iSTAR: Phase 1b Trial of Idasanutlin and Selinexor Therapy For Children With Progressive/Relapsed Atypical Teratoid Rhabdoid Tumors, Extra-CNS Malignant Rhabdoid Tumors Or Synchronous/Metachronous Rhabdoid Tumors

iSTAR is an open-label, multi-center, phase 1b study of oral XPO1 inhibitor selinexor and oral MDM2 inhibitor idasanutlin in children with progressive or recurrent atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT), malignant rhabdoid tumors (MRT) and synchronous/metachronous rhabdoid tumors.
Primary Objectives
* To determine the maximum tolerated dose (MTD) and the recommended phase 2 dose (RP2D) of combination treatment with oral idasanutlin and selinexor in children with recurrent or progressive AT/RT or MRT.
* To characterize the plasma pharmacokinetics of oral idasanutlin and selinexor in children with recurrent or progressive AT/RT or MRT, to assess potential covariates to explain the inter- and intra-individual pharmacokinetic variability.
Secondary Objectives
* Evaluate safety of the combination treatment with oral idasanutlin and selinexor in children
* Evaluate efficacy of the combination treatment of idasanutlin and selinexor as measured by objective response (partial response [PR] or complete response [CR]) rate separately in progressive/relapsed AT/RT and progressive/relapsed MRT
* Estimate progression-free and overall-survival separately in progressive/relapsed AT/RT and progressive/relapsed MRT

开始日期2024-03-01

申办/合作机构

St. Jude Children's Research Hospital, Inc.

NCT04029688

/ Terminated临床1/2期

A Phase I/II, Multicenter, Open-Label, Multi-Arm Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Activity of Idasanutlin in Combination With Either Chemotherapy or Venetoclax in the Treatment of Pediatric and Young Adult Patients With Relapsed/Refractory Acute Leukemias or Solid Tumors

This is a Phase I/II, multicenter, open-label, multi-arm study designed to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of idasanutlin, administered as a single agent or in combination with chemotherapy or venetoclax, in pediatric and young adult participants with acute leukemias or solid tumors.
This study is divided into three parts: Part 1 will begin with dose escalation of idasanutlin as a single agent in pediatric participants with relapsed or refractory solid tumors to identify the maximum tolerated dose (MTD)/maximum administered dose (MAD) and to characterize dose-limiting toxicities (DLTs). Following MTD/MAD identification, three separate safety run-in cohorts in neuroblastoma, acute myeloid leukemia (AML), and acute lymphoblastic leukemia (ALL) will be conducted to identify the recommended Phase 2 dose (RP2D) of idasanutlin in each combination, with chemotherapy or venetoclax. Part 2 will evaluate the safety and early efficacy of idasanutlin in combination with chemotherapy or venetoclax in newly enrolled pediatric and young adult participants in neuroblastoma, AML,and ALL cohorts at idasanutlin RP2D. Part 3 will potentially be conducted as an additional expansion phase of the idasanutlin combination cohorts in neuroblastoma, AML, or ALL for further response and safety assessment.

开始日期2020-01-27

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

NCT03850535

/ Terminated临床1/2期

A Phase Ib/II Study Evaluating the Safety and Efficacy of Idasanutlin in Combination With Cytarabine and Daunorubicin in Patients Newly Diagnosed With Acute Myeloid Leukemia (AML) and the Safety and Efficacy of Idasanutlin in the Maintenance of First AML Complete Remission

This Phase Ib/II, open-label, multicenter, non-randomized study will evaluate the safety, efficacy, and pharmacokinetics of idasanutlin when it is given in combination with cytarabine and daunorubicin in induction, in combination with cytarabine in consolidation, and as a single agent in maintenance for treating participants with acute myeloid leukemia (AML).

开始日期2019-03-25

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

100 项与 Idasanutlin 相关的临床结果

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100 项与 Idasanutlin 相关的转化医学

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100 项与 Idasanutlin 相关的专利（医药）

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200

项与 Idasanutlin 相关的文献（医药）

2025-12-01·JOURNAL OF PATHOLOGY

DNA ‐hypermethylated human gastric cancer circumvents apoptosis in the absence of TP53 mutation

Article

作者: Mano, Yasunobu ; Urabe, Masayuki ; Fukuyo, Masaki ; Kita, Kazuko ; Kaneda, Atsushi ; Seki, Motoaki ; Matsusaka, Keisuke ; Usui, Genki ; Abe, Hiroyuki ; Matsubara, Hisahiro ; Ushiku, Tetsuo ; Seto, Yasuyuki ; Fukayama, Masashi ; Fujiki, Ryoji ; Rahmutulla, Bahityar

Abstract:

p53 is one of the most important tumour suppressors exerting antitumour effects primarily via apoptosis. TP53 mutations are common in gastric tumorigenesis; however, nearly half of the gastric cancers (GCs) remain wildtype TP53 ( TP53 _WT). We investigated epigenetic/genetic profiles of GCs and the carcinogenic mechanisms underlying GCs with TP53 _WT. Comprehensive DNA methylation analysis revealed four DNA methylation epigenotypes (MEs) in GCs, namely, high ME (HME), extremely HME (E‐HME), low ME (LME), and extremely LME (E‐LME). E‐HME matched Epstein–Barr virus (EBV)‐positive GC (E‐HME/EBV). HME can be further categorised into MLH1‐deficient (HME_MLH1(−)) and ‐proficient cases. The Cancer Genome Atlas data confirmed that HME_MLH1(−)/microsatellite instability (MSI) and E‐HME/EBV cases significantly retained TP53 _WT and had higher MDM2 expression levels than other MEs. We hypothesised that apoptosis pathways in TP53 _WT GC may be suppressed post‐transcriptionally by activated MDM2. Short hairpin RNA‐mediated MDM2 knockdown and the p53‐MDM2 inhibitors, nutlin‐3 and RG7388, induced apoptosis in TP53 _WT GC cells, indicating that activated MDM2 suppressed p53 protein levels and thereby attenuated the downstream p53 pathway activation, which was restored upon MDM2 knockdown or inhibitor treatment. Collectively, DNA‐hypermethylated GC cases, HME_MLH1(−)/MSI and E‐HME/EBV, follow a unique carcinogenic pathway to evade apoptosis in the absence of TP53 mutation, potentially making them responsive to therapeutic strategies that function primarily through the p53 pathway. © 2025 The Pathological Society of Great Britain and Ireland.

