iSTAR: Phase 1b Trial of Idasanutlin and Selinexor Therapy For Children With Progressive/Relapsed Atypical Teratoid Rhabdoid Tumors, Extra-CNS Malignant Rhabdoid Tumors Or Synchronous/Metachronous Rhabdoid Tumors

iSTAR is an open-label, multi-center, phase 1b study of oral XPO1 inhibitor selinexor and oral MDM2 inhibitor idasanutlin in children with progressive or recurrent atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT), malignant rhabdoid tumors (MRT) and synchronous/metachronous rhabdoid tumors.
Primary Objectives
* To determine the maximum tolerated dose (MTD) and the recommended phase 2 dose (RP2D) of combination treatment with oral idasanutlin and selinexor in children with recurrent or progressive AT/RT or MRT.
* To characterize the plasma pharmacokinetics of oral idasanutlin and selinexor in children with recurrent or progressive AT/RT or MRT, to assess potential covariates to explain the inter- and intra-individual pharmacokinetic variability.
Secondary Objectives
* Evaluate safety of the combination treatment with oral idasanutlin and selinexor in children
* Evaluate efficacy of the combination treatment of idasanutlin and selinexor as measured by objective response (partial response [PR] or complete response [CR]) rate separately in progressive/relapsed AT/RT and progressive/relapsed MRT
* Estimate progression-free and overall-survival separately in progressive/relapsed AT/RT and progressive/relapsed MRT

开始日期2024-03-01

申办/合作机构

St. Jude Children's Research Hospital, Inc.

NCT04029688

/ Terminated临床1/2期

A Phase I/II, Multicenter, Open-Label, Multi-Arm Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Activity of Idasanutlin in Combination With Either Chemotherapy or Venetoclax in the Treatment of Pediatric and Young Adult Patients With Relapsed/Refractory Acute Leukemias or Solid Tumors

This is a Phase I/II, multicenter, open-label, multi-arm study designed to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of idasanutlin, administered as a single agent or in combination with chemotherapy or venetoclax, in pediatric and young adult participants with acute leukemias or solid tumors.
This study is divided into three parts: Part 1 will begin with dose escalation of idasanutlin as a single agent in pediatric participants with relapsed or refractory solid tumors to identify the maximum tolerated dose (MTD)/maximum administered dose (MAD) and to characterize dose-limiting toxicities (DLTs). Following MTD/MAD identification, three separate safety run-in cohorts in neuroblastoma, acute myeloid leukemia (AML), and acute lymphoblastic leukemia (ALL) will be conducted to identify the recommended Phase 2 dose (RP2D) of idasanutlin in each combination, with chemotherapy or venetoclax. Part 2 will evaluate the safety and early efficacy of idasanutlin in combination with chemotherapy or venetoclax in newly enrolled pediatric and young adult participants in neuroblastoma, AML,and ALL cohorts at idasanutlin RP2D. Part 3 will potentially be conducted as an additional expansion phase of the idasanutlin combination cohorts in neuroblastoma, AML, or ALL for further response and safety assessment.

开始日期2020-01-27

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

NCT03850535

/ Terminated临床1/2期

A Phase Ib/II Study Evaluating the Safety and Efficacy of Idasanutlin in Combination With Cytarabine and Daunorubicin in Patients Newly Diagnosed With Acute Myeloid Leukemia (AML) and the Safety and Efficacy of Idasanutlin in the Maintenance of First AML Complete Remission

This Phase Ib/II, open-label, multicenter, non-randomized study will evaluate the safety, efficacy, and pharmacokinetics of idasanutlin when it is given in combination with cytarabine and daunorubicin in induction, in combination with cytarabine in consolidation, and as a single agent in maintenance for treating participants with acute myeloid leukemia (AML).

开始日期2019-03-25

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

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2026-07-29·Leukemia & Lymphoma

Long term outcomes of idasanutlin therapy in hydroxyurea-refractory polycythemia vera patients

Article

作者: Hoffman, Ronald ; Waksal, Julian A. ; Gupta, Vikas ; Metzger, Megan ; Passamonti, Francesco ; Rosas, Natalia ; Gerds, Aaron ; Mascarenhas, John O. ; Yacoub, Abdulraheem ; Jain, Jayanshu ; Maffioli, Margherita ; Van Hyfte, Grace

Idasanutlin is a small molecule inhibitor that restores p53 activity, triggering apoptosis. Two trials (phase 1/2) of idasanutlin therapy in polycythemia vera patients that were intolerant or refractory to hydroxyurea resulted in substantial clinical and molecular responses. Here the long term outcomes of these patients are reported.

