article

作者: Ma, Yaping ; Song, Lihua ; Wang, Botao ; Zhang, Ting ; Wu, Kailing ; Li, Jingzu

Against the backdrop of global warming, extreme climate events such as high temperature and drought occur frequently. This phenomenon had significantly altered endogenous hormone levels in 'Lingwuchangzao', consequently impacting its growth, development, and fruit quality. To elucidated the molecular mechanisms of anthocyanin biosynthesis regulation by endogenous ABA and ETH under elevated temperature and drought stresses. This study measured key physiological and biochemical indicator at different fruit developmental stages.Results demonstrated that elevated temperature and drought had significant effect on the contents of ABA, ETH, flavonoids and anthocyanins, as well as key enzyme activities in 'Lingwuchangzao'. Correlation analysis integrating transcriptomics and metabolomics demonstrated that ABA and ETH regulated the synthesis of anthocyanins in 'Lingwuchangzao' through plant hormone signal transduction pathways under elevated temperature and drought stresses, and ZjABI5, ZjEIN3 as core regulatory genes in the ABA and ETH transduction pathways. These genes mediate structural gene expression through direct regulation of MYB and bHLH transcription factors coupled with indirect modulation of the ZjCaM1-ZjMYB108 transcriptional cascade, ultimately governing anthocyanin and flavonoid biosynthesis. These findings delineate molecular response mechanisms of ABA and ETH to environmental factors during fruit maturation, establishing a theoretical framework for deciphering the molecular basis of climate change impacts on fruit coloration.

2025-12-01·FOOD CHEMISTRY

Co-treatment of ethylene and methyl jasmonate synergistically enhances postharvest marketability and quality of lemons by regulating phenolic metabolism and antioxidant capacity

Article

作者: Yuan, Xianghao ; Zhang, Jiao ; Hu, Wanfeng ; Pan, Siyi ; Xu, Gang

Lemon (Citrus limon), an important citrus fruit, suffers from slow postharvest ripening and rapid quality deterioration, including moisture loss and membrane lipid peroxidation. This study investigated the effects of ethylene (ETH) and methyl jasmonate (MeJA) co-treatment on ripening and quality maintenance of green-mature lemons. ETH + MeJA accelerated peel degreening, improved marketability, and simultaneously suppressed the ETH-induced high respiration rate and weight loss, preserving soluble solids, titratable acidity, and ascorbic acid. The treatment enhanced phenolic and flavonoid accumulation, activated the phenylpropanoid pathway, and promoted jasmonic acid and abscisic acid accumulation. Furthermore, ETH + MeJA upregulated key antioxidant enzymes (SOD, CAT, POD, LOX), reduced H₂O₂ and malondialdehyde levels, and alleviated membrane lipid peroxidation. These findings demonstrate that ETH and MeJA synergistically achieve a dynamic balance between ripening promotion and quality preservation, offering a theoretical basis and practical strategy for postharvest lemon preservation.

