Those prospective parturients that express that they may want an epidural labour analgesia for their delivery will be informed about the possibility to choose between a pump driven epidural or midwife administered intermittent boluses.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

Helsinki University Central Hospital

CTRI/2024/10/075023 / Not yet recruitingN/AIIT

Analgesic efficacy of wound infiltration with fentanyl or bupivacaine or bupivacaine with fentanyl in arthroscopic anterior cruciate ligament reconstructive surgery: A double blind randomized control trial - NIL

开始日期2024-10-20

申办/合作机构-

CTRI/2024/10/074926 / Not yet recruitingN/AIIT

To compare the efficacy of intravenous ketamine, fentanyl and dexmedetomidine infusions on hemodynamic control and overall outcome in paediatric infraumbilical surgeries: prospective randomized controlled study - Nil

开始日期2024-10-16

申办/合作机构-

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2024-11-06·Cureus

Effective Pain Management of Postherpetic Neuralgia Using a Combination of Analgesics and Conservative Measures

Article

作者: Fukumoto, Shintaro ; Tsubaki, Takayoshi ; Kodaka, Erina ; Kodama, Maiko ; Takano, Chihaya ; Kitano, Yuhei ; Hirono, Yasuo ; Iino, Shiro

Postherpetic neuralgia (PHN) is characterized by persistent pain following the resolution of a herpes zoster rash. PHN is often resistant to treatment and can significantly reduce the patient's quality of life. Effective symptom relief is crucial and various treatments, including pharmacotherapy, have been attempted. Given that symptoms can persist for a prolonged period, they can substantially affect the physical and mental well-being of the patients. A 73-year-old man developed herpes zoster while undergoing treatment for a head angiosarcoma. Despite the resolution of the rash, the pain persisted, leading to the diagnosis of PHN. Treatment was initiated with a range of medications, including mecobalamin, pregabalin, and a combination of tramadol and acetaminophen, along with general pain relievers standardized as WHO Step 1 medications, which include acetaminophen and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). However, achieving adequate pain control is challenging and results in frequent hospitalizations. Due to the patient's depression and the concurrent use of a selective serotonin reuptake inhibitor, duloxetine hydrochloride could not be prescribed. Instead, opioid therapy with continuous fentanyl citrate infusion was initiated. Eventually, the treatment was switched to oxycodone hydrochloride, which successfully stabilized the patient's symptoms. The use of conservative measures such as hot compresses also contributes to symptom relief. Alleviating pain symptoms using a combination of pharmacotherapeutic and non-pharmacological treatments is extremely important.

2024-01-01·Reproduction in Domestic Animals

Evaluation of pharmacological alternatives to reduce the pain and discomfort produced by electroejaculation in rams

Article

作者: Green, Renata Elisa ; Nichi, Marcílio ; da Silva, Mariana Karla Francolino ; Oba, Eunice ; Crespilho, André Maciel ; de Freitas, Douglas Anderson ; de Almeida Gélio, Leonardo

AbstractElectroejaculation (EE) represents the main technique for semen collection from domestic and wild animals independently of libido. However, the technique is associated with intense involuntary muscle contractions, vocalization, ataxia and lying down, caused by the electric stimulation of the nerves in the caudal epigastric region. These clinical manifestations represent important indicators of discomfort. In this context, the objective of this study was to evaluate two protocols of local anaesthetic blockade and two anatomical access for pharmacological desensitization of the caudal epigastric innervation as alternatives to promote comfort and reduce stress associated with EE in rams. For the study, four clinically healthy Dorper rams were selected. All animals were subjected to a design consisting of five semen collection treatments (n = 3 collections per treatment): T1—control, conventional EE without local anaesthetic blockade; T2, EE with ventral blockade (VB) of epigastric innervation using lidocaine hydrochloride 2%; T3, EE with VB of epigastric innervation using a combination of lidocaine hydrochloride 2% and fentanyl citrate; T4, EE with blockade of epigastric innervation through the perineal access using lidocaine hydrochloride 2%; T5, EE with blockade of epigastric innervation through the perineal access using a combination of lidocaine hydrochloride and fentanyl citrate. Seminal samples resulting from EE were subjectively evaluated for sperm motility and concentration, vigour and volume. Additionally, blood serum samples were collected for quantification of cortisol and creatine kinase (CK) enzyme. Assessments of stress and discomfort were conducted by measuring blood pressure, heart rate (HR) and respiratory rate (RR), as well as observing involuntary muscle contractions, ataxia and animal vocalization. No variations in blood pressure, sperm motility, vigour, CK, and cortisol were observed among the treatments. Individual variations were observed for the occurrence of vocalization (p = .0066), but there were no differences between the groups. Anaesthetic blockades conducted using the combination of lidocaine and fentanyl resulted in a lower incidence of ataxia during EE (p < .0001). It is concluded that the combination of fentanyl citrate and lidocaine hydrochloride results in less discomfort for animals undergoing EE, regardless of the anatomical access used for local anaesthetic blockades.

