Atropine Sulfate

点击蓝字 关注我们 传播科学知识 促进同行交流 推动产业发展 服务国家战略  如果你想在此显示您的广告信息，请联系我们。 SCIENTIFICNature | 寄生虫通过肠上皮细胞串话驱动肠—脑信号传导并抑制进食 导读 这篇发表于《Nature》的研究，聚焦一个很具体但很重要的问题：寄生虫感染后，肠道是如何把“有害入侵”的信息传给大脑，并进一步影响进食行为的。作者主要研究了小肠上皮中的两类细胞——tuft cells（刷状细胞）和 enterochromaffin cells（肠嗜铬细胞，EC细胞）——发现寄生虫相关刺激和2型炎症状态下，tuft cells释放乙酰胆碱，激活隐窝区域的EC细胞释放5-羟色胺，进而驱动迷走神经信号，并与进食减少相关联。更值得注意的是，论文提出这一过程可能分为两个阶段：早期是短暂的局部信号，炎症建立后则出现更持续的信号输出。 这项工作值得读，不是因为它已经把“寄生虫导致厌食”的所有环节都盖棺定论，而是因为它把免疫、上皮感觉和肠—脑通讯放进了同一条可实验检验的通路里。证据主要来自小鼠、类器官、离体肠组织、电生理和感染模型，因此它对机制的支持度较强，但对人类症状体验的外推仍需谨慎；尤其“食欲下降是否等同于恶心或腹部不适”，作者也明确认为目前还不能直接下结论。 摘要 这篇《Nature》论文直接报告的核心结果是：在小鼠小肠中，刷状细胞（tuft cells）释放乙酰胆碱，可激活隐窝区域的肠嗜铬细胞（EC细胞）上的毒蕈碱型受体，促使其释放5-羟色胺；随后，这一路径可增强迷走传入神经活动，并与感染或2型炎症状态下的进食减少相关。研究设计主要结合了类器官、离体肠组织成像、单细胞/转录组信息、电生理、药理阻断、基因缺失小鼠、IL-25诱导的2型炎症模型以及寄生虫感染模型来交叉验证这一通路。 研究背景 这项研究之所以值得做，首先是因为“寄生虫感染会让人和动物不想吃东西、出现腹部不适”这件事，临床和生理现象上并不陌生，但中间那条具体的生物学通路一直不够清楚。过去人们大致知道两端：一端是寄生虫会诱发2型免疫反应，另一端是肠道能够通过迷走神经等路径把信息传给大脑；但肠上皮里的“谁先感知、谁再接力、信号如何够强到能影响行为”，并没有被完整连起来。换句话说，大家知道肠道会“报警”，也知道大脑会“收到消息”，却不清楚中间是哪几类细胞在递话、递的是什么话、在什么阶段递得动。 这篇论文特别瞄准的，就是这个缺失的中间环节。此前研究已经表明，tuft cells是寄生虫和某些代谢物的“前哨”，能通过IL-25启动2型免疫反应；也有不少工作提示，EC细胞像肠道里的“刺激感受器”，能释放5-羟色胺，并与感觉神经通讯，参与恶心样反应、内脏高敏感或疼痛相关过程。但这两类细胞是不是彼此协作、是否共同构成一条从感染到脑信号的上皮信号轴，原先并不明确。更具体地说，寄生虫相关刺激能否先激活tuft cells，再由它们影响EC细胞，最后把信号推向迷走神经，这是论文要直接检验的关键假设。 此外，领域内还有一个更基础、也更技术性的疑问：tuft cells明明表达合成乙酰胆碱所需的关键酶，却又缺少经典神经元那套突触小泡和可兴奋膜机制。那它们到底怎么释放乙酰胆碱？是在特定刺激下短暂释放，还是在炎症状态下还能持续释放？释放给谁？这些问题如果不回答清楚，关于“tuft cells参与肠—脑通讯”的说法就容易停留在推测层面。本文实际上是在补这一块证据：不仅要证明它们会释放乙酰胆碱，还要说明这种释放在时间上可能分阶段，并找到明确的下游受体细胞。 还有一点很重要：寄生虫感染早期和炎症建立后的症状并不总是一样。论文讨论中提出，感染早期可能相对“低调”，而在寄生虫定植、繁殖并诱发更稳定的2型炎症后，宿主才更容易出现明显的进食下降等保护性行为。这个“为什么同样是感染，不同阶段反应强度不同”的问题，也需要机制解释。作者希望检验的，正是上皮信号是否存在从短暂、局部到持续、可传向脑干的转变。 当然，研究动机并不等于该领域此前一无所知。相反，这篇论文建立在多条已有线索之上：tuft cells与寄生虫免疫、EC细胞与5-羟色胺感觉传导、迷走神经与肠脑轴，都已有较坚实基础。真正缺的，是把这些线索在同一实验框架里接起来，并区分“相关”与“因果”。也正因如此，这篇研究不是去证明“寄生虫引起的一切不适都已找到唯一答案”，而是在回应一个更谨慎的问题：肠上皮内部是否存在一条可被实验验证的细胞串话通路，足以解释寄生虫感染和2型炎症状态下至少一部分脑部信号与进食抑制现象。至于这种通路在人体中能解释多少真实症状、是否等同于恶心或腹痛，文中并未把话说满。 研究方法 这篇研究本质上是一组以小鼠为核心、结合类器官、离体组织、电生理、分子成像和行为学的机制研究，而不是针对人群的临床研究。主要研究对象是8–16周龄、雌雄均纳入的小鼠；作者还使用了多种基因工具鼠来分别标记或干预不同细胞与通路，比如标记tuft cells、EC细胞、删除tuft cells、删除上皮胆碱乙酰转移酶（ChAT），以及阻断EC细胞递质释放等。样本来源主要是小鼠小肠，重点观察空肠和回肠上皮；此外还建立了来源于小鼠肠道的类器官，并借助HEK293细胞作为乙酰胆碱或5-羟色胺“生物传感器”。 从实验设计看，作者是按“通路拆解”的思路一层层往下做的。第一步，先在类器官和离散EC细胞中测试：乙酰胆碱能不能直接激活EC细胞、并促使其释放5-羟色胺。这里用了钙成像、5-羟色胺传感器、受体表达分析，以及药理阻断（如阿托品阻断毒蕈碱受体）来确认受体类型和细胞位置差异。第二步，再去问tuft cells自己会不会释放乙酰胆碱。作者从TRPM5-GFP小鼠分离tuft cells，做膜片钳看其是否具备典型可兴奋膜特征，同时把乙酰胆碱传感器细胞贴近单个tuft cells或类器官中的tuft cells，观察在succinate或TRPM5激动剂刺激下是否出现乙酰胆碱释放。第三步，作者进一步建立IL-4处理类器官、IL-25腹腔注射小鼠和寄生虫感染模型，去区分急性刺激阶段与2型炎症建立后的持续阶段，看是否会出现更持久的乙酰胆碱释放和更高的基础5-羟色胺信号。 为了证明这条上皮信号确实能连到神经和行为，作者又加入了两个关键层面。其一是在离体肠—神经制备中记录空肠迷走传入纤维活动，并结合5-HT3受体拮抗剂、上皮ChAT缺失小鼠等对照，判断神经激活主要是不是经由EC细胞—5-羟色胺这一步实现。其二是看脑干和摄食：作者检测孤束核（nTS）FOS信号，并在IL-25处理或Nippostrongylus brasiliensis感染后连续监测进食量，比较正常小鼠与tuft cells缺失、上皮ChAT缺失或EC递质释放受阻小鼠之间的差异。这样，证据链就从“细胞间串话”延伸到了“迷走神经活动”和“进食减少”。 对照方式上，这篇论文做得相对完整：既有载体或生理盐水对照，也有药理学阻断对照，还有遗传学缺失对照；同一问题往往用不止一种技术交叉验证。比如，是否由tuft cells来源的乙酰胆碱驱动后续效应，不仅看阿托品能否阻断，也看缺失tuft cells或删除上皮ChAT后现象是否消失。统计方面，文中明确使用了t检验、Mann-Whitney检验、Kruskal-Wallis检验、ANOVA及重复测量ANOVA等，具体依实验而定；n的含义也通常会在图例中标明为细胞、隐窝、绒毛、神经纤维、小鼠或独立实验次数。随机化方面，文中说明行为学实验中的基因修饰鼠和对照鼠为随机选择；盲法方面，明确写到行为学测试由盲法完成，而其他实验“在可能情况下”对基因型或处理信息进行盲法定量。纳入排除标准有部分说明，例如某些电生理记录要求接入阻抗达标、部分细胞若活性不佳会排除；但更系统的人群研究式纳排标准、预设主要终点和样本量功效计算细节，文中未明确说明。 也正因为方法高度依赖小鼠、离体肠组织和类器官，这项研究虽然很强地支持“存在这样一条可操作、可干预的上皮—神经通路”，但它能外推到人类哪些主观症状、是否等同于恶心、腹痛或食欲下降的全部体验，仍然有限。换句话说，这套方法特别擅长回答“机制是否存在、由谁传给谁”，但不擅长直接回答“人在感染时具体会感觉到什么”。 主要结果 论文的结果基本沿着“谁感知—谁接力—何时足够强到影响神经与行为”这条链条展开。第一步，作者先证明乙酰胆碱（ACh）确实能激活小肠EC细胞，而且主要是激活隐窝里的那一群。类器官成像显示，10 μM ACh诱发的EC细胞钙信号强度，与AITC或高钾去极化诱发的反应相当；在分离的EC细胞中也能看到类似反应，提示这不是依赖周围细胞缝隙连接的间接现象。更关键的是，把表达5-HT3受体的HEK293“传感器细胞”贴近EC细胞后，ACh刺激会引出明显内向电流，说明EC细胞释放出的5-羟色胺已经达到足以激活5-HT3受体的水平；这一信号在EC细胞与非EC细胞比较中有显著差异（P=0.0099，n=7细胞）。转录组与药理结果进一步把受体类型限定到毒蕈碱型而非烟碱型：阿托品可显著抑制ACh诱发反应（P<0.0001），美加明则不能（P=0.6197）；去除胞外Ca2+影响不明显（P=0.4070），但耗竭胞内钙库会显著削弱反应（P<0.0001）。在完整空肠组织中，ACh只在隐窝区而不是绒毛区引发明显5-羟色胺释放（P<0.0001，n=17个隐窝 vs 9个绒毛）。这是作者直接观察到的结果；作者据此解释为，ACh主要通过隐窝EC细胞上的Chrm3受体起作用。谨慎地说，这一步支持了“tuft cell若能在邻近位置释放ACh，就有机会驱动隐窝EC细胞”的前提，但本身还没有证明体内一定由tuft cell完成这一步。 关键证据与图表 如果把这篇论文看成一条“证据链”，真正起支撑作用的图，主要集中在 Fig.1–Fig.6，且每一组图回答的是不同层级的问题：先证明“EC细胞确实吃得到ACh信号”，再证明“tuft cells确实能放ACh”，接着证明“这不是体外巧合，而是能在组织中推动5-HT、迷走神经和进食变化”。 第一组关键图：Fig.1 主要建立‘受体端存在且可被激活’。 这组图的价值，不在于证明整条肠—脑通路，而在于先把第一块地基打牢：ACh能不能直接激活EC细胞。Fig.1a,b显示，10 μM ACh诱发EC细胞钙信号，幅度与AITC或高钾刺激相当，说明这不是一个边缘性弱反应。Fig.1c,d更关键：把表达5-HT3受体的HEK293传感器贴到EC细胞旁边后，ACh刺激可引出显著内向电流，且EC与非EC细胞之间有差异（P=0.0099，n=7细胞），这一步把“EC被激活”推进到“EC释放出的5-HT已达到可激活下游受体的量级”。随后 Fig.1e–h 用转录组加药理把受体类型收窄到毒蕈碱型，尤其阿托品显著抑制（P<0.0001）、美加明无效（P=0.6197），再加上去胞外Ca2+影响不显著而耗竭胞内钙库显著抑制（P<0.0001），共同支持这是mAChR样的代谢型过程。