项与乙硫异烟胺相关的新闻（医药）

2025-11-18

·格隆汇

全球关注！肺结核药物市场规模从1364百万美元升至1771百万美元，4.4%CAGR显实力！

解码肺结核药物：抗痨治疗的核心医疗武器肺结核药物是针对结核分枝杆菌感染开发的特异性抗菌药物体系，通过抑制细菌细胞壁合成、干扰核酸代谢或蛋白质合成等机制实现杀菌或抑菌效果，是全球结核病防控体系的核心组成部分。其核心价值不仅在于治愈个体患者，更在于阻断疾病传播、遏制耐药菌株扩散，需遵循 “早期、联合、适量、规律、全程” 的治疗原则。从公共卫生视角看，这类药物的可及性与疗效直接关系到全球终结结核病目标的实现，尤其在耐药性结核病高发地区，新型药物更成为突破治疗困境的关键。市场图景：稳健增长的抗传染病刚需赛道全球肺结核药物市场正处于需求稳定释放与创新动能培育的发展阶段。据 Global Info Research（环洋市场咨询）调研数据显示，2024 年全球该领域收入已达到约 1311 百万美元，依托结核病的高发性与防控刚需形成坚实市场基础。展望未来，市场将保持平稳扩张态势，预计到 2031 年，市场收入将攀升至 1771 百万美元，在 2025 至 2031 年期间，年复合增长率（CAGR）维持在 4.4%，虽增速不及高端创新药领域，但凭借疾病防控的刚性需求实现持续增长。产品图谱：分层治疗导向的药物分类体系根据临床治疗优先级与适用场景的差异，肺结核药物形成三类核心产品矩阵，分别对应不同感染类型与病情阶段：一线药物治疗：作为初治敏感结核病的首选方案，以异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺为核心代表，具有杀菌作用强、价格低廉、副作用相对可控的优势。其中异烟肼易透过血 - 脑屏障，对中枢神经系统结核感染疗效显著；利福平具备广谱抗菌特性，与异烟肼联用可增强疗效并延缓耐药性产生；吡嗪酰胺则能针对性杀灭酸性环境中的结核分枝杆菌，是短程化疗方案的关键组成。这类药物构成全球结核病治疗的基础用药池，占据市场销量的主要份额。：主要用于一线药物耐药或存在严重不良反应的患者，包括阿米卡星、卷曲霉素等氨基糖苷类抗生素，以及对氨基水杨酸、乙硫异烟胺等化学合成药物。阿米卡星与卷曲霉素对耐药菌株具有较强抗菌活性，但需注意肾毒性与耳毒性等不良反应监测；对氨基水杨酸疗效虽不及一线药物，但在联合治疗中可发挥协同作用。随着耐药结核病发病率上升，二线药物市场需求呈稳步增长态势。联合药物治疗：以固定剂量复合制剂（FDCs）为主要形式，将多种一线或二线药物按优化剂量组合制成单一剂型，如异烟肼 - 利福平 - 吡嗪酰胺三联制剂、含莫西沙星的四联耐药方案等。这类产品能简化用药流程、提高患者依从性，有效降低因漏服、错服导致的耐药风险，已被世界卫生组织（WHO）推荐为优先治疗方案。部分联合制剂还纳入新型药物成分，进一步缩短治疗周期，提升重症患者治愈率。应用场景：分级诊疗体系下的精准给药场景肺结核药物的临床应用高度依托医疗服务体系的分级诊疗格局，重点覆盖三大核心场景，其配置逻辑与疾病防控策略紧密相关：医院：作为重症与复杂病例的核心治疗场景，承担初治重症、耐药结核病及合并症患者的治疗任务。医院可开展药敏试验与耐药基因检测，为患者制定个体化联合用药方案，例如对耐多药患者采用 “二线注射剂 + 新型口服药” 的长程方案，或对极耐药患者启用含 macozinone 等试验性药物的挽救治疗。同时，医院负责药物不良反应监测与处理，保障治疗安全性。私人诊所：主要服务于轻症初治患者与巩固治疗期患者，以标准化一线联合药物治疗为主。在结核病高发地区，规范的私人诊所可纳入基层防控网络，通过提供固定剂量复合制剂与服药指导，提升患者全程治疗依从性。部分私人诊所还承担随访复查与健康宣教职能，助力实现 “治疗 - 管理” 一体化。其他：涵盖社区卫生服务中心、传染病防治机构及特殊场所治疗点等场景。社区卫生服务中心负责辖区内患者的定期随访与药物发放，确保治疗连续性；传染病防治机构则聚焦疫情监测与耐药筛查，为区域用药策略制定提供数据支撑；监狱、养老院等特殊场所的治疗点则针对聚集性感染风险，实施集中给药与管理，阻断交叉传播。增长引擎：防控需求与技术突破的协同驱动全球肺结核药物市场的稳健增长得益于多重因素的共同作用，形成 “防控刚需 - 技术迭代 - 政策支撑” 的增长三角：从需求端来看，全球结核病负担依然沉重，2024 年新发患者超 1070 万，耐多药病例占比持续上升，推动二线药物与联合制剂需求刚性增长；同时，HIV 合并感染人群的治疗需求与移民群体的防控需求进一步扩大市场基数。从技术端而言，新药研发与制剂创新注入增长动能，macozinone、sutezolid 等新型药物进入临床试验阶段，有望突破耐药治疗瓶颈，固定剂量复合制剂的剂型优化则提升产品竞争力。从政策端分析，全球健康组织的防控投入持续增加，WHO “终止结核病战略” 推动药物可及性提升，部分国家将耐药结核病药物纳入医保报销，降低患者支付门槛。此外，仿制药企业的产能扩张与成本控制，使基础用药在低收入国家的可及性显著改善。市场主体：全球核心参与企业阵营全球范围内深耕肺结核药物领域的主要企业包括 Pfizer Inc、Lupin Laboratories Ltd、AstraZeneca Plc、Cadila Pharmaceuticals、Novartis AG、Alkem Laboratories Ltd、Cipla Ltd、Otsuka Pharmaceutical、Sanofi、Abbott、ANI Pharmaceuticals, Inc、Teva Pharmaceutical Industries Ltd、Macleods Pharmaceuticals Ltd.、Johnson & Johnson、FRESENIUS SE & Co. KGaA (Fresenius Kabi)、Eli Lilly and Company、Viatris Inc. (Mylan N.V.)、Sun Pharmaceutical Industries Ltd.。这些企业形成 “原研药企 + 仿制药巨头” 的竞争格局，原研企业聚焦新型药物研发，仿制药企业则主导基础用药市场，通过产能与成本优势抢占新兴市场份额。未来展望：精准化与可及性并行的发展新路径随着结核病防控策略升级与医药技术进步，全球肺结核药物市场将朝着 “精准治疗、短程高效、全民可及” 的方向演进。未来，新药研发将聚焦耐药机制突破，新型口服药物与非注射方案有望替代传统二线注射剂，将耐药结核病治疗周期从 18-24 个月缩短至 6-9 个月；联合制剂将向 “多靶点、低毒副” 升级，进一步提升患者依从性。在市场格局上，新章节内容概述第1章：研究肺结核药物定义、统计范围、产品分类、应用等介绍，全球肺结核药物总体规模及预测（2020-2031）第2章：重点分析全球肺结核药物市场的企业，包括生产商的基本情况、主营业务及主要产品类型、销量、收入、价格、最新动态等（2020-2025）第3章：深入分析全球肺结核药物的竞争态势，主要Top3和Top5企业的销量、价格、收入及份额、相关业务/产品布局以及下游应用/市场，同时也分析肺结核药物行业并购，新进入者及扩产情况（2020-2025）第4章：研究全球肺结核药物主要地区的规模，包括北美、欧洲、亚太、南美、中东及非洲市场的收入（2020-2031）第5章：肺结核药物产品类型的销量、收入、价格（2020-2031）第6章：肺结核药物应用领域的销量、收入、价格（2020-2031）第7章：北美地区肺结核药物按国家、产品类型和应用拆分，细分规模及预测（2020-2031）第8章：欧洲地区肺结核药物按国家、产品类型和应用拆分，细分规模及预测（2020-2031）第9章：亚太地区肺结核药物按地区、产品类型和应用拆分，细分规模及预测（2020-2031）第10章：南美地区肺结核药物按地区、产品类型和应用拆分，细分规模及预测（2020-2031）第11章：中东及非洲地区肺结核药物按地区、产品类型和应用拆分，细分规模及预测（2020-2031）第12章：肺结核药物市场动态，包括驱动因素、阻碍因素、影响因素第13章：肺结核药物的产业链分析第14章：肺结核药物的销售渠道分析第15章：报告结论查看更多内容或申请样本:https://www.globalinforesearch.com.cn/reports/2441284/tuberculosis-drugs 报告作用：了解肺结核药物市场规模和发展动向掌握政策：政策引领肺结核药物行业发展，阻力企业市场布局规避风险：肺结核药物竞争对手SWOT分析，投资成本，利润分析，洞察未来发展趋势洞悉行情：肺结核药物历史数据+预测数据涵盖11年数据，全方位布局掌握市场动态走势提升效益：分析肺结核药物上下游的市场机会帮助企业寻求效益突破口出版商：广州环洋市场信息咨询有限公司微信/电话： 176 6505 2062邮箱：report@globalinforesearch.com中文官网：https://www.globalinforesearch.com.cn英文官网：https://www.globalinforesearch.com