2023-12-01·Heliyon

Clinical and pharmacokinetics overview of intranasal administration of fentanyl

Review

作者: Mehrpour, Omid ; Nakhaee, Samaneh ; Saeedi, Farhad

Due to the presence of large surfaces and high blood supply, drug delivery through the nasal route of administration is the appropriate route to administrate drugs with rapid onsets of action. Bypassing first-pass metabolism can increase drug bioavailability. The physicochemical properties of fentanyl led to a need to develop formulations for delivery by multiple routes. Several approved inter-nasal fentanyl products in Europe and the USA have been used in prehospital and emergency departments to treat chronic cancer pain and used to treat severe acute abdominal and flank pain. Analgesia durations and onsets were not significantly different between intranasal and intravenous fentanyl in patients with cancer breakthrough pain and were well-tolerated in the long term. Intranasal Fentanyl (INF) at a 50 μg/ml concentration decreased renal colic pain to the lowest level in 30 min. Possible adverse effects specific to INF are epistaxis, nasal wall ulcer, rhinorrhea, throat irritation, dysgeusia, nausea, and vomiting. However, there is limited available literature about the serious adverse effects of INF in adults and children. Intranasal Fentanyl Spray (INFS) results in significantly higher plasma concentrations and has a lower T_max than oral transmucosal formulation, and the bioavailability of fentanyl in intranasal formulations is very high (89 %), particularly in pectin-containing formulations such as PecFent and Lazanda.