2025-12-01·COLLOIDS AND SURFACES B-BIOINTERFACES

Idasanutlin-ionizable lipid nanocomplex for enhanced solubility, stability, and anticancer activity in p53 sensitive lung cancer

Article

作者: Patel, Henis ; Khairnar, Rhema ; Dholariya, Bhoomi ; Patel, Ketan ; Kumar, Sunil ; Patel, Akanksha

Lung cancer is a leading cause of cancer-related mortality worldwide due to increasing incidence and poor clinical outcomes. Over 50 % of human cancers involve alterations in the tumor suppressor protein p53, mostly resulting in loss of function. Idasanutlin (IDA), a hydrophobic, anionic molecule, is a potent MDM2 inhibitor capable of restoring p53 activity in cancers retaining wild-type (WT) p53. This study aimed to develop an IDA loaded lipid Nanocomplex (IDLIN) for enhancing solubility, stability and loading efficiency followed by systematically testing its effectiveness in non-small cell lung cancer (NSCLC). We hypothesized that incorporating a hydrophobic ion-pairing agent would enhance IDA encapsulation by forming a lipophilic complex. A self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) was formulated using a hydrophobic nanocomplex of IDA and a cationic ionizable lipid, DLin-DMA, resulting in significantly improved physical stability and loading efficiency. IDLIN exhibited a mean droplet size of 81.17 ± 0.485 nm, polydispersity index of 0.122 ± 0.009, and zeta potential of -3.18 ± 0.956 mV at physiological pH and + 11.37 ± 0.404 mV at tumor microenvironment mimicking pH. IDLIN demonstrated potent anticancer activity in NSCLC cell lines A549, H460, and PC9. IDLIN resisted drug precipitation, inhibited colony formation, and was well tolerated for intravenous administration, showing negligible hemolysis. Western blot analysis revealed upregulation of p53 and MDM2 proteins in IDLIN-treated cells. In 3D tumor spheroid models, IDLIN significantly inhibited tumor growth compared to control. This study presents IDLIN as a promising nanoformulation for delivery of IDA, demonstrating therapeutic potential in NSCLC treatment.

2025-10-13·Epigenomics

MDM2 and DNMT1 inhibitors induce neuroblastoma cell death through p53-dependent and independent pathways

Article

作者: Rathinavelu, Appu ; Natarajan, Umamaheswari ; Jaganathan, Shyam Sundar

INTRODUCTION:

Neuroblastoma, a highly aggressive pediatric cancer, presents significant treatment challenges due to its rapid proliferation, and resistance to conventional therapies. Growing evidence emphasizes the critical role of epigenetic modifications in tumor progression.

RESEARCH DESIGN AND METHODS:

In this study, we explored the therapeutic potential of the MDM2 inhibitor RG-7388 alongside the DNMT inhibitors CM-272 and SGI-1027 in SK-N-SH and IMR-32 neuroblastoma cells. We hypothesized that RG-7388, CM-272, and SGI-1027 would induce p21 upregulation, leading to cell cycle arrest and activation of cell death pathways.

RESULTS:

Cells treated with the above listed drug exhibited significant cell death, as determined by cell viability and caspase-3/7 activation assays. qRT-PCR and Western blot analyses revealed increased expression of p21 and pro-apoptotic BAX, along with decreased levels of the anti-apoptotic protein BCL-XL. Notably, RG-7388 treatment induced substantial PARP cleavage, consistent with activation of apoptosis.These findings suggest that MDM2 and DNMT1 inhibition promotes apoptosis through a p21-driven mechanism. Importantly, DNMT1 inhibition could provide a therapeutic alternative for neuroblastomas with p53 mutations, where p53 dependent mechanism is ineffective.

CONCLUSION:

Our results suggest that, if validated further, RG-7388, CM-272, and SGI-1027 could become effective therapeutic agents for treating aggressive neuroblastoma that may become resistant to first or second line of treatment.