Fig.1j,k 则进一步说明这一反应主要发生在隐窝而非绒毛（P<0.0001，17个隐窝 vs 9个绒毛）。这组证据支持力度很强，但它支持的是“EC细胞是ACh的有效靶点，且以隐窝EC为主”，还不能单凭这一组图就断言体内ACh一定来自tuft cells。 第二组关键图：Fig.2 与 Fig.3 主要建立‘tuft cells 确实会释放ACh，而且有两种时间模式’。 Fig.2先处理了一个领域里很关键的疑问：tuft cells没有典型神经元那套可兴奋膜和突触小泡机制，它们怎么放ACh？Fig.2c以及 Extended Data Fig.2b 显示，分离的tuft cells几乎没有典型电压门控内向电流，也看不到支持经典兴奋—分泌耦联的证据；但在TRPM5激动剂刺激下仍可出现明显相关电流，说明细胞是活的、且具备TRPM5依赖反应能力。真正关键的是 Fig.2e,f：把ACh传感器细胞贴近单个分离tuft cells后，无论是succinate还是TRPM5激动剂都能诱发ACh信号，而且可被TRPM5拮抗剂NDNA抑制；文中给出的统计包括 DMSO vs succinate，P=0.0166；DMSO vs TRPM5 agonist，P<0.0001。这说明“单个tuft cell自主释放ACh”不是必须依赖周围细胞。Fig.2h,i在类器官中做了更接近组织结构的验证：TRPM5激动剂可诱发crypt内tuft cells附近ACh释放，而succinate在这个体系里效果不明显；结合 Extended Data Fig.3a,b，作者把这一差异解释为 Sucnr1 主要位于绒毛tuft cells。这里的支撑力度较强，尤其对“急性、刺激依赖的ACh释放存在”这一点比较有说服力。 Fig.3则是论文从“能释放”走向“为什么感染后后期更容易出现明显症状”的关键。Fig.3b,c显示，IL-4处理后的类器官上清可激活M1R-GCaMP传感器，而对照、加阿托品或缺失tuft cells的Pou2f3-/-类器官都不行，多个比较均为P<0.0001。这一步支持“2型炎症状态下，ACh释放增加，且来源依赖tuft cells”。更重要的是 Fig.3d–f：IL-4处理类器官周围可检测到持续超过45 min的ACh信号，而且TRPM5抑制剂对这一持续信号影响不显著（P=0.1405，n=7细胞）。也就是说，作者提出的第二阶段并不是“更强的急性释放”，而是机制上不同的、近似持续漏出样释放。这个证据对“两阶段模型”非常关键，支持力度也高；但需要注意，这仍主要是类器官和体外传感体系中的机制证据，距离体内真实感染环境还有一步外推。 第三组关键图：Fig.4 与 Fig.5 前半部分，主要建立‘tuft cell→ACh→EC cell→5-HT’这段在组织和疾病模型中确实成立。 Fig.4是把前面两段拼起来的重要桥梁。在离体小肠组织中，TRPM5激动剂和succinate都能诱导隐窝5-HT信号增加，且阿托品显著压低这一效应（Fig.4a,b，P<0.0001；n为167、196、194、271、173个crypts，不同组具体对应需结合原图确认）。更关键的是遗传学必要性验证：在缺失tuft cells的小鼠中，succinate/TRPM5激动剂不再引发crypt 5-HT释放（Fig.4c，P>0.9999）；在上皮ChAT缺失小鼠中同样消失（Fig.4d，P>0.9999）。这一组图的说服力很强，因为它同时用了药理阻断和基因缺失两条路线，较好地支持了“急性条件下由tuft来源ACh驱动EC释放5-HT”的局部因果链。 Fig.5前半部分则回答：这种串话在2型炎症或寄生虫感染时是否仍然成立，而且是否变成持续状态。IL-25处理4天后，野生型小鼠crypt基线5-HT水平升高，而阿托品、tuft cell缺失或ChAT缺失都可消除这一升高（Fig.5b,c）。其中野生型组比较为P<0.0001；tuft-cell-deficient组P=0.9860；ChAT缺失组P=0.0939。随后在Nippostrongylus brasiliensis感染模型中，感染9天时crypt基线5-HT同样升高，并在tuft cell缺失或ChAT缺失背景下减弱（Fig.5e，P<0.0001；各组crypt数量为495、710、556、543，具体分配仍需结合原图）。这部分证据的重要性在于，它把“类器官里的持续ACh释放”与“体内炎症/感染中的持续5-HT输出”连接起来。严格地说，这仍然是强机制支持，而不是对所有感染相关症状的全面解释。 第四组关键图：Fig.5 后半部分，主要建立‘5-HT输出足以驱动迷走神经和脑干激活’。 这是从上皮信号走向神经环路的关键节点。Fig.5g显示，IL-25诱导后，空肠迷走传入纤维基线放电升高；5-HT3拮抗剂alosetron可部分压低该升高。文中给出的比较包括 saline baseline vs IL-25 baseline，P<0.0001；IL-25 baseline vs IL-25 + alosetron，P=0.0208。Fig.5h进一步显示，上皮ChAT缺失可降低IL-25诱导的神经活动（P<0.0001）。这说明迷走激活主要依赖前面的上皮胆碱—EC—5-HT轴，而不是完全由ACh直接刺激神经末梢造成。加上 Fig.5j,k：IL-25后nTS中的FOS阳性神经元增加，而在阻断EC递质释放的PFTox模型中这一变化消失（P<0.0001）。这一步把“肠上皮信号”连到了“脑干受体区激活”。支撑力度较强，但也要看到，nTS活化仍是神经活动的替代读数，不等于对主观感受的直接测量。 第五组关键图：Fig.6 主要建立‘这条轴与进食抑制有关’，但它证明的是关联中的必要环节，不是唯一环节。 如果说前面几组图是在证明通路存在，Fig.6是在问这条通路有没有行为后果。Fig.6a显示，在IL-25模型中，阻断EC递质释放的PFTox(+)小鼠，进食下降出现得更晚、程度更轻；作者给出的显著性主要体现在第6、7天（P=0.0165和0.0380）。Fig.6b,c则在更生理化的寄生虫感染模型中验证：野生型小鼠在感染后第7–9天进食下降，而tuft cell缺失或上皮ChAT缺失小鼠基本维持正常摄食；例如 WT vs Pou2f3-/- 在第7、8天P<0.0001，Chat相关对照比较在第7、8、9天分别为P=0.0026、0.0002、0.0091。就证据性质而言，这组图强有力支持“tuft cell-ACh-EC轴参与并且对感染后期进食抑制是必要的组成部分之一”。但作者自己也很克制：它并没有证明食欲下降就等同于恶心，也没有证明这是唯一导致少吃的机制。事实上，文中还明确提到感染第1天所有基因型都少吃，提示早期还有其他系统性因素参与。 **如果只挑最关键的几张图来读，我会推荐按‘四跳’来抓：**第一跳看 Fig.1，确认EC是可被ACh驱动的受体端；第二跳看 Fig.2+3，确认tuft cells急性和持续两种ACh释放模式；第三跳看 Fig.4+5c/e，确认这条上皮串话在组织、炎症和感染中都成立；第四跳看 Fig.5g–k 与 Fig.6，确认它最终能碰到迷走神经、nTS和进食行为。论文核心结论并不是由某一张“决定性大图”单独撑起，而是由这些图层层搭桥形成：细胞反应性 → 递质释放来源 → 组织内必要性 → 神经输出 → 行为相关性。 最后也要提醒两点阅读边界。其一，部分图的具体坐标范围、归一化方式和各组样本分配，需要结合原文图版与补充图逐项确认，当前材料中并非所有细节都完整可见。其二，这套图表非常擅长证明“机制链条存在且在小鼠中可操作”，但对“主观不适体验是什么”“人类感染时是否同样按这一路径主导症状”仍只能提供间接启发，不能从图表直接外推为临床定论。 创新点与新增证据 如果说这篇论文的价值在哪里，最直接的一点，是它把过去分散在不同子领域里的几件事真正接成了一条可检验的链条。此前大家已经知道，tuft cells能感知寄生虫相关刺激并参与2型免疫启动，也知道EC细胞能释放5-羟色胺并与感觉神经通讯；但“寄生虫相关上皮信号如何跨细胞接力，最后进入迷走神经并影响进食”这一中间环节并不清楚。这项研究新增的核心证据，就是把tuft cell→ACh→crypt EC cell→5-HT→vagal afferent→nTS→feeding suppression这条路径，用类器官、离体组织、神经记录、基因缺失和感染模型逐级串联起来。它不是只报告某个相关性，而是尽量在每一级都补上“必要性”或“可阻断性”的验证，比如去除tuft cells、删除上皮ChAT、阻断EC递质释放、使用阿托品或5-HT3受体拮抗剂后，通路输出会相应减弱或消失。 第二个比较有分量的新增点，是它对tuft cells如何释放乙酰胆碱给出了比既往更具体的机制框架。领域里原本就知道tuft cells表达ChAT，却缺少经典神经样突触释放装置；这篇论文没有简单把它当作“非典型分泌”一句带过，而是进一步提出并实验区分了两种ACh释放模式：一是寄生虫相关代谢物/ TRPM5激活触发的急性释放，二是2型炎症建立后出现的、持续性的“leak-like”释放。前者短暂、局部，后者更持久，且只有后者更稳定地把5-HT推到足以激活迷走传入并影响摄食的水平。这个“两阶段模型”并不等于已经穷尽体内所有情形，但它确实比过去“感染后肠道发炎，随后不想吃东西”的笼统叙述前进了一步：不仅解释了谁在传信，也解释了为什么早期定植可能相对无症状，而炎症建立后更容易出现持续的生理后果。 第三个创新更偏方法学和证据质量。作者没有只停留在单一系统中观察现象，而是把多种尺度的工具拼接起来：用ACh和5-HT生物传感器去“贴近”单细胞或组织局部测释放；用膜片钳证明tuft cells缺乏典型可兴奋膜特征；用完整隐窝—绒毛结构的成像确认反应主要发生在隐窝EC细胞；再用离体迷走传入记录和脑干FOS染色把信号延伸到神经回路层面。尤其值得一提的是空间信息的加入：作者不仅说“EC细胞会被ACh激活”，还进一步指出更关键的靶细胞是隐窝中的EC细胞，而不是绒毛中的EC细胞；再结合文中对succinate受体在绒毛tuft cells偏表达的观察，提出“数量、距离、时间”共同决定信号是否能跨过神经激活阈值。这种把细胞类型、组织拓扑和时间过程放在一起解释的方式，是本研究相对已有工作更完整的地方。 当然，文章的“创新”主要仍属于机制链条上的重要增量，而不是对临床结论的直接改写。它最有启发性的现实意义，是提示寄生虫相关厌食、胃肠不适样反应，可能并不只是免疫因子或组织损伤的泛化结果，还可能依赖一条上皮细胞之间的旁分泌接力轴。这为未来理解感染期食欲改变、开发干预肠—脑症状的靶点提供了方向。但也要看到，相关证据目前主要来自小鼠与离体系统；至于人类感染中的恶心、腹痛、食欲下降是否由同一通路主导，以及不同寄生虫是否共享这一机制，文中未明确说明，仍需要后续研究补充。 