Prolgolimab

作者｜momo 过去十年，Biotech在资本狂欢与技术突破的驱动下，曾以惊人的速度野蛮生长：PD-1单抗扎堆逾百家、TIGIT靶点竞逐、ADC赛道狂热，无数企业涌入同质化赛道，掀起了一场激烈的创新竞赛。然而，当资本退潮、政策趋严、临床试验失败率攀升，Biotech被迫直面“创新效率”的拷问。曾经的“靶点内卷”让位于差异化创新，冗余管线被“精准瘦身”，高风险领域遭遇战略性撤退，标志着行业从“野蛮生长”转向“理性收缩”。   01   中国药企从“烧钱内卷”到“精准狙击” 2024年，国内创新药企掀起一波研发管线终止，折射出行业深层次的结构性挑战。 上海医药以近7亿元代价砍掉12项管线，包括因PD-1市场过度竞争而终止的III期宫颈癌药物BCD-100，以及研发进度滞后的类风湿关节炎II期项目I008（图1），这两款药物的累计研发投入分别为5900.80万元和6218.75万元。 图1.上海医药终止BCD-100、I008等项目公告 数据来源：上海医药官网 过去20年间，上海医药累计研发投入超200亿元。高额投入的背后，却是严重不对等的研发成果，上海医药至今只有花费6.9亿元从生诺医药引进的一款抑酸新药信诺拉生酯胶囊（X842）获批上市。 2024年，中国Biotech在资本狂欢褪去后迎来“理性收缩”元年，多家药企掀起研发管线“砍单潮”。 天坛生物则因市场情况终止其子公司蓉生药业的“静注巨细胞病毒人免疫球蛋白(ph4)”III期临床试验研究及后续研发。据悉，该公司在这个药物研发上已投入7069.09万元； 不谋而合的是，舒泰神也基于新冠市场形势终止了累计研发投入3.83亿元的BDB-001注射液、STSA-1002注射液、STSA-1005注射液等多个项目在COVID-19适应症方向的研究工作。 百济神州则战略性终止了与Shoreline Biociences公司的异基因NK细胞疗法合作项目，专注开发自研的细胞治疗产品； 类似地，华东医药也放弃疗效逊于HDM1002的口服GLP-1药物TTP273，转向自研潜力产品HDM1002、HDM1005（图2）。 图2.华东医药终止TTP273项目公告 数据来源：华东医药官网 此外，中国Biotech迎来研发寒冬，多家药企因临床试验失败或安全性问题终止核心管线。 亚虹医药因APL-1202联合化疗未达主要终点，终止累计投入1.3亿元的核心管线。事实上，亚虹医药已连续多年深陷亏损泥沼，2018年至2023年期间合计净亏损约为15.45亿元； 此外，亚宝药业也因II型糖尿病药物SY-004的临床研究未达良好预期而被暂停；宜联生物HER3 ADC（YL202/BNT326）更因临床试验中3例患者死亡遭遇FDA部分叫停，好在已经恢复临床试验。 2024年国内终止项目数量激增，超70%集中在肿瘤及代谢疾病（GLP-1）等同质化赛道，PD-1单抗上市数量远超海外，导致资源严重冗余。 中国医药行业正经历从“野蛮生长”到“理性收缩”的阵痛期，企业加速“早期管线止损”，通过聚焦差异化创新重塑竞争力，这场研发寒冬或将成为中国创新药从“量变”到“质变”的分水岭。   02   跨国药企从“广撒网”到“精耕细作” 跨国药企加速研发战略转型，聚焦肿瘤、免疫及神经科学领域高潜力赛道，通过终止或调整临床项目实现资源优化配置，既凸显行业对研发效率的极致追求，亦暴露靶点选择与临床验证的深层风险性。 在肿瘤治疗领域，TIGIT靶点研发的集体受挫成为行业焦点。 2023年BMS宣布终止其自研的TIGIT单抗BMS-986207的II期临床试验。同年8月，BMS又退货了Agenus的TIGIT/CD96双抗管线，这意味着其彻底放弃TIGIT靶点； 无独有偶，2024年7月，罗氏也终止了TIGIT抗体RG6058的III期临床开发，该产品曾被寄予厚望作为PD-(L)1联合疗法的下一代搭档； 图3.罗氏管线调整 数据来源：罗氏2024年财报 此外，2024年12月，默沙东也因临床数据不足放弃了抗TIGIT抗体vibostolimab的联合疗法开发。 这一系列动作使得TIGIT成为继CTLA-4之后又一“折戟沉沙”的免疫检查点靶标，其作用机制和患者筛选标准面临重新审视。 与此同时，BMS对肿瘤领域其他靶点药物也展开了大刀阔斧的战略调整。 2024年第二季度，BMS宣布终止CD3/BCMA双抗Alnuctamab的III期开发，尽管该产品在2024年5月刚启动临床试验，但面对再生元Linvoseltamab的上市申请和艾伯维TNB-383B的III期推进，BMS选择战略性退出竞争白热化的BCMA双抗双抗赛道，转而巩固其在CAR-T疗法领域的领先地位。 此外，神经退行性疾病领域的高风险性也再次得到验证。 