项与 Idasanutlin 相关的新闻（医药）

2025-11-10

·药学进展

独家原创 | MDM2-p53相互作用抑制剂的研究进展和临床现状

“ 点击蓝字关注我们赵玉军中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师。2003年本科毕业于苏州大学化学师范专业，2009年博士毕业于新加坡南洋理工大学有机化学专业。2009—2015年在美国密西根大学医学院癌症中心王少萌课题组从事博士后研究，2015年至今就职于中国科学院上海药物研究所。兼任全国卫生产业企业管理协会精准医疗分会常务理事（2024），Molecules和Sci Rep杂志编委和客座编辑。主要研究小分子调控疾病相关的重要蛋白相互作用，开发癌症治疗的创新性小分子药物。主持“重大新药创制”科技重大专项和中国科学院“先导科技专项”等多项国家重大课题。在Br J Pharmacol,J Med Chem等国际期刊上发表SCI收录论文50余篇，引用超过3000余次。授权中国发明专利8项，部分成果已成功实现转化。入选国家青年人才计划（2015），获上海市浦东新区“明珠工程师”（2023）、中国抗癌协会科技奖二等奖（2023）、第35届上海市优秀发明选拔赛优秀发明铜奖（2024）等称号和奖项。 MDM2-p53相互作用抑制剂的研究进展和临床现状 PPS 张世界1, 2，赵玉军1, 2* （1. 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室，上海 2021203；2.中国科学院大学，北京 100049） [摘要] p53是关键的“抑癌因子”，部分癌细胞通过高表达其负调控因子鼠双微粒体2（murine double minute 2，MDM2）并降解p53，获得生长优势。小分子药物阻断MDM2-p53相互作用，不但稳定p53，而且释放p53的抗癌功能，阻滞细胞周期进展，诱导细胞凋亡。综述了13款靶向MDM2-p53相互作用的临床药物研究进展，分析其所面临的问题和未来的机遇；同时，总结了与 MDM2-p53靶点相关药物开发出现的新局面，介绍了新技术和新方法带来的创新药物模式及品种，以及它们如何从新颖的角度激活 p53治疗癌症。 1 阻断MDM2-p53相互作用与临床疾病治疗的相关性 p53作为核转录因子，以四聚体形式结合DNA并启动靶基因转录[1]（见图1）。其靶基因广泛参与细胞周期调控、凋亡、血管生成、DNA修复及蛋白质翻译等过程。激活p53可阻滞癌细胞周期进程、诱导凋亡并抑制肿瘤微环境血管生成[2-5]。大量研究证实，p53是名副其实的“抑癌因子”，被誉为“基因守护者（guardianofgenome）”[3-4,6-7]。在药物治疗方面，诱导DNA损伤是激活p53的重要途径，例如经典的顺铂类药物通过烷基化DNA引发链损伤，进而激活p53介导的癌细胞增殖抑制与凋亡诱导，这是顺铂发挥抗癌作用的关键机制之一[8]。癌细胞通过多种策略逃逸p53的调控，其中50%的癌细胞通过TP53基因突变获得生长优势[3-4]。在另外50%的癌细胞中，部分通过高表达鼠双微粒体2（murinedoubleminute2，MDM2）抑制p53的活性[3]。MDM2通过其N端1~120位氨基酸与p53N端1~30位氨基酸片段直接结合，该物理相互作用已得到蛋白质晶体结构的证实[9]（见图2）。MDM2与p53的结合促使p53出核，并抑制其介导的基因转录（见图1）。此外，MDM2作为E3泛素连接酶，可泛素化p53并促进其蛋白酶体降解[2,10]。通过上述机制，MDM2负调控p53功能。值得注意的是，MDM2也是p53的靶基因，活化的p53可上调MDM2的mRNA和蛋白表达，形成负反馈调节环路。这一机制在正常细胞中维持p53低水平表达，避免过度激活导致的细胞损伤。然而，部分癌细胞利用这一系统，通过高表达MDM2压制p53的抑癌功能，从而获得生长优势。更为复杂的是，MDM2的同源蛋白MDM4与p53N端的结合模式与MDM2高度相似，同样可抑613制p53转录活性，但MDM4不具备E3泛素连接酶活性，且MDM4非p53的靶基因[10]。当MDM2/4形成异源二聚体时，MDM2的泛素化达到峰值[11]。鉴于p53的抗癌功能被MDM2抑制，阻断MDM2-p53相互作用可激活p53，阻滞细胞周期并诱导凋亡。2003年，罗氏公司报道了首个高选择性、高活性的MDM2-p53相互作用小分子抑制剂Nutlin3a[12]。该化合物可激活MDM2高表达癌细胞中野生型TP53基因的转录活性，进而阻滞细胞周期并诱导凋亡，在体内外模型中均展现出显著的抗癌活性。这一开创性研究为MDM2-p53相互作用抑制剂的药物开发奠定了理论基础。在Nutlin-3a与MDM2的复合物晶体结构中（见图2C），小分子的异丙基及2个对氯苯基团分别占据MDM2表面的3个疏水性口袋，对应p53多肽Phe19，Trp23和Leu26残基的结合位点，仿生模拟了p53α-螺旋的结合模式。这一关键结合方式在后续众多MDM2-p53相互作用抑制剂（MDM2抑制剂）的研发中被广泛借鉴与验证[13-15]，也是从结构层面理解MDM2抑制剂作用机制的切入点。值得注意的是，由于MDM2与MDM4结合p53N端结构域的高度相似性[16]，少部分阻断MDM2-p53相互作用的小分子化合物同时具有较弱的抑制MDM4-p53相互作用的活性，此类化合物被称为MDM2/4双靶点抑制剂[10,13]。 2 进入临床的MDM2抑制剂及近年来的临床进展目前，至少13款MDM2-p53相互作用抑制剂已进入临床试验阶段，主要针对实体瘤和血液瘤等癌症适应证开展研究。其中，小分子药物1~11及环肽药物12的化学结构见图3[15,17-18]。小分子抑制剂13的结构尚未公开。首个进入临床研究的MDM2抑制剂是罗氏公司的RG7112（1）[19-20]，其临床试验始于2012年。随后，罗氏推出第2代抑制剂RG7388（2）[21]，目前针对实体瘤的Ⅱ期临床研究仍在进行中（见表1）。诺华公司先后开发了MDM2抑制剂NVP-CGM097（3）[22]和NVP-HDM201（4）[23-24]，目前仅NVPHDM201的Ⅱ期临床研究仍在活跃进行，主要适应证为软组织骨肉瘤和高危实体瘤。此外，默克公司的小分子MK-8242（5）[25]已终止临床试验。密西根大学王少萌团队开发的MDM2抑制剂SAR405838（6）[26]和APG-115（7）[27]，分别转让给赛诺菲和亚盛医药。