研究局限与待验证问题 这项工作的机制链条做得相当完整，但如果目的是判断“我们目前到底能信到什么程度”，仍然需要把局限看清楚。首先，它的强项和边界其实是同一件事：证据主要来自小鼠、类器官、离体肠组织、传感器细胞、电生理和感染模型，因此对“在这些实验条件下存在一条tuft cell—EC cell—迷走神经的可操作通路”支持较强；但对人类寄生虫感染时真实症状、主观不适体验和临床异质性的解释，仍然只能算机制层面的启发，而不是直接证据。换句话说，目前最稳妥的结论，是这条通路在小鼠小肠中、尤其在2型炎症建立后，可以参与进食抑制；至于它在人类中是否同样占主导、是否适用于不同寄生虫种类、不同肠段、不同炎症强度，论文并没有给出更高等级的人体证据。 从样本量和统计不确定性看，论文在不少关键实验里同时报告了“细胞数/隐窝数/神经纤维数”和“动物数”，这能提高观察密度，但也带来一个阅读时要注意的问题：大量crypt或cell并不等于大量独立生物学重复。比如某些成像实验虽然有上百个隐窝，但往往来自3–5只动物；一些单细胞或膜片钳实验的n只有6–15个细胞；神经记录和行为学的动物数也谈不上特别大。这样的设计对于发现明确、效应较大的机制信号通常够用，但对效应量边界、个体差异、性别差异和较弱亚效应的估计，置信度就没有看上去那么高。文中说明样本量参考了既往经验和技术可行性，而不是系统性的前瞻性效能计算；因此对“阴性结果是否真阴性”尤其要谨慎，比如急性刺激为什么没有显著抑制进食，是确实不存在行为效应，还是实验窗口、剂量和统计功效不足，现阶段不能完全分开。 样本代表性方面，研究聚焦小鼠小肠，重点是空肠和回肠上皮，且很多核心发现依赖特定遗传工具鼠和实验性2型炎症模型。这意味着结论首先适用于“所研究的小肠上皮微环境”，而不是整个胃肠道。结肠、不同小肠节段、不同年龄、不同微生物背景、不同寄生虫负荷下是否仍是同一套主导机制，文中未系统展开。另一个代表性问题是性别：作者纳入了雌雄小鼠，但多数分析并未按性别做系统分层，只有部分自发行为结果显示雌鼠更明显。这提示性别可能不仅影响行为输出，也可能影响上皮信号、免疫放大和神经敏感性；在没有更细致分层前，“雌雄一致”不应被默认成立。 研究设计上，一个需要特别注意的点是，文中大量关键证据来自离体或半离体体系。类器官、贴靠式生物传感器、离体肠片和ex vivo神经记录，非常适合拆解局部细胞通讯，但这些体系也天然弱化了体内循环因素、肠内容物流动、肠道菌群动态、激素和中枢反馈。比如作者提出tuft cells在2型炎症期间存在持续性的“leak-like” ACh释放，这是很有启发性的机制框架，但其证据核心来自IL-4处理类器官和局部传感器读出。它说明在该模型里存在持续ACh信号，却还没有把“分子如何释放、经哪种膜转运或非经典分泌装置实现”真正闭合。也就是说，现阶段可以接受“存在持续释放现象”，但还不能说“持续释放机制已经被完全阐明”。 对照设置总体较充分，但仍有未完全排除的替代解释。作者用Pou2f3缺失去掉tuft cells、用上皮Chat缺失减少上皮ACh来源、用阿托品和5-HT3受体拮抗剂进行药理阻断、再用PFTox阻断EC递质释放，这些都让因果链更可信。不过，Pou2f3缺失并不只是去掉某一个分泌事件，而是整体改变tuft cell相关上皮生态；Villin-Cre驱动的Chat缺失也并非只限于某一种tuft细胞状态。换言之，遗传操作的效应可能既有“这条通路被切断”，也夹杂“组织环境被重塑”的成分。作者已经尽量用多种方法交叉验证，但要说已经精准锁定到“只有tuft细胞ACh的局部旁分泌作用导致后续全部效应”，证据仍未到完全无歧义的程度。 关于混杂因素，感染模型本身尤其需要谨慎解读。作者自己就提到，Nippostrongylus brasiliensis感染后第1天所有基因型小鼠都出现进食下降，这很可能与幼虫迁移、全身应激，甚至用于收集幼虫的鼠粪培养带来的细菌污染有关。也就是说，感染后“少吃”不是一个单一来源的行为终点，而是多种系统因素叠加的结果。论文比较有说服力的地方在于，基因型差异主要出现在第7–9天、即tuft cell增生和2型炎症高峰阶段；但即便如此，也不能排除同时存在炎症因子、肠动力变化、液体分泌、代谢重排、微生物群改变等并行路径共同影响进食。作者在讨论中也明确承认，并不排除ILC2—肠神经通讯或IL-25直接作用中枢等其他通路参与总体症状形成。 观察时长也是一个限制。论文很好地区分了急性阶段和炎症建立阶段，但时间窗仍然主要集中在“短时刺激反应”“IL-25连续给药4天”“寄生虫感染后第9至11天”等几个关键节点。这样足以支持两阶段模型的雏形，却还不足以回答更长程的问题：例如持续ACh释放会不会进一步适应、脱敏或反馈抑制；EC细胞和迷走传入是否会发生可塑性改变；症状消退后这条轴是否迅速恢复；反复感染会不会改变阈值。尤其“两阶段模型”目前更像是一个与数据相符的工作模型，而不是已经被全时程连续监测严格验证的动力学定律。 测量误差和终点解释也要保留分寸。ACh和5-HT的检测大量依赖工程化GRAB传感器、M1R-GCaMP细胞和5-HT3受体HEK293生物传感器，这些工具非常敏感，但它们测到的是局部可检测信号，而不是天然状态下全部递质动态的无偏全貌。传感器表达水平、细胞贴靠距离、局部扩散、洗脱条件和组织完整性都可能影响信号强度。再比如nTS的FOS升高能够支持相关脑干回路被激活，但FOS本身是间接活动标记，不等于完整的功能回路图谱；“与经典恶心回路重叠较少”说明它可能不同于已知细菌毒素相关通路，但还不能据此下结论说它就是一个完全独立、功能单一的新回路。 行为层面的外推尤其需要克制。论文最扎实的行为结论是“进食减少”，而不是“恶心”“腹痛”或“腹部不适”已经被证明。作者做了开放场、自发行为、腹部机械敏感和筑巢等测试，但这些读数并不能等价替代主观内脏感觉；而且部分结果存在性别依赖或不一致。换句话说，目前证据支持这条通路参与感染/2型炎症期间的feeding suppression，并提示其可能与保护性厌恶状态有关；但“少吃”究竟更接近恶心、食欲中枢抑制、能量重分配，还是一种综合性疾病行为，仍需要更高分辨率的行为学和神经环路证据。 最后，机制验证深度还有几处明显未闭环。第一，tuft cells缺乏经典突触囊泡 machinery 的前提下，ACh究竟通过何种分子装置外排，仍是开放问题；论文证明了现象与阶段差异，但没有把执行装置找出来。第二，作者认为持续性ACh释放比急性释放更能把5-HT推到足以驱动迷走神经的阈值，这一解释与数据一致，但“阈值”本身更多是功能推断，而非被直接量化建模。第三，ACh对迷走传入的直接作用并未完全不存在，只是看起来大部分效应经EC—5-HT—5-HT3通路放大，因此“主要通过EC而非直接作用神经”是相对判断，不是绝对排他判断。 综合来看，这篇论文最值得相信的是：作者在小鼠中提出并较强地支持了一条由上皮细胞串话驱动的肠—脑信号轴，且这条轴在2型炎症建立后与进食抑制有关。需要保留的谨慎则包括：它还不是对人类寄生虫症状的直接解释，不是对所有胃肠不适的统一机制，也不是对tuft细胞ACh释放分子机制的终局答案。把它视为一条证据较强、但仍有若干关键环节待更高等级证据补强的工作模型，会是更稳妥的理解方式。 论文来源 Parasites trigger epithelial cell crosstalk to drive gut–brain signalling Nature · 文中未明确说明 DOI: 10.1038/s41586-026-10281-5 专业知识学习推荐 关注我们 ｜ 点击查看目录     《标准类器官培养》不是一篇零散资料的拼接，也不是停留在概念层面的入门科普，而是一套面向真实科研与平台运行场景的系统化付费内容合集。它围绕类器官研究中最关键、也最容易被忽视的核心问题展开：如何把“做出来”进一步推进到“做得稳、做得准、做得可复现、可追溯、可共享”。内容从模型定义、关键变量、统一操作逻辑入手，逐步延伸到建系、扩增、传代、冻存复苏、质量控制、功能评价、数据记录、样本库建设以及转化应用等关键环节，帮助读者建立完整的方法学框架，而不是只记住几个分散步骤。对于实验室负责人，它有助于搭建标准化体系；对于研究生和青年研究者，它能减少试错成本、提升理解深度；对于技术员、平台人员和转化从业者，它提供了更接近实际工作的流程语言和执行路径。更重要的是，这套合集不是为了制造信息焦虑，而是为了沉淀真正能落地、能复用、能持续优化的知识结构。在类器官研究逐渐从经验驱动走向体系驱动的今天，它适合所有希望把实验能力、平台能力和规范化能力一起提升的读者长期订阅、反复查阅。  /  科学技术普及新媒体矩阵  肠道类器官（Organoid Bulletin） 本公众号由AI智能体ORGANOID AGENT驱动赋能，您可以直接与公众号对话，获得最专业的类器官知识指导与信息。      我们致力于发布本领域优质资讯与评述，推送国内外类器官及干细胞相关领域最新研究论文、综述与技术进展。发布科普文章、专家观点评论、行业分析、招聘信息和会议通知。您可以在微信、小红书、百家号、企鹅号、今日头条、知乎和Bilibili关注我们。秉承类器官创新计划组织愿景，我们积极传播科学知识，促进同行交流，推动产业发展，服务国家战略，积极为类器官与干细胞技术发展提供助力。欢迎各位关注、分享、转载、投稿！原创内容欢迎转载，直接私信即可，完全免费授权。内容多来自学术论文或网络公开资源，如有侵权还请联系删除。 编辑部联系邮箱：zj@organoid.ac.cn 欢迎关注更多科学矩阵账号获取更多资讯~ 合作品牌 2026年度 欢迎找到组织      类器官科学与技术创新联盟（Organoid Science and Technology Innovation Alliance，简称 OSTIA），是由中国科学院、北京大学、清华大学、浙江大学、复旦大学等科研院所和高校相关研究团队共同发起的民间公益性学术交流与技术合作平台。  联盟成员主要包括类器官领域的科研人员、企业管理者、技术负责人及高级研究者，致力于推动类器官相关研究、技术开发与产业协同发展。联盟坚持开放、共享、协作、公益的原则，围绕类器官研究与应用中的关键问题，持续促进资源互通、经验交流、方法优化与跨界合作。      加入 OSTIA 后，成员可在较低合作成本下参与类器官资源、研究经验和技术方法的交流共享，并依托肠道类器官及 OSTIA 相关学术传播平台，获得来自行业内不同方向的专业支持与实践参考。联盟鼓励围绕类器官标准化制备、质量评价、检测分析、模型构建及应用转化等关键环节开展协作交流，助力研究工作的规范化、高效化推进。为加强成员之间的互动与协同，联盟已建立“技术研发”“开源公益”“产品服务”等多个专题交流社群，方便成员围绕类器官培养、品系互换、干细胞研究工具、技术优化及实际应用等问题开展及时讨论，促进资源对接与经验共享，并为技术难点提供协同支持。