2025-10-30

·金域服务

域知项情｜2025年10月新项目开展及项目变更通知

域知项情为方便客户及时掌握咱们金域医学的检验项目动态，金域服务公众号推出固定栏目——【域知项情】！本栏目将会定期发布金域医学检验项目的新开展及变更信息。想要掌握最新项目资讯，就不要错过。目录汇总 2025年10月『新项目开展』汇总序号项目名称 _ 广州金域实验室项目 1 儿茶酚胺及其代谢物8项,高效液相色谱-串联质谱法,血浆 2 高发六癌(肺癌,结直肠癌,胃癌,肝癌,食管癌,胰腺癌)基因甲基化检测 3 癫痫相关核心基因及安全用药基因测序检测癫痫相关扩展基因及安全用药基因测序检测遗传性心血管疾病相关基因及安全用药基因检测高血压相关基因及安全用药基因检测其它金域实验室项目 1 HLA高分辨分型检测(5位点),三代测序 HLA高分辨分型检测(6位点),三代测序 HLA高分辨分型检测(11位点),三代测序 *天津金域实验室项目 2 静脉血栓易感基因突变(VTE)检测 *武汉金域实验室项目 3 实体肿瘤精准诊疗基因测序和同源重组修复缺陷（HRD）检测 *济南金域实验室项目 2025年10月『项目变更』汇总序号项目名称变更内容长沙金域实验室项目 1 中段尿培养+药敏+菌落计数,细菌培养法痰培养及鉴定,培养法[追加药敏] 咽拭子培养及鉴定,培养法[追加药敏] 细菌培养及鉴定,培养法[追加药敏] 需氧细菌培养及鉴定,培养法[追加药敏] 培养药敏组合,细菌培养法新增危急值结果 2 中枢神经系统多种病原体靶向测序,多重靶向扩增-高通量测序法项目迭代 3 人乳头瘤病毒(HPV-DNA)基因分型检测项目迭代其它金域实验室项目 1 结核耐药三项联检结核耐药五项联检 *广州金域实验室项目项目迭代 2 抗核抗体谱17项及胃肠道疾病抗体谱 *南京金域实验室项目参考区间 2025年10月『项目停止开展』汇总序号项目名称变更内容广州金域实验室项目 1 抗PM-Scl抗体定量检测停止检测长沙金域实验室项目 1 β-氨基己糖苷酶A活性检测,比色法溶酶体贮积症酶学检测(14项) 溶酶体贮积症酶学检测(22项) 停止检测温州金域实验室项目 1 细菌革兰染色,直接涂片染色镜检法[房水] 细菌培养及鉴定,培养法[房水] 真菌D-葡聚糖测定,动态比色法[房水] 曲霉半乳甘露聚糖测定,ELISA[房水] 眼科病理（组织）眼科病理（细胞）院际病理诊断[眼科病理] 停止检测新项目开展广州金域实验室项目 01 【项目名称】儿茶酚胺及其代谢物8项,高效液相色谱-串联质谱法,血浆【检测方法】高效液相色谱-串联质谱法【样本及标本量】 EDTA抗凝血浆1.5ml（最少1.0ml）注：由于儿茶酚胺不稳定，采集后的全血应立即在4℃条件下离心分离血浆，并将血浆保存于-20℃；不能立即离心的需放置于冷藏（2~8℃）或冰水中保存，并建议在30min内4℃条件下离心分离血浆，并将血浆保存于-20℃；【保存条件】血浆冷冻（-20℃）可保存7天，送检标本应在冷冻（-20℃）条件下保存运输，建议采用干冰方式进行保存运输；禁止室温和冷藏保存。临床意义向上滑动阅览嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGL)是分别起源于肾上腺髓质或肾上腺外交感神经链的肿瘤，主要合成和分泌大量儿茶酚胺引起患者血压升高等一系列临床症候群，并造成心、脑、肾等严重并发症。肿瘤位于肾上腺称为PCC，位于肾上腺外则称为PGL。PGL可起源于胸、腹部和盆腔的脊椎旁交感神经链，也可来源于沿颈部和颅底分布的舌咽、迷走神经的副交感神经节，后者常不产生儿茶酚胺。PCC占80%~85%，PGL占15%~20%，二者合称为PPGL。激素及代谢产物的测定是PPGL定性诊断的主要方法，包括测定血浆和尿液多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)及其中间代谢产物3-甲氧基酪胺(3-MT)、甲氧基去甲肾上腺素(NMN)、甲氧基肾上腺素(MN)和终末代谢产物高香草酸(Homovanillic acid, HVA)和香草扁桃酸(Vanillylmandelic acid, VMA)浓度。根据中华医学会内分泌学分会发布的《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识(2020版)》中推荐：诊断PPGL首选血浆游离或尿液甲氧基肾上腺素类(MNs)浓度测定。建议：可同时检测血或尿去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)、多巴胺(DA)和其他代谢产物3-甲氧基酪胺(3-MT)、高香草酸(HVA)和香草扁桃酸(VMA)浓度以帮助诊断。儿茶酚胺及其中间和终末代谢产物浓度的测定是PPGL定性诊断的主要依据，包括测定血/尿儿茶酚胺原型物质NE、Ｅ、DA，中间代谢产物NMN、MN、3-MT，终末代谢产物VMA、HVA浓度。适用范围 1、有PPGL的症状和体征，尤其有阵发性高血压伴头痛、心悸、多汗三联征、体位性低血压的患者； 2、服用DA受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片类、NE或5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物而诱发PPGL症状发作的患者； 3、肾上腺意外瘤的患者； 4、有PPGL，或PPGL相关上述遗传综合征家族史的患者； 5、有PPGL既往史的患者。 02 【项目名称】高发六癌(肺癌,结直肠癌,胃癌,肝癌,食管癌,胰腺癌)基因甲基化检测【检测方法】实时荧光PCR法【样本及标本量】专用cfDNA采血管采集静脉血，采血量不低于20ml；【保存条件】样本置于自封袋中，室温保存（6-30℃）可保存72小时，禁止冷冻保存。常温状态下超过30℃需放置冰袋（非接触式运输），运输前请确认样本标识唯一且清晰。临床意义向上滑动阅览高发六癌项目共检测6个靶基因（ACP1、ZNF382、ZFP82、ITGA4、SEPT9、SHOX2）的甲基化状态，其临床意义如下： ACP1是一种酸性磷酸酶，ACP1可能影响与细胞增殖相关的信号通路，例如通过改变某些关键转录因子的活性，使得细胞周期调控失常，进而导致细胞过度增殖，为肿瘤的形成奠定基础。另一方面，ACP1还可能对细胞的分化进程产生负面作用，促使细胞向未分化或低分化的恶性状态转变。 ZNF382是一种广泛参与发育和肿瘤发生的锌指转录因子，作为多种癌症的抑癌基因，其可通过异染色质沉默介导多种癌基因下调。ZFP82是一种锌指蛋白，参与细胞周期停滞、细胞凋亡相关信号通路，能够通过促进细胞凋亡和调节细胞周期来抑制肿瘤的生长增殖。 ZFP82在肠癌、食管癌、肝癌等癌症组织中常常呈现高甲基化状态，这种异常甲基化可能导致ZFP82基因表达沉默，促进癌细胞存活与增殖，并且为癌症的侵袭与转移创造有利条件，在癌症从早期发生到晚期进展以及转移都发挥重要作用。 ITGA4是整合素α链家族成员，ITGA4甲基化会导致ITGA4表达不足，癌细胞与周围组织及基底膜的黏附力显著减弱，ITGA4甲基化还可能间接激活一些促进癌细胞迁移的信号通路，其甲基化与侵袭性恶性肿瘤及不良预后相关。 