2026-06-01·MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS

Delivery of ATSP-7041 by Minimally Invasive Nasal Depot (MIND) to Target Diffuse Intrinsic Pontine Glioma

Article

作者: Amiji, Mansoor M. ; Cathcart, Ann M. ; Medha, Maisha M. ; Wu, Renchin ; Di Francesco, Valentina ; Tesar, Bethany ; Bird, Gregory H. ; Godes, Marina ; Kim, Jonghan ; Bleier, Benjamin S. ; Walensky, Loren D. ; Chua, Andy J. ; Filbin, Mariella G.

Abstract:

Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) is a lethal pediatric brain tumor with limited therapeutic progress due to its infiltrative brainstem location, blood–brain barrier (BBB), and resistance to systemic agents. We present a novel strategy for targeted central nervous system (CNS) delivery of ATSP-7041, a stapled peptide dual inhibitor of human double minute 2 (HDM2) and X (HDMX), using the minimally invasive nasal depot (MIND) technique. In p53–wild-type, PPM1D-mutant DIPG neurospheres (BT869), ATSP-7041 exhibited ∼125-fold greater antitumor activity than the HDM2-selective antagonist RG7388, consistent with elevated HDMX expression. MIND delivery in mice achieved sustained ATSP-7041 distribution across brain regions, including the pons, with peak levels at 72 hours and persistence for up to 14 days. In a patient-derived orthotopic xenograft model of DIPG, a single MIND-administered ATSP-7041 depot reduced tumor burden and prolonged survival compared with controls. This feasibility study provides proof of concept for on-target p53 reactivation in DIPG using a BBB-penetrant dual HDM2/HDMX inhibitor delivered by the MIND platform. The findings support a translational path for ALRN-6924, the clinical analogue of ATSP-7041, in DIPG and potentially other brain tumors that retain wild-type p53 but remain incurable because of drug resistance and restricted CNS access.

2026-04-01·MedComm

Discovery of a First‐in‐Class Murine Double Minute 2‐Recruiting Positive Transcription Elongation Factor B PROTAC Degrader With Selective Antitumor Activity

Article

作者: Guan, Xian ; Guo, Hanjun ; Yang, Hao ; Wang, Yue ; Wu, Yuanfang ; Liu, Jiangyu ; Liu, Jiyang ; Zhou, Jiawei ; Xu, Liang ; Han, Xin ; Huang, Xingze ; Ma, Lin ; Luo, Lisong ; Chen, Ye ; Xie, Long ; Zhang, Ying ; Chen, Wenhao

ABSTRACT:

The positive transcription elongation factor b (P‐TEFb) complex, composed of CDK9 and cyclin T isoforms (T1, T2a and T2b), is critical for gene transcription, positioning CDK9 as a very promising oncology target. However, the development of selective and clinically effective small‐molecule CDK9 inhibitors has proven challenging. To overcome this limitation, we designed a series of highly efficient and selective P‐TEFb degraders by conjugating the CDK9 inhibitor SNS032 with the mouse double minute 2 (MDM2) ligand RG7388. Our lead compound, 13 (dCDK9‐010), recruits the MDM2 E3 ligase to induce proteasome‐dependent degradation of CDK9 and all cyclin T isoforms across diverse cancer models. dCDK9‐010 potently inhibits RNA polymerase II carboxy‐terminal repeat domain phosphorylation and blocks MDM2‐mediated p53 degradation, resulting in concurrent p53 pathway activation. This dual mechanism drives selective cytotoxicity in TP53 wild‐type cancer cells, sparing TP53 ‐mutant or nonmalignant cells. In murine xenograft models of lung cancer and Ewing sarcoma, intravenous dCDK9‐010 administration significantly inhibited tumor growth while demonstrating an excellent safety profile. Collectively, this study establishes dCDK9‐010 as a first‐in‐class, selective MDM2‐recruiting P‐TEFb degrader. By enabling the elimination of the entire P‐TEFb complex, this MDM2‐recruiting degradation strategy expands the toolkit for targeting CDK9 and represents a promising new therapeutic paradigm for TP53 wild‐type cancers.