目前，OSTIA 已汇聚来自全国多家科研机构、高校和企业的众多注册成员。联盟持续推动类器官领域的开放合作与生态建设，希望通过跨机构、跨学科、跨产业联动，进一步促进类器官技术创新与行业发展。      此外，OSTIA 还发起了 AI 知识问答、开源类器官分析工具等公益项目，为相关研究提供辅助支持，努力构建开放、共享、包容的类器官创新生态。面向未来，联盟将继续坚持前沿探索与协同创新，积极推动更优技术方案与更高标准体系的形成，为类器官科学研究与产业发展持续贡献力量。 官方网站：www.organoid.ac.cn 联系邮箱：info@isco.ac.cn   组织愿景 1. 共建开放协作的类器官创新生态 搭建面向科研机构、医疗机构与企业的开放共享平台，促进资源互通、技术协作与经验交流，持续降低类器官研究与应用门槛，推动形成开放、包容、共建共享的领域生态。 2. 推动类器官标准与规范建设 推动类器官培养、检测、评价、存储及应用等关键环节的标准化建设，促进相关团体规范、行业共识与技术准则的形成和落地，提升类器官研究与应用的规范性、可重复性和可推广性。 3. 打造具有广泛影响力的学术与资源枢纽 推动建设高质量、可持续连接的类器官资源库、知识库与交流平台，汇聚前沿学术成果、关键技术路线和产业实践经验，提升我国类器官领域的学术影响力与资源整合能力。 4. 驱动多学科融合与关键技术创新 促进类器官与生物材料、智能装备、微流控、人工智能及高端制造等工程技术深度融合，突破规模化制备、功能重建、质量控制与场景适配等关键瓶颈，提升类器官技术创新能力与工程化水平。 5. 强化核心技术自主能力与产业支撑能力 推动国产试剂、仪器设备、分析工具和技术体系的研发与应用，增强类器官研发链条的自主能力，夯实产业基础，提升关键技术领域的支撑能力与发展韧性。 6. 加速类器官技术应用转化与场景落地 面向精准医学、药物研发、毒理评价、再生医学和个体化诊疗等方向，推动类器官技术从实验室研究走向临床前研究与产业应用，促进创新成果转化，提升类器官技术的实际应用价值与社会效益。 加入交流       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中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会. 乳腺癌抗体药物偶联物不良反应管理指南（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(3): 325-344. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20251012-00502. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其发病率持续上升，严重威胁女性健康。近年来，随着分子分型诊疗模式的普及，乳腺癌治疗已进入个体化精准时代。早期乳腺癌以手术为主，结合化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）等综合手段，显著提高了治愈率。然而，对于复发或转移性乳腺癌，尤其是三阴性及人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性等难治性亚型，传统治疗手段疗效有限，患者仍面临预后不佳的挑战。抗体药物偶联物（ADC）作为一种创新的靶向治疗策略，将单克隆抗体的精准靶向性与有效载荷的细胞毒性药物的强大杀伤力相结合，通过靶向化疗的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤，实现了“精准递送、高效杀伤”，是一类相对新颖的具有高度靶向性的抗癌生物制剂。ADC药物在乳腺癌治疗领域取得了突破性进展，如恩美曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗等药物显著延长了HER-2阳性患者的无进展生存时间和总生存时间，为晚期患者提供了重要的治疗选择，显著改善了生存预后，并正在向更前线治疗探索，重塑着乳腺癌的治疗格局。虽然ADC总体上安全性良好，但由于其涉及抗体、细胞毒性制剂、连接子以及偶联过程，导致了ADC不良反应的独特性及其类别内安全谱的异质性。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会根据ADC药物在乳腺癌治疗的研究进展，结合国内外临床实践经验，共同制定了《乳腺癌抗体药物偶联物不良反应管理指南（2025版）》，旨在为临床医护人员提供ADC相关不良反应或不良事件的早期识别、定期评估、及时管理以及随访监测的实践指导。 【关键词】乳腺肿瘤；抗体药物偶联物；不良反应；指南 抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类将具有高度靶向性的单克隆抗体（monoclonal antibody， mAb）通过特定的生化连接子同具有细胞毒性的抗肿瘤药物偶联，从而将抗体的高度选择性与抗肿瘤药物活性合二为一的新型靶向药物，通过“靶向化疗”的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤。ADC发挥抗肿瘤活性的主要途径有2种：一是特异性mAb与靶向的细胞表面抗原结合，被肿瘤细胞内化并由内溶酶体系统处理，有效载荷释放至细胞质，最终经由细胞毒性通路诱导细胞凋亡；二是通过旁观者杀伤效应诱导肿瘤细胞死亡。ADC药物的出现改变了乳腺癌的治疗格局。 临床实践中，ADC药物的使用、患者的筛选、用药的剂量和不良反应的有效管理可能直接影响患者的生活质量及疾病的预后和转归，我国ADC药物的使用已经有了一定的临床实践参考。因此，基于临床研究证据，结合药物的可及性及中国乳腺癌专家的共识度，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会制定了《乳腺癌抗体药物偶联物不良反应管理指南（2025版）》，列出了针对常见或需特别关注的不良反应的管理推荐，旨在为临床医护人员更好地应用和管理ADC药物相关不良反应提供一定的建议和参考。 指南形成方法：（1）指南发起机构与专家组成员：本指南由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会发起并组织，基于循证医学证据、临床实践和专家研讨共同制定；（2）指南工作组与专家组：指南工作组涵盖多学科专家，分为指南指导组、指南编写组和秘书组；所有工作组成员均填写了利益冲突声明表，不存在与本指南的利益冲突；（3）指南使用者与应用目标人群：本指南适用于医疗机构在使用ADC药物治疗乳腺癌过程中的不良反应管理工作，指南使用者为各级医疗机构的临床工作者（包括医师、护师等相关工作人员），指南推荐意见的应用目标人群为乳腺癌患者；（4）证据分级与依据：指南制定工作组根据临床问题，检索了英文数据库（PubMed、Embase 和 Cochrane Library）和中文数据库（中国生物医学文献数据库、中国知网和万方数据知识服务平台），证据检索截止日期为2025年4月30日；参照GRADE证据质量与推荐强度等级（表1）；（5）指南内容制定：指南工作组基于证据评价小组提供的国内外证据和专家意见，结合临床实践，形成该指南内容，并多次召开线上会议进行评议，会后整理形成最终指南。 需要指出的是，本指南仅对ADC药物治疗使用期间出现的不良反应处理提供基本处理原则和建议，临床医护人员需要结合当地的情况、药物的可及性及患者的个体差异等予以多学科、个体化治疗和处理。 一 治疗乳腺癌的ADC简介 目前已有6种ADC药物获得了国家药品监督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）批准，分别为恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine， T-DM1）、维迪西妥单抗（disitamab vedotin， DV）、德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan， T-DXd）、戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan， SG）、芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan， sac-TMT）和德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan， Dato-DXd），详见表2。 二 ADC不良反应的发生机制 大多数ADC治疗的严重或剂量限制性不良反应是由细胞毒性药物和（或）其代谢物介导的。抗原选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等均为ADC相关不良反应的重要决定因素。ADC安全性评估不应仅参考单个组分的已知信息，更应全面衡量各个组分在特定ADC中组合后因药代动力学和组织分布变化等导致的可能的不良反应谱改变。 1. 靶点：靶点的选择性及其在肿瘤内与健康组织中的相对分布是决定药物活性和不良反应的关键因素。ADC的理想靶点为仅表达于肿瘤细胞表面的抗原，但实体瘤表达的抗原常为肿瘤相关性的，而非肿瘤特异性的。因此，ADC类化合物可同时带来针对靶点和非靶点相关不良反应。同时，mAb本身即可介导特定生物学效应，如果经由Fc或甘露糖受体等非特异性或不恰当地结合到正常细胞的目标抗原上，无论有效载荷如何，都可能引起不良反应。 2. 有效载荷：目前大多数ADC的有效载荷为微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂。ADC中使用的大多数有效载荷是强效的，通常在皮摩尔范围内具有细胞毒性，其中DXd活性强于SN-38（伊立替康活性代谢物）约10倍，T030活性强于SN-38约2～3倍。而这种高效力也驱动了大多数ADC治疗时观察到的以有效载荷类别为特征的不良反应。如DM1（美坦辛衍生物）可引起胃肠道反应、血小板减少及中性粒细胞减少，SN-38早期研究常报告中性粒细胞减少。 3. 连接子：连接子本身并不驱动不良反应，但其在血液循环中的稳定性会影响载荷释放。连接子稳定性高，不良反应多表现为靶点相关不良反应；稳定性低的连接子，易在血液循环中提前裂解释放载荷，常表现为更广泛的不良反应谱。 4. 药物抗体比（drug-to-antibody ratio， DAR）：ADC偶联过程决定了实际DAR相对于理论值的差异。ADC药物是由不同DAR值ADC组成的混合物，同一药物中的DAR分布不均一，会增加药物不良反应，降低治疗效果。 