Diclofenac Sodium

点击“蓝字”关注我们胰岛素周制剂的创新突破持续引领糖尿病治疗领域发展，近期公布的ONWARDS 9研究[1]作为该系列首个3b期临床试验，以创新性研究设计推动临床实践革新。相较于传统基于自我血糖监测（SMBG）的剂量调整模式，该研究采用持续葡萄糖监测（CGM）技术指导依柯胰岛素剂量优化，显著提升了血糖控制的精细化水平；研究纳入的多维度血糖管理指标，有力验证了胰岛素周制剂在2型糖尿病（T2DM）患者中兼具卓越的降糖疗效与可靠的安全性，为临床带来重要启示。本刊特邀南京市第一医院马建华教授进行精彩点评。专家点评ONWARDS 9另辟蹊径：胰岛素周制剂与CGM强强联手的新尝试马建华教授  南京市第一医院近年来，CGM应用逐渐广泛，被权威指南推荐用于接受胰岛素治疗的T2DM患者，基于CGM进行胰岛素剂量调整成为可能。然而，全球首个胰岛素周制剂依柯胰岛素在这方面的经验很少。既往发表的ONWARDS 1~5研究中，无论之前是否使用过胰岛素，T2DM患者应用依柯胰岛素的剂量调整均基于SMBG的早餐前空腹血糖（FPG）水平[2-6]。ONWRADS 9研究不走寻常路，在既往未使用过胰岛素的T2DM患者中首次探讨了依柯胰岛素基于CGM进行剂量调整对降糖疗效和安全性的影响[1]。ONWARDS 9结果初步验证，既往未使用过胰岛素治疗的T2DM患者起始依柯胰岛素治疗，基于CGM每周进行剂量调整是个可行方案，血糖控制有效、平稳且安全，具体表现为显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）达1.17%，全面提升葡萄糖目标范围内时间（TIR）、葡萄糖高于目标范围时间（TAR）和葡萄糖低于目标范围时间（TBR）的达标率，血糖变异系数（CV%）小，且低血糖发生率极低，安全性良好。其中，ONWARDS 9研究提供了大量CGM数据，尤其是TIR指标改善显著，进一步印证依柯胰岛素降糖的有效性和平稳性。从基线到第22~26周，患者TIR（3.9~10.0 mmol/L）提升幅度达21.6%（相当于每天额外增加5小时11分钟）；而在临床试验中，治疗组TIR从基线变化3%就被认为具有临床意义[7]，因此这一变化相当显著，具有重要临床意义。TIR与糖尿病微血管、大血管并发症及死亡风险密切相关。TIR每增加10%，主要心血管不良事件发生风险下降6%，严重低血糖发生风险下降10%[8]。目前，TIR等CGM指标已成为评价血糖控制的有效指标，被国内外权威指南纳入作为血糖控制目标。ONWARDS 9研究CGM结果进一步印证，使用CGM调整剂量的依柯胰岛素能够显著改善患者TIR，提升TIR+TBR复合达标率，这对于长期维持良好的血糖控制、减少糖尿病并发症风险具有重要意义。该研究数据进一步印证了既往ONWARDS研究结果。对于既往未使用过胰岛素的T2DM患者，ONWARDS 1、3、5研究已证实，起始依柯胰岛素较基础胰岛素日制剂降低HbA1c疗效更优、安全达标率更高，且低血糖发生率极低[2-4]。ONWARDS 9研究结果与之相一致，且通过更全面的CGM数据，进一步印证依柯胰岛素控糖有效、平稳、安全[1]。更为可贵的是，ONWARDS 9创新性探索迈出了胰岛素周制剂与CGM结合使用的第一步。与SMBG相比，CGM具有无需频繁指尖采血、提供全天连续葡萄糖数据、及时发现低血糖等优势，依柯胰岛素在CGM指导下进行剂量调整，可能实现更精细、更有效、更安全的胰岛素治疗。今后仍需开展更大规模的临床研究对此进一步探索。ONWARDS 9研究概览：胰岛素周制剂+CGM“极简”控糖，可行性获初步验证ONWARDS 9研究为期26周，是一项多中心、单臂、治疗达标、3b期临床试验，旨在既往未使用过胰岛素的T2DM患者中评估依柯胰岛素基于CGM进行剂量调整的有效性和安全性。研究共纳入51例受试者，平均年龄61.3岁，平均糖尿病病程12.8年，基线HbA1c 8.18%。在研究期间，患者佩戴扫描式CGM设备监测血糖。