其中，SAR405838的临床研究已终止，而APG-115目前有8项处于活跃状态的临床试验，包括间皮瘤、Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosistype1，NF1）、恶性/交界性周围神经鞘瘤、急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）、慢性粒单核细胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）、骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）、T细胞幼淋巴细胞白血病（T-cellprolymphocyticleukemia，T-PLL）及非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）的Ⅱ期临床研究从化学结构来看，化合物6和7具有独特的螺环氧化吲哚骨架。类似结构也存在于第一三共株式会社的DS-3032b（8）[28]和勃林格殷格翰公司的BI-907828（9）[29]中。目前，DS-3032b的临床试验已终止，而BI-907828的9项临床研究处于活跃状态，其中针对去分化骨肉瘤的Ⅲ期临床试验Brightline-3和Brightline-4进展最快，有望成为首个获批的MDM2抑制剂适应证。此外，BI-907828还在胶质母细胞瘤、三级淋巴结构肿瘤、胆道癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌及其他实体瘤中开展研究。 Amgen公司开发的AMG-232（10）[30]目前由KartosTherapeutics以KRT-232代号继续推进临床试验。其与鲁索替尼（ruxolitinib）联合治疗未接受两面神激酶（Januskinase，JAK）抑制剂的骨髓纤维化患者，以及单药治疗携带野生型TP53基因的晚期/复发性子宫内膜癌患者的研究均已进入Ⅲ期临床。此外，KRT-232在AML、慢性髓细胞白血病ProgPharmSci（chronicmyeloidleukemia，CML）、默克尔细胞癌、软组织肉瘤中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究也在进行中。值得注意的是，KRT-232是唯一进入骨髓纤维化临床试验的MDM2抑制剂。 TaihoOncology公司的MDM2抑制剂ASTX295（11）正在开展针对携带野生型TP53基因的晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床试验。2024年，LamassuBio公司的SA53-OS（13）获批开展晚期/转移性实体瘤的Ⅰ期临床试验。除小分子抑制剂外，基于烯烃复分解环合反应的环状“订书肽”（staplepeptide）ALRN-6924（12）[31]作为MDM2/4双靶点抑制剂也进入临床研究。该分子对MDM4具有较高结合活性（IC50=57 nmol·L-1），其体内代谢产物ALRN-8714对MDM2/4的解离常数（Kd）分别为1.4和6.9nmol·L-1[31]，可同时阻断MDM2/4与p53的结合。遗憾的是，ALRN-6924的临床试验已全部“完成”或终止。总体而言，APG-115（7），BI-907828（8）和KRT-232（10）是目前临床进展最为活跃的MDM2抑制剂，而2024年新启动的SA53-OS（13）也值得关注。 3 2020 年以来文献报道的MDM2抑制剂近年来，MDM2抑制剂研究受到持续关注，多种结构新颖的抑制剂陆续被报道[10,15]。以下简要介绍2020年后新分子的体内活性研究进展。 2021年，AstexPharmaceuticals公司与纽卡斯尔大学团队联合报道了MDM2抑制剂14[32]（见图4）。该化合物阻断MDM2-p53相互作用的IC50为3.8 nmol·L-1，在SJSA-1细胞中的GI50为200 nmol·L-1，且在CD-1小鼠中具有良好的经口吸收特性；在SJSA-1小鼠移植瘤模型中，以50 mg·kg-1剂量连续给药7天，肿瘤生长抑制率为21%。同年，默克公司Reutershan等[25]报道了MDM2抑制剂MK4688（15），其抑制MDM2-p53相互作用的IC50为0.65 nmol·L-1，抑制HCT-116细胞增殖的IC50为122 nmol·L-1，在狗和大鼠体内的经口生物利用度分别为86%和24%。在SJSA-1肿瘤的CD-1小鼠移植瘤模型中，连续7天经口给予50和100 mg·kg-1的MK-4688，可使肿瘤体积分别缩小11%和82%。在RG7388的基础上，为提高对MDM4的结合活性，笔者团队报道了化合物16[33]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53相互作用的Ki分别为1.1和640 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为50.7和370 nmol·L-1。进一步结构优化获得化合物17（JN122）[34]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53的Ki分别为0.7和527 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为1.0 nmol·L-1以下和10.8 nmol·L-1。在小ProgPharmSci鼠体内，化合物17具有较好的经口吸收特性，经口生物利用度为30.3%；15 mg·kg-1剂量下，经口给药后Cmax为4151 µg·L-1，AUC0-t为58429 µg·h·L-1。在MOLM-13小鼠弥散性模型中，化合物17显著延长小鼠生存期；50 mg·kg-1经口剂量下，药效与RG7388相当，100 mg·kg-1经口剂量下展现更高疗效。 4 2020 年以来文献报道的MDM2蛋白降解靶向嵌合体降解剂图3~4中的多数化合物（无论多肽或小分子）均通过占据p53N端α-螺旋在MDM2蛋白表面的结合口袋，阻断MDM2-p53相互作用。近年来，随着蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targetingchimeras，PROTAC）技术的发展[35-36]，依赖于E3泛素连接酶、具有降解细胞内MDM2蛋白功能的MDM2PROTAC研究逐渐受到关注（见图5）。 2024年，密西根大学王少萌团队[37]报道了高活性MDM2PROTAC分子MD-265（18）。化合物18抑制RS4;11和MV4-11细胞增殖的IC50分别为0.7和2 nmol·L-1。在3 nmol·L-1浓度下孵育2小时即可完全降解RS4;11和MV4-11细胞中的MDM2。在RS4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射25 mg·kg-1的化合物18可使肿瘤体积缩小至初始体积的70%；在RS4;11小鼠弥散性模型中，该剂量可使生存期较空白组延长31天，显示出显著的抗肿瘤活性。 2021年，威斯康辛大学麦迪逊分校唐维平团队[38]报道了MDM2PROTAC分子19。