三 ADC不良反应管理建议 （一）乳腺癌ADC不良反应的类型及发生率 本指南按照器官系统总结了目前已获得乳腺癌适应证ADC的不良反应，包括常见不良反应和特殊关注的不良反应。其中常见不良反应有输液相关不良反应，血液学相关不良反应如中性粒细胞减少和贫血，心脏不良反应如左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）降低，肝胆系统不良反应如丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase， ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST）升高、胆红素升高，消化道不良反应如恶心、呕吐、腹泻，口腔（黏膜）炎，周围神经病变等；需特殊关注的不良反应包括血小板减少，间质性肺疾病（interstitial lung disease， ILD）/非感染性肺炎，眼部不良反应如干眼症、角膜炎、结膜炎等。各类不良反应的发生率详见表3。 （二）总体原则 1. 不良反应的预防：ADC药物的使用应进行患者筛选，选择适合的患者，相应不良反应的高风险人群应该慎用，避免具有协同损害效应的联合治疗方案。治疗期间应密切关注其引起的不良反应，并积极采取预防和治疗措施。 2. 不良反应的评估与分级：ADC药物治疗期间，按照相应的频率密切监测相关实验室和临床指标的变化。ADC治疗乳腺癌患者中常见或特殊关注的不良反应的分级标准参考美国国立卫生研究院发布的不良事件通用术语标准5.0版（表4）。 3. 不良反应的处理原则：（1）不同的ADC靶点，细胞毒性药物和偶联过程都各有差异，不良反应谱往往也不同。应明确每种ADC药物特殊不良反应的高发人群、发生时间、持续时长及预后转归，加强宣教，加强对高风险患者人群高风险时段的密切关注，及时给予相应处理。中重度不良反应应及时暂停或终止给药或进行剂量调整，详见表5（证据质量：高；推荐强度：强）。（2）对于常见不良反应，通用的调整策略为：①1级大多无需特殊处理；②2级需暂停给药直至不良反应恢复至≤1级，之后按原剂量给药或降低1个剂量水平（若恢复时间＞3周）继续治疗；③3～4级不良反应需暂停给药直至不良反应恢复至≤1级，之后降低1个剂量水平继续治疗；若3周内仍不恢复，应考虑终止治疗。以上为当前已批准ADC剂量调整的大致原则，临床实践中请务必遵照各个药物最新版本说明书进行减量或终止治疗（证据质量：高；推荐强度：强）。（3）对重症患者应及时进行专科会诊，与血液科、消化科、心内科、呼吸科、眼科等多学科专家保持密切合作，制定解决方法，这在临床操作中具有重要意义（证据质量：高；推荐强度：强）。 （三）常见不良反应的管理 1. 输液相关反应 输液相关反应包括超敏反应，是ADC药物常见的不良反应之一，临床症状常表现为潮红、寒战、发热，偶尔会有恶心、呕吐、眩晕、头痛、呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛以及心动过速等。需注意SG可发生严重超敏反应，包括危及生命的速发严重过敏反应。SG给药后24 h内，35%接受治疗的患者发生了超敏反应，其中2%为3～4级。sac-TMT和Dato-DXd的输液相关反应/超敏反应3～4级发生率为0.9%和0.3%，T-DM1、DV和T-DXd研究中未见≥3级输液相关反应/超敏反应的报道（表3）。 输注ADC药物前，应详细询问患者病史，包括过敏史、特应性状态、既往输液相关反应、疾病与伴随治疗史等，如既往发生过输液相关不良反应，可列为高风险患者。建议治疗前配备治疗相关的药物及急救设备，以便立即使用。ADC药物输注时应按照说明书要求的时长进行输注，并密切关注患者是否发生输液相关反应，尤其在首次输注时。一般首次输注采用较长时间输注并密切监测，如可耐受，后续可缩短输注时间和输注后的观察时间。 对于T-DM1和DV可无需预防用药。对于T-DXd建议高风险患者预防性使用抗组胺药（H1或H2受体阻滞剂，如氯雷他定、氯苯那敏、苯海拉明、雷尼替丁等）或糖皮质激素（如地塞米松等）。对于SG和Dato-DXd，可考虑预防性使用退热药（如对乙酰氨基酚等）和抗组胺药，高风险患者加用糖皮质激素。对于sac-TMT，要求每次给药前预防性用药，其中静脉或肌肉给药应在用药前30～60 min，口服给药应在用药前60 min左右；前4次给药，联合使用退热药、抗组胺药H1和H2受体阻滞剂以及糖皮质激素，如前4次给药未发生输液相关反应/超敏反应，从第5次（含）给药开始，除保留退热药和抗组胺药H1受体阻滞剂外，糖皮质激素的用药将由医师酌情决定，但对于高风险患者，建议增加H2受体阻滞剂以及酌情决定给予更高剂量的地塞米松（＞推荐剂量10 mg）。 推荐意见 1 输注前应详细了解病史并配备急救药物和设备；T-DM1与DV无需预防用药；T-DXd建议高风险患者预防使用抗组胺药或糖皮质激素；SG和Dato-DXd建议预防使用退热药和抗组胺药，高风险患者加用糖皮质激素；sac-TMT要求每次给药前预防性用药（证据质量：高；推荐强度：强）。 如果患者出现输液相关反应，应及时减慢输注速率或中断输液，严重者应永久终止治疗，可按照输液相关反应的严重程度进行分级处理。 （1） 1级：对于T-DXd需中断输液，待恢复后重新输注，并密切监测；对于DV应立即中断输液，并采取适当的治疗；对于sac-TMT可按原输注速率继续给药并应密切监测；对于T-DM1、SG和Dato-DXd，需减慢输注速率（如降低50%）并密切监测，若降速后未出现其他反应，后续可恢复初始输注速率。 （2） 2级：需中断输液，待缓解或恢复至≤1级，以50%的速率重新开始输注，且此后所有输注均以降低后的速率进行。对于sac-TMT，如患者经充分预防用药后，或在减慢输注速率后，第2次出现输液相关反应，则应永久停药。对于Dato-DXd，需同时给予支持性治疗（包括抗组胺药、非甾体类抗炎药、麻醉剂、静脉输液等）。 （3） 3级：对于T-DM1和SG，需中断输液（恢复至≤2级后参照前述处理原则）。DV、sac-TMT、T-DXd 和Dato-DXd需永久停药。同时给予紧急治疗，根据临床需要使用抗组胺药、类固醇、肾上腺素、支气管扩张剂、血管升压药、静脉输液或吸氧等。 （4） 4级：永久停药。同时给予紧急治疗，根据临床需要使用抗组胺药、类固醇、肾上腺素、支气管扩张剂、血管升压药、静脉输液或吸氧等。 具体措施可参见ADC治疗输液相关反应的预防和处理流程（图1）。 推荐意见 2 患者出现输液相关反应根据严重程度进行分级处理，及时减慢输注速率或中断输液，严重者应永久终止该治疗（证据质量：高；推荐强度：强）。 2. 血液学不良反应 血液学不良反应是ADC常见的不良反应之一，包括中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症等。严重的血液学不良反应可进一步增加出血或感染的发生。ADC药物治疗前应进行血常规化验，对不符合治疗要求的患者慎重用药，治疗期间定期监测全血细胞计数，必要时采取二级预防。 （1）中性粒细胞减少症：化疗药物诱导中性粒细胞减少症的机制与直接抑制骨髓前体细胞及免疫介导相关。ADC含有化疗药物成分，因此均可引起中性粒细胞减少，不同ADC的有效载荷差异可能是导致中性粒细胞减少发生率不同的重要原因。其中T-DM1的发生率较低约为11%；Dato-DXd、T-DXd和DV的发生率分别为12%、31%～47.6%与49.3%。需特别注意SG和sac-TMT，它们引起的中性粒细胞减少的发生率相对较高，且可发生相对严重、危及生命或致死性中性粒细胞减少症。SG引起的任何级别和≥3级的中性粒细胞减少的发生率分别为64%和49%，其中6%的患者发生了发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia， FN），1.4%的患者发生中性粒细胞减少性结肠炎，至首次发生中性粒细胞减少症的中位时间为16 d。sac-TMT引起的任何级别和≥3级的中性粒细胞减少的发生率分别为67.2%和36.3%（包括0.7%的FN），至首次发生≥3级中性粒细胞减少的中位时间为22 d，恢复至1级的中位时间为4 d。 对于T-DXd建议在开始治疗前和后续每次给药前，以及在治疗期间有临床指征时监测全血细胞计数；可考虑使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor， G-CSF）进行二级预防：若前1个治疗周期中患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少症，则下1个治疗周期可以预防性使用G-CSF。对于SG和sac-TMT，建议在开始治疗前2个月每周进行全血细胞计数检查，后续每次给药前监测全血细胞计数，治疗期间定期监测全血细胞计数。对SG治疗患者可考虑使用G-CSF进行二级预防。此外，研究显示，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）*28等位基因纯合子患者在接受SG治疗时发生中性粒细胞减少症和FN的风险增加，需密切监测此类患者出现的不良反应，根据观察到的不良反应的临床评估、持续时间和严重程度，及时暂停或终止治疗。若治疗期间出现FN，需根据严重并发症发生风险的高低将患者分为低危和高危组。低危患者是指预计严重中性粒细胞减少持续时间≤7 d、无共存疾病、无严重肝肾功能障碍的患者，这类患者发生严重并发症的风险较低。高危患者为预计中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L）持续＞7 d的患者，此外如果FN患者存在持续性共存疾病或严重肝肾功能障碍，无论其中性粒细胞减少持续多久，均认为是高危患者。 推荐意见 3 T-DXd、DV、SG和sac-TMT建议在开始治疗前和治疗期间监测全血细胞计数；T-DXd和SG可考虑使用G-CSF进行二级预防（证据质量：高；推荐强度：强）。 若发生中性粒细胞减少，应根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要暂停用药或按照说明书要求调整用药剂量。 在ADC治疗期间若患者出现FN，需按如下情况进行处理：①对于曾预防性使用长效聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液的患者，不建议额外补充短效重组人粒细胞刺激因子注射液（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor， rhG-CSF）；②对于未预防性使用rhG-CSF的患者，在进行风险评估后如存在并发感染风险因素可考虑治疗性使用rhG-CSF，如不伴有并发感染风险则不推荐治疗性使用G-CSF。 