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2024-10-25

·药研

CDE老师文章｜化学药品口颊膜剂的开发与评价探讨

（点击图片查看详情）摘要:口颊膜系指粘贴于口腔,经黏膜吸收后起全身作用的膜剂。口颊膜作为口腔黏膜给药的代表性剂型之一,具有起效快、避免药物胃肠道降解和肝脏首过效应、提高患者依从性等优势。结合近年来国内外口颊膜药物的开发和上市情况,对口颊膜处方工艺、质量研究和控制等方面进行了探讨。希望能够助力现阶段对此类产品的开发和评价,助推有临床价值的高质量口颊膜产品获批上市。膜剂根据给药部位不同,可分为口用膜、眼用膜、阴道膜等。其中口用膜可分为口溶膜、口颊膜、舌下膜和口腔贴膜。口颊膜系指粘贴于口腔,经黏膜吸收后起全身作用的膜剂[１] 。口颊膜是口腔黏膜给药系统的代表性剂型之一,目前全球已批准上市数个口颊膜产品,国内也有数个口颊膜产品开发和申报。本文对口颊膜类药物的基本情况进行介绍,结合审评工作,对口颊膜处方工艺开发、质量控制等方面进行探讨,希望为此类产品的开发和评价提供借鉴。１　基本情况１.１　定义、特点和分类　 2023年3月国家药典委员会对«中国药典»丸剂和膜剂通则修订草案公开征求意见[１] ,进一步将膜剂进行分类,膜剂根据给药部位不同,可分为口用膜、眼用膜、阴道膜等。其中口用膜可分为口溶膜、口颊膜、舌下膜和口腔贴膜。其中指出口颊膜系指粘贴于口腔,经黏膜吸收后起全身作用的膜剂;口颊膜应具有一定的黏附性;应进行溶出度或释放度检查。«欧洲药典»黏膜黏附制剂收载了口颊膜,其通常含有亲水聚合物,与唾液沾湿后会产生粘在口腔黏膜上的水凝胶;口颊膜可溶解,由单层或多层材料组成。«美国药典»指出口腔膜是将药物递送至口腔或将药物递送至胃肠道以供吸收。其中口颊膜可促进近端黏膜的吸收,避免胃肠道代谢或降解,并快速起效。与传统口服给药剂型相比,口颊膜具有自身的特点。其优点包括药物起效较快;便于携带、易于使用、剂量准确;通常可避免与胃肠道等可能引起药物降解的酸性环境接触,避免肝脏的首过效应;不需要吞咽或咀嚼、对有吞咽困难的儿童和老年人有良好的患者依从性[２] 。其局限性包括唾液的分泌会影响药物的吸收,有部分药物可能会被吞咽;服药时通常限制饮食饮水(与低ｐＨ液体同服可能会导致最大血药浓度和生物利用度下降[３] );活性成分本身的味道、刺激性可能会对口感产生的影响;药物的分子量、解离度、脂溶性和水溶性等理化性质会影响药物穿透口腔黏膜的难易程度;载药量(一般小于２０ｍｇ[４] )有一定限制等。口颊膜按照释放机理,通常分为３类[５] ,具体见图１。Ⅰ型:单层多向释药,吞咽时会造成部分药物进入胃肠道。此类口颊膜可能有胃肠道和黏膜两种吸收途径,开发此类产品时建议根据药物生物学特性谨慎考虑。Ⅱ型:双层结构,药物位于黏附层中,在黏附层的顶部叠加不透水的背衬层,防止药物从顶表面流失到口腔中。Ⅲ型:双层单向释药,药物仅从靠近颊黏膜的一侧释放,除了与口腔黏膜接触的一面外,其他每一面均被覆盖,药物损失最小化。１.２　国内外开发和上市情况美国批准上市５款可用于口颊黏膜的膜剂[６] ,具体见表１。其中３个为口颊膜,且均为Ⅱ型双层口颊膜。双层口颊膜包含背衬层和黏附层,药物位于黏附层中,通过口颊的黏膜进行吸收,背衬层防止黏附层的药物在唾液中溶解。国内目前有盐酸多塞平口颊膜和盐酸帕洛诺司琼口颊膜,按２.２类批准临床试验,尚无口颊膜类产品上市。药品出海东南亚、WHO、EU及TGA全流程指导（苏州）２　药学开发与评价关注点２.１　处方开发　典型的口颊膜处方通常包括药物活性成分、成膜材料、增塑剂、渗透促进剂、矫味剂等。不同于传统口溶膜,口颊膜多设计为双层膜,其处方由含药层和背衬层组成。含药层应具有黏膜黏附性,延长药物在口腔黏膜的停留时间,增加药物的黏膜吸收;背衬层起阻隔和屏蔽的作用,减少由于唾液冲洗和吞咽引起的药物损失,以实现药物向口腔黏膜的单向释放。表2汇总了FDA批准上市的Onsolis、Belbuca、Bunavail 3个产品处方信息。通过以上已上市产品处方的梳理,可了解口颊膜产品处方的常规组成,对研发和评价具有一定参考价值。