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2026-09-02

·必诺达-注册通

第 006 期新药批准深度解读：Mimrylo（rusfertide） ——首款铁调素模拟肽改写真性红细胞增多症治疗范式

北京必诺达 · 注册科学观察 / 栏目二 / 重点药品 / 第 006 期新药批准深度解读：Mimrylo（rusfertide）——首款铁调素模拟肽改写真性红细胞增多症治疗范式 FDA 2026-08-28/31 批准 · 成人真性红细胞增多症（PV）· first-in-class 铁调素模拟肽 2026-09-02 · 整理：北京必诺达生物医药科技有限公司本文为"重点药品"专栏。Mimrylo（rusfertide）由 Takeda 与 Protagonist Therapeutics 联合开发，于 2026-08-28/31 获 FDA 批准，是首个模拟铁调素（hepcidin）的肽类疗法，用于现有治疗未能充分控制的成人真性红细胞增多症（PV）。以下从机制、数据、CMC、监管、竞争、中国策略与解读边界等维度展开，所有数值均来自 FDA 新闻稿、企业新闻稿与权威血液学媒体（A/B 级来源），缺失项一律标注"资料未涉及"。一、药物与机制定位 Mimrylo（通用名 rusfertide）是一款 first-in-class 的铁调素模拟肽（hepcidin mimetic peptide），由 Takeda 与 Protagonist Therapeutics 联合开发。它的核心机制并非直接杀伤克隆性造血，而是"绕道"——通过模拟人体天然的铁调素（hepcidin）来调节铁稳态：限制可用于红细胞生成的铁供给，从而抑制红细胞过度增殖、把红细胞比容（Hct）稳定控制在目标范围。 PV 是一种 BCR-ABL1 阴性的骨髓增殖性肿瘤，特征为红细胞过度生成，使血液黏稠度升高、血栓与心血管事件风险增加。JAK2 突变见于近 100% 的 PV 患者，是疾病驱动的核心分子事件。现行治疗的核心目标，是把 Hct 维持在 45% 以下以降低血栓风险，而这一目标的实现长期高度依赖放血（phlebotomy）——一种需反复就医、耐受性差且常被现实世界研究证明难以稳定达标的手段。 rusfertide 的机制意义，正在于它首次提供了"针对红细胞过度增殖本身"而非"压制克隆"的特异性疗法：通过铁稳态这一上游开关，从根源减少红细胞生成需求，从而有望把患者从反复放血的循环中解放出来。这一点与 JAK 抑制剂、干扰素等"广谱抑制造血/信号"的思路形成机制层级上的根本差异。二、关键临床试验与人群支持获批的关键研究为 VERIFY（NCT05210790）：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究，纳入 293 例尽管接受标准治疗仍依赖频繁放血的 PV 成人。患者按 1:1 随机接受 rusfertide 或安慰剂，观察 32 周。研究人群中位年龄 57 岁、73% 为男性，约 56% 在试验期间合并细胞减灭治疗（如羟基脲、干扰素或 ruxolitinib），说明入组的是现实世界中"标准治疗已用上、但仍未控"的难治人群。 rusfertide 起始剂量 19 mg、皮下注射、每周一次，并按需滴定以维持 Hct<45%。研究的主要终点定义为 20–32 周期间"无放血资格"（phlebotomy eligibility，即未达需放血标准）的应答比例；放血资格本身被严格界定为 Hct≥45% 且较基线升高≥3%，或 Hct≥48%。这一终点设计直接锚定 PV 的治疗目标（控 Hct、减放血），而非替代性血液学指标，使临床获益与监管判定高度一致。除 VERIFY 外，证据包还整合了 II 期 REVIVE（NCT04057040）与长期延展 THRIVE（NCT06033586）的数据，提供了从剂量探索、确证到最长 196 周真实暴露的连续性证据链。