此外，对于FN患者，包括已经接受预防性抗生素治疗的患者，要求在完成血培养等必要检查后（就诊60 min内）立即开始经验性广谱抗生素治疗：①低危患者可在短时观察或短期住院后，在门诊进行口服抗生素治疗。推荐的初始经验性口服抗生素方案包括1种氟喹诺类药物联用1种β-内酰胺类药物。对于粒细胞缺乏超过7 d并有高危因素的患者需要预防性使用抗真菌药物；②对于已经接受氟喹诺酮类的抗生素预防的患者，不应再接受氟喹诺酮类为初始经验性抗生素治疗，而应采用推荐用于高风险患者的一种静脉治疗方案，确保获得充分的抗铜绿假单胞菌活性；③对于高危患者需要长期住院并接受静脉抗生素的治疗，治疗方案可考虑采用广谱抗假单胞菌的β-内酰胺类药物。 推荐意见 4 患者出现FN，需对患者感染风险因素进行评估，根据临床情况考虑使用G-CSF，并在完成血培养等必要检查后（就诊60 min内）立即开始经验性广谱抗生素治疗（证据质量：高；推荐强度：强）。 （2）贫血：肿瘤患者合并贫血，其发生率及严重程度与年龄、肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量及治疗期间是否发生感染等因素有关。此外，ADC中的有效载荷是化疗药物，化疗药物通过直接破坏包括红细胞前体细胞合成在内的造血功能而诱导贫血。红细胞计数下降常出现在中性粒细胞减少和血小板减少之后，因为白细胞和血小板寿命更短，而二者的减少可间接促进贫血的发生。不同ADC的有效载荷差异可能也是导致贫血发生率不同的原因。T-DM1的贫血发生率相对较低约为10%～14%；T-DXd、DV和Dato-DXd次之，发生率分别为19.7%、29.2%和29%～39%。需注意SG和sac-TMT引起的贫血的发生率相对较高，分别为52%和80%。其中≥3级发生率分别为12%和27.7%（表3）。 ADC药物治疗期间也应定期监测血常规，根据贫血的严重程度进行药物使用剂量的调整或停用，并采取相应的治疗。 发生3级贫血时，需要暂停治疗，对于血红蛋白（hemoglobin， Hb）＜60 g/L的患者考虑输血，待恢复至≤2级后维持原剂量给药；发生4级贫血时，需暂停治疗，给予输血，待恢复至≤2级后降低1个剂量水平继续给药。 贫血的治疗方案取决于诸多因素。对于因疾病需立即提升Hb的重度贫血患者，需输注浓缩红细胞，而对于需长期管理的贫血，应根据个体贫血风险评估考虑促红细胞生成素（erythropoietin， EPO）类药物和/或补充铁剂治疗。 输注红细胞或全血是临床治疗肿瘤相关贫血的主要方法，可用于严重贫血（Hb＜60 g/L）或急性出血引发贫血的患者，以及合并有心脏病、慢性肺疾病、脑血管病的无症状性贫血患者。其应用情形可分为下述3类：①无症状且无明显合并症患者：此时适合观察和定期再评价。对于血流动力学稳定的慢性贫血，输血目标是使Hb＞70 g/L；②高危患者：如Hb水平进行性下降且近期进行过强化化疗或放疗，或无症状但有合并症（如心脏病、慢性肺病和脑血管疾病等），可考虑输血，输血目标是根据预防症状及需要维持Hb水平；③有症状患者：如持续性心动过速、呼吸急促、胸痛、劳力性呼吸困难、头晕、晕厥、重度乏力妨碍工作和日常活动等，此时患者应该接受输血。 EPO类药物治疗也是目前治疗肿瘤相关贫血的重要方法。一般EPO启动治疗时机为Hb≤100 g/L，初始方案可采用150 U/kg或10 kU每周3次皮下注射或40 kU每周1次皮下注射/静脉滴注，1个疗程4～6周，停药标准为Hb≥120 g/L。若治疗无反应，需将剂量增加至300 U/kg或20 kU每周3次，或36 kU每周2次，皮下注射，并根据情况补充铁剂以改善疗效。治疗过程中进一步动态监测：若治疗有反应（第8～9周）Hb上升≥10 g/L，则继续当前方案；若化疗期间Hb保持稳定（基线±10 g/L），可酌情再增加EPO剂量；若化疗期间Hb仍然持续下降，则考虑输血（图2）。 在肿瘤或化疗引起的肾衰竭患者中，持续使用EPO会引起功能性缺铁（铁蛋白≤500 μg/L且转铁蛋白饱和度＜50%），影响后续EPO类药物的治疗效果。对于绝对性缺铁患者（铁蛋白≤30 μg/L且转铁蛋白饱和度＜20%），须行补铁治疗，可采用口服或肠道外补充铁剂的方法。 推荐意见 5 发生3～4级贫血时需暂停治疗，并考虑输血，待恢复至≤2级后维持原剂量或降低1个剂量给药；重度贫血患者需输注浓缩红细胞，需长期管理的贫血患者考虑EPO类药物和/或补充铁剂治疗（证据质量：高；推荐强度：强）。 3. 心脏不良反应 心脏不良反应一般临床表现包括因呼吸困难或劳累而导致运动耐量下降以及体液潴留，如下肢或腹部肿胀、躺平困难、体重增加等，也可能无症状或伴其他心脏或非心脏症状。乳腺癌患者接受抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）或抗血管生成治疗时，心血管不良反应源于线粒体、蛋白质功能障碍和细胞收缩性破坏所致的可逆性心脏损伤。曲妥珠单抗阻断HER-2受体二聚化过程中引发了多重信号级联，可导致心肌细胞损伤，其中线粒体功能障碍和细胞能量代谢改变为诱发心肌病的主要驱动因素。 LVEF是衡量左室收缩功能的核心指标。目前ADC治疗乳腺癌患者关于发生心脏不良反应的报道主要为HER-2 ADC药物，而TROP2 ADC暂无报道；目前报道的心脏不良反应主要为LVEF下降和左心室功能障碍。其中T-DM1和T-DXd引起LVEF降低的发生率分别为0.4%～1.8%和1.8%～3.9%，≥3级均为0.4%～0.5%；T-DM1和T-DXd引起左心室功能障碍的发生率分别为2.2%～3.0%和4.6%，≥3级分别为0.4%～0.5%和0.5%；DV相关LVEF降低尚无报道。 开始ADC药物治疗前，特别是抗HER-2 ADC药物治疗前应全面评估患者的个人史、家族史等，评估患者心血管疾病的危险因素。开始HER-2 ADC治疗前应进行常规心脏功能检查，并在治疗期间每3个月评估1次LVEF，对于病情稳定、无症状，且无LVEF下降病史或近期无LVEF下降的患者可延长评估间隔至6个月。 若HER-2 ADC治疗期间发生LVEF下降，应根据LVEF百分比以及相对基线的下降程度进行不同策略的调整。ADC治疗期间发生LVEF下降的处理原则参照图3，其中早期乳腺癌T-DM1管理标准相对严格，当LVEF＜45%时即需停药，45%～50%时需结合相对基线下降程度调整，具体参照说明书。 推荐意见 6 抗HER-2 ADC药物治疗前应全面评估患者心血管疾病的危险因素，开始治疗前及治疗期间每3个月评估1次LVEF，病情稳定者间隔至6个月；治疗期间发生LVEF下降，应根据LVEF百分比以及相对基线的下降程度进行不同策略的调整（证据质量：高；推荐强度：强）。 推荐意见6：抗HER-2 ADC药物治疗前应全面评估患者心血管疾病的危险因素，开始治疗前及治疗期间每3个月评估1次LVEF，病情稳定者间隔至6个月；治疗期间发生LVEF下降，应根据LVEF百分比以及相对基线的下降程度进行不同策略的调整（证据质量：高；推荐强度：强）。 4. 肝胆系统不良反应 靶向治疗引起肝不良反应的一般机制包括：药物对肝细胞的直接损伤（如细胞毒性、胆汁淤积或脂肪变性）、免疫介导的炎症反应、乙肝等病毒的再激活，以及受个体遗传代谢差异影响的特异质反应。总体来讲，HER-2 ADC相对于TROP2 ADC引起的肝不良反应发生率要高，包括AST/ALT升高、胆红素升高，但大多数为轻症，≥3级较少见。T-DM1引起的AST/ALT升高的发生率为55%～98%，≥3级为0.7%～7.5%；DV引起的转氨酶升高发生率为60.5%，3级发生率为2.2%，4级发生率为0.2%；T-DXd引起的AST/ALT升高的发生率为37%～67%，≥3级为0.4%～1.6%；SG、sac-TMT和Dato-DXd引起的AST/ALT升高的发生率大致相当，约为15%～45%，≥3级为0.8%～3%。DV、T-DM1和T-DXd引起的胆红素升高发生率为11.8%～23%，≥3级为0～1.5%；而SG、sac-TMT和Dato-DXd研究中暂未见胆红素升高的报道（表3）。需注意，接受T-DM1治疗的患者在临床试验中观察到了严重的肝不良反应，包括肝脏结节再生性增生和肝功能衰竭及死亡。 在开始ADC药物治疗前及每次给药前，以及治疗期间每4～6周进行定期评估监测肝功能。不建议常规预防性使用肝损伤治疗药物，但对于有高风险因素（如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或存在其他高风险因素等）的患者，可考虑预防性药物使用。 推荐意见 7 开始ADC药物治疗前及每次给药前，以及治疗期间每4～6周进行定期评估监测肝功能；除高风险患者外，不建议常规预防性使用肝损伤治疗药物（证据质量：高；推荐强度：强）。 患者发生肝功能异常时，应排除肝炎病毒感染等。对于T-DM1，一旦确诊肝脏结节再生性增生，或AST/ALT＞3×ULN且伴随总胆红素＞2×ULN（排除其他原因可能引起肝酶和胆红素升高的情况下），须永久停用。 对于AST/ALT升高，按照如下处理：（1） 2级：维持原剂量给药；（2） 3级：暂停给药直至恢复至≤2级，然后降低1个剂量水平进行治疗；（3） 4级：永久停用。对于胆红素升高，按照如下处理：（1）2级：暂停给药直至恢复至≤1级，维持原剂量给药；（2） 3级：暂停给药直至恢复至≤1级，然后降低1个剂量水平进行治疗；（3） 4级：永久停用。 急性药物性肝损伤可考虑使用异甘草酸镁。AST/ALT升高的轻、中度肝细胞损伤型药物性肝损伤，可合理使用甘草酸类水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物，以及国内广泛应用的中成药（如护肝片）。对于胆红素升高的治疗，可考虑一些利胆退黄药物，如熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸以及中成药等。 对药物导致的急性和亚急性肝衰竭成人患者，建议尽早给予静脉注射N⁃乙酰半胱氨酸，用法为50～150 mg/（kg·d）。对药物性急性/亚急性、慢加急性肝衰竭等重症患者，应考虑肝移植治疗。L‐鸟氨酸‐L‐天冬氨酸可能有助于重症或肝衰竭患者的高血氨治疗；人工肝（血浆置换、双重血浆分子吸附系统等）可提高无移植生存率，可作为一种选择。 推荐意见 8 出现肝功能异常应首先排除肝炎病毒感染；出现AST/ALT或胆红素升高4级应永久停用；对药物导致的急性和亚急性肝衰竭，建议尽早给予静脉注射N⁃乙酰半胱氨酸，重症患者应考虑肝移植（证据质量：高；推荐强度：强）。 5. 消化道不良反应 胃肠道黏膜的高增殖指数使其特别容易受到化疗不良反应的影响。靶向治疗独立诱导一系列胃肠道不良反应，当与传统化疗药物合用时，可增强后者诱导的不良反应。ADC药物引起的常见消化道反应主要有恶心、呕吐、腹泻等。 （1）恶心、呕吐：目前治疗乳腺癌的ADC引起的恶心、呕吐相对常见，恶心和呕吐的发生率分别在35.4%～76%和15%～49%之间，T-DXd和SG所致的≥3级恶心/呕吐发生率略高于其他4种ADC（表3）。 预防止吐用药方案应根据药物的致吐风险来制定，对于中致吐风险的药物，建议预防方案为二联方案，即地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂；对于高致吐风险的药物，建议预防方案为三联方案，即地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂或四联方案即奥氮平联合三联方案。T-DXd、SG、Dato-DXd和sac-TMT有高致吐风险（呕吐发生率＞90%，是指在未采取有效止吐预防措施的情况下出现呕吐症状的患者比例），T-DM1和DV有中致吐风险（呕吐发生率在30%～90%）。 除抗肿瘤药物本身的致吐风险外，临床也可针对不同呕吐风险的患者进行个体化处理，患者相关的其他危险因素包括：女性、年龄＜50岁、既往有化疗所致恶心呕吐病史、晕动症史、孕期伴有呕吐、焦虑、在日常生活中无或低酒精摄入等。同时具有4～6种危险因素的患者，即使进行预防性治疗，仍有76%会发生化疗所致恶心呕吐，其风险显著高于不伴有任何高危因素的患者（仅为20%）。详细的预防性止吐方案参见表6。 推荐意见 9 对于中致吐风险的ADC药物，建议预防采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂的二联方案；对高致吐风险的ADC药物建议预防采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂的三联方案或联合奥氮平的四联方案（证据质量：高；推荐强度：强）。 出现3级恶心或3～4级呕吐时，需暂停给药，并在恢复至≤1级时重新开始给药并辅以其他支持性措施。当患者使用 NK1受体拮抗剂、地塞米松和 5-HT3受体拮抗剂三药联合方案仍出现暴发性或难治性恶心/呕吐时，可在原方案基础上增加奥氮平，之后用NK1受体拮抗剂、地塞米松联合奥氮平预防迟发性恶心/呕吐。 推荐意见 10 出现3级恶心或3～4级呕吐时，需暂停给药，并在恢复至≤1级时重新开始给药并辅以其他支持性措施。当患者使用三药联合方案仍出现暴发性或难治性恶心/呕吐时，可在原方案基础上增加奥氮平（证据质量：高；推荐强度：强）。 （2）腹泻：ADC中SG相关的腹泻发生率相对较高，约为59%～63%，其中≥3级为9%～11%，其余几种ADC引起腹泻的发生率为10%～29%，≥3级较少见（表3）。SG相关的任何级别腹泻至发生与持续的中位时间分别为14.0和8.0 d，≥3级分别为15和6 d。 饮食建议避免摄入咖啡和酒精，减少摄入难溶性纤维等。注意接受SG治疗的患者有发生严重腹泻的可能性，应监测并根据需要给予补液和补充电解质。对SG治疗表现出过度的胆碱能反应（例如，腹部绞痛、腹泻、流涎等）的患者，可以在后续治疗时接受适当的预防用药（例如阿托品）。 对于接受SG治疗的患者，如出现3～4级腹泻，应暂停治疗直至恢复至≤1级，并降低后续治疗剂量。发生腹泻时，可按照如下原则进行治疗：①1级或2级腹泻且无其他并发症状或体征的患者：可采用口服补液和洛哌丁胺进行保守治疗。洛哌丁胺的推荐剂量为起始服用4 mg，以后每次腹泻或每2～4 h服用2 mg，每日最大剂量16 mg。②1级或2级腹泻患者伴有任一危险因素（中度至重度痉挛、≥2级的恶心或呕吐、发热、败血症、中性粒细胞减少、消化道出血或脱水），或发生3～4级腹泻患者：应住院进一步评估并密切监测生命体征；入院后及时评估感染原因，进行粪便检验（包括隐血、白细胞、艰难梭菌、沙门氏菌、大肠埃希菌、弯曲杆菌等感染性结肠炎的病原评估）、血常规以及电解质检查等。治疗措施包括静脉补液，可输注维持型基础糖电解质液如葡萄糖氯化钠注射液、混合糖电解质注射液等。腹泻严重的患者对于洛哌丁胺等阿片类药物可能效果不佳，应及时使用奥曲肽，起始剂量为100～150 μg 皮下注射3次/d，或静脉注射25~50 μg/h。如患者严重脱水，剂量应逐渐增加至500 μg皮下注射3次/d，直至腹泻得到控制，必要时使用抗生素（如喹诺酮类）。针对伴肠痉挛的患者，使用抗胆碱能药物（如阿托品、消旋山莨菪碱、东莨菪碱等）能有效缓解症状。 推荐意见 11 饮食建议避免摄入咖啡和酒精，减少摄入难溶性纤维等。应监测接受SG治疗的患者，并根据需要给予液体和电解质，对SG治疗表现出过度的胆碱能反应的患者，可考虑预防使用阿托品；如出现3～4级腹泻，应暂停治疗直至恢复至≤1级，并降低后续治疗剂量（证据质量：高；推荐强度：强）。 6. 口腔黏膜炎 恶性肿瘤的治疗过程中，口腔黏膜炎是常见的并发症，其发生与化疗、分子靶向治疗、放疗及患者自身的危险因素有关。口腔黏膜炎主要表现为口腔黏膜上皮炎症性和/或溃疡性病变。通常化疗开始后4～7 d内发生口腔黏膜炎，10～14 d时达到高峰。口腔黏膜炎是TROP2 ADC常见的靶毒性，SG、sac-TMT和Dato-DXd引起口腔黏膜炎的发生率分别为17%、54.6%和60.3%，其中≥3级分别为2%、10.8%和7.7%；HER-2 ADC引起口腔黏膜炎的发生率相对较低，而且绝大多数为轻症（表3）。 医师需给予足够的重视，进行患者预防教育，保持良好的口腔卫生，建议患者每天使用软毛牙刷刷牙和牙线清洁。避免饮酒（包括含酒精饮料和漱口水）和吸食烟草，避免可能导致黏膜损伤的粗糙和酸性食物。对于接受TROP2 ADC治疗的患者，建议每日使用惰性无酒精漱口水含漱，一旦患者出现口腔黏膜炎的相关症状，则建议使用含皮质类固醇的漱口水（如0.1 mg/ml的地塞米松口服液每日4次或含类固醇漱口液的相似方案），必要时可添加局部麻醉药物（如利多卡因），根据需要还可考虑给予黏膜保护剂、口腔护理液、抗感染等治疗。在整个输注过程中，可考虑让患者将冰块或冰水含在口中。 如果患者发生了口腔黏膜炎，根据不良反应的严重程度，按照说明书要求延迟给药、降低剂量或永久停用。总体原则参照表7。 推荐意见 12 加强患者预防教育，保持良好口腔卫生。对于接受TROP2 ADC治疗的患者，建议每日使用惰性无酒精漱口水含漱，一旦出现口腔黏膜炎的相关症状，则建议使用含皮质类固醇的漱口水，必要时可添加局部麻醉药物，根据需要还可考虑给予黏膜保护剂、口腔护理液、抗感染等治疗。根据发生口腔黏膜炎的严重程度，延迟给药、降低剂量或永久停用（证据质量：中；推荐强度：强）。 对于发生≥3级口腔黏膜炎的患者，可采用下列治疗：（1）口腔护理液：推荐采用苄达明口腔漱液/氯己定含漱液等；（2）糖皮质激素：将含有地塞米松的凝胶用于病变处，促进溃疡愈合；或建议患者每日使用含类固醇的漱口液（如0.1 mg/ml的地塞米松口服液每日4次或含类固醇漱口液的相似方案）。在没有预防性使用含类固醇的漱口液的情况下，建议根据当地指南使用温和的漱口液（如使用不含酒精和/或含碳酸氢盐的漱口液）。（3）镇痛剂：将含有镇痛剂（利多卡因，普鲁卡因等）的溶液或凝胶喷涂于溃疡处，以缓解症状；（4）黏膜保护剂：使用益普舒、利膜平、欧柏宁等黏膜保护剂保护黏膜，促进愈合；（5）促黏膜修复：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、贝复济、金因肽等；（6）抗感染：防治细菌或真菌感染，可局部使用抗生素类漱口液，如新唑漱口液、制霉菌素片联合碳酸氢钠溶液等。 7. 神经系统 周围神经病变是ADC药物常见的不良反应之一，包括周围神经细胞和纤维病变，临床表现及其严重程度与广泛的病理变化有关，可累及运动、感觉和自主神经纤维。周围神经病变并不都是可逆的，常见的症状包括麻木（感觉迟钝）和感觉异常，还可伴有疼痛、虚弱和深部肌腱反射的丧失。有研究显示，周围神经病变症状多在第3周期出现。T-DM1相关周围神经病变的机制可能为DM1诱导的轴突退化，发生率为21%～28%，其中≥3级为1.6%～2.2%。DV、T-DXd和SG引起的周围神经病变发生率在9.6%～24%，以1～2级为主。sac-TMT和Dato-DXd治疗发生周围神经病变的比例非常低或未见报道。 接受T-DM1治疗的患者，建议对患者的神经不良反应体征/症状进行实时临床监测。为预防患者发生≥3级周围神经病变，可使用加压手套或冰手套降低发生率，使用地塞米松进行预处理可减少神经病变的发生。 发生3～4级周围神经病变的患者应暂时中止治疗，直至症状缓解至≤2级。当患者发生≥3级周围神经病变时，可考虑给予B族维生素（如甲钴胺等）营养神经，若有痛性周围神经病变可考虑度洛西汀。 推荐意见 13 接受T-DM1治疗的患者，建议对患者的神经不良反应体征/症状进行实时临床监测；发生3～4级周围神经病变的患者应暂时中止治疗，直至症状缓解至≤2级。当患者发生≥3级周围神经病变时，可考虑给予B族维生素营养神经，若有痛性周围神经病变可考虑度洛西汀（证据质量：高；推荐强度：强）。 （四）特殊关注不良反应的管理 1. 血小板减少症：细胞毒载荷可对血小板生成的各个环节产生影响，包括抑制造血干细胞和巨核系祖细胞增殖，使血小板减少。另外，血小板减少症的发生也可能由其他的机制引起，如ADC药物结构中的抗体与Fcγ受体ⅡA结合后，内化释放载荷，进而影响血小板前驱细胞的增殖与分化；临床上，ADC药物诱导的血小板减少严重程度与出血风险之间的相关性尚不明确，出血风险取决于血小板下降幅度、最低计数的持续时间、血小板的功能以及其他因素。需注意接受T-DM1和sac-TMT治疗的患者血小板减少症的发生率和严重程度相对较高，≥3级血小板减少症的发生率常可达到或超过10%。 建议接受T-DM1和sac-TMT治疗的患者在每次给药前监测血小板计数，对于出现血小板减少和正在接受抗凝治疗的患者，应予以密切监测。同时，进行患者教育，避免出血。 对于T-DM1，若血小板计数减少达到≥3级，应暂停给药，直至血小板计数恢复至1级，以原剂量或降低1个剂量后续给药。对于sac-TMT，发生3级血小板计数减少，如首次出现，则暂停给药待不良反应恢复至≤2级，如7 d内恢复至≤2级则按原剂量给药，如＞7 d后恢复至≤2级则根据患者状态判断维持原剂量或降低1个剂量给药；如再次出现，暂停给药待不良反应恢复至≤2级并降低1个剂量给药。sac-TMT发生4级血小板计数降低，如首次出现，暂停给药待不良反应恢复至≤2级，降低1个剂量给药或永久停药；再次出现则永久停药。 