SEPT9参与胞质分裂、极化、囊泡运输、膜重建、DNA修复、细胞迁移和凋亡等多种生物学过程，其甲基化和表达异常在多种恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。 SHOX2是同源盒基因家族的成员，在生长、增殖、发育调控等多种信号通路中发挥生物学功能，其甲基化与癌症分期密切相关。高甲基化会致使 SHOX2 基因表达下调或沉默。 SHOX2 作为一种重要的转录调控因子，高甲基化导致其正常功能缺失，会干扰细胞内众多信号通路的精细平衡。例如，它高甲基化使得细胞周期检查点失控，细胞增殖速度异常加快，为肿瘤的形成提供了初始的细胞数量积累基础。 03 【项目名称】癫痫相关核心基因及安全用药基因测序检测癫痫相关扩展基因及安全用药基因测序检测遗传性心血管疾病相关基因及安全用药基因检测高血压相关基因及安全用药基因检测【检测方法】 NGS 【样本及样本量】 EDTA/枸橼酸盐抗凝全血1-3ml（推荐量为3ml）。对婴儿等采血困难的受检者，最少可使用1ml血样进行检测；【保存条件】室温可保存24小时，冷藏可保存72小时，禁止冷冻，并应在送样时使用装有冰袋的箱子进行运输。临床意义向上滑动阅览药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体内浓度和敏感性，导致药物反应性个体差异。药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗的前提。药理学与遗传学结合的关键环节包括药物代谢动力学(pharmacokinetics，PK)和药物效应动力学(pharmacodynamics，PD)两方面。药物代谢动力学主要是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，侧重于阐明药物的体内过程;药物效应动力学主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生化、生理学和形态学变化，侧重于解释药物如何与作用靶点发生作用。对药物代谢酶和药物靶点基因进行检测可指导临床针对特定的患者选择合适的药物和给药剂量，实现个体化用药，从而提高药物治疗的有效性和安全性，防止严重药物不良反应的发生。目前，心血管病（CVD)死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为45.50%，城市为43.16%。疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。推算CVD现患人数2.9亿，每5例死亡中就有2例死于CVD。合理应用心血管类药物能够明显降低患者不良心血管事件风险，对改善患者预后具有重要意义。基因变异对药物个体差异有重要影响。高血压是最常见的慢性非感染性疾病，会引起心、脑、肾等脏器的并发症，是心血管病最重要的危险因素，受遗传和环境因素的影响。高血压的发生与多种基因表型相关，基因表型不同，降压药物的治疗效果就存在显著差异，如血管紧张素原基因多态性与阿替洛尔的降压疗效相异。因此为取得最佳降压疗效，医生应依据患者的基因型资料选取合适的降压药物。高血压安全用药基因检测，是对高血压患者采用个性化基因检测治疗，根据个体遗传特征（基因型），选择有效的治疗方案。实现“基因导向型”个体化药物治疗，“量体用药”。癫痫是神经系统多发病、常见病。我国癫痫发病率较高，据流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。随着认识的深入和研究的进展，近年来国际癫痫学科领域先后对癫痫的定义、分类及诊断治疗进行了重要更新。癫痫的基因诊断结果不仅可进行遗传咨询，而且也可用于指导临床治疗。抗癫痫药物基因组检测的核心临床意义在于实现“个体化精准医疗”，通过分析患者的基因特征来预测其对特定药物的反应（疗效和毒性），从而指导临床选择最合适的药物和剂量，提高治疗效果，减少不良反应，改善患者生活质量。其它金域实验室项目 01 【项目名称】 HLA高分辨分型检测(5位点),三代测序 HLA高分辨分型检测(6位点),三代测序 HLA高分辨分型检测(11位点),三代测序 *天津金域实验室项目【检测方法】三代测序【样本及标本量】 EDTA/枸橼酸钠/柠檬酸钠抗凝剂采集外周血或骨髓穿刺液2-5ml（最少送检量为1ml）；无菌无核酸酶1.5mlEP管承装的DNA核酸样本。DNA核酸样本浓度大于30ng/ul，体积大于30ul，OD260/280在1.7-2.0之间；【保存条件】骨髓穿刺液或外周血冷藏(2-8℃)运输，样本禁止冷冻（＜0℃）和高温处理（＞20℃）；DNA核酸样本要求冷冻(<-20℃)运输，采样后72小时内运输到实验室。临床意义随着分子生物学技术的发展，更高精准度和分辨率的HLA分型检测受到临床和科研越来越多的关注，虽然NGS（二代测序）相较于以往的分型技术，如SSO/SSP和SBT（一代测序）在HLA分型检测中具有通量大和分辨率高的优势，但NGS在HLA分型检测中仍然有5%-10%的样本受到检测范围以及打断测序、拼接比对的技术限制下会出现模棱两可的分型结果，而三代测序通过全读长能够有效解决该问题。 HLA系统是人体最复杂的遗传多态性系统，参与人体免疫应答反应，HLA基因分型检测在骨髓造血干细胞移植、器官移植、自身免疫病、生殖、药物代谢、疫苗研发和免疫治疗研究中具有重要作用。 02 【项目名称】静脉血栓易感基因突变(VTE)检测 *武汉金域实验室项目【检测方法】实时荧光PCR法【样本及标本量】 EDTA抗凝全血不低于1ml；【保存条件】冷藏（2-8℃）可保存48小时内送实验室检测；冷冻（-70℃以下）可长期保存，禁止常温。临床意义向上滑动阅览静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），临床表现多样（如脑静脉窦VTE、肠系膜VTE）。流行病学调查结果示VTE发病率为每千人1~1.5，人均发生风险为11%，且VTE发生后5年复发率高达20%。VTE是由遗传、环境、生活习惯等多因素共同作用的疾病。一项对家系和孪生子的配对研究结果表明，个体对VTE易感性的差异约60%归结于遗传因素。临床数据进一步发现，20%的VTE患者在缺乏明显诱发因素的情况下发病，而在这些无明显诱因的VTE患者中，遗传性易栓症的患者比例可高达10%至40%。值得注意的是，超过半数的VTE患者体内存在潜在的血栓形成缺陷，这些缺陷主要涉及凝血和纤溶系统中的多种基因异常，以常染色体显性遗传模式为主。 VTE与多种基因有关，累及全身多部位或脏器静脉系统，涉及多个临床学科，常起病隐匿，已成为仅次于心肌梗死及卒中的世界第三大循环系统致死性疾病。传统的VTE实验室检查主要依赖于检测表型，即生化指标的检测，但该类指标结果常常受不同抗凝药物和血栓病程的影响。遗传变异因素是参与VTE发生、发展的关键要素，且不受药物及生理病理状态的影响。基因检测可以较为全面、准确地筛查VTE患者高危遗传因素，早期识别高危人群，指导临床用药和抗凝疗程的选择。