Belbuca FDA Chemistry Reviews[7]显示,FDA批准的Onsolis、Belbuca、Bunavail 3个产品,均采用相同的生物可黏膜(BEMA)技术平台制备,产品由柔性水溶性聚合物膜组成,该膜黏附在湿润的口腔黏膜上并溶解,黏膜上无残留。应结合目标产品的质量概况(ＱＴＰＰ)的分析,选择适宜的候选药物,并对原料药关键理化特性及生物学特性进行研究。通常活性成分应具有合适的渗透性、可递送性和可吸收性,关注相关的理化性质,如分子量、ｐＫａ、溶解性等;此外还应关注口味、黏膜刺激性、粒度及粒度分布、晶型及晶型稳定性、化学稳定性等影响产品关键质量属性的指标。处方开发可参考ＩＣＨＱ８[１１] 指导原则,以制剂关键质量属性为指标,科学设计实验,对处方辅料种类及其用量进行筛选和优化。处方中所选择的辅料应无毒、无刺激性,保证产品可迅速黏附在颊黏膜处,并保持较长时间释药[５] 。口颊膜处方研究中需重点关注成膜材料、渗料透促进剂的选择和用量。成膜材料是处方中最重要的成分之一,作为药物载体可在湿润环境下提供黏附性能,口颊膜中常用的成膜材料包括胶类(如果胶)、纤维素类(如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素)、聚丙烯酸聚合物类(聚丙烯酸、聚卡波菲)等[５] 。膜渗透是许多药物在口腔黏附给药系统中的限制因素,促进口腔黏膜渗透的物质称为渗透促进剂,口颊膜中常用的渗透促进剂包括表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)、醇类(如丙二醇)、胆盐(如牛磺胆酸钠)、聚合物(如聚氧乙烯)等[１２] 。适宜的增塑剂可降低口颊膜的玻璃化转变温度,提高柔韧性,改善机械性能[１３] 。口颊膜中常用的增塑剂有丙二醇、柠檬酸、聚乙二醇(ＰＥＧ４００)等。有研究表明,处方中增塑剂与成膜材料的比例对膜剂的机械性能(断裂伸长率、杨氏模量、折叠耐久性)、厚度、溶出度等关键质量属性产生显著影响[１４] 。辅料选择时应考虑选择合适的矫掩味技术,例如,甜味剂或矫味剂的使用,可使用体外评估方法(如电子舌)和/ 或成人口尝试验对口感进行初步考察;在临床研究阶段,在目标治疗人群中进行口感评估,收集依从性和觅药行为数据以验证口感设计的合理性。背衬层起阻隔和屏蔽的作用,减少唾液冲洗和吞咽引起的药物损失,以实现药物向口腔黏膜的单向释放。口颊膜中常用的水不溶性背衬层材料为乙基纤维素。开发用于儿童人群的口颊膜时,应关注儿童用药开发指导原则[１５] 相关要求。口腔黏膜制剂的正确使用和可接受性取决于儿童患者的年龄以及在规定的时间内维持制剂处于口腔特定部位的能力。应结合药物的使用位置进行口腔黏膜制剂的黏附性研究。对于儿童药物而言,味道是决定黏膜接触时间的重要因素之一,因此对于口感的评估更加应该关注。此外,选择合适的辅料是儿童药品药学开发中的关键要素之一,开发时应尽可能使用最少种类和最低用量的辅料,应关注潜在致敏或过敏性的辅料,评估辅料的在目标儿童人群使用的安全性。２.２　生产工艺及过程控制　工艺开发时应对参照ＩＣＨＱ８[１１] 对生产工艺和工艺参数进行全面的筛选研究,以加强对产品性能和工艺的理解,建立工艺参数与制剂关键质量属性(如薄膜厚度、溶化时限、溶出度、黏附性、水分、含量和含量均匀度、机械性能等)之间的关系,并采取有效的过程控制措施。膜剂的制备工艺主要包括涂膜法、热熔挤出法、半固体溶剂浇铸法、固体分散挤压法和滚圆法等[１６] 。其中涂膜法是制备膜剂常用的方法,该方法制备工艺简单,加工成本低,易于使用[１７] 。涂膜法首先将成膜材料溶解于水或有机溶剂或两者的混合溶剂中,形成具有一定黏度的透明状溶液。当药物活性成分为水溶性时,应与成膜材料制成具有一定黏度的溶液;当药物活性成分为水不溶或难溶时,应将其粉碎并与成膜材料等混合均匀。再将药物和其他辅料溶解或分散到上述溶液中,真空脱气,倒入涂膜机中涂膜,真空干燥除去水分,脱模后裁剪成所需规格,即得[１８] 。采用涂膜法制备双层口颊膜时,涂布工艺原理和关注点与单层膜相似。影响药品关键质量属性的高风险工艺步骤通常为配液、脱泡、涂布和干燥。应根据前期开发积累的知识和经验,根据不同工艺的风险点,对关键工艺参数进行研究和确认,并针对性地开展过程控制、中间体控制。此外,双层膜的制备需重点关注双层膜的组合方式。可先分别配制各层的涂布液,采用多次涂布的方式(第一层薄膜完全干燥后,再在第一层膜上面涂第二层)[１９] ,或者分别涂布成膜后通过有机溶剂粘贴的方式组合[２０] 。