依柯胰岛素起始剂量为70U/周，基于CGM每周进行一次剂量调整，根据滴定前2天及滴定当天记录的3个早餐前CGM值，按照“20-0-20”原则调整剂量（FPG目标范围：4.4~7.2 mmol/L）（图1）[1]。图1. ONWARDS 9研究设计研究的主要终点是第26周HbA1c自基线的变化，探索性终点包括第22~26周TIR（3.9~10.0 mmol/L）、TAR（>10.0 mmol/L）和TBR（<3.0 mmol/L），同时评估低血糖事件等安全性结局[1]。治疗26周后，患者HbA1c水平自基线显著降低1.17%（图2）。同时，依柯胰岛素安全性良好，低血糖发生率低，<1事件/患者年，且无严重低血糖事件发生[1]。图2. HbA1c自基线的变化聚焦ONWARDS 9的CGM数据：依柯胰岛素有效平稳降糖，再获强力印证T2DM患者起始依柯胰岛素治疗，TIR/TAR/TBR全线达标经过依柯胰岛素治疗，患者TIR/TAR/TBR指标均达到了指南推荐目标[1]。图3显示了基线期（第-2~0周）和第22~26周患者CGM相关指标的变化，图4则按时间轴细分了不同治疗时段CGM指标的变化。TIR显著提升并快速、持续达标：从基线到第22~26周，患者TIR（3.9~10.0 mmol/L）提升21.6%，TIR（3.9~10.0 mmol/L）在第6~10周达到目标，并在整个试验期间维持。TAR显著下降：从基线到第22~26周，患者TAR（>10.0 mmol/L）降低22.3%；从基线到第18周，TIR稳步上升，而TAR稳步下降，之后两者均保持相对稳定，直至治疗结束。TBR保持极低水平：TBR（<3.0 mmol/L）始终保持在极低且稳定的水平，治疗最后4周为0.04%（约相当于每天<1分钟）。图3. 基线和第22~26周患者CGM相关指标的变化图4. 从基线至第22~26周，不同治疗时段患者CGM指标的变化此外，依柯胰岛素还显著提升患者TIR+TBR复合达标率。第22~26周时，高达76.0%患者达到TIR（3.9~10.0 mmol/L）>70%+TBR（<3.0 mmol/L）<1%的复合目标，74.0%患者达到TIR（3.9~10.0 mmol/L）>70%+TBR（<3.9 mmol/L）<4%的复合目标，基线达到上述复合目标者低于50%[1]。依柯胰岛素治疗平稳控糖，患者血糖变异性小除TIR/TAR/TBR外，CGM监测提供的血糖变异系数（CV%）也是个重要指标，在国际共识中被视为反映血糖波动的核心参数。计算公式为CV=标准差/平均血糖×100%。血糖变异系数>36%代表血糖水平不稳定，即血糖变异性较大[9]。ONWARDS 9整个研究期间，大多数患者CV%达到目标（CV%≤36%），第22~26周时CV%达标比例为92%，表明T2DM患者起始依柯胰岛素治疗后血糖水平稳定[1]。血糖变异性大、波动异常对糖尿病微血管和大血管并发症具有显著影响。因此，T2DM血糖管理不仅强调HbA1c达标，更要关注血糖的稳定性，减小血糖波动。ONWARDS 9研究CV%结果表明，依柯胰岛素治疗有助于平稳控糖，这对于T2DM并发症防治具有重要意义。　ONWARDS 9 vs. ONWARDS 1：CGM使用目的不同，结果相一致回顾已发表的ONWARDS系列研究，ONWARDS 1与ONWARDS 9同样针对既往未使用过胰岛素的T2DM患者，且均在研究期间使用CGM，但两项研究在CGM的使用目的上截然不同。在ONWARDS 1研究中，患者虽被要求在预先规定时段佩戴CGM传感器，但CGM数据对患者和医生均设盲，不能用于指导剂量调整或生活方式改变，仅用于探索性分析依柯胰岛素对CGM指标的影响[2]。而ONWARDS 9研究中患者完全基于CGM进行依柯胰岛素的剂量调整，且使用CGM设备的警报功能来提醒低血糖水平，可提供更实时、全面的血糖监测数据，及时预警低血糖事件，更精准地调整依柯胰岛素剂量，优化血糖控制[1]。CGM指标上，ONWARDS 9研究结果与ONWARDS 1研究相一致。