其在100nmol·L-1浓度下孵育4小时可完全降解RS4;11细胞中的MDM2。 KymeraTherapeutics公司开发的高选择性MDM2PROTAC分子KT-253（20）[39]，其生物学功能依赖于p53，抑制RS4;11细胞增殖的IC50为0.3 nmol·L-1。结构类似物KTX-049在1 nmol·L-1浓度下孵育0.5~1小时即可显著降解WaGa细胞（Merkel细胞癌）中的MDM2，24小时内可降解MDM4，并激活p53和p21。在RS4;11和MV4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射3 mg·kg-1的KT-253可使肿瘤完全消退；在弥散性模型中，该剂量显著延长小鼠生存期。与阳性对照药物DS-3032相617比，KT-253在上述模型中展现出显著药效优势。在Merkel细胞癌患者来源的肿瘤异种移植（patientderivedxenograft，PDX）小鼠模型中，静脉注射10 mg·kg-1的KT-253(Q3W×3)，可使肿瘤完全消退，而DS-3032仅能有限抑制肿瘤生长，提示MDM2PROTAC较传统MDM2抑制剂具有根本性药效学优势。2023年，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）授予KT253针对急性髓性白血病的孤儿药资格，其目前正在开展复发/难治性晚期实体瘤及高级别髓系恶性肿瘤（包括急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤）的临床试验（NCT05775406）。 5 恢复突变p53蛋白功能：小分子疗法 MDM2抑制剂的抗癌活性严格依赖野生型TP53基因，因此对TP53基因突变癌细胞无效。近年来，学术界和工业界探索了多种恢复p53功能的策略，其中利用小分子恢复突变p53功能和通过基因疗法诱导癌细胞表达野生型TP53的策略已进入人体临床试验阶段。由于这两类策略与MDM2抑制剂均依赖p53发挥抗癌作用，以下简要介绍其临床进展。 PMVPharmaceutical公司开发的rezatapopt[40]（21，见图6），在NUGC3细胞中，0.3 μmol·L-1浓度即可激活Y220C突变的p53蛋白，抑制细胞增殖的IC50为0.59 μmol·L-1。在NUGC3小鼠移植瘤模型中，以100 mg·kg-1剂量连续经口给药20天，可使肿瘤完全消退。加科思公司的JAB30355[41]（22，结构未公开）具有类似作用，0.3 μmol·L-1浓度可激活BxPC-3细胞中的Y220C突变p53，抑制BxPC-3和NUGC3细胞增殖的IC50分别为0.17和0.25 μmol·L-1；在NUGC3小鼠移植瘤模型中，100 mg·kg-1剂量连续经口给药24天，肿瘤生长抑制率达80%。目前，化合物21针对TP53Y220C突变实体瘤的Ⅱ期临床试验（NCT04585750）已开展，化合物22也在同类适应证中进入临床。 Aprea公司开发的化合物23（eprenetapopt）可激活突变p53功能。早期研究显示，化合物23（见图6）能促进多种TP53基因突变癌细胞中的p53蛋白结合DNA，增强其转录活性以杀伤癌细胞[42]。进一步研究表明，化合物23通过共价修饰p53的Cys277残基，稳定R175H和R273H突变的p53蛋白。其与阿扎胞苷联合治疗TP53突变骨髓增生异常综合征的Ⅲ期临床试验（NCT03745716）已完成。 6 MDM2-p53 抑制剂药物开发的机遇和挑战 MDM2抑制剂在体外和动物模型中均显示出极高抗癌活性，人体临床研究也观察到积极疗效，但RG7388和DS3032b等药物的Ⅲ期临床试验遭遇重大挫折。临床研究中暴露的以下问题值得关注： 1）剂量依赖性骨髓抑制毒性。MDM2抑制剂最主要的副作用为骨髓抑制，尤其是血小板减少症[43-45]。体外研究表明，其对各类造血干细胞均有不利影响，抑制红细胞和巨核细胞分化[46]，阻断巨核细胞生成的早期和晚期阶段（包括多倍体化和前血小板形成）。这种对造血功能的全面抑制可能解释了临床观察到的血小板减少症。尽管该副作用通常可逆且部分可控，但显著限制了药物的治疗窗。 2）潜在的TP53基因突变风险。MDM2抑制剂在体外模型中可诱导TP53基因突变[47]，长期临床用药可能导致体内TP53基因突变积累，进而降低药效。 3）p53通路负反馈限制。由于MDM2是p53的靶基因，稳定癌细胞内野生型TP53基因必然伴随MDM2表达上调，这一内在负反馈机制可能部分抵消药物疗效。 4）免疫微环境复杂性。现有药效学研究多基于免疫缺陷小鼠，而免疫健全小鼠模型显示，MDM2抑制剂升高MDM2可增强免疫T细胞功能，协同抗癌[48]。但在人体复杂免疫网络中，MDM2抑制剂系统激活p53是否会触发抑制性免疫通路？正常组织（如肿瘤内免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞）如何响应p53激活？其负反馈或补偿机制尚不明确，需深入研究。尽管存在上述挑战，临床组学分析显示，部分癌症的MDM2表达量极高，高度依赖MDM2-p53轴抑制，其敏感型癌症有待临床试验进一步探索。例如，KartosTherapeutics公司正开展MDM2抑制剂KRT-232治疗骨髓纤维化的临床研究，这一创新性适应证的研究数据尚未报道。从药物开发角度，以下策略可能突破现有局限：1）MDM2PROTAC技术。针对MDM2-p53负反馈导致的MDM2高表达，PROTAC技术可选择性降解MDM2。Kymera公司的KT-253已进入Ⅰ期临床，有望验证该策略的可行性。2）MDM2/4双靶点抑制。MDM4代偿性高表达是MDM2抑制剂耐药的重要机制之一[47]，但现有药物对MDM4-p53相互作用的抑制活性仅达微摩尔级。多肽类药物ALRN6924（12）虽能同时结合MDM2/4，但受限于膜渗透性和细胞活性[31]。开发高活性MDM4小分子或MDM2/4双靶点抑制剂是关键突破方向，然而该领域研究因技术门槛高及MDM2抑制剂至今未能上市的“寒蝉”效应而进展缓慢[10]，需更多生物学论证和转化医学投入。纵观MDM2-p53轴相关疗法（包括增强野生型p53蛋白的活性、恢复突变p53蛋白的功能及基因疗法）[49]，临床研究已面临诸多瓶颈，多数试验处于终止或“完成”状态。未来需通过基础研究和创新临床设计突破理论与技术瓶颈。相对而言，MDM2-p53相互作用抑制剂在技术上比较成熟，多个Ⅲ期临床试验正在进行，有望在匹配的适应证中实现上市突破[50]，值得持续关注。参考文献： [1] Nagaich A K, Zhurkin V B, Durell S R, et al. p53-induced DNA bending and twisting: p53 tetramer 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2025-10-30