三、疗效数据（关键终点与统计口径）下表汇总已公开的核心疗效终点。需说明统计口径：主要终点"临床应答"定义为 20–32 周无放血资格，属二分类应答（非生存类终点），其显著性检验为组间比较（p<0.0001）；Hct 维持率同理。各数值均为已发表顶线/最终分析结果，置信区间资料未涉及。终点指标 rusfertide 组安慰剂+标准治疗组统计学含义临床应答（20–32 周无放血资格） 76.9% 32.9% p<0.0001 0–32 周平均放血次数 0.5 次 1.8 次 p<0.0001 维持 Hct<45% 的患者比例 62.6% 14.4% p<0.0001 需接受放血的患者比例 27% 78% 放血负担大幅下降 52 周持久临床应答 61.9% — 应答具持久性 REVIVE：无需治疗性放血的 Hct 控制 69.2% 14.8% p<0.0001 统计口径说明：上述疗效指标为应答率/均值比较，未以风险比（HR）或中位生存形式报告（与肿瘤药不同，PV 为慢性非恶性血液病，主要终点为放血依赖的消除）。样本量、随访时长与截点日期资料未涉及，故不举例外推算。临床意义：在 PV 这类"控 Hct、减放血"即等于改善预后与生活质量的开销型慢病中，应答率从约三分之一翻倍至近四分之三、平均放血次数从 1.8 降至 0.5、仅 27% 患者仍需放血——意味着绝大多数患者有望摆脱反复就医放血的负担。更值得注意的是，应答在合并/不合并细胞减灭治疗、高/低风险患者中一致出现，提示其获益不依赖于既有治疗背景，具有 broad-spectrum 适用潜力。四、安全性谱、停药率与重要警示 VERIFY 中 rusfertide 总体耐受性良好：最常见治疗期不良事件为注射部位反应（47.4%）、贫血（25.6%）与疲劳（19.6%），多为 1–2 级；严重不良事件发生率 8.1%。II 期 REVIVE 中 3 级治疗期不良事件为 25.7%，严重不良事件 3.4% 对 4.8%（安慰剂），且长期延展 THRIVE 中未见判定与药物相关的严重不良事件。需提示的重要警示：① 贫血（25.6%）是铁限制疗法的机制性预期事件，临床需监测血红蛋白并适时调整剂量/输血策略；② 注射部位反应虽高发（长期数据达 87%，多为 1–2 级）但多为自限性，与每周皮下给药方式相关；③ 作为铁调素模拟剂，其安全性信号集中于铁代谢相关（铁蛋白、转铁蛋白饱和度、血红蛋白），具体黑框警告与重点关注信号以 FDA 说明书为准（资料未涉及）。停药率解读：需明确，本品种公开数据未以"因不良事件停药率"作为主要安全性指标报告（不同于肿瘤药常规）。其安全性结论以"多为低级别、无相关严重不良事件"表述，提示长期用药的中断风险可控；但确切停药率数值资料未涉及，不应据推测填入。五、CMC 与药学特征（仅锚定已公开信息）已公开的药学信息仅为：皮下注射肽类、每周一次自我注射、起始 19 mg 并按需滴定至维持 Hct<45%。以下常被问及的药学维度，证据层均无数据，依规标注为"资料未涉及"，不据推测：处方组成、缓冲体系、冻干/液体剂型与稳定性数据 ——资料未涉及；原料药合成路线、纯度谱、有关物质与工艺验证细节 ——资料未涉及；药代动力学（吸收、分布、代谢、排泄）、蛋白结合率、半衰期——资料未涉及；与铁剂、其他造血调节药物的相互作用 ——资料未涉及。对国内同类的启示：作为肽类皮下注射剂，若国内企业以 rusfertide 为对标开发同类铁调素模拟肽，CMC 文件应把"每周给药的暴露-效应关系""滴定方案的剂量-Hct 响应模型""肽类原料药工艺与杂质控制""长期稳定性与给药便利性（自我注射）"作为申报核心。需特别强调：境外已获批绝不意味着其 CMC 证据已"完备"——制造挑战本身被列为该品种的商业化风险点，国内若技术引进或对标开发，须把完整的处方工艺、质量标准与稳定性研究作为尽调与申报的第一优先级，不能因境外先批而默认其药学表征齐全。