出现ADC治疗相关血小板减少，可按照严重程度以及是否出血进行分级治疗：（1）如有出血，根据血小板下降程度输注血小板，或加用重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin， rhTPO）或重组人白细胞介素-11（recombinant human interleukin-11， rhIL-11），疗效不佳或不耐受的患者，可考虑使用血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist， TPO‑RAs；如海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗米司亭等）；（2）如无出血，且血小板计数（75~100）×109/L，则密切观察血小板及出血情况；如无出血且血小板计数（10~75）×109/L，可使用rhTPO或rhIL-11，疗效不佳或不耐受者可使用TPO‑RAs；如无出血且血小板计数＜10×109/L，需预防性输注血小板，或加用rhTPO或rhIL-11，疗效不佳或不耐受者可使用TPO‑RAs（图4）。 推荐意见 14 建议接受T-DM1和sac-TMT治疗的患者在每次给药前监测血小板计数，出现血小板减少可根据严重程度进行分级处理，暂停给药待毒性恢复后按原剂量给药或降低剂量给药，严重者永久停药；同时按照严重程度以及是否出血进行分级治疗，输注血小板或加用rhTPO/rhIL-11，疗效不佳或不耐受者可使用TPO‑RAs（证据质量：高；推荐强度：强）。 2. 肺部不良反应：间质性肺疾病（interstitial lung disease， ILD）即弥漫性肺实质性疾病，是一组由各种原因导致肺部炎症和（或）纤维化的异质性疾病，实际的发病顺序包括一系列的炎症和纤维化。ILD不仅破坏间质床，还改变实质（肺泡、肺泡管和细支气管），并发症包括缺氧恶化、心血管疾病、肺高压以及感染。药物诱导为ILD的已知病因之一，目前ADC治疗引起ILD的可能机制为肺泡巨噬细胞通过其Fcγ受体以非特异性方式摄取ADC，随后ADC的细胞毒性负荷从巨噬细胞释放到肺组织中，并引发细胞因子介导的肺损伤。 ILD最常报告的症状为逐渐出现呼吸困难，但有时咳嗽为唯一主诉。胸膜炎性胸痛、咯血比较罕见。患者可以完全无症状，但伴影像学异常。双肺底湿啰音为典型体征，但不一定每次查体时都能发现典型特征。全血细胞检查可提示嗜酸性粒细胞增多；X线检查最为常见的特征为网状阴影，也可见结节状或混合状。高分辨率计算机断层扫描（high resolution computed tomography， HRCT）典型改变主要累及胸膜下和基底膜，表现为网状、蜂窝状伴或不伴牵拉性支气管扩张。 在乳腺癌治疗的ADC中，T-DXd在任何级别的ILD发生率为12.7%，3～4级为0.9%，用药至首次ILD发作的中位时间为176 d，持续中位时间为56.5 d；在TROPION-Breast01研究中，Dato-DXd任何级别ILD/肺炎的发生率为4.2%，3～4级为0.5%，用药至首次ILD发作的中位时间为3.5个月。T-DM1研究中报道的肺炎发生率为0.8%～1.2%。DV、SG和sac-TMT目前研究中暂无ILD报道（表3）。 建议高风险患者（如有肺部疾病既往史）谨慎使用T-DXd和Dato-DXd。在开始T-DXd和Dato-DXd治疗后应监测患者是否出现ILD/非感染性肺炎的症状和体征，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新发的或加重的呼吸系统症状时，立即报告；此外，建议每次随访时进行问询和体格检查，并定期进行HRCT检查（建议至少每12周进行1次，对于高风险人群，建议每6～9周进行1次），以检查是否出现以下表现：（1）可能与ILD一致的影像学变化；（2）急性出现新发或恶化的肺部症状/体征，如呼吸困难、咳嗽、发热或血氧饱和度下降等。监测过程中需及时发现ILD/非感染性肺炎的证据，必要时应考虑请呼吸科或肺科医师会诊。 推荐意见 15 建议高风险患者谨慎使用T-DXd和Dato-DXd。在开始T-DXd和Dato-DXd治疗后应密切监测ILD/非感染性肺炎的症状和体征；建议每次随访时进行问询和体格检查，并定期进行HRCT检查；监测过程中需及时发现ILD/非感染性肺炎的证据，必要时应考虑请呼吸科或肺科医师会诊（证据质量：高；推荐强度：强）。 对于T-DM1、SG和sac-TMT，建议一旦诊断为ILD/非感染性肺炎的患者永久终止该治疗。对于T-DXd和Dato-DXd，可按照ILD/非感染性肺炎的严重程度进行分级处理：（1） 1级：可暂停该ADC治疗直至恢复至0级，并在2～7 d内密切监测临床症状和血氧饱和度；根据临床需求进行影像学随访，可考虑使用全身性类固醇治疗直至病情好转，然后在≥4周内逐渐减量。（2） 2级：需永久停止该ADC治疗，并立即开始全身性类固醇治疗≥14 d，或直至临床症状和影像学结果完全缓解，然后在≥4周内逐渐减量；每3～5 d监测临床症状/体征和血氧饱和度，并根据临床需求重复进行影像学检查。如5 d内病情恶化或无改善，则考虑增加类固醇剂量或改用静脉注射，并根据临床情况升级治疗方案，需重新考虑针对其他病因进一步检查。（3） 3～4级：需永久停止该ADC治疗并住院治疗，立即开始高剂量糖皮质激素治疗≥14 d，或直至临床症状和影像学结果完全缓解，然后在≥4周内逐渐减量；密切监测临床症状/体征和血氧饱和度，并根据临床需要进行无创或有创机械通气，以及重复进行影像学检查；如3～5 d内病情仍未见改善，考虑除激素外的其他疗法（如免疫抑制剂、针对病因的拮抗剂、抗纤维化治疗、传统中药疗法以及其他支持治疗等），需重新考虑针对其他病因进一步检查。具体治疗措施可参见ADC治疗相关ILD/非感染性肺炎的临床管理流程图（图5）。 推荐意见 16 对于T-DM1、SG和sac-TMT，建议一旦诊断为ILD/非感染性肺炎的患者永久终止该治疗。对于T-DXd和Dato-DXd，可按照ILD/非感染性肺炎的严重程度进行分级处理，对于出现2级及以上者需永久停止该ADC治疗，并立即开始全身性类固醇治疗；同时密切监测临床症状/体征和血氧饱和度，并根据临床需求重复进行影像学检查，无改善者根据临床情况升级治疗方案（证据质量：高；推荐强度：强）。 3. 眼部不良反应：研究显示，眼部不良反应通常发生于≥2个治疗周期后，累及眼表，包括角膜炎、干眼症、角膜小囊或沉积物、结膜炎等。患者最常见症状为视力模糊，其次为视力下降和复视。ADC用于肿瘤治疗时报告的眼部不良事件种类繁多，不良反应机制和发病机制尚不明确，靶点与非靶点相关效应均可能是其诱因。HER-2表达于角膜上皮，在促进角膜缘干细胞增殖和上皮伤口愈合中发挥重要作用，因此，对HER-2的抑制可能导致角膜和眼表不良反应。T-DM1和T-DXd引起的干眼症的发生率约为3.9%～11%，基本上为1～2级；T-DM1还报告引起结膜炎，发生率为3.5%～3.9%，全部为1～2级。需注意Dato-DXd在临床试验中可引起干眼症、结膜炎和角膜炎，发生率分别为27%、9.4%和24%，其中≥3级分别为0.8%、0.3%和1.1%。其他乳腺癌治疗ADC药物尚未报告角膜炎，Dato-DXd诱发角膜炎的机制尚未明确，但角膜中TROP2表达可能介导药物在角膜上皮细胞的“靶向非肿瘤摄取”。 对于接受Dato-DXd治疗的患者，建议患者每日滴用不含防腐剂的人工泪液（每日4次，根据临床需要可增至每日8次）进行预防治疗，除人工泪液外的眼科药物（如局部皮质类固醇）的使用需由眼科医师（或在无眼科医师的情况下由验光师）酌情决定是否用于预防。建议患者避免使用隐形眼镜，除非得到眼科护理专业人员的指导。如果患者出现任何可能提示角膜炎的新发或恶化的眼部症状和体征，需立即转诊患者，使其接受适当的眼科评估（包括视力测试、裂隙灯检查、眼压测量、眼底镜检查和荧光素染色检查。对于任何眼部症状，包括但不限于干眼症、视力下降或模糊、异物感、畏光、流泪、疼痛和眼睛发红，均需考虑进行眼科评估）。 如患者确诊发生眼部不良反应，尤其是角膜炎，按照如下不良反应分级进行处理：（1） 1级：考虑/建议进行眼科评估，维持原剂量给药；（2） 2级：必须进行眼科评估，延迟给药直至恢复至≤1级，后续维持原剂量给药；（3） 3级：必须进行眼科评估，延迟给药直至恢复至≤1级，后续降低1个剂量给药；（4） 4级：必须进行眼科评估，永久停用。 推荐意见 17 对于接受Dato-DXd治疗的患者，建议每日滴用不含防腐剂的人工泪液进行预防治疗，避免使用隐形眼镜；如出现任何可能提示角膜炎的新发或恶化的眼部症状和体征，需立即转诊患者并接受适当的眼科评估；如确诊发生眼部不良反应，尤其是角膜炎，根据不良反应严重程度进行分级处理（证据质量：高；推荐强度：强）。 四 总结 ADC为肿瘤治疗药物中研发进展迅速的类别之一。目前超过100种ADC药物处于研发的不同阶段，同时数百个临床研究正在进行。ADC通常耐受性良好，但也存在一些可预测的不良反应，以及需要仔细处理的医学问题，应做到早期发现、精准评估、及时干预。此外，不同ADC具有不同的安全性特征，分别有需要特殊关注的不良反应，如T-DM1和sac-TMT相关的血小板减少，T-DXd和Dato-DXd相关的ILD，SG相关的中性粒细胞减少与腹泻，Dato-DXd相关的角膜炎等。生物技术日新月异的发展促进了细胞毒素和连接子的优化选择，新一代ADC的有效性大大增强，但风险/获益比依然是临床决策时必须衡量的因素。临床医师需全面了解不同ADC的安全性及其管理措施，为患者选择最适合的治疗方案。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://mall.11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 殷宝侠 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 白俊文（内蒙古医科大学附属医院甲乳外科） 陈文艳（南昌市第三医院乳腺内科） 陈占红（中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺内科） 范照青（北京大学肿瘤医院乳腺癌预防治疗中心） 傅佩芬（浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科） 韩兴华（中国科学技术大学附属第一医院肿瘤内科） 胡海（浙江省肿瘤医院乳腺内科） 黄元夕（哈医大附属肿瘤医院乳腺外科） 孔令泉（重庆医科大学附属第一医院乳腺外科） 李慧慧（山东第一医科大学附属肿瘤医院乳腺内科） 李曼（大连医科大学附属第二医院乳腺内科） 林颖（中山大学附属第一医院乳腺外科） 刘强（中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心） 刘晓安（江苏省人民医院乳腺外科） 吕铮（吉林大学第一医院肿瘤内科） 马力（河北医科大学第四医院乳腺中心） 欧阳取长（湖南省肿瘤医院乳腺内科） 宋东（吉林大学第一医院乳腺外科） 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