双层膜制备时应关注处方和工艺对每层薄膜的机械性能、均匀性的影响;当工艺中使用有机溶剂时,关注溶剂残留量。２.３　包装　口颊膜自身特点导致可能对环境的湿度较为敏感,应选择阻隔性能符合要求的包装材料。常见的包装材料为中间隔铝的复合膜材料,单片独立包装。包装设计应能方便使用者使用,且在打开包装、运输和保存中能够确保膜的完整性[２１] 。可选择易揭型复合膜或设计易撕口,必要时增加防儿童误开的设计。２.４　质量研究　 «中国药典»２０２０年版(四部)０１２５膜剂通则中规定[２２] ,膜剂外观应完整光洁、厚度一致、色泽均匀、无明显气泡。多剂量的膜剂,分格压痕应均匀清晰,并能按压痕撕开。除另有规定外,膜剂应进行重量差异(凡进行含量均匀度检查的膜剂,一般不再进行重量差异检查)、微生物限度(微生物计数法和控制菌检查法及非无菌药品微生物限度标准检查,应符合规定)的检查。国家药典委员会发布关于征求«中国药典»丸剂和膜剂通则修订草案公开征求意见[１] 中对膜剂在生产与贮藏期间的要求进行修订,增加了口感、口腔黏膜刺激性、水分、机械性能、微生物限度、溶出度、含量均匀度及残留溶剂方面的要求。除常规口服制剂质量控制项目外,根据剂型的特点及关键质量属性,建议在处方工艺开发和研究中重点评价口颊膜的黏附性、水分、溶出度、溶化时限以及机械性能。黏附性:包括黏附时间和黏附强度。黏附时间为口颊膜贴于口腔直至完全脱落或消失所需的时间。常用测定方法包括体外法和体内法。体外法是将口颊膜与贴在动物的新鲜口腔黏膜上,并在玻片上固定,放入烧杯或溶出杯,搅拌介质,记录开始至口颊膜分离或完全腐蚀的时间[２１] 。体内法是将口颊膜黏附于健康成年志愿者颊黏膜处,评估其体内停留时间[２３] 。黏附强度为分离口颊膜所需的最大力,反映口颊膜与口腔黏膜的黏附性。目前尚无统一的测定方法,可设计开发适宜的方法,测量将制剂从黏膜或黏膜模拟物上分离所需的力。水分:口颊膜中应含有适量的水分,以保障口溶膜具有适宜的机械性能,建议设定水分的上下限,保证既不会因为水分过多导致膜产生粘连,也不会因为水分过少导致膜片变脆易碎。溶出度:溶出度可用于评估药物释放行为和制剂性能,应针对口腔黏膜生理环境设计和开发适宜的溶出方法。溶出度方法开发应关注但不限于:漏槽条件、设备和装置、溶出介质、搅拌转速等。应对所选溶出方法的区分力进行合理论证。表３汇总了ＦＤＡ已上市口颊膜品种的溶出方法,对溶出方法的选择和开发具有一定参考价值。溶化时限:建议模拟口颊膜使用方法及口腔环境,建立可行的溶化时限检查方法(少量溶剂),结合临床试验中在受试者口腔中的溶化时限及相关性考察,为方法及限度提供合理性依据。建议订入放行标准,酌情订入注册标准。机械性能:应具有适宜的机械强度,以避免包装、运输、使用过程中发生磨损或破碎。机械性能的评价指标可包含但不限于抗拉强度、伸长率、抗撕裂性、杨氏模量、耐折度等[１８] 。机械性能研究可助于指导处方工艺开发。３　结语作为口腔黏膜给药的代表性剂型之一,口颊膜与传统口服给药剂型相比,具有起效快、避免药物胃肠道降解和肝脏首过效应、提高患者依从性等优势。本文汇总了国内外药典对于口颊膜的定义和要求,汇总分析美国已批准上市产品,结合审评工作,重点对口颊膜处方工艺开发、质量研究和控制等方面进行探讨。处方开发重点关注成膜材料、渗透促进剂、增塑剂、背衬材料的选择;工艺研究根据各工艺风险点评估及口颊膜特性影响研究对关键工艺参数进行研究和确认,并针对性地开展过程控制和中间体控制,尤其关注两层膜的结合方式研究;质量研究应基于口颊膜特性,重点关注黏附性、水分、口感、溶出度以及机械性能等项目的研究。希望通过上述探讨,能够助力现阶段对此类产品的开发和评价,助推有临床价值的高质量口颊膜产品获批上市。参考文献 [１]　国家药典委员会.征求«中国药典» 丸剂和膜剂通则修订草案意见.[ＥＢ/ ＯＬ].(２０２３－０３－１４) [２０２４－６－２０].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ｃｈｐ.ｏｒｇ.ｃｎ/ ＃/ ｂｕｓｉｎｅｓｓ/ ｓｔａｎｄａｒｄ. 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免疫疗法上市批准