罗氏终止了阿尔茨海默病抗Tau单抗bepranemab的开发，这已是该领域近三年内第7个终止的III期项目，凸显β淀粉样蛋白和Tau蛋白假说在临床转化中的困境。 阿斯利康则砍掉LOX-1单抗MEDI6570，进一步收缩在脑血管疾病领域的布局。 这些调整推动企业将目光转向确定性更高的代谢疾病领域，辉瑞虽因副作用终止GLP-1RA项目洛替列酮，但诺和诺德、礼来在减肥药市场的成功仍吸引着行业持续加码。 值得注意的是，在技术平台选择上，ADC和核药成为战略转型的核心方向。 吉利德彻底退出CD47赛道，将magrolimab所有研究终止后，转而通过收购扩充肿瘤免疫管线。 这种“砍旧立新”的策略在艾伯维身上尤为明显，其在2023年终止了与CytomX Therapeutics关于CX-2029（条件激活CD71 ADC）的合作，并在2024年继续连续终止ABBV-154等3个ADC项目，却在2024年完成对ADC龙头公司的并购，展现“选择性收缩”与“战略性扩张”并行的独特策略。 在生物医药创新的新纪元，“少而精”的精准投入正在取代“广撒网”的传统模式，这场静悄悄的革命或将重塑全球制药产业的竞争格局。   结语   全球Biotech行业正从资本驱动的“野蛮生长”转向科学驱动的“理性收缩”。资本退潮、政策趋严与临床试验失败频发，迫使企业重新审视研发策略，聚焦高潜力赛道与技术平台。这意味着持续深耕差异化创新的企业，终将在行业洗牌中脱颖而出。 此外，ADC、双抗、核药等新兴技术平台成为行业转型的核心驱动力，而国际化战略则是企业突破市场瓶颈的必由之路。中国Biotech企业通过出海授权与自建团队加速全球化布局，头部企业如百济神州、信达生物已崭露头角，但中小企业仍需在资金与商业化能力上寻求突破。  全球Biotech面对行业分化加剧，短期阵痛不可避免，但长期来看，坚守科学本质与战略定力的企业将赢得未来。无论是跨国巨头还是本土创新者，只有聚焦未被满足的临床需求、开发同类最优药物，才能在“理性收缩”的寒冬中实现从量变到质变的跨越，引领全球Biotech行业迈向新纪元。 参考资料 [1]各大企业官网、官微、财报、公告及公开资料 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

点上方蓝字“ioncology”关注我们， 然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” 前言：2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布了多项晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗重磅研究成果，《肿瘤瞭望》特将重要研究进行回顾整理，以飨读者。 01 埃万妥单抗联合Lazertinib与奥希替尼一线治疗携带EGFR突变NSCLC患者的疗效及安全性：一项III期临床研究的长期随访结果 奥希替尼是携带EGFR敏感突变患者的一线标准治疗，Lazertinib是三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物，埃万妥单抗是一款靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体药物，MARIPOSA研究旨在探索双药联合治疗相较于奥希替尼单药一线治疗携带EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效及安全性。在前期公布的数据中，联合治疗相较于奥希替尼单药展示出了更好的无进展生存期（PFS）的数据，本次旨在公布其长期随访结果和颅内随访结果。 本次数据公布时，两组颅内PFS分别为24.9个月和22.2个月，HR=0.82， P=0.165，颅内缓解持续时间（DoR）分别为未达到和24.2个月，中位至治疗终止时间分别为26.3个月和22.6个月，HR=0.80，P=0.014，至后线开启治疗时间分别为30.0个月和24.0个月，HR=0.77，P=0.005。联合治疗组和单药治疗组分别有41%和45%的患者接受含铂双药治疗，分别有12%和20%的患者接受含铂双药联合免疫或抗血管生成治疗，分别有27%和16%的患者接受了其他三代靶向药物治疗。两组PFS分别为未达到和32.4个月，HR=0.73，P=0.004。两组中位总生存期（OS）分别为未达到和37.3个月，HR=0.77，P=0.019。 两组更新后的OS数据 本届WCLC还公布了该研究中Lazertinib与奥希替尼比较的疗效数据，研究显示，奥希替尼和Lazertinib的客观缓解率（ORR）分别为85%和83%，P=0.57，均有4%的患者达到病理完全缓解（pCR），中位PFS分别为16.6个月和18.5个月，HR=0.98，P=0.86。