NEO-PV-01

据美通社2024年6月4日报道，西比曼生物在 2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上 ，公布了 C-CAR031的首次人体IIT的临床数据 ，用于 既往接受过大量治疗的晚期肝细胞癌（HCC） 患者。 初步数据显示， C-CAR031在晚期肝细胞癌患者中表现出良好的安全性和有效性 ，为这些治疗选择有限的晚期患者带来了新的希望与选择，同时有望 颠覆肝细胞癌及其他GPC3阳性实体瘤的治疗模式 ！ C-CAR031：晚期肝细胞癌新曙光，疾病控制率高达91.3% C-CAR031是一种 靶向GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）的新型装甲型自体CAR-T细胞疗法 。由阿斯利康和西比曼生物联合研发，使用阿斯利康特有的“ 装甲发现平台 [即转化生长因子显性失活-β受体II（dnTGFβRII）]” 进行设计 ， 并在中国进行生产 。 本次公布的 C-CAR031的I期临床研究（NCT05155189） 正在中国进行。截止到2024年3月14日，共有24例 既往接受过中位数3.5项 （范围：1～6）全身治疗的患者入组。其中，有20例患者（83.3%）伴 肝外转移病灶 。这些患者在入组 接受4个剂量水平的C-CAR031回输 治疗后，在23例可评估疗效的患者中，经过为期 9.03个月 的中位随访，结果显示： 1、 疾病控制率（DCR） ：所有剂量水平（DL）患者的 疾病控制率（DCR）高达91.3%！ 这也意味着， 91.3%的患者在治疗后，出现肿瘤缩小（肝内和肝外病变）表现 ， 中位缩小率为42.2% （范围，-28.1%~94.4%）。 2、 客观缓解率（ORR） ：所有剂量水平（DL）患者的 客观缓解率（ORR）达到56.5% （详见下图）；DL4组患者的 ORR 更是 高达75.0% 。 ▲图源“ApexOnco”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注： C-CAR031在晚期肝细胞癌（HCC）中，表现出令人鼓舞的肿瘤反应[包括疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）、肿瘤缩小（Tumor Size Reductions）率]。 3、 中位总生存期（mOS） ：根据Kaplan-Meier，预估的 中位总生存期（mOS）达到11.14个月 （95% CI，7.56-NE）。 如何寻求CAR-T疗法帮助？ 目前CAR-T治疗肝癌的临床试验正在进行中，主要针对 C3、MUC-1 等靶点。此外，还有多款CAR-T临床研究正在招募患者，主要针对 胰腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、头颈部肿瘤 等多个癌种。 想寻求CAR-T或其他抗癌新技术帮助的患者，可将近期检查（病理检查、影像学检查、血液检查等）结果、治疗经历等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，进行初步评估。 肝癌：一种善于“伪装”的癌症 肝癌是全世界癌症死亡的第三大原因，而且是一种极会伪装的癌症，很多患者发现即为晚期，因而，也错过了最佳的手术时机，每年有约70万人被肝癌夺去生命！其中，肝细胞癌（HCC）是肝癌中的常见类型。 肝癌的发生可能与 肝炎病毒[尤其是乙肝病毒（HBV）]感染、长期过量饮酒、黄曲霉毒素 等多种因素有关。据统计，在原发性肝癌的患者中， 存在乙型肝炎感染背景者约占80%以上 。我国更是肝癌大国，肝癌的发病人数及死亡人数约占全球一半以上，是严重威胁国人身体健康的梦魇！ 肝癌患者的免疫功能本身就处于失常状态 ，而且 手术、放化疗还会对患者的免疫功能造成进一步损伤 。因此， 肝癌患者在常规治疗结束后，应尽快调整免疫功能，这也是预防复发或转移的“关键”！ 除了上文提到的CAR-T疗法外，还有几种治疗方法（如 TCR-T、NK细胞疗法、癌症疫苗、益生菌 等），对 提升肝癌患者的免疫功能、提高抗肿瘤活性、预防肝癌复发或转移 ，也具有举足轻重的影响。下面全球肿瘤医生网小编简单盘点一下几款疗效惊艳的抗癌新方法，以供参考。 