2024-10-12

·蒲公英Ouryao

FDA溶出方法数据库的特点分析

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 FDA溶出数据库可使用以下标准进行评价：剂型、仪器、旋转速度、溶出介质、取样时间点和特殊剂型的趋势。2015年7月，数据库中有1084种药品，其中超过50%为片剂。桨法（设备2）是数据库中最常见的设备，推荐用于488种产品（45%）。数据库中列出的转速对于设备1是35-200rpm，对于设备2是25-200rpm。114种方法推荐脱气或脱气水。最常引用的溶出介质的pH值在1-7.5的范围内；然而，几种溶出方法的pH值超出了生理范围（塞来昔布胶囊pH 1.2，格列本脲片剂pH 9.5，雷贝拉唑钠片剂pH 8.0，格列美脲片剂pH 7.8）。溶出曲线测试是在药品生命周期的不同阶段使用的最有用的方法之一：药物开发、稳定性研究、替代性评估、常规质量控制以及放大和批准后变更。该测试适用于多种剂型，如片剂和胶囊、透皮剂、内部使用和注射用混悬剂、栓剂、口香糖、咀嚼片、散剂、阴道插入物、植入物等。 FDA溶出度数据库(1)是开放访问的，每季度更新一次。检索时（2015年7月），数据库中有1084种药品。该数据库提供了药品的国际非专利名称（INN）、剂型、USP仪器类型、速度（rpm）、溶出介质、体积、取样时间点和最新更新日期等信息。该数据库是关于溶出度最易访问、最合适、最完整和信息最丰富的资源之一。本文是从剂型、仪器、转度和溶出介质方面对数据库进行简要综述。剂型 FDA数据库中最常见的剂型是片剂和胶囊（图1）。超过65%的产品为片剂剂型。有缓释片、包衣片、肠溶片、口腔崩解片（ODT）和咀嚼片。约26%的产品为胶囊，其中包括软胶囊、液体胶囊和缓释胶囊。图1:FDA溶出数据库中剂型统计 FDA数据库包含内服和外用、注射用混悬液的溶出方法悬浮液以及眼用和耳用悬浮液。然而，用于此类剂型的方法相当罕见(约占数据库内容的2.5%)。约2.5%的数据库描述了透皮剂型如贴剂、薄膜等的溶出。它还包含栓剂、散剂、丸剂、阴道环、阴道插入物、植入物、凝胶和口香糖的方法。仪器所有USP溶出仪器（设备1-7）都列在溶出方法数据库中。桨（设备2）是数据库中最常见的设备。推荐用于大约70%的溶出方法（图2），并被认为是速释固体剂型溶出曲线测试的首选仪器。对于胶囊剂型，可以使用沉降子来防止漂浮。它们包括螺旋、分叉和篮子下沉物。然而，锥体是桨叶的一个重要缺点。剂型的崩解物质可能沉降在搅拌速率最小的USP容器的底部，并形成捕获的药物颗粒的锥体，这导致低溶解速率。图2:FDA溶出数据库中桨法的使用频率大约17%的溶出方法（122种方法）推荐使用篮（设备1）。该装置通常用于溶出漂浮剂型。然而，它有几个缺点：分解的颗粒会堵塞篮子，小的分解的颗粒会掉出来。数据库中的三种缓释片推荐使用设备3（往复式圆筒）：马来酸氯苯那敏、马来酸右溴苯那敏、硫酸伪麻黄碱。在溶出测试程序中需要一个或多个pH/缓冲液变化的情况下，或者当流体动力学可以通过改变浸渍速率直接影响时，设备3可以特别有用。设备4（流通池）仅推荐用于三种方法：醋酸倍他米松/倍他米松磷酸钠注射用混悬液、醋酸甲羟孕酮注射用混悬液、醋酸甲泼尼龙注射用混悬液。设备5(盘上桨)用于局部和透皮剂型(盐酸丁丙诺啡/盐酸纳洛酮舌下膜、双氯芬酸依泊拉明局部贴剂、雌二醇透皮膜等)的溶出。设备6（旋转圆筒）被推荐用于七种方法，以确保局部和透皮药物产品的质量和性能。设备7(往复保持器)也用于透皮递送系统和各种剂型(例如，地塞米松的玻璃体内植入物)。 FDA数据库还提到了许多非药典设备，例如用于溶解药典中未描述的阴道环的培养箱振荡器。还有用于尼古丁口香糖分析的咀嚼机，欧洲药典对此有描述。对于254种产品（约23%），数据库没有说明试验条件，而是参考了相关的USP专论。许多药品没有提到方法，在这些情况下，需要进行方法开发，这对于注射剂型尤其重要。转速设备2（桨）的转速为25-200 rpm，如数据库中所列。最低值（25 rpm）通常用于混悬液（例如，氨苄西林用于口服混悬液，美洛昔康用于混悬液）。在双羟萘酸曲普瑞林注射用混悬液（200 rpm）和枸橼酸芬太尼锭剂（175 rpm）的溶出方法中列出了设备2的最快转速。典型的桨式搅拌速率为50rpm。设备1(篮)的转速值在35-200RPM的范围内变化。最常见的篮子转速是100 rpm（122种方法中的87种）。在富马酸喹硫平缓释片的溶出方法中，篮以最大速度（200 rpm）旋转。用于匹伐他汀钙片的设备1的最低速度为35 rpm，而用于雌二醇阴道片的最低速度推荐为40 rpm。设备5和6（分别为桨盘和旋转圆筒）最常见的速度是50rpm。用于装置4(流通池)的溶解介质的流速在8-17mL/min的范围内。溶出介质 FDA溶出数据库描述了大量不同的介质，从水或不同pH值的简单缓冲溶液到添加了表面活性剂、有机溶剂和酶的溶液。溶解介质的最简单选择是水。有114种方法推荐脱气或脱气水。水作为溶解介质的主要缺点是缓冲能力低。也不鼓励使用水作为溶出介质，因为pH和表面张力等测试条件可能因水源而异，并且在溶出测试本身期间可能由于活性和非活性成分的影响而发生变化。因此，当使用水作为介质时，在测试期间监测pH值是很重要的。然而，水仍然广泛用于溶出曲线测试（约10%的方法）。数据库中最常见的溶出介质的pH值范围为1-7.5（即1.2、2、4、4.5、5、6、6.8、7.2和7.5）。这些pH值存在于胃肠道中，被认为是生理相关的。值得注意的是，FDA数据库方法主要是为了确定药品的体外溶出曲线而开发的；因此，这些介质在某些情况下可能不反映体内生理状况。如今，该机构正在强调这种方法的区分力。它不必模拟体内发生的情况，但它必须对关键质量属性具有区分力。因此，FDA数据库描述了8种pH值超出生理参数范围的培养基（例如，塞来昔布胶囊的pH值为12，格列本脲片的pH值为9.5，雷贝拉唑钠片和盐酸氯胍片的pH值为8.0；格列美脲片、阿齐沙坦酯片、维a酸和异维a酸胶囊的pH值为7.8）。根据数据库，几种酸的水溶液可以用作溶出介质。最常用的酸性介质是以盐酸为基础的：0.1 М、0.01 М和0.001 М HCl。