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Lancet | 陆舜等：伊沃西单抗联合化疗与替雷利珠单抗联合化疗在晚期鳞状非小细胞肺癌中的疗效对比

本期关键词依沃西单抗，替雷利珠单抗，化疗，鳞状非小细胞肺癌，T细胞应激，结肠癌肝转移，普拉替尼，胶质母细胞瘤，分子靶向治疗，放射治疗识别文中二维码内容更加丰富 1 Lancet[IF:88.5] 上海交通大学附属胸科医院陆舜等：依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗作为晚期鳞状非小细胞肺癌一线治疗的随机、双盲、3期临床试验 Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial 主要作者： Prof Zhiwei Chen，PhDax ∙ Prof Shun Lu Article10.1016/S0140-6736(25)01848-32025-10-19 研究设计：该研究为在中国50个中心开展的随机、双盲、3期临床试验（HARMONi-6），评估依沃西单抗（ivonescimab）联合化疗对比替雷利珠单抗（tislelizumab）联合化疗作为晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的疗效与安全性。核心结论：与替雷利珠单抗组相比，依沃西单抗联合化疗显著延长无进展生存期（PFS），中位PFS分别为11.1个月和6.9个月（HR=0.60，P<0.0001）。疗效一致性：无论PD-L1表达水平如何，依沃西单抗组的PFS获益均保持稳定，显示出广泛适用性。安全性结果：依沃西单抗组64%患者发生3级或以上治疗相关不良事件，替雷利珠单抗组为54%，两组免疫相关不良事件发生率相近（9% vs 10%）。特殊不良反应：依沃西单抗组有5例（2%）出现≥3级出血事件，高于替雷利珠单抗组的2例（1%），提示需关注血管内皮生长因子（VEGF）抑制相关风险。 AI解读仅供参考，欢迎识别二维码提交纠错，并阅读更多维度的解读。长按更精彩 2 Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:10.6] 中山大学魏波等：SPP1高表达巨噬细胞通过SPP1/CD44/PI3K/AKT信号通路诱导T细胞应激促进结肠癌肝转移 SPP1high macrophage-induced T-cell stress promotes colon cancer liver metastasis through SPP1/CD44/PI3K/AKT signaling 主要作者：丁东兵，Weibo Li，Jiannan Ren，魏波 Article10.1136/jitc-2025-0123302025-10-20 研究对象与方法：通过单细胞RNA测序分析结直肠癌肝转移（CCLM）患者原发肿瘤及匹配肝转移组织的免疫图谱。核心发现：SPP1高表达巨噬细胞通过SPP1/CD44/PI3K/AKT信号通路诱导T细胞应激，促进肝转移进展。 T细胞亚群特征：肝转移组织中耗竭T细胞（Tex）显著富集，其标志基因ANK3等在应激反应T细胞（TSTR）中明显下调，TSTR为效应T细胞向耗竭状态的中间过渡态。巨噬细胞作用机制：SPP1高表达巨噬细胞通过CD44依赖性信号通路降低T细胞数量，诱导CD4+和CD8+ T细胞的应激反应状态（HSPA1A/B高表达）。治疗策略验证：联合抗SPP1与抗PD-1抗体可抑制肝转移，逆转T细胞应激，减少M2型巨噬细胞，增强树突状细胞成熟及T细胞浸润功能。 AI解读仅供参考，欢迎识别二维码提交纠错，并阅读更多维度的解读。长按更精彩 3 Cancer Letters[IF:10.1] 复旦大学中山医院胡捷等：普拉替尼在EGFR/ALK-TKI耐药后获得性RET融合非小细胞肺癌中的疗效 RET-AREAL: A multi-center, real-world data analysis on the efficacy of pralsetinib in acquired RET fusion after resistance to EGFR/ALK-TKIs 主要作者： Xinjun Tang，Jie Hu Article10.1016/j.canlet.2025.2174552025-03-01 研究设计：该研究是一项多中心真实世界分析，纳入中国23家中心2018-2022年32例EGFR/ALK-TKI耐药后出现获得性RET融合的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，评估pralsetinib（普拉西替尼）的疗效与安全性。核心发现：Pralsetinib一线治疗组中位无治疗失败时间（TTF）达8.03个月，显著优于非Pralsetinib组（4.30个月，P=0.016）；克隆性RET融合（c-RET）患者TTF和总生存期（OS）均优于亚克隆组（s-RET）。分子特征：EGFR 19del是主要原始突变（62.5%），CCDC6-RET是常见融合类型（40.6%）；c-RET患者更易出现KIF5B-RET融合且EGFR突变未检出比例更高。疗效差异：c-RET患者TTF未达到 vs 5.67个月（P=0.037），OS未达到 vs 9.83个月（P=0.047）；Pralsetinib联合EGFR-TKI在s-RET患者中更常见但疗效未显著提升。安全结论：Pralsetinib治疗组66.7%出现治疗相关不良事件，主要为腹泻、高血压等，4例需减量；CNS转移患者更倾向选择Pralsetinib，但未影响生存获益。生物标志物：RET融合等位基因频率（AF）作为新生物标志物，c-RET（RET AF高于EGFR）可预测更优疗效，提示其可指导个体化治疗策略选择。 AI解读仅供参考，欢迎识别二维码提交纠错，并阅读更多维度的解读。长按更精彩 4 Nature Medicine[IF:50] 分子匹配的靶向治疗联合放疗治疗胶质母细胞瘤：N²M²伞式试验的1/2a期研究 Molecularly matched targeted therapies plus radiotherapy in glioblastoma: the phase 1/2a N2M2 umbrella trial 主要作者： Wolfgang Wick，Felix Sahm Article10.1038/s41591-025-03928-92025-09-05 研究设计与方法：德国开展的N2M2伞式试验（NCT03158389）评估了228例新诊断胶质母细胞瘤（MGMT启动子未甲基化）患者接受分子匹配靶向治疗联合放疗的疗效，分为5个基于分子特征的亚组（alectinib、idasanutlin、palbociclib、vismodegib、temsirolimus）及3个随机亚组（asunercept、atezolizumab、标准治疗temozolomide）。核心发现与主要结果：仅temsirolimus在激活mTOR信号患者中达到主要终点（6个月无进展生存率39.1% vs 标准治疗组18.5%），中位总生存期15.4个月，而其他靶向治疗未达疗效标准，提示mTOR抑制剂在特定分子亚群中的潜在价值。 temsirolimus疗效显著：temsirolimus组mTOR激活患者PFS-6达39.1%（95%CI 25.1-54.6%），显著优于标准治疗组（18.5%），且生存获益在分子匹配亚组中更明显（中位PFS 5.8月 vs 对照组4.6月，OS 15.4月 vs 11.1月）。其他药物未达终点：alectinib/vismodegib因无匹配患者终止，idasanutlin提前关闭；asunercept（15.4%）、atezolizumab（21.4%）、palbociclib（24.4%）的PFS-6均未达预期，提示其在分子匹配或非匹配人群中的局限性。安全性与毒性特征：temsirolimus组3-4级不良反应发生率34.8%（如感染、血液毒性），略超预设阈值；palbociclib在高剂量组毒性显著，而asunercept耐受性最佳（无剂量限制毒性）。分子分型指导治疗：试验验证了快速分子诊断整合至一线治疗的可行性，通过甲基化阵列、磷酸化mTOR免疫组化等精准分型，为后续靶向药物研发提供关键数据支持。 AI解读仅供参考，欢迎识别二维码提交纠错，并阅读更多维度的解读。长按更精彩点击阅读近期的日报： 1029 |Nature子刊 | 郑小虎等：αTIGIT-IL2通过促进肿瘤浸润性调节性T细胞的脆弱性实现肿瘤消退 1028 |Cell | 华中科技大学王伟等：靶向BCMA的CAR-T细胞治疗在进展型多发性硬化患者中的应用 1027 |STTT | 南京医科大学周文斌等：T-DM1在联合疗法治疗失败后的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性 1024 |Adv Sci | 李素萍等：个性化3D疫苗整合免疫治疗与抗血管生成治疗预防口腔鳞状细胞癌复发 1023 |Biomaterials | 唐本忠等：肿瘤微环境响应型纳米盾精准协同光动力与光热治疗减轻皮肤光毒性 1022 |Nat Med | 北京同仁医院张罗等：司普奇拜单抗可用于治疗中重度季节性过敏性鼻炎 1021 |Leukemia | 中山大学黄晓军等：多发性骨髓瘤对达雷妥尤单抗获得性耐药的新机制 1020 |JAMA子刊 | 柯桂好等：宫颈癌全层间质浸润术后同步放化疗联合同步一体化加量的III期临床试验 1017 |Adv Sci | 军事医学科学院周辛波等发现可激活肿瘤免疫并减轻脱靶毒性的新途径 1016 |STTT | 首都医科大学王松灵等发现硝酸钠防治代谢综合征的新机制 1015 |ACS Nano | 上海交通大学姬丁坤等：高效逆转肺癌免疫治疗耐药性新方法 1014 |Cancer Cell | 中山大学徐瑞华等：IBI310联合信迪利单抗可用于治疗局部晚期结肠癌 1013 |JOH | 安医大孙倍成等：靶向黄嘌呤氧化还原酶可逆转肝内胆管癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性 1010 |STTT | 四川大学张舒羽等：靶向表观遗传调控因子可作为克服癌症治疗耐药性的新途径 1009 |Mol Cancer | 中山大学张东生等：TAS-102联合索凡替尼治疗转移性胰腺癌的疗效与安全性 1008 |BMJ | 中山大学龚畅等：甲钴胺预防HER2阴性早期乳腺癌患者卡培他滨所致手足综合征的治疗效果 1007 |ACS Nano | 沈诗洋/黄永焯等：抗坏血酸衍生的超分子凝胶诱导癌细胞铁死亡以增强肿瘤免疫治疗 1006 |STTT | 复旦大学樊嘉等揭示：替雷利珠单抗联合欧司珀利单抗与吉西他滨和顺铂一线治疗晚期胆道癌的疗效和安全性 1003 |ACS Nano |中国科技大陈小元等：Wee1纳米抑制剂增敏肿瘤铁死亡促进癌症免疫疗法和远隔效应 1002 |Nature子刊 |中山大学徐瑞华等：抑制MBTPS1增强抗肿瘤免疫并增强抗PD-1免疫治疗效果 1001 |Cancer Cell | 朱波等：树突状细胞通过降解中性粒细胞胞外诱捕网促进CD8+ T细胞功能 0930 |STTT | 中山大学王思愚等：EGFR突变的II-IIIA期非小细胞肺癌术后辅助埃克替尼治疗研究 0929 |Nature子刊 | 李涛/姜新义等：纳米卫星介导的表观遗传调控触发肝细胞癌治疗中的肿瘤杀伤免疫