四大免疫疗法，全面迎战肝癌 SCG101（TCR-T疗法）：痛击HBV相关肝细胞癌，完成抗癌及抗病毒双杀 PART 01 SCG101是一款 乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法 ， 兼具抗癌（可清除HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前病变细胞）、抗病毒（可清除HBV感染细胞）的双重功效 ， 其新药IND已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准 ，用于治疗 乙肝病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC） 。 2023年国际细胞与基因治疗大会（ISCT）上，公布了一个“ SCG101治疗HBV相关干细胞癌 ”的惊艳案例，该患者经单剂SCG101治疗后，获得 部分缓解（PR） ，肿瘤病灶及HBV感染均获得改善。 1、 肿瘤病灶缩小 ：该患者在治疗后第28天， 肿瘤靶病灶 相较基线时 缩小了66% ；治疗第4个月时， 肿瘤病灶进一步缩小到74.5% 。与此同时 另1处病灶则完全消失 。截至数据统计时， 肿瘤未进展时间已超过6.9个月！ 图1 该患者在回输SCG101前后的影像学变化 ▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 HBV感染改善 ：该患者在回输SCG101后，复查肝脏免疫组化结果显示， HBsAg （HBV血清学标志） 水平快速下降 ，从治疗前的 557.96IU/mL ，下降至 1.3 IU/mL （治疗第7天）、 0.08 IU/mL （治疗第28天）（详见下图）。与此同时， 乙肝表面抗原阳性肝细胞实现100%清除 。 图2 回输SCG101前后，HBsAg水平的变化 ▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 NK细胞单挑晚期肝细胞癌，患者生存期超4年 PART 02 “NK细胞”即“自然杀伤细胞”，属于人体第三类淋巴细胞，既可直接杀伤肿瘤细胞，又可通过影响肿瘤微环境的免疫调节， 发挥抗病毒及抗癌的双重功效 ，是当之无愧的 人体抗癌、抗感染的第一道防线 。 全球著名期刊《Oncotargets and Therapy（肿瘤靶点和治疗）》，曾报道过一个“ 晚期肝细胞癌经NK细胞治疗后，生存时间超过4年 ”的案例。这名幸运的患者为一位59岁 既往患慢性乙肝 的男性，他确诊为 晚期弥漫性肝细胞癌（HCC），TNM为IV期 。既往接受过 腹膜穿刺手术、顺铂、经导管动脉化疗栓塞术（TACE） 等治疗，但效果均不理想。他在入组后，接受了17个疗程的NK细胞回输治疗，结果显示如下： 1、 胸水及腹水减少 ：该患者在接受6个疗程的NK细胞治疗后，复查CT发现，其 胸水和腹水明显减少 。 2、 肿瘤病灶缩小 ：接受17个疗程的NK细胞治疗后，复查CT发现， 右肝叶多个肿瘤病灶均见显著缩小 （详见下图）。 图3 NK细胞治疗前后CT图像对比 ▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注： ①图A1~A5：治疗6个疗程后，患者胸腔积液完全消失； ②图B1~B5：治疗6个疗程后，患者腹水几乎完全消失； ③图C1~C5：治疗17个疗程后，患者肝右叶多个肿瘤尺寸缩小。 3、 肿瘤标志物水平改善 ： 肿瘤标志物[如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）等]水平 ， 是衡量肝癌进展的敏感标志物 。本例患者在回输NK细胞16个月后， 甲胎蛋白（AFP）显著下降 ，这也预示着患者的 病情逐渐稳定、癌症进展得到控制、肿瘤负荷明显减轻 （详见下表）。 ▲数据源自“OncoTargets and Therapy”，，全球肿瘤医生网医学部整理汇总 4、 生活质量提高 ：根据EORTC QLQ-C30，该患者 症状维度得分下降 ，从治疗前 60 ，下降到 ≤10 ；同时 健康维度及功能维度得分显著增加 ，从治疗前 ≤20 ，增加到 80 左右。上述两项结果，也标志着治疗后， 患者的生活质量明显提高 ！值得一提的是， 目前该患者已存活超过4年！ GNOS-PV02疫苗联合派姆单抗，2例肝细胞癌患者获得完全缓解 PART 03 GNOS-PV02属于一种 个性化癌症DNA疫苗 ，可编码40余种患者的特异性新抗原。 关于“ GNOS-PV02治疗不可切除或转移性肝细胞癌 ”的 Ib/IIa期（GT-30试验）临床研究（NCT04251117） ，共入组24例中位年龄为66.5岁（范围40-78岁）的肝细胞癌患者，既往接受过 酪氨酸激酶抑制剂（仑伐替尼/索拉非尼）一线治疗 ，出现不耐受或病情进展。