也可以使用磷酸(0.01 М)和其它酸性溶液。建议使用各种缓冲溶液（乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐）在轻度低pH下进行溶出度测试。通过添加氢氧化钠溶液、硼酸盐缓冲液和Tris缓冲液来制备具有高pH值的溶出介质。对于水不溶性或微溶性药品（BCS II类或IV类），建议使用表面活性剂（数据床中有18.5%的方法），如十二烷基硫酸钠、吐温（聚山梨酯20和80）、十二烷基二甲胺氧化物（LDAO）、Triton X、Brij 35（聚氧乙烯月桂基醚）、十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）等（图3）。最常用的表面活性剂是十二烷基硫酸钠（SLS，SDS）；据报道，其浓度范围为0.01-3%（图4）。溶出度是难溶性药物产品的吸收限制因素；因此，溶出度测试对于此类制剂特别有用。图3:FDA溶出数据库中常用的表面活性剂统计图4:FDA溶出数据库中常用的十二烷基硫酸钠浓度在某些特定情况下，建议使用有机化合物。例如，在阿托伐醌片剂的方法中使用含有40%异丙醇的介质。双羟萘酸曲普瑞林注射混悬液推荐使用含有5%甲醇的培养基。这些制剂中溶出度测试需要有机溶剂，这与阿托伐醌（<0.2 μ g/mL）和双羟萘酸曲普瑞林极低的水溶性有关。数据库中的溶出介质可能含有酶。例如，对于外层含有明胶的制剂(例如硬明胶和软明胶胶囊)，可以考虑添加酶。盐酸胃蛋白酶溶液用于度他雄胺、氯雷他定、双羟萘酸丙咪嗪、恩杂鲁胺和恩曲他滨胶囊的溶出。在溶出布洛芬、贝沙罗汀和盐酸伪麻黄碱胶囊的情况下，建议在溶出介质中加入胰酶。以模拟胃液（SGF）或模拟肠液（SIF）为溶出介质的方法有32种。在一些情况下，这些培养基可以含有酶。在FDA数据库的35个质量标准中，试验期间溶出介质pH值发生变化。对于溶出度测试必须模拟剂型在具有不同pH水平的GI部分之间的通过的产品和制剂（例如肠溶包衣片剂）是重要的。溶出介质的体积通常在500-1000 mL的范围内（图5）。最常用的体积是900 mL（56%的方法）、500 mL（12%的方法）和1000 mL（10%的方法）。在需要改变溶出介质pH的方法中，通常会出现750 mL和600 mL的体积。图5:FDA溶出数据库中常见的介质体积在特定情况下，FDA数据库建议体积小于500 mL（例如，双氯芬酸钾混悬液为400 mL）。溶出体积的降低通常是由增加定量测定方法的灵敏度和获得低剂量药物产品的溶出曲线的需要决定的。例如，数据库推荐设备1和设备2，其特别适用于剂量为0.1-1.2 mg的芬太尼口腔片剂和薄膜的小体积溶出介质(60-200mL)。 FDA数据库中的大多数溶出度测试应该在37±0.5℃下进行。如果溶出介质的温度不同于37℃，则规定溶出介质的温度。一般介质的温度应与产品应用部位的温度相同。局部剂型最常用的温度是32℃。在某些缓释剂型的情况下，产品将在施用部位停留很长时间，通常是几个月，如果测试温度大于37°C，则可以缩短溶出度测试的持续时间(7)。地塞米松植入物（玻璃体内）的试验温度为45°С，美沙拉秦栓剂为40°С，丙氯拉嗪直肠栓剂为38°С。溶解介质的温度也可以低于32℃。例如，硝唑尼特的口服混悬液和片剂以及棕榈酸帕利哌酮的注射混悬液为25°C。取样时间点应进行取样以获得完整的溶出曲线。对于速释产品，FDA数据库中的最小采样时间点数为3个（例如，利培酮口腔崩解片为5、10、15分钟）。然而，通常使用五个或更多个点（例如，59种方法中的10、20、30、45和60分钟；43种方法中的5、10、15、20和30分钟；25种方法中的10、15、20、30和45分钟；12种方法中的15、30、45、60和90分钟）。速释剂型最常用的采样时间点为10分钟（69%的方法）、20分钟（60%的方法）、30分钟（69%的方法）和45分钟（53%的方法）。较少使用的时间点是15分钟（37%的方法）、60分钟（25%的方法）等。 FDA数据库中的大多数方法要求在10分钟（319种方法）、5分钟（210种方法）或15分钟（48种方法）内开始取样。对于口腔崩解片剂，通常提前开始取样（2或3分钟）。数据库要求舌下剂型在1或2分钟开始取样。整个采样过程通常需要30至60分钟，但有时可能需要15分钟或180分钟或更长时间。缓释产品的取样时间应单独考虑，通常从0.5或1小时开始，从4至24小时开始，包括5-12个时间点。在最困难的情况下，溶出可持续96小时（盐酸纳曲酮胶囊、格拉司琼透皮膜）、240小时（地塞米松植入物）、使用眼眶振荡器（醋酸戈舍瑞林植入物，10.8 mg规格）的84天，使用培养箱振荡器（雌二醇阴道环）的45天。特殊剂型溶出曲线测试适用于各种新型或特殊剂型。这样的剂型在FDA溶出度数据库中通过口腔崩解片剂(ODT)、混悬剂以及局部和透皮递送系统来表示。可以注意到特殊剂型溶出曲线测试的一些重要特征。旋转桨法是ODT最常用的方法。有19种使用桨的ODT溶出方法和3种使用篮法。这些方法的一个显著特征是早期的第一采样点；它通常小于10分钟（通常为2-5分钟）。 25%的悬浮液药物释放试验方法推荐使用低搅拌速率（25-30 rpm）的旋转桨。此外，使用脱气水作为溶解介质相对频繁（16%的悬浮方法）。推荐使用盘上桨和旋转圆筒测试透皮剂型（约50/50）。这些方法的一个重要特征是介质pH值范围为4.5至6.8，反映了生理皮肤状况。出于同样的原因，测试温度通常设置为32℃(8)。结论 FDA溶出方法数据库可以作为溶出度测试各个方面的最新信息来源：仪器、溶出介质、旋转速度、测试条件和采样时间点。该数据库对于仿制药产品的溶出曲线测试特别有用。该数据库的一些最重要的优势是每季度更新、开放访问、数据系统化和易于使用。应该强调的是，数据库是溶出曲线测试的起点，如果有适当的理由，也可以使用其他条件。参考文献：略作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议曾文亮博士迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界