本项目通过荧光熔解曲线法对中国人群遗传性静脉血栓栓塞症中6个常见基因(PROC、PROS1、SERPINC1、THBD、F2、F5)共计24个位点进行检测，对遗传性血栓因素进行筛查，更贴近中国人群，帮助临床早期识别中高风险人群，及时预防及治疗。适用范围该项目适用于疑似遗传性静脉血栓栓塞症的中国人群。 03 【项目名称】实体肿瘤精准诊疗基因测序和同源重组修复缺陷（HRD）检测 *济南金域实验室项目【检测方法】 NGS 【样本及标本量】石蜡包埋标本/蜡块/12-15张5-6um厚白片或蜡卷(附H&E片一张)+2-3mlEDTA抗凝外周血样本（血和FFPE样本必须同时送检）；【保存条件】（1）蜡块：常温保存时间不超过1年；禁止冷藏和冷冻；（2）白片：5～6μm，常温保存时间不超过1年，禁止冷藏和冷冻；（3）血液样本：EDTA抗凝外周血，室温可保存24小时，冷藏72小时，禁止冷冻。临床意义向上滑动阅览基因突变的积累是导致肿瘤发生和发展的根源。在临床实践中，随着肿瘤分子生物学与基因组学的发展，人们对肿瘤分子表型认识也不断加深，肿瘤诊治的策略从既往围绕发病部位和形态病理为核心的系统化疗阶段，逐渐转变为针对驱动基因突变的精准靶向治疗时代。大规模基因组研究，包括癌症基因组图谱（TCGA）和国际癌症基因组联盟（ICGC）等大规模测序研究了20-30种实体瘤类型的基因组学水平的变异图谱。明确了这些类型实体肿瘤发生的主要驱动因素，为实体肿瘤的精准诊疗提供依据。随着应用于错配修复缺陷（dMMR）阳性和高肿瘤变异负荷（TMB-H）实体瘤的抗程序性死亡1(anti-PD1)抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab）的批准，以及针对神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRKs)融合阳性实体瘤的拉罗替尼（larotrectinib）等药物的获批，预示可能受益于临床基因检测的患者群体扩大了；在非小细胞癌（NSCLC）中，针对肺癌不同类型的驱动基因，包括EGFR、ALK、ROS1等基因变异的靶向药物（如吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼等），极大地改善了患者的预后，另外目前全球已有多种PARP抑制剂获批上市，包括FDA批准的奥拉帕利（Olaparib），芦卡帕利（Rucaparib），利拉帕利（Niraparib），他拉唑帕利（Talazoparib）以及由NMPA批准的氟唑帕利（Fluzoparib）和帕米帕利（Pamiparib）等，适用于卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤患者；与此同时，HRD临床检测作为PARP抑制剂重要的疗效预测标志物也得以迅速发展和获批作为HRD伴随诊断实体肿瘤精准诊疗基因测序和同源重组修复缺陷（HRD）检测套餐是基于高通量二代测序（NGS），对HRDscore（LOH，TAI和LST分值之和）以及373个HRR通路及其他与实体肿瘤密切相关基因+31个融合+18个明确HRR基因+29个免疫治疗相关基因+肿瘤新抗原+HLA分型+MSI+TMB+102个胚系基因+32个化疗基因基因编码区相关突变进行分析和检测，检测内容包括HRDscore以及相关基因的单核苷酸变异（SNV），小片段缺失和插入（indel）突变、融合、CNV；该项目的结果可以辅助实体瘤患者，特别是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺导管癌患者的PARP抑制剂和铂类化疗药物的治疗疗效评估。项目变更通知长沙金域实验室项目 01 项目信息中段尿培养+药敏+菌落计数,细菌培养法痰培养及鉴定,培养法[追加药敏] 咽拭子培养及鉴定,培养法[追加药敏] 细菌培养及鉴定,培养法[追加药敏] 需氧细菌培养及鉴定,培养法[追加药敏] 培养药敏组合,细菌培养法变更内容新增危急值结果变更内容变更前变更后新增危急值结果 / 1.耐碳青霉烯类肠杆（CRE） 2.耐碳青霉烯类肺炎克雷菌（CRKP） 3.耐碳青霉烯类大肠埃希菌（CREC） 4.耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CR-AB） 5.耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA） 02 项目名称中枢神经系统多种病原体靶向测序,多重靶向扩增-高通量测序法变更内容项目迭代变更内容变更前变更后项目迭代中枢神经系统多种病原体靶向测序,多重靶向扩增-高通量测序法 MetaCAP病原微生物核酸高通量测序,探针捕获高通量测序法 03 项目名称人乳头瘤病毒(HPV-DNA)基因分型检测变更内容项目迭代其它金域实验室项目 01 项目名称结核耐药三项联检结核耐药五项联检 *广州金域实验室项目变更内容项目迭代变更前变更后项目名称检测方法覆盖药物项目名称检测方法覆盖药物结核耐药三项联检荧光PCR熔解曲线法利福平、异烟肼、氟喹诺酮类结核分枝杆菌耐药突变基因检测反向点杂交法利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素结核耐药五项联检利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、氟喹诺酮类结核分枝杆菌复合群及耐药基因靶向测序多重靶向扩增-高通量测序法利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氟喹诺酮类、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素、链霉素、利奈唑胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺 02 项目名称抗核抗体谱17项及胃肠道疾病抗体谱 *南京金域实验室项目变更内容参考区间项目停止开展广州金域实验室项目 01 项目名称抗PM-Scl抗体定量检测变更内容停止检测长沙金域实验室项目 01 项目名称 β-氨基己糖苷酶A活性检测,比色法溶酶体贮积症酶学检测(14项) 溶酶体贮积症酶学检测(22项) 变更内容停止检测温州金域实验室项目 01 项目名称细菌革兰染色,直接涂片染色镜检法[房水] 细菌培养及鉴定,培养法[房水] 真菌D-葡聚糖测定,动态比色法[房水] 曲霉半乳甘露聚糖测定,ELISA[房水] 眼科病理（组织）眼科病理（细胞）院际病理诊断[眼科病理] 变更内容停止检测【温馨提示】 ✦以上项目开展/变更时间以各地实验室实际开展/变更时间为准。 ✦项目送检费用、报告周期、送检详细注意事项以及其他信息请咨询微信客服或拨打4001-111-120热线获得更专业的解答。 ✦样本管损坏或漏洞；样本有严重凝血、溶血、脂血、黄疸；无申请单/双向对接信息或样本信息与申请单不一致；样本量没有达到最低要求等以上情况，实验室将会拒收样本。自助查询结果、咨询微信客服请识别以下二维码 ↓ ↓ ↓