基线有脑转移、基线有可测量循环肿瘤DNA以及基线合并TP53共突变的三个高危因素组患者，HR值分别为0.90、0.88和0.85，差异均无统计学意义。中位至症状恶化时间分别为29.3个月和未达到，HR=0.85，P=0.27。首次中期分析时，两组中位OS均未达到，HR=1.0。 两组OS数据 严重不良反应发生率分别为33%和35%，并分别导致了7%和6%的患者出现死亡事件。奥希替尼组腹泻 (44% vs 32%)，血小板降低(20% vs 9%)，中性粒细胞下降(13% vs 3%)发生率更高，而Lazertinib组皮疹(45% vs 31%)，肌肉痉挛(23% vs 7%)发生率更高。 02 SH-1028 vs 吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者的疗效及安全性：一项多中心、双盲、随机III期临床研究 SH-1028是一款三代EGFR-TKI类药物，可以克服继发性T790M突变。本研究旨在比较该药与一代靶向药物吉非替尼的疗效及安全性。研究纳入局部晚期或转移性NSCLC患者，携带19del或21L858R突变，符合入组标准的患者按2:1的比例随机分为SH-1028 200mg，口服，每日一次，或吉非替尼250mg，口服，每日一次，主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点包括ORR、DoR、安全性等。 最终，两组分别入组162例和83例患者，基线特点均衡可比。入组时，两组分别有33.3%和34.9%的患者有脑转移，两组中位PFS分别为19.3个月和9.8个月，HR=0.46，P＜0.001，中位DoR分别为20.7个月和11.1个月，12个月DoR率分别为68.4%和40.6%，24个月DoR率分别为38.5%和10.3%，疾病控制率（DCR）分别为93.8%和97.6%。 两组中位PFS 新药组较常见的3级以上不良反应包括白细胞计数下降2.5%，血肌酸激酶升高1.9%、中性粒细胞下降1.9%；吉非替尼组较常见的3级及以上不良反应包括谷丙转氨酶升高7.2%，谷草转氨酶升高4.8%和皮疹2.4%。 这项研究发现，SH-1028相较于一代靶向药物吉非替尼一线治疗治疗携带EGFR驱动基因突变的晚期NSCLC患者具有更好的疗效及安全性。 03 射频消融联合免疫治疗提高晚期且有寡残留NSCLC患者的疗效：一项II期临床研究 20%的晚期NSCLC患者经过免疫检查点抑制剂治疗后可形成寡残留状态，部分患者接受局部治疗后可观察到远隔效应，本研究旨在探索晚期接受免疫治疗后形成寡残留的患者，接受局部治疗的疗效和安全性。这是一项随机对照临床研究，纳入局部晚期或转移性NSCLC患者，患者一线接受免疫单药或免疫联合化疗，符合入组标准的患者按2:1的比例进行分组，一组接受免疫维持治疗，另一组在此基础上针对寡残留病灶接受局部治疗，主要研究终点为PFS。最终，免疫治疗组和联合治疗组分别入组42例和20例患者，腺癌占比分别为59.5%和65.0%，PD-L1≥50%的患者占比分别为23.8%和15%。联合治疗组和免疫治疗组中位PFS分别为26.7个月和11.7个月，2年PFS率分别为53%和10%，24个月OS率分别为94%和60%。 两组PFS及OS 亚组分析显示，不同临床病理特点的患者都可以从这一治疗中有获益，加上局部治疗后有1例患者出现3级气胸。 04 帕博利珠单抗联合Itacitinib治疗PD-L1表达的NSCLC患者的疗效及安全性：一项长期随访数据 基础研究显示，JAK抑制剂可以发挥免疫刺激以及免疫抑制的双向调节作用，临床前数据显示，在恶性黑色素瘤中，免疫检查点抑制剂联合延迟给药的JAK抑制剂相较于同步给药具有更好的疗效。本研究旨在探索帕博利珠单抗联合延迟给药的JAK抑制剂能否提高患者疗效。 这项研究纳入初治、转移性NSCLC患者，患者PD-L1≥50%。符合入组标准的患者首先给予两周期帕博利珠单抗治疗，在后续两周期帕博利珠单抗治疗的同时给予JAK抑制剂治疗，随后给予帕博利珠单抗维持治疗，直至疾病进展，主要研究终点为12周的ORR。 最终，研究共入组23例患者，12个月的ORR为62%，中位PFS为15.6个月，PD-L1表达在50%~89%和90%~100%的患者，中位PFS分别为6.97个月和23.41个月，中位OS为53.4个月。 患者的PFS及OS 较常见的与帕博利珠单抗相关的3级及以上不良反应包括：腹泻，肺炎，重症肌无力，各有1例患者；与Itacitinib有关的不良反应多数为1～2级。 05 HR-20013预防及治疗铂类药物诱导的恶心及呕吐的疗效及安全性：一项III期临床研究 以顺铂为基础的化疗是临床常用的治疗选择，但恶心呕吐可能会影响患者的主观体验。