六、监管路径与全球同步性 FDA 于 2026-08-28/31 以标准批准（非加速批准）放行 Mimrylo，并曾授予 Priority Review、Breakthrough Therapy、Orphan Drug 与 Fast Track 四项资格。值得注意，尽管拥有四项加速/激励资格，最终仍走的是基于 VERIFY 主要终点（放血依赖消除）的完整批准路径——这反映出监管对该终点临床意义的认可，也提示同类品种在 PV 这类以"治疗负担消除"为核心获益的慢病中，可用替代终点支撑常规批准。对国内注册而言，rusfertide 的获批提供了"铁稳态新机制 + 慢性血液病 + 以治疗负担为终点"的参照范式：国产同类若计划中美双报，应提前规划"境外关键试验 + 中国桥接/验证"的证据组合，而非等到境外获批后再单独设计国内研究。监管沟通的前移，是把"全球同步开发"落到申报资料的具体动作。七、竞争格局与国内外竞品进度 PV 已上市治疗包括羟基脲、阿那格雷、JAK 抑制剂 ruxolitinib（Jakafi）以及长效干扰素 ropeginterferon alfa-2b（Besremi，本观察周期亦获 FDA 扩展批准用于 ET）。rusfertide 的差异化在于机制层级：它不抑制 JAK-STAT 信号、也不直接压制克隆，而是从铁供给这一上游开关切入，专门解决"红细胞过度增殖 + 放血依赖"这一 PV 最核心的治疗痛点。但随着 rusfertide 首批落地，国内外竞品管线已全面提速，竞争窗口正在快速收窄。国际在研竞品进度：竞品（企业）机制/给药全球最高阶段关键数据与下一步 divesiran（Silence Therapeutics） siRNA 沉默 TMPRSS6、上调内源 hepcidin；皮下 Q6W/Q12W II 期完成（SANRECO，48 例）应答 88% vs 19%（p<0.0001）；超 90% 患者全程免放血 vs 安慰剂 12.5%；计划 2027 上半年启动 Q12W III 期 bomedemstat / MK-3543（Merck/Imago）口服 LSD1 抑制剂 II 期完成（开放标签，20 例） 36 周 Hct 控制不伴放血为主要终点之一；数据已于 2025 年 12 月 ASH 年会公布 idasanutlin / givinostat 等 MDM2 抑制剂 / HDAC 抑制剂早期临床研究 idasanutlin 显示降低 JAK2 V617F 突变负荷但胃肠道反应常见；givinostat 单药/联用羟基脲显示疗效与长期安全性其中对 rusfertide 威胁最直接的是 divesiran：SANRECO II 期应答率 88%（Q6W 组 93.8%、Q12W 组 81.3%）、人均放血 0.2 次 vs 安慰剂 2.1 次，且仅 2 例 1 级贫血、无新安全性信号；公司同期完成 1.75 亿美元融资，计划 2026 年底前完成 FDA 沟通、2027 上半年启动每 12 周给药一次的 III 期，完整数据拟于 2026 年 12 月 ASH 发布。若 III 期维持疗效，divesiran 凭借"每季给药"便利性，将对 rusfertide 的"每周皮下注射"形成直接给药频次竞争；而口服的 bomedemstat 若在更大样本中确证，则可能在给药便利性上再下一城。