医药出海一致性评价

2024-09-20

·drugs

FDA Says Drug Makers Will Stop Producing Fentanyl 'Lollipops'

FRIDAY, Sept. 20, 2024 -- Controversial fentanyl lollipops and similar products will no longer be made by drug makers, the U.S. Food and Drug Administration has announced. Known as TIRF medications, these products contain fentanyl and are used to manage breakthrough pain in cancer patients who have become tolerant to around-the-clock opioid therapy, the FDA said in a statement released this week. The decision by drug makers to stop selling such medicines follows decades of investigations and lawsuits against the drugmakers that had marketed the fast-acting painkillers too aggressively, CBS News reported. In 2020, the FDA first tightened prescribing restrictions on the products, in response to data suggesting they were being given to patients who are not opioid-tolerant. Drugmaker Cephalon had the FDA's approval to market these drugs for years under brand names like Actiq , a sweetened lozenge on a stick, or Fentora , a tablet that dissolves in the mouth. Generic pharmaceutical manufacturer Teva Pharmaceuticals acquired Cephalon in 2011, when the market for Actiq was worth around $173 million a year, CBS News reported. Teva officials did not respond Thursday to a request for comment on why it will stop selling the products, CBS News reported. In 2022, Teva settled lawsuits from state and local governments that had accused the company of promoting Actiq and other powerful fentanyl painkillers for patients without cancer and downplaying addiction risks. Teva will stop selling the products on Sept. 30, the FDA said. "FDA did not request this discontinuation. It is important to note that FDA does not manufacture medicine and cannot require a pharmaceutical company to make a medicine, make more of a medicine or change the distribution of a medicine," the agency added. Whatever your topic of interest, subscribe to our newsletters to get the best of Drugs.com in your inbox.

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D01399	枸橼酸芬太尼	N02AB03 N01AH01	DB00813

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
突出痛	冰岛	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2008-04-04
突出痛	欧盟	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2008-04-04
突出痛	挪威	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2008-04-04
突出痛	列支敦士登	Teva Pharmaceuticals Europe BV	2008-04-04
癌症疼痛	美国	Cephalon, Inc.	1998-11-04
妊娠剧吐	中国	宜昌人福药业有限责任公司	1981-01-01
麻醉	美国	Rising Pharmaceuticals, Inc.初创企业	1968-02-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
头颈部肿瘤	临床前	意大利	L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio SpA	2014-09-01
突出痛	临床前	美国	BTcP Pharma LLC	2011-06-30
癌症疼痛	临床前	美国	Sentynl Therapeutics, Inc.初创企业	2011-01-07
腰痛	临床前	美国	Cephalon, Inc.	2005-09-01
神经痛	临床前	美国	Cephalon, Inc.	2005-09-01
肿瘤	临床前	美国	Cephalon, Inc.	2004-04-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02531971 (CTgov)	临床4期	-	24	Duragesic (Duragesic)	觸夢獵鑰鹽觸艱艱膚簾(製鏇獵膚憲鬱壓顧壓積) = 醖醖艱窪齋鏇壓構願遞鏇蓋選鹽糧顧築衊獵遞 (簾鑰餘艱廠構願構觸獵, 襯鬱餘淵築顧膚衊艱鹹 ~ 壓願壓鬱鹽廠蓋遞憲簾)	-	2020-03-26
NCT02531971 (CTgov)	临床4期	-	24	fentanyl (Mylan)	觸夢獵鑰鹽觸艱艱膚簾(製鏇獵膚憲鬱壓顧壓積) = 鏇製繭鹽鑰鹽蓋衊餘範鏇蓋選鹽糧顧築衊獵遞 (簾鑰餘艱廠構願構觸獵, 選製蓋顧鏇簾鑰壓廠鑰 ~ 網膚選積廠遞構憲觸壓)	-	2020-03-26
NCT00696137 (CTgov)	临床3期	癌症疼痛 \| 呼吸功能不全	5	BEMA Fentanyl	醖選艱蓋鹹範鹽鹹製積(鑰鏇醖構鏇積構膚製醖) = 襯艱鹹觸襯願觸鑰餘蓋夢顧鏇鏇簾簾製憲醖窪 (顧廠齋壓簾餘範廠網鏇, 網齋膚積襯製蓋鬱艱構 ~ 網網窪鏇築餘窪襯窪網) 更多	-	2018-12-19
NCT01482091 (CTgov)	临床4期	血管闭塞危机 \| 疼痛 \| 镰状细胞血症	124	Normal Saline (Intranasal Saline)	構製網蓋壓壓繭艱製襯(淵範壓製壓獵蓋蓋獵廠) = 餘艱範選夢構鏇膚壓遞壓憲憲鏇簾簾製網願壓 (膚選遞鑰廠顧願獵遞製, 鏇築憲醖構糧蓋艱窪鬱 ~ 願憲遞衊構襯鑰餘夢築) 更多	-	2016-08-19
NCT01482091 (CTgov)	临床4期	血管闭塞危机 \| 疼痛 \| 镰状细胞血症	124	Fentanyl Citrate (Intranasal Fentnayl)	構製網蓋壓壓繭艱製襯(淵範壓製壓獵蓋蓋獵廠) = 願遞構憲膚簾衊遞鏇顧壓憲憲鏇簾簾製網願壓 (膚選遞鑰廠顧願獵遞製, 製鹽膚餘夢觸齋艱餘範 ~ 遞製觸醖網壓築鹽膚醖) 更多	-	2016-08-19
NCT00387010 (CTgov)	临床3期	突出痛 \| 焦虑症 \| 慢性疼痛	218	Fentanyl Buccal Tablets	餘簾網憲艱鹹構觸餘簾(選夢繭鬱壓積鏇製製壓) = 觸糧襯鹹觸範憲鏇積鑰製繭醖網夢積艱鹽構醖 (遞廠餘築餘餘觸繭網淵, 網餘醖願艱夢簾襯衊構 ~ 獵願憲艱鹽蓋鏇鏇製獵) 更多	-	2012-10-22