目前，临床常用的药物包括NK1受体拮抗剂，5HT-3阻断剂以及地塞米松，尽管这是指南推荐的治疗方案，但实际执行率并不高。本研究旨在探索HR-20013在预防铂类药物诱导的恶心及呕吐方面的疗效及安全性。研究纳入组织病理学确认的初治晚期实体瘤患者，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为HR-20013联合地塞米松或帕洛诺司琼联合地塞米松联合福沙匹坦治疗，主要研究终点为第1周期0~120小时的完全缓解（CR）率，该研究为非劣效设计，两组CR率预设为75%，非劣效界值为10%，把握度85%，单侧α为0.025。 最终，两组分别入组373例和377例患者，基线特点均衡可比。第一周期CR率分别为77.7%和78.2%。0~168小时CR率分别为76.4%和75.1%，急性期CR率分别为91.2%和89.9%。全因不良反应发生率分别为27.1%和27.16%，因不良反应而导致治疗终止或治疗中断的比例分别为1.3%和0.5%。 两组不同阶段的CR率 这项研究证实了HR-20013联合地塞米松非劣效于当前的标准治疗。 06 戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗联合卡铂一线治疗转移性NSCLC患者的疗效及安全性：EVOKE-02研究 该研究纳入初治、转移性NSCLC患者，符合入组标准的患者按照PD-L1表达水平及组织病理类型分为4个队列：队列a为PD-L1≥50%的NSCLC患者，入组30例；队列b为PD-L1＜50%的NSCLC患者，入组60例；队列c纳入非鳞NSCLC患者，无论PD-L1表达水平，入组54例患者；队列d纳入鳞癌患者，无论PD-L1表达水平，入组41例患者。队列c或队列d接受7.5mg/kg或者10mg/kg的戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗及卡铂治疗。主要研究终点为独立评审委员会评估的ORR。本次报道了队列c和队列d的数据。 最终，两组PD-L1＜50%的患者占比分别为85.2%和90.2%。ORR分别为45.1%和39.0%，中位PFS分别为8.1个月和8.3个月。中位DoR分别为未达到和11.5个月。10mg/kg和7.5mg/kg戈沙妥珠单抗治疗组的患者，3级不良反应发生率分别为93.1%和86.4%，严重不良反应发生率分别为62.1%和54.5%，因不良反应而导致死亡的患者占比分别为10.3%和7.6%。 07 SAF-189s或克唑替尼一线治疗ALK融合阳性晚期NSCLC患者的疗效及安全性：一项随机、开放标签、III期临床研究 5%左右的晚期NSCLC患者携带ALK基因融合，目前，包括克唑替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、赛瑞替尼、伊鲁阿克、洛拉替尼等药物均已经被批准在这部分患者的一线应用。SAF-189s是一款新型下一代TKI类药物，本研究旨在探索该药与克唑替尼相比的疗效及安全性。 研究纳入局部晚期或转移性NSCLC患者，按1:1的比例随机分为克唑替尼250mg，口服，每日两次或研究药物160mg，口服，每日一次，治疗主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS。最终，SAF-189s组和克唑替尼组分别入组139例和136例患者。两组基线特点均衡可比。基线时，两组分别有28.8%和27.2%的患者有脑转移，中位PFS分别为未达到和13.93个月，HR=0.23。中位至颅内进展时间分别为未达到和19.32个月，HR=0.04。两组中位OS分别为未达到和24.94个月，HR=0.6，P=0.0723，两组ORR分别为92.8%和80.9%，中位响应持续时间分别为未达到和15.93个月，颅内ORR分别为100%和50%。3级以上治疗相关不良反应发生率分别为37.7%和55.6%，严重不良反应发生率分别为15.9%和11.9%，因不良反应而导致治疗中断的患者占比分别为26.8%和35.6%，剂量降低的患者占比分别为23.9%和37.8%，并分别有3.6%和2.2%的患者因不良反应而导致永久性终止治疗。 两组的中位PFS 这项研究显示，针对ALK融合阳性的晚期NSCLC患者，一线给予SAF-189s相较于克唑替尼具有更好的疗效。 08 Rilvegostomig——一款针对PD-1和TIGIT的双特异性抗体，在初治且PD-L1表达1-49%或≥50%的晚期NSCLC患者中疗效及安全性 Rilvegostomig是一款针对PD-1和TIGIT的双抗，在体外研究中观察到了抗肿瘤活性，本研究旨在探索该药在初治、PD-L1≥1%的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。