入组接受GNOS-PV02治疗后，结果显示如下： 1、 客观缓解率（ORR） ：根据实体瘤评价标准RECIST1.1，患者的 客观缓解率（ORR）达到29.2% （7/24）。 2、 疾病控制率（DCR） ： 疾病控制率（DCR）达到54.2%（13/24） ！其中，有 2例 患者幸运地获得 完全缓解（CR） ，另 5例获得部分缓解（PR） ，还有 6例达到病情稳定（SD） 。 总之，上述数据显示，GNOS-PV02疫苗+质粒IL-12（pIL12），联合派姆单抗，治疗晚期肝细胞癌的效果，要优于PD1单一疗法。 益生菌长双歧杆菌：提高肝细胞癌术后1年总生存率 PART 04 全球知名期刊《Cell Host Microbe》，曾报道过我国进行的一项“ 通过口服含长双歧杆菌的益生菌混合物，促进肝细胞癌（HCC）患者术后肝功能恢复 ”的相关研究。 本次研究共纳入169例患者，将其随机分为两组，即 益生菌（BL）组 （n=83，在在围手术期口服含双歧杆菌的益生菌混合物）、 对照（CON）组 （n=86，未服用益生菌混合物或其他益生菌补充剂）。结果显示如下： 1、 总生存期（OS）改善 ：截至2023年6月， 益生菌组术后1年的总生存期（OS），明显高于对照组 （详见下图）。 ▲图源“Cell Host&Microbe”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 肝功能恢复情况 ：术后延迟恢复（DR）情况， 11% （益生菌组） vs 33% （对照组）。这也意味着， 术后口服益生菌，有助于降低延迟恢复患者的比例，提高肝功能正常患者的比例 。 3、 住院时间缩短 ：术后平均住院时间， 8.34天 （益生菌组） vs 9.67天 （对照组）。显然，相比对照组患者， 益生菌组的患者住院时间明显缩短 。 综上， 口服含有长双歧杆菌的益生菌混合物，有利于提高1年的总体生存率、促进肝功能恢复、缩短患者的住院时间 。 小编寄语 过去十年间，肝癌治疗已取得了长足的进展，尤其是随着 CAR-T、TCR-T、NK细胞疗法、癌症疫苗、益生菌 等新型疗法的出现，逆转了晚期肝癌患者的生存期，部分疗法甚至可以实现“抗癌”及“抗病毒”双杀的作用，重拳出击乙肝病毒相关肝细胞癌这一罪魁祸首。 尤其是2024 ASCO大会公布的C-CAR031这一新型CAR-T疗法，竟然能将疾病控制率提高到91.3%！全球肿瘤医生网小编也期望未来会有更多的抗癌新兴疗法上市，从而实现 巩固治疗效果、延长生存期、预防复发、提高生存质量 等目的，让越来越多的癌症患者获益！ 参考资料 [1]Hong G,et al.Progression-free survival of a patient with advanced hepatocellular carcinoma treated with adoptive cell therapy using natural killer cells: a case report[J]. OncoTargets and therapy,2022:255-266. https://www.dovepress.com/progression-free-survival-of-a-patient-with-advanced-hepatocellular-ca-peer-reviewed-fulltext-article-OTT [2]Gane E,et al.693 Personalized DNA neoantigen vaccine (GNOS-PV02) in combination with plasmid IL-12 and pembrolizumab as second-line (2L)treatment for advanced hepatocellular carcinoma (HCC)[J].2022. https://jitc.bmj.com/content/10/Suppl_2/A724 [3]Yu J,et al.Bifidobacterium longum promotes postoperative liver function recovery in patients with hepatocellular carcinoma. Cell Host Microbe. 