微生物疗法

2025-10-27

·中国防痨杂志期刊社

专题笔谈 | 中国结核病菌种资源库建设与应用

点击蓝字，关注我们文章来源：中国防痨杂志, 2025, 47(10): 1242-1248. doi:10.19982/j.issn.1000-6621.20250214. 基金项目：国家重点研发计划 (2022YFC2602200)；中国博士后科学基金第76批面上资助 (2024M763113) 作者：刘东鑫1, 魏强1, 刘剑君2 作者单位：1中国疾病预防控制中心国家病原微生物保藏中心，北京 102206；2中国防痨协会，北京 100010 通信作者：刘剑君，Email: liujj@chinacdc.cn 摘要病原微生物样本资源在传染病的诊断、治疗方案制定、疫苗研发、传播规律研究、耐药监测、进化特征以及病原-宿主互作研究等方面发挥着极其重要的作用。结核病是全球单一传染病导致死亡人数最多的疾病，也是我国重大传染性疾病之一，严重威胁着我国人民生命健康。在结核病防控过程中会产生大量的包括菌种在内的生物样本资源。然而，结核病相关生物样本的管理与使用存在无序、分散、封闭，以及缺少标准化流程、质控体系与信息化管理、临床资料残缺不全等问题，导致了大量的结核分枝杆菌菌株资源及相关生物样本的损失，并且造成潜在的生物安全威胁。本文围绕当前中国结核病防治现状和防治需求，讨论了建设结核病生物样本资源库的必要性、建设原则与分类，以及样本库的应用，以期推动我国结核病生物样本库的标准化建设和科学利用，不断提升我国结核病学科的研究能力和服务水平，为促进疾病预防控制事业高质量发展发挥资源保障与支撑作用。关键词: 分枝杆菌，结核；生物标本库；传染病控制传染性疾病是全球公共卫生安全的重大挑战，一直是导致人类死亡的重要原因之一，对人类健康造成严重的威胁，对社会稳定和经济发展也有着显著影响。在人类防控传染病的过程中会产生大量的包括菌 (毒) 种、血液、粪便和组织等在内的生物样本。这些资源和数据在传染病的诊断、治疗方案制定、疫苗研发、传播规律研究、耐药监测、进化特征，以及病原-宿主互作研究等方面发挥着极其重要的作用，并关系着国家生物安全。病原微生物资源库是集收集、处理、储存和管理各种传染病相关生物样本，以及患者相关临床数据、流行病学和实验室检查数据的重要基础设施。目前，我国大部分地区还没有针对各种重大传染病系统规范化建立生物样本库，导致传染病生物样本资源的大量损失及潜在的生物安全威胁。结核病是由结核分枝杆菌复合群 (Mycobacterium tuberculosis complex, MTBC) 感染引起的慢性呼吸道传染病，仍是全球范围内严重的公共卫生问题。我国一直是结核病高负担国家之一。围绕当前中国结核病防治现状和需求，笔者详细讨论了结核病生物样本库建设的必要性、建设基本原则与应用，希望进一步促进我国病原微生物样本库，尤其是结核病生物样本库的建设和管理，进而为我国结核病防控提供技术支撑。一、分枝杆菌生物样本库建设的必要性与原则 (一) 结核病仍然是全球及我国的重大公共卫生问题据世界卫生组织 (World Health Organization, WHO) 《2024年全球结核病报告》估算，全球新发结核病患者数约1080万例。在30个结核病高负担国家中我国排名第三，2023年我国估算新发结核病患者数为74.1万例 (发病率为52/10万)，占全球发病数的6.8%。我国的结核病死亡数估算为2.5万例，死亡率为2.0/10万。此外，2023年我国估算耐多药/利福平耐药结核病 (multidrug/rifampicin-resistant tuberculosis, MDR/RR-TB) 患者为2.9万例 (占全球的7.3%)，居世界第4位。中国HIV阳性结核病估算新发病例约0.95万例，在结核病估算新发病例中约占0.67%。我国单纯肺外结核 (extrapulmonary tuberculosis, EPTB) 占比约为21.3%，也处于较高水平。 (二) 分枝杆菌保藏关系生物安全与科技创新发展在结核病防控过程中产生大量的结核分枝杆菌菌株，以及包含菌株的血液、痰液、肉芽肿组织等样本，具有潜在生物安全威胁。同时，这些生物样本资源是科学研究的基础，是进行结核病诊断和治疗的重要依据，更是获得结核病科学数据，进而制定防控策略的基石，对于研究结核病的遗传及变异规律、疾病暴发的传染源追溯、耐药突变机制研究、疾病的发病机制、诊断试剂及疫苗研发等都具有重要意义。建设标准化、高质量的结核分枝杆菌生物样本库将会在确保生物安全前提下，促进我国结核分枝杆菌菌株及相关生物样本得到科学应用，并为结核病防控策略的制定提供科学支持。 (三) 以标准化信息管理为原则的分类建设结核病生物样本库不能仅关注于菌株、血液等生物样本的保存，而是需要从多维度、立体化、长久性建设考虑，根据不同的功能定位进行分类建设，以满足基础保藏、传染病监测、科学研究、临床诊治、产业转化等各种需求。国家结核病生物样本库的建设需要纳入临床治疗数据、流行病学数据和基因组数据。应该建立模块化的结核病生物数据库，包括样本种类 (菌株、核酸、痰液等)、基因组学、蛋白组学、流行病学、临床信息及实验室表型药敏等多个数据模块。应针对分枝杆菌的流行病学数据、临床数据、病理生理数据、基因组学数据、耐药等表型实验数据，梳理数据类别、数据名称及具体的数据内容，构建我国结核分枝杆菌生物数据库样本网络及纳入标准，建立统一的数据字段、质量标准和格式标准。二、分枝杆菌病生物样本库的分类建设 (一) 分枝杆菌基础库基础库对于分枝杆菌精准快速分子诊断方法的建立、病原体进化溯源分析，以及临床治疗方案的制定都具有重要意义。分枝杆菌种类较多，可分为MTBC、非结核分枝杆菌 (nontuberculous mycobacteria, NTM) 和麻风分枝杆菌三类基础库。 1.MTBC菌种库：MTBC包含结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌、田鼠分枝杆菌、山羊分枝杆菌、猫鼬分枝杆菌等13个亚种。这些菌株都会造成人和动物的感染，并且依据进化特征又分为不同的基因型谱系，不同的菌种及基因型具有地域特异性及宿主特异性，并且导致的临床症状及结局差异较大。 2.NTM菌种库：NTM是环境广泛存在的细菌，迄今为止，人类共发现199种NTM，随着中国老龄化进程的加快，免疫缺陷疾病的增多及天气环境变化，NTM引起的疾病必然增多。研究表明，广州地区2018—2023年NTM病一直呈现增长趋势，并且2023年广州市NTM引起的分枝杆菌病占全市所有分枝杆菌病的43.24%。更重要的是，NTM具有形成生物膜的倾向，其独特的细胞壁及获得性和内在耐药性的表达都阻碍了新的NTM病治疗方案的开发。 