研究纳入的患者允许接受最多一线化疗药物治疗，但不允许接受靶向治疗，符合入组标准的患者按1:1的比例，随机分为750mg，每三周一次或1500mg，每三周一次。两组均入组31例患者，主要研究终点为ORR。最终，两组分别有9.7%和6.5%的患者既往接受过化疗，脑转移患者占比分别为29.0%和22.6%。接受750mg，每三周一次治疗的患者，PD-L1表达为1~49%和≥50%的患者的ORR分别为29.0%和61.8%，中位PFS分别为6.0个月和10.2个月；接受1500mg，每三周治疗一次且PD-L1≥50%的患者，ORR为36.7%。没有4级及以上治疗相关不良反应出现，3级以上免疫相关不良反应发生率为2.1%。 09 Prolgolimab联合化疗一线治疗晚期非鳞、NSCLC患者的疗效及安全性 Prolgolimab是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，本研究旨在探索该药联合化疗在驱动基因突变阴性晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。研究纳入非鳞NSCLC患者且至少有一个远处转移病灶，驱动基因突变阴性，符合入组标准的患者按1:1的比例随机接受培美曲塞联合铂类，或在此基础上联合Prolgolimab治疗(3mg/kg)，主要研究终点为OS。 最终，两组分别入组143例和149例患者，基线分别有10.5%和15.4%的患者有脑转移。PD-L1≥1%的患者占比分别为60.1%和59.7%，两组中位OS分别为未达到和14.8个月，HR=0.48，P=0.001；PD-L1≥1%的患者，两组中位OS分别为未达到和15.7个月，HR=0.49；PD-L1表达1~49%的患者，两组中位OS分别为未达到和24.1个月，HR=0.58；PD-L1＜1%的患者，两组中位OS分别为未达到和14.6个月，HR=0.53；PD-L1≥50%的患者，两组中位OS分别为未达到和9.6个月，HR=0.31。两组中位PFS分别为7.7个月和5.5个月，HR=0.65，P=0.004；PD-L1≥50%的患者，两组中位PFS分别为8.9个月和5.5个月，HR=0.35，PD-L1＜1%的患者，两组中位PFS分别为5.6个月和4.4个月HR=0.73；PD-L1在1~49%的患者，两组中位PFS分别为10.0个月和5.8个月，HR=0.65。 两组中位OS 两组免疫相关3级及以上不良反应发生率分别为8.4%和2.7%。 10 西米普利单抗单药一线治疗PD-1≥50%的晚期NSCLC患者的疗效及安全性：EMPOWER-Lung-01研究5年随访数据 EMPOWER-Lung-01研究探索了西米普利单抗在驱动基因突变阴性且PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。该研究中，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为4~6周期含铂双药化疗或西米普利单抗(350mg，静滴，每三周一次)。主要研究终点为OS。免疫治疗组疾病进展后，若研究者认为有获益，可继续接受免疫治疗，即在此基础上联合4周期化疗。最终，免疫治疗组和化疗组分别入组284例和281例患者，中位OS分别为26.1个月和13.3个月，HR=0.559，P＜0.001。 患者的OS数据 中位PFS分别为8.1个月和5.3个月，HR=0.50，P＜0.001，ORR分别为46.5%和20.6%。两组2年、3年、4年OS率分别为52.6% vs 32.1%；40.8% vs 21.5%；29.0% vs 15.0%；1年、2年、3年的PFS率分别为41.6% vs 7.2%、26.6% vs 4.7%、20.8% vs 3.1%，不同临床病理特点的亚组都可以从这一治疗中获益。中位响应持续时间分别为24.1个月和5.9个月。PD-L1表达50~60%、60~90%和≥90%的患者，化疗组的中位OS分别为14.0个月、11.2个月和13.7个月，而在免疫单药组分别为19.5个月、26.2个月和38.8个月。3级以上全因不良反应发生率分别为45.8%和51.6%，治疗相关3级以上不良反应发生率分别为18.3%和39.9%。75例患者疾病进展后接受免疫联合化疗，这部分患者自化疗开始，中位PFS和OS分别为6.5个月和15.1个月；从随机开始，中位OS为27.4个月。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。