2024 Jan 10;32(1):131-144.e6. https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00461-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1931312823004614%3Fshowall%3Dtrue [4]https://www.prnewswire.com/news-releases/abelzeta-announces-clinical-data-showing-preliminary-anti-tumor-activity-for-c-car031-an-armored-autologous-gpc3-car-t-in-patients-with-advanced-hepatocellular-carcinoma-at-asco-annual-meeting-2024-302162941.html [5]https://www.oncologypipeline.com/apexonco/asco-2024-astrazenecas-gpc3-secret-sauce [6]https://hk.prnasia.com/story/406654-2.shtml

“登上月球和治愈癌症，你觉得哪个更容易实现？” 在上世纪中期美国媒体的一次民调中，被问到这个问题的美国人给出惊人的一致答案：癌症可能治愈，登上月球是不可能的。 岁月无情地打了他们的脸。时至今日，阿波罗号飞船已经登月几十年，人类却依旧奋斗在治愈癌症的征途中。当然，如今人类对抗癌症的手段越来越多，PD-1、ADC、CAR-T等技术路线均有突破性的疗效，但却依然距离“治愈”目标很远，科学家们仍然希望继续扩展工具箱，来实现这个夙愿。 单纯从理论角度出发，癌症疫苗可能是最合适的工具：通过利用肿瘤细胞相关抗原，来唤醒人体针对癌症的免疫系统。然而现实却十分残酷，肿瘤疫苗的研究的从未中断过，但却并未有人真正突破。 第一款癌症疫苗因疗效一般、价格昂贵而淡出市场。此后，rocapuldencel-T、Prophage G-200等多款癌症疫苗也先后在临床试验中以失败告终。 难道癌症疫苗真的只是科学家们的南柯一梦？或许我们并不应该如此悲观，经过长时间的努力，人类已经距离癌症疫苗的成功研发越来越近。 01 癌症疫苗：一上来就是逆风局 疫苗是人类在医学领域里最伟大的发明。每当一款疫苗被研发出来，就意味着某些疾病将被击败，甚至永久性地从人类生活中消失。基于疫苗强大的功效，科学家们开始将疫苗的应用领域逐渐扩大，甚至开始尝试治疗癌症。 最广为人知的预防性癌症疫苗就是当下爆火的HPV疫苗。高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是导致宫颈癌的主要原因，通过接种HPV疫苗可有效预防HPV持续感染及相关宫颈病变，是宫颈癌一级预防的主要措施。 不过只有约15%的癌症是由病毒引起，更多的癌症则是由于基因突变产生。对于这类癌症，就需要治疗疫苗发挥作用。目前，大多数药企的主攻方向也都是市场更广阔的治疗疫苗。 追根溯源，人类对癌症疫苗的探索，已有百年历史。早在1893年，癌症免疫治疗之父William B.Coley发现了化脓性链球菌所分泌的丹毒毒素能够引起肉瘤晚期患者的肿瘤消退，奠定了肿瘤疫苗的研究开端。 此后的百年时间中，癌症疫苗发展并不顺利，直至二十一世纪才有所突破。2007年，治疗前列腺癌的疫苗Provenge，以13：4的压倒性优势获得了FDA顾问委员会的支持，站在获批上市的边缘。 但令人意想不到的是，这四张反对票的力量出其不意地强大。反对者表示，Provenge虽然改善了患者生存率，但肿瘤大小并没有显著变化，疗效乏善可陈，顶多也只是在安全性上大概率治不死患者。 Provenge作用原理 图片来源：天风证券 这样的说法并不是毫无根据，虽然打着癌症疫苗这个新概念，但Provenge的临床数据着实不算亮眼。Provenge的确没有带来颠覆性的疗效，比起对照组仅仅将患者的总体生存期延长4.1个月。 反对者指责投赞成票的人，在癌症药物这档子事上压根一窍不通，才会轻易被这种刺激免疫系统治疗癌症的古老概念诱骗。迫于形势和舆论压力，FDA只能宣布Provenge投票作废，并要求提供更多临床数据支持。当年，《华尔街日报》将此次事件称为癌症免疫疗法史上的“黑色星期三”，癌症疫苗的发展也一夜回到解放前。 经过反复斡旋，Provenge还是在2010年通过了FDA的批准，开创了癌症免疫治疗新时代。可事情的发展并没有想象中的顺利，经历重重阻碍成功问世的Provenge，不仅没给这个领域带来希望反倒是狠狠破了一盆冷水：Provenge临床效果一般，每疗程定价却高达9.9万美元。 