3.麻风分枝杆菌菌种库：2022年我国新发现麻风病患者302例，主要集中在西部和西南部，虽然我国多数省 (市) 已达到控制麻风病的标准，但是多年来全国新发麻风病患者并无明显减少，麻风病所导致的畸残依然存在。麻风分枝杆菌难以体外培养，通过注入动物模型可以繁殖和传代，用于药物筛选、免疫和治疗研究。根据分枝杆菌菌种及基因型可以构建以菌株为基础，同时包含患者痰液、血液肉芽肿组织等生物样本资源的基础库。此外，不同地区可以建设区域内特殊性的分枝杆菌生物样本库。例如，边境地区及海关可以建立跨境菌种库、牧区可以建立动物来源菌种库等。 (二) 耐药分枝杆菌菌种库耐药菌种库可为耐药诊断试剂开发和评估、新的耐药结核病及NTM病治疗药物的研发利用，以及耐药结核病短程治疗方案的制定和评估提供支撑，同时，可以为我国结核病耐药监测提供补充数据。根据一线抗结核药物 (异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺)、二线抗结核药物 (左氧氟沙星、莫西沙星、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺等)、再利用药物 (利奈唑胺、氯法齐明) 和抗结核新药 (贝达喹啉、德拉马尼、普托马尼) 耐药情况构建不同精细耐药菌株库。同时，根据耐药结核病的种类，建立MDR-TB菌株库及广泛耐药结核病菌株库。此外，不同耐药基因突变可以导致相同的药物耐药，耐药分枝杆菌菌株库也应该针对不同耐药突变位点进行精细分类。相比结核病的治疗，NTM病的治疗药物更加复杂。随着NTM病治疗方案及患者的增多，NTM耐药可能会导致非常严重的问题。耐药菌种库菌株的生化表型数据，尤其是药物敏感性试验 (简称“药敏试验”) 结果的准确性极其重要，对于耐药菌株的药敏试验结果一定要保证其可追溯性。 (三) 特殊临床患者结核病生物样本库共患病、儿童结核病、EPTB等特殊患者临床菌种库在患者的精准诊断和治疗方面发挥着至关重要的作用。 1.共患病分枝杆菌菌种库：近年来，HIV/AIDS、糖尿病、哮喘、矽肺、癌症等都有增多趋势，与结核病的并发率都有增高。应该加强对结核病与这些共患病的分离菌株及相关血液、尿液等生物样本资源的收集，通过科学研究提高其治愈率并降低其发病率。 2.儿童结核病菌种库：2023年全球有130万例儿童和青少年患结核病，儿童和青少年结核病难以诊断和治疗。由于儿童结核病一直是研究的热点问题，以及其存在的特殊性，加强儿童结核病菌株库和生物样本库的建设，以提高儿童结核病的临床诊断和治疗，是当前势在必行的任务。 3.EPTB菌种库：结核分枝杆菌也可经淋巴或血液传播，侵袭肺部以外的任何器官 (除牙齿、头发和指甲外)，引起EPTB。EPTB具有临床症状不典型、诊断困难、致残率高和死亡率高等特点。由于菌株难以获得，目前国内缺乏针对引起EPTB菌株的基因型、毒力、耐药等相关的研究，所以加强EPTB菌株及相关生物样本的收集及研究，以提高EPTB的治愈率，降低EPTB疾病负担也是目前亟需解决的问题。 4.临床重症患者菌种库：重症结核病是结核病的一种严重类型，通常指已经发展到晚期、并发症明显或患者免疫力较弱等情况。重症结核病患者的临床表现、代谢特征，以及菌株的毒力表现存在其特殊性，针对临床重症患者建立菌种库并获取生物样本相应的生化表型数据、基因组数据、蛋白质组数据、代谢组数据等，有助于重症生物标志物的发现及高毒力菌株的发现。 (四) 基因编辑分枝杆菌菌种库基因编辑菌株为了解细菌的致病机制、耐药机制、毒力作用等基础研究提供了有力支持。 1.单碱基编辑菌株库：应用胞嘧啶碱基编辑系统，实现了在结核分枝杆菌基因组中进行胞嘧啶到胸腺嘧啶或腺嘌呤到鸟嘌呤的碱基替换，用于研究单碱基突变导致细菌耐药、毒力改变方面的作用。 2.基因敲除菌株库：基于噬菌体介导的同源重组和CRISPR-Cas9基因编辑技术均可以构建基因敲除菌株，构建结核病全基因组范围内的敲除文库，是功能基因组学、代谢工程和病原微生物研究的重要工具，能够帮助科研人员快速确定基因功能、研究代谢通路或探索致病机制。 3.基因过表达菌株库：利用质粒 (如pMV261和pMind) 导入、基因组整合和成簇规律间隔短回文重复序列 (CRISPR) 激活系统均可以构建基因过表达菌株。基因敲除和基因过表达互补，可以帮助研究人员了解基因的功能及其调控通路。三、结核病生物样本库的科学利用 (一) 结核分枝杆菌耐药谱的绘制及新耐药突变位点发现，支撑结核病传播特征研究利用构建的国家分枝杆菌菌种库网络平台可以掌握我国分枝杆菌的动态特征，了解我国分枝杆菌变化趋势。通过对分枝杆菌生物样本库菌株进行最低抑菌浓度 (minimum inhibitory concentration, MIC) 表型药敏法和WHO的耐药位点标准化分析，绘制我国近年结核分枝杆菌的动态耐药谱，阐明我国结核分枝杆菌的耐药特征，探究我国结核分枝杆菌突变位点与药敏水平的相关性。基因型药敏与表型药敏不相符的临床菌株，通过机器学习、随机森林等算法，探索可能的新的耐药相关位点，同时，利用三代测序，探索二代测序未能覆盖区域 (如PE、PPE、MIRU、IS6110等) 耐药相关突变情况，以及结构变异、插入序列、甲基化对表型耐药的影响，系统提高我国全基因组测序 (whole genome sequencing, WGS) 预测表型药敏的准确度，进而建立具有我国自主知识产权的耐药突变位点数据库。菌株在不同免疫环境的患者体内会承受不同的选择压力，用于评估自然选择的强度和方向的变量是蛋白质编码序列中非同义变异替换 (non-synonymous substitution, dN) 和同义变异替换 (synonymous substitution, dS) 的比率，通过WGS数据的非固定突变分析可以明确结核分枝杆菌在不同免疫环境患者体内承受的选择压力及进化方向。此外，基于大规模结核分枝杆菌耐药株基因组变异分型的复杂演化途径分析和解析方法，结合耐药株的采样时间/地点、变异比率、耐药性等元数据，计算dN/dS，绘制不同耐药基因 dN/dS随时间/地点的演变轨迹。全国范围内影响结核病和MDR/RR-TB传播和出现的因素仍然研究不足。WGS可以明确不同分离株之间遗传距离和耐药性的识别，为结核病传播特征研究提供了有力工具，利用分枝杆菌生物样本库网络及全基因组数据分析平台可以确定不同区域内结核病及耐药结核病传播的特征及相关危险因素，同时，可以观察跨区域传播情况甚至跨国传播情况，及时发出防控预警,根据不同区域的结核病传播特征，可以制定相应防控策略，减少结核病的传播。 (二) 快速分子诊断和新生物标志物发现快速分子诊断对于传染病的防控和治疗有着重要意义，开发基于重组酶聚合酶扩增 (recombinase polymerase amplification, RPA) 的简单、快速、便宜的适用于家庭自检和全民筛查的分子诊断技术是非常必要的。利用精准菌种样本库,通过基因组测序可以确定不同分枝杆菌的特异基因及其拷贝数，建立不同菌种的快速菌种诊断方法，例如MTBC的特异基因IS6110、IS1081和MPB64。同时，生物样本库的大量资源为新研发的诊断方法的准确性评估提供了有力保证。此外，耐药分子诊断对于结核病治疗方案的确定及患者的管理极其重要，全面而又精准的分枝杆菌耐药位点库可以为提高耐药快速分子诊断的准确度提供数据支撑，为qPCR、熔解曲线、CRISPR相关诊断、线性探针 (line probe assay, LPA)、靶向测序 (targeted next-generation sequencing, tNGS) 等分子诊断全面替代传统的表型药敏做出贡献，对于提高临床耐药诊断的准确性及精准临床治疗方案的确定有着巨大帮助，并促进我国结核病分子耐药监测的实施。此外，应用多组学技术，聚焦于宿主免疫代谢特征及病原-宿主相互作用，可以更多了解不同分枝杆菌的感染、发病和治愈过程，发掘相关的特异性生物标志物。例如，基于单细胞测序和空间转录组技术，分析不同疾病进程和表型患者的外周血单个核细胞及不同分型的肉芽肿样本，解析与疾病表型-转归相关的生物标识、信号通路、细胞亚群，阐明其与疾病转归/表型的相关性，明确不同肉芽肿细胞空间互作图谱及其对预后的影响，探究“肺内/肺外”“病原学阴性/阳性”“重症/非重症”等多种临床表型及治疗结局下的宿主-病原互作图谱及特异性生物标志物，为临床检测和治疗提供科学支撑。 (三) 我国分枝杆菌标准株确定病原体标准株对于科学研究、疾病诊断、疫苗研发和生物安全等方面都具有极其重要的意义。然而，目前我国还没有分枝杆菌的国家标准株，诊断方法评估和基因测序比对的标准株都采用国外的H37Rv菌株，H37Rv属于Lineage4 (欧美型)，而我国的结核分枝杆菌菌株主要为Lineage2 (北京基因型)，在进行基因组比对时，只利用H37Rv作为参考菌株，可能会导致北京型菌株的一些基因组信息丢失，因此，我国亟需建立北京型的结核分枝杆菌标准株。结核分枝杆菌参考株的建立需要利用泛基因组数据、进化树数据及生化表型数据，国家级结核分枝杆菌菌株库的建立可以提供最全面的结核分枝杆菌泛基因组数据及进化树数据，有助于最具中国代表性的结核分枝杆菌标准株的建立及使用。在结核分枝杆菌国家标准株确定基础上，还可以利用分枝杆菌菌种库丰富菌种资源，逐渐构建不同菌种分枝杆菌，不同基因型分枝杆菌的标准株，最终形成国家分枝杆菌标准株系。 (四) 不同基因型谱系与临床症状关联性研究,支撑治疗方案制定由于不同的基因型菌株的毒力基因突变情况不同，结核分枝杆菌引起的临床症状及临床结局也不尽相同。Negrete-Paz等研究发现，肺外结核与谱系L1.1.1、L1.2.1、L4.1.2.1和古老北京型菌株具有明显关联，并且L3和现代北京型菌株与耐药明显关联。我国Liu等通过对56例脊柱结核患者菌株及临床症状分析发现，当脊柱结核患者复发或出现全身毒性体征/症状时，北京型菌株占主导地位，但当患者正在接受初始治疗或缺乏全身毒性体征/症状时，非北京型菌株占主导地位。利用我国分枝杆菌菌种库进行WGS确定基因型谱系，可进一步与临床症状及结局关联，明确不同的基因型导致的临床症状及临床结局，确定不同基因型菌株的不同治疗方案，以提高结核病临床治愈率。基于国家分枝杆菌菌株库网络平台可以明确我国不同分枝杆菌流行情况，通过对我国广泛流行的基因型菌株构建动物模型，研究人员可以更好地理解我国常见分枝杆菌菌株毒力和发病机制。此外，动物模型还用于评估新型药物及中医药抗结核的有效性和安全性，为新治疗方案的确定提供依据；同时，结合血药浓度监测手段，可以了解不同药物在机体内代谢特征及最佳杀菌剂量，制定精准化治疗方案。我们相信，随着分枝杆菌生物样本多维数据库的构建及数量的增多，结合以大模型为核心的人工智能技术的应用，未来可以在菌种毒力特征、蛋白结构、药物靶点，以及患者免疫代谢特征等方面挖掘更为详细的数据，为结核病及分枝杆菌病的诊断、药物研制、疫苗研发和治疗方案提供更多科学数据及利用价值。四、展望 2024年，我国发布了《全国结核病防治规划 (2024—2030年) 》，其中提出推广应用新技术对重点人群如肺结核患者密切接触者、HIV感染者、既往结核病患者、老年人和糖尿病患者等开展结核病主动筛查，通过积极的预防措施降低结核病的传播风险，从而减少发病与传播，提高临床治疗效果，确保患者得到及时、规范的治疗。结核病生物样本库的高水平设计、标准化建设和合理化使用是其高质量发展的关键要素。同时，包括人工智能、基因组测序在内的现代信息技术也将赋能生物样本库，为生物样本库及数据产品等新质生产力的健康可持续发展发挥至关重要的作用。加强结核病生物样本库建设，将有利于推动我国结核病在诊断、预防和治疗等方面精准方案的实施。结核病生物样本库的应用研究可以为上述防治措施的实施提供支撑，为规划的顺利实施，以及 “2035终结结核病流行”目标的实现作出重要贡献。同时，遏制结核病需要全球各国的共同努力。目前的结核病国际合作项目，如美国国立卫生研究院的结核病的区域前瞻性观察研究项目、WHO的全球结核分枝杆菌耐药位点目录库项目、全球结核病药物研发联盟的“结核病新药发现计划”项目等，均需要结核病相关生物样本库的参与。建设标准化结核病生物样本库，加强国家合作交流，可以有效提升我国结核病生物样本库的全球影响力，通过积极参与国际结核病生物样本库标准制定和结核病研究项目，不断推动国际同行的广泛交流和资源共享，不仅能够加速我国结核病的科学发现和技术创新，还能促进国内外标准的互认与融合，进一步增强国家结核病生物样本库的兼容性和实用性。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献刘东鑫：酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草文章；魏强：酝酿和设计实验、对文章的知识性内容作批评性审阅、获取研究经费、行政/技术/材料支持、指导、支持性贡献；刘剑君：酝酿和设计实验、对文章的知识性内容作批评性审阅、行政/技术/材料支持、指导、支持性贡献注：除非特别声明，本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社观点。编辑：孟莉审校：范永德发布日期：2025-10-27

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