国内竞品进度：竞品（企业）机制国内进度对 rusfertide 的意义邦瑞替尼 / OB-756（杭州邦顺制药/广良医药） JAK2 抑制剂 2026-04-29 已在中国获批（MF/PV 后 MF/ET 后 MF）；羟基脲耐药/不耐受 PV 的 III 期 BEWELL-302 进行中若 BEWELL-302 阳性，将率先卡位国内"PV 二线"市场马来酸氟诺替尼 / FM（成都赜灵生物） JAK2/FLT3/CDK6 三靶点抑制剂 2026-01 获 CDE 突破性治疗认定（适应症含 PV）；PV II 期已启动 BTD 加持下 PV 适应症开发提速，国内 PV 治疗进入多靶点竞争 XH-5102（上海勋和医药） JAK2 抑制剂 MPN（含 PV）I/II 期招募中早期梯队，尚不足以构成近期威胁竞争格局解读：国内管线集中于 JAK2 通路（信号抑制路线），与 rusfertide 的铁稳态路线、divesiran 的 siRNA 路线形成三条并行的机制赛道——这意味着国内"跟随式"立项尚未进入铁-hepcidin 轴这一新机制层面。对国内企业而言，立项 iron-hepcidin 轴药物时需尽早明确自身是在"肽类每周给药"还是"核酸类低频给药"路线上差异化——两条路线的 CMC、给药便利性与专利布局截然不同；而邦瑞替尼 PV III 期的推进速度，也将决定 rusfertide 类品种进入中国时面对的是"空白市场"还是"JAK2 先行"的格局。八、中国注册策略要点境外数据接受 PV 为罕见/孤儿病种，中国已建立境外已上市药品境内外数据接受的沟通机制。rusfertide 类的 PV 关键试验若以全球多中心形式纳入中国受试者，可争取以境外数据为主、境内数据为辅的支持路径；但需确认中国亚组样本量与代表性是否满足技术指导原则对"种族因素"的要求。桥接若境外试验未充分纳入中国人群，应规划正式桥接研究——以 PK/PD 桥接为主、必要时补充小样本疗效验证，而非简单沿用境外剂量。需明确桥接的统计学接受标准（等效/非劣的界值）并在沟通会上与 CDE 锁定。监测与终点取舍（本药无强制伴随诊断）与 RAS 抑制剂不同，rusfertide 不依赖某一驱动突变作为用药前提（PV 的 JAK2 V617F 为诊断性而非预测性标志物），因此无强制伴随诊断。真正的"取舍"在于终点与监测策略：以 Hct<45% 为治疗目标、以"放血资格"为替代终点，这一终点设计能否被 CDE 接受为关键获益证据，以及长期铁代谢指标（铁蛋白、转铁蛋白饱和度）的监测方案如何设定，需在沟通中前置锁定。绿色通道对标对照 CDE"关爱计划-延伸"与"先锐计划"等加速通道，评估 rusfertide 类品种是否满足罕见/难治、临床急需的纳入标准；若满足，应在早期即提交试点申请，把沟通节点前移，避免重复境外已解决的 CMC 与临床设计问题。九、解读边界本文所有数值来自 FDA/企业/权威血液学媒体公开报道，未获原始临床研究报告（CSR），不替代说明书与监管文件。本品种疗效以"放血依赖消除/ Hct 控制"等二分类或均值终点报告，未以 HR 或中位生存形式呈现（与肿瘤药不同），解读时不应套用生存类统计框架。安全性具体不良事件谱、分级与发生率资料未涉及完整清单，不以推测补充；确切停药率数值资料未涉及。 CMC 维度中处方工艺、稳定性、PK、相互作用均为资料未涉及项，不得据境外未载信息反推写入申报或解读。中国亚组的具体疗效与 PK 数据资料未涉及，境内桥接的必要性须以实际纳入情况判定。竞争格局与国内外竞品进度基于已上市/公开在研信息（含 divesiran、bomedemstat II 期数据与国内 JAK2 管线公开登记信息），不预示未来审批或商业结果。药学数据缺口（重点）：该品种公开信息中 CMC 披露极为有限（仅给药途径、频次与起始剂量），国内若开展对标开发或技术引进，须把完整的药学表征（处方工艺、质量标准、稳定性、暴露-效应与给药便利性）作为尽调与申报的第一优先级，不能因境外已获批而默认其 CMC 证据完备。来源：FDA 新闻稿（A）、Takeda/Protagonist 新闻稿（B）、MPN Hub / Pharmacy Times / FirstWord / CancerNetwork（B）、Silence Therapeutics SEC 公告（A）、ClinicalTrials.gov（A）、智慧芽新药情报库（B）。本期整理：北京必诺达生物医药科技有限公司。事实核查：PASS（未溯源数值：无）。