Provenge与小分子药物对比 图片来源：天风证券 作为对照，在2011年和2012年上市的阿比特龙和恩杂鲁胺，同样治疗疗前列腺癌效果却都比Provenge数据更好。在这样的情况下，患者选择用脚投票，最终“跨时代疗法”Provenge以惨淡销售收场，其背后的研发公司Dendreon也落得破产结局。 从那之后，再未有任何一款癌症治疗疫苗成功上市。这么多年过去了，不禁有投资者心生疑问，阻碍癌症疫苗发展的绊脚石究竟是什么呢？ 02 问题的七寸究竟在哪里？ 癌症疫苗的原理不算复杂。正常情况下，免疫系统会发现并杀死人体的入侵者。但是癌细胞异常狡猾，它并不属于入侵者，而且可以伪装成良民，逃过免疫细胞的火眼金睛。 从机制上看，癌症疫苗的总体思路是让一个人的免疫系统可以精准区分肿瘤细胞和正常细胞，通过将肿瘤抗原以核酸、蛋白多肽等形式导入患者体内，来刺激患者体内自身免疫系统的反应从而对肿瘤细胞进行清除。 一剂癌症疫苗，由肿瘤抗原、制剂、免疫佐剂和运载工具四部分组成。不同癌症患者的肿瘤细胞突变不同，所以癌症疫苗需对个体的肿瘤细胞进行基因测序以识别靶标，进行个性化定制。 靶标通常是肿瘤细胞中出现的突变蛋白，也就是肿瘤抗原，这是癌症疫苗研发过程中的第一个难点。 肿瘤抗原被注射到患者体内后，会激活机体免疫系统杀灭肿瘤细胞的特异性免疫反应。理想的情况下，癌症疫苗所选用的抗原应该存在于所有癌细胞中，并且是癌细胞存活所必需的，但在正常细胞中不存在，所以能更有效地激发人体的免疫反应。 但想要找到完美的肿瘤抗原并不容易。因为肿瘤相关抗原是一种自身抗原，患者对这些抗原可能已经有中枢耐受，这导致免疫系统难以对其产生强烈的免疫反应。并且，肿瘤相关抗原在正常细胞中也有存在，这就导致在免疫系统受到刺激后，正常细胞可能也会被误伤。 可以说，这类被称为肿瘤相关抗原（TAA）的蛋白并非理想抗原。也是因此，据此研发的大部分肿瘤疫苗，不仅达不到理想的治疗效果，还会出现较大的不良反应。 同时，肿瘤微环境也是影响因素之一。免疫抑制细胞的存在，让肿瘤微环境具备免疫抑制效果，保护肿瘤免受免疫攻击，影响癌症疫苗的效果。想提高疫苗的治疗效果，就得想效应免疫细胞克服肿瘤微环境内的多重抑制网络和激活障碍。 此外，适合的体外评估模型、临床研究终点的设计、癌症疫苗的生产等方方面面都充满着未知的挑战。 言而总之，治疗性癌症疫苗想要成功，需要从确定肿瘤抗原、克服免疫抑制肿瘤微环境等角度共同入手。 03 破晓的曙光 陷入技术瓶颈多年后，癌症疫苗终迎破晓曙光：新型肿瘤抗原正在进入科学家视野。 新型抗原通常由肿瘤细胞基因组突变产生，仅存在于肿瘤细胞。由于正常细胞不会产生和表达新抗原，所以能更有效地激发人体的免疫反应。 2021年的时候，发表在国际顶级《Nature medicine》上的文章披露，NeoVax新型抗原疫苗用于治疗黑色素瘤患者，可以有效的控制肿瘤生长的免疫反应持续了长达四年。同时，新冠疫情爆发，mRNA疫苗迅速得到广泛应用，使得mRNA在生产策略、递送系统、抗肿瘤免疫策略等多方面取得进展，也加速了癌症疫苗的实际落地速度。 由默沙东与Moderna联合开发的皮肤癌疫苗mRNA-4157，就是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成，包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子。当将此疫苗注入患者体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。 针对肿瘤微环境中的免疫抑制的问题，癌症疫苗与其他免疫疗法的协同，或许会给出解决方案。 比如mRNA疫苗与PD-1的联用，就是如此。在临床试验中，这一组合已经展示出了潜力。在ASCO年会当中，默沙东与Moderna公布了mRNA-4157与K药联合，在157位经手术切除高风险黑色素瘤患者中的疗效与安全性数据。 mRNA-4157联合K药数据 图片来源：东北证券 与单独使用K药相比，降低肿瘤产生远处转移或死亡的风险达65%。根据临床2b期试验KEYNOTE-942的数据，FDA授予mRNA-4157与Keytruda组合突破性疗法认定，作为辅助疗法用以治疗完全切除后的高风险黑色素瘤患者。 2023年底，Moderna首席执行官接受采访时曾表示，“Moderna针对黑色素瘤的mRNA癌症疫苗可能在两年内上市，这将是抗击这种最严重形式皮肤癌的里程碑式的一步。”看来，经过几十年的缓慢进展，肿瘤疫苗的钟摆终于又荡到了成功的边缘。 来源 | 医曜（药智网获取授权转载） 撰稿 | 陈晨 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