临床3期放射疗法临床结果

2025-10-23

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罗氏：生物药研发的引领者

（来源：中国医药报）转自：中国医药报罗氏的并购史 Fritz Gerber上任后，将罗氏的战略规划聚焦于制药、诊断、维生素与特种化学品、香水香料四大领域，并制定了一系列收购计划。1980—1989年，Gerber围绕公司战略管线，低价收购了近15家企业；20世纪80年代末，四大核心业务板块成形，罗氏据此重组为控股集团。在研发方面，头孢曲松、更昔洛韦、非那吡啶/磺胺甲唑、异维甲酸、酮咯酸等产品相继获批上市，让罗氏的销售额从1980年的38.3亿瑞士法郎提升到1990年的96.7亿瑞士法郎，其中处方药销售额为28.38亿美元。 20世纪90年代初，罗氏的实力明显增强，Gerber的战略布局更趋宏大。1990年，他以不到20亿美元的价格控股Genentech，该公司的新产品持续充实着罗氏的产品管线，推动其从化药巨头向生物药巨头转型。紧接着，Gerber又以3亿美元从深陷债务危机的Cetus公司手中收购了聚合酶链反应（PCR）专利。依托该专利，罗氏不仅可在全球收取授权费，还推出了首款基于PCR技术的诊断试剂。此后，Gerber的收购频率明显下降，但单起收购规模明显加大。其中，规模最大的交易当属53亿美元收购Syntex Corporation和110亿美元收购Boehringer Mannheim，通过这两起收购，罗氏奠定了诊断巨头的地位。 1998年，Franz Humer接任CEO，Gerber继续担任董事长至2001年。在Gerber掌权的最后阶段，他为罗氏物色的最后一个投资对象是日本中外制药。中外制药是日本领先的生物制药企业，代表产品为促红素，当时罗氏只花了约15亿美元就完成了对中外制药的控股。 Humer接任CEO后，罗氏相继剥离了盈利能力薄弱的香水与维生素业务，并逐渐形成以肿瘤免疫、抗病毒、诊断为特色的产品管线。这一时期，罗氏并购更趋频繁，10余年间完成约30起并购，累计支出近700亿美元，其中最受关注的是468亿美元全资收购Genentech。为收购Genentech剩余40%股权，罗氏大幅增加债务，并注销了450亿瑞士法郎的资产。此外，Humer还以83亿美元收购了Inter Mune，通过这次交易，罗氏获得了吡非尼酮，该产品每年为罗氏贡献的销售额超过8亿美元。在Humer掌权的13年时间里，罗氏的销售额从150亿美元增至520亿美元，累计净利润1031亿美元。但总资产增长有限，2001年为753亿瑞士法郎，2014年为755亿瑞士法郎，这也成为其退位后公司市值增长放缓的原因之一。在Humer之后，Christoph Franz成为罗氏新一任董事长，Severin Schwan接任CEO。在新一代领导人的带领下，罗氏的并购路线有了明显变化，小分子药物再次进入罗氏的视野，并购规模趋向小型化。自Schwan接任CEO以来，罗氏发动的并购超过30起，但总投入只有260亿美元。罗氏与生物药研发早在20世纪60年代，罗氏就已经开始布局生物技术，20世纪80年代通过与Genentech合作确立领先优势。2000年以后，曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗等单抗药物走红，推动罗氏10年间销售额增长3倍。由于单抗药物的销售表现非常出色，2000年以后，罗氏基本放弃了小分子药物的开发，这可能是罗氏自2009年以后，药品销售额增速下滑的一大原因。此外，虽然罗氏在2005—2010年陆续推出了多个新品，但市场影响力有限。于是在2010年之后，罗氏重新聚焦小分子药物。2014年，罗氏收购了Santaris公司并将其整合成核酸药物研究中心，后又与Ionis公司合作搭建反义治疗管线。除此以外，罗氏还是最早布局人工智能（AI）的企业之一，试图将AI引入到制药和诊断两大业务领域。近年来，罗氏的目光已经渐渐跳出了肿瘤与免疫治疗领域，开始利用基因诊断的优势，布局罕见病治疗领域。为打造强大的研发管线，2000—2020年罗氏累计研发投入达1690亿美元，超过同期的辉瑞，成为累计研发投入最高的制药企业，并打造了以Genentech（gRED）、罗氏本部（pRED）、中外制药为核心的三大创新药发现单元。其中，Genentech作为全球研发实力雄厚的生物技术公司之一，源源不断地为罗氏输送First-in-class药物；中外制药近年来研发效率也显著提升，成功研发出Emicizumab、Tocilizumab、Satralizumab和Alectinib等产品，使得罗氏对Genentech的依赖度有所下降。与此同时，罗氏原有的研发体系也逐渐有了起色。总体来看，20世纪80年代以前，罗氏的研发因创新而闻名，其免疫研究所的科学家还曾获得诺贝尔奖，但在罗氏控股Genentech之后，这支研发队伍逐渐成为“配角”。近年来，罗氏本部pRED单元储备了一系列原创新药管线，如Idasanutlin、Gantenerumab、Basmisanil、Prasinezumab、Balovaptan等。同时，罗氏在核酸药物领域投入巨大，pRED成为核心研发力量。（三）（摘编自《跨国药企成功启示录》，中国医药科技出版社出版）

并购高管变更

100 项与 Idasanutlin 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11219	-	-	DB12325