ONWARDS 1研究对依柯胰岛素与甘精胰岛素U100进行了头对比比较，探索性分析显示，对于既往未使用胰岛素治疗的T2DM患者，在研究中期（第22~26周）、主要研究结束（第48~52周）和扩展研究结束（第74~78周）期间，依柯胰岛素组TIR和TAR显著优于甘精胰岛素U100，依柯胰岛素组TIR均高于推荐目标70%，而甘精胰岛素U100 TIR均低于推荐目标70%，TBR<3.0 mmol/L两组间相似[10]。ONWARDS 9研究未设对照组，但提供的丰富CGM数据（包括TIR/TAR/TBR达标率、TIR+TBR复合达标率以及CV%等），进一步印证依柯胰岛素控糖的有效性和平稳性。　ONWARDS 9其他重要发现：依柯胰岛素剂量调整可视算法，简单易行ONWARDS 9研究中依柯胰岛素的用药剂量也给临床带来重要启发。依柯胰岛素起始治疗剂量为70 U/周，在治疗最后两周（第24~26周），患者平均胰岛素剂量为208 U/周，相当于30 U/d。经体重校正后，平均每周胰岛素剂量为2.17 U/kg，相当于大约0.31 U/kg/d[1]。这与我国指南推荐的基础胰岛素起始剂量相一致。《中国糖尿病防治指南（2024版）》和《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议（2020版）》一致推荐，基础胰岛素起始剂量可根据体重计算，通常为0.1~0.3 U/kg/d。HbA1c>8.0%者可考虑按0.2~0.3 U/kg/d起始，BMI≥25 kg/m2者可考虑按0.3 U/kg/d起始[11,12]。依柯胰岛素0.31 U/kg/d这一可视算法有助于临床医生更好地理解和调整剂量，优化血糖控制。结语ONWARDS 9研究首次创新性探索了依柯胰岛素基于CGM进行剂量调整的疗效的安全性，证实对于既往未使用过胰岛素的T2DM患者，依柯胰岛素在CGM指导下进行剂量调整安全有效。该研究数据进一步印证了既往ONWARDS 1~5研究结果，剂量调整无论是基于传统SMBG还是CGM，依柯胰岛素均表现出良好的控糖有效性和平稳性，且每周仅需注射一次，极大减轻治疗负担，为T2DM患者提供高质量血糖管理的优化选择！参考文献（上下滑动可查看）1. 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来源：江西药监局   编辑：随风飞舞近日，江西药监局发布了药品抽检质量公告，共计31批次产品抽检不合格，制剂品种11批次、其中装量差异不合格的有8批次，对不符合规定药品，有关药品监督管理部门已要求企业采取暂停销售使用、召回产品等风险控制措施。重点内容：吉林省银诺克药业有限公司生产的双氯芬酸钠肠溶片，性状、溶出度不合格；金诃藏药股份有限公司生产的复方酸藤消痔胶囊，装量差异不合格；吉林省鑫辉药业有限公司生产的2批次藤黄健骨丸，装量差异不合格；福建省泉州罗裳山制药厂生产的姜枣祛寒颗粒，装量差异不合格；福建省泉州罗裳山制药厂生产的绿梅止泻颗粒，装量差异不合格；陕西颐生堂药业有限公司生产的去痛片，脆碎度不合格；吉林黄栀花药业有限公司生产的接骨丸，水分、装量差异不合格；吉林省神鹿制药有限公司生产的朱砂安神丸，装量差异不合格；红云制药（玉溪）有限公司生产的尿塞通片，装量差异不合格；岳阳新华达制药有限公司富马酸比索洛尔片，水分不合格；通知原文：为加强药品质量监管，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》及相关法律法规，我省药品监管部门和检验机构对药品生产、经营和使用单位实施了监督抽检。现将本期药品抽检信息通报如下：一、公告情况经核查确认，净山楂等31批产品不符合规定。不符合规定项目包括：杂质、总灰分、粒度、性状、水分、羧基值、乙酸龙脑酯、装量差异、重量差异、脆碎度、溶出度等，具体如下：二、不符合规定药品的查处情况江西省药品监督管理局已责成相关部门对检验不符合规定的药品采取查封、扣押、暂停销售、召回等必要的控制措施，并依据相关法律法规对生产企业和被抽样单位进行查处。