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	奥地利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	比利时	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	加拿大	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	芬兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	德国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	以色列	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	意大利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02670044 (Pubmed) 人工标引	临床1期	急性髓性白血病	50	Venetoclax+idasanutlin	繭餘憲顧壓鹽鹽壓築選(鏇蓋積選製憲鹹艱網襯) = diarrhea (87.3% of patients), nausea (74.5%), vomiting (52.7%), hypokalemia (50.9%), and febrile neutropenia (45.5%) 窪顧構襯鹽憲襯鏇鑰鹹 (憲築製觸繭鏇蓋鑰鬱製 )	积极	2022-10-20
NCT03850535 (CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病	24	idasanutlin+cytarabine+daunorubicin (Dose-Escalation Cohort 1)	繭蓋製廠壓觸壓廠廠築 = 選獵蓋糧鬱齋構築艱網蓋蓋齋淵獵餘襯壓齋餘 (選繭鑰鑰製網糧遞餘衊, 齋醖膚齋餘鬱壓顧襯選 ~ 窪鹹餘鏇選衊範廠窪襯) 更多	-	2022-06-21
				idasanutlin+cytarabine+daunorubicin (Dose Escalation Cohort 2)	繭蓋製廠壓觸壓廠廠築 = 鏇遞鏇繭簾遞窪糧獵鹽蓋蓋齋淵獵餘襯壓齋餘 (選繭鑰鑰製網糧遞餘衊, 獵選鏇築蓋築願顧壓顧 ~ 鹽襯糧顧夢簾襯糧鑰鬱) 更多
NCT02545283 (MIRROS, Pubmed \| Blood Adv) 人工标引	临床3期	急性髓性白血病一线 \| 二线 \| 三线	447	Cytarabine+Idasanutlin	鬱製築壓觸鹽製積觸選(築艱願鏇窪淵衊夢夢鑰) = 襯觸鑰糧積選齋繭鹽製膚鹽網艱鹹獵鏇夢願鏇 (艱壓簾製膚艱選衊窪鏇 ) 更多	不佳	2022-04-12
				Cytarabine+Placebo	鬱製築壓觸鹽製積觸選(築艱願鏇窪淵衊夢夢鑰) = 廠鑰壓獵鹹蓋醖構製網膚鹽網艱鹹獵鏇夢願鏇 (艱壓簾製膚艱選衊窪鏇 ) 更多
NCT03287245 (Pubmed) 人工标引	临床2期	真性红细胞增多症	16	Idasanutlin	鏇齋願選蓋範鏇艱衊夢(廠鏇鹹網選積憲繭夢積) = 築窪壓鏇觸鹽壓製範淵鹹廠艱鹽憲廠遞鬱艱鹹 (衊襯蓋觸夢鹹鏇齋膚壓 ) 更多	积极	2022-02-22
NCT02545283 (MIRROS, CTgov)	临床3期	复发性急性髓细胞白血病 \| 难治性急性髓细胞白血病	447	Placebo+Cytarabine (Placebo Plus Cytarabine)	衊範製襯遞鬱鹹衊齋範(網積製衊壓壓淵簾遞遞) = 簾鹽窪醖遞簾夢艱築衊壓簾齋積構簾鑰窪繭鹽 (壓願憲觸遞獵鹽衊積壓, 襯鹽鹹遞鹽夢顧繭積鹽 ~ 遞鹹壓簾齋鹹憲齋網願) 更多	-	2021-09-14
				Idasanutlin+Cytarabine (Idasanutlin Plus Cytarabine)	衊範製襯遞鬱鹹衊齋範(網積製衊壓壓淵簾遞遞) = 衊餘製簾糧鬱鹽鹹衊夢壓簾齋積構簾鑰窪繭鹽 (壓願憲觸遞獵鹽衊積壓, 壓鹽艱鬱糧膚餘顧構艱 ~ 糧襯鬱襯願網餘願夢鏇) 更多
NCT03566485 (CTgov)	临床1/2期	转移性乳腺癌 \| ER阳性乳腺癌 \| 3型乳腺癌	12	cobimetinib+Atezolizumab	構艱壓鹹觸鑰顧淵鑰簾 = 蓋夢衊鹽繭襯簾餘蓋顧壓鹹簾築憲廠襯鑰鑰顧 (淵鹽簾膚積餘鑰糧夢繭, 網鹽淵構範築顧窪鹽願 ~ 廠憲鹽壓繭願齋鹽積積) 更多	-	2021-08-11
NCT01773408 (Pubmed \| Leuk Res) 人工标引	临床1期	急性髓性白血病	122	overall	顧憲醖遞壓獵壓選蓋願(選餘夢憲蓋積積鑰糧憲) = The RDE was determined as 600 mg twice a day for the MBP formulation and 300 mg twice a day for the SDP formulation. 齋夢願膚繭鹽鏇鏇顧窪 (製醖築夢鹽壓製憲鏇餘 ) 更多	积极	2021-01-01
				cytarabine+Idasanutlin (TP53 wild-type pts)
NCT03135262 (ASH 12020 \| ASH 22020) 人工标引	临床1/2期	难治性非霍奇金淋巴瘤	29	Idasanutlin+Venetoclax+Obinutuzumab	蓋鹽網鹽範簾製鏇繭顧(襯餘夢築鑰廠製簾遞蓋) = 48.3% [neutropenia (10.3%)] 淵鑰網積鏇顧鑰廠積獵 (壓繭鹽鏇網夢網構淵鏇 ) 更多	积极	2020-11-05
NCT02624986 (BH29812, EHA2020)	临床2期	滤泡性淋巴瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤	25	Idasanutlin + Obinutuzumab	遞築獵鹹製憲鑰鑰顧窪(襯構壓窪齋淵獵窪選獵) = All FL or DLBCL pts had ≥ 1 AE. 79.2% had ≥ 1 Grade 3/4 AEs, most commonly thrombocytopenia (75%), neutropenia (62.5%) and anaemia (37.5%). No Grade 5 AEs were reported. 37.5% of pts experienced SAEs, most commonly febrile neutropenia (8.3%) and diarrhoea (8.3%). Dose-limiting toxicity events were all Grade 3/4 thrombocytopenia. 37.5% of pts had an AE leading to withdrawal of study treatment, most commonly thrombocytopenia (25%) and neutropenia (8.3%). 選糧獵築築襯鏇廠窪憲 (鏇膚築鹹淵網憲鏇襯鑰 )	-	2020-05-14
				Idasanutlin + Rituximab
NCT02670044 (ASH 12019 \| ASH 22019) 人工标引	临床1期	难治性急性髓细胞白血病	49	Venetoclax+Idasanutlin	齋膚獵壓簾構襯繭築製(遞鏇鏇餘膚糧艱艱繭繭) = febrile neutropenia (45%), neutropenia (27%), and thrombocytopenia (25%) 襯遞積壓蓋遞顧壓簾餘 (製醖淵簾夢觸鬱網選壓 ) 更多	积极	2019-11-13