2026-08-30

·p53bio

p53基因在黑色素瘤治疗中的研究进展与医疗方案综述

摘要 p53是黑色素瘤中一个独特而富有挑战性的治疗靶点：与肺癌、卵巢癌等高频突变肿瘤不同，皮肤黑色素瘤中TP53基因本身突变率仅约5%–17%，绝大多数病例（超过80%）保留了野生型TP53，但其抑癌功能被MDM2/MDM4等负调控蛋白持续抑制。这一"通路失活而非基因缺失"的特征，决定了黑色素瘤的p53靶向策略重心并非直接修复突变蛋白，而是释放被锁住的野生型p53，或针对少数突变型p53进行再激活。本文系统梳理了p53在黑色素瘤中的分子机制、靶向药物策略（MDM2/MDM4抑制剂、突变p53再激活剂、溶瘤病毒与基因治疗）以及临床转化与联合免疫治疗的最新进展。总体而言，截至2025年所有p53通路药物在黑色素瘤中仍处于I/II期、尚无一款获批，但APG-115（alrizomadlin，亚盛医药）联合帕博利珠单抗在免疫耐药黑色素瘤中取得23.1%的客观缓解率、ONCOS-102联合帕博利珠单抗在PD-1难治人群中取得35%缓解率，提示"释放p53+免疫治疗"是极具前景的方向。背景黑色素瘤是恶性程度最高的皮肤肿瘤之一。世界卫生组织2020年数据显示，全球皮肤黑色素瘤年新发约32万例、死亡约6万例；在中国，每年新发病例约2万例。随着BRAF/MEK靶向药与PD-1/CTLA-4免疫检查点抑制剂的问世，晚期黑色素瘤生存显著改善，但免疫耐药、靶向药获得性耐药以及BRAF野生型人群缺乏有效方案，仍是临床痛点。p53作为"基因组守护者"，本应启动受损细胞的凋亡或衰老，却在多数黑色素瘤中处于被抑制状态——这使其成为克服耐药、重塑免疫微环境的重要干预节点。p53在黑色素瘤中的分子机制与功能异常突变频率低且与BRAF/NRAS互斥基于癌症基因组图谱（TCGA）全外显子测序，皮肤黑色素瘤TP53突变率约17%。需要强调的是，黑色素瘤p53失活主要通过两条机制，二者相对比例悬殊：其一为TP53基因错义突变（mutp53，功能丧失或显性负性），仅占约5%–17%；其二为野生型p53通路被抑制（WT-p53失活），占绝对主导——超过80%（有研究称超过95%）的黑色素瘤TP53为野生型，但p53的转录活性被MDM2/MDM4持续压制。这是黑色素瘤p53领域最关键的事实：多数黑色素瘤并非"p53坏掉了"，而是"p53被锁住了"。此外，TP53突变与BRAF/NRAS激活突变在外遗传上互斥，因此TP53突变在NF1亚型及"三野生型"（BRAF/NRAS/NF1均野生型）黑色素瘤中富集，在BRAF突变瘤中罕见。UV诱导的"签名"突变皮肤黑色素瘤的p53突变呈现典型的紫外线（UV）暴露特征。Zerp等早在1999年即报道，皮肤黑色素瘤中77%（17/22）的p53突变为C:G→T:A或CC:GG→TT:AA转换，定位于双嘧啶位点，与紫外线损伤高度相关。常见的DNA结合域热点包括R248Q/R248W、R282W、R175H等错义突变，但其精确频率缺乏一致的定量荟萃，引用时宜注明属"常见热点"。MDM2罕见，MDM4/MDMX才是主要抑制者这是黑色素瘤区别于其他肿瘤的另一关键特征。MDM2在黑色素瘤中的扩增仅约3%–5%，属罕见驱动事件；而MDM4（亦称MDMX）的蛋白过表达见于约65%的I–IV期黑色素瘤，在转移期（III–IV期）更高达约83%，且与晚期显著相关。其机制以转录后上调为主：MDM4通过其p53结合口袋阻断p53招募至BAX、APAF1等促凋亡基因启动子，抑制p53转录活性；MDM2则主要作为E3泛素连接酶促进p53降解。临床前研究显示，钉合肽SAH-p53-8破坏MDM4–p53相互作用可在野生型p53黑色素瘤中诱导凋亡，并与维莫非尼（vemurafenib）协同。MDM4剪接异构体MDM4-A在TCGA队列中约6.4%高表达且提示更差生存。剪接异构体Δ40p53的争议既往认为Δ40p53（缺失N端转录激活区与MDM2结合域）对p53呈显性负性抑制，但Takahashi、Markovic与Scrable发表于《Journal of Investigative Dermatology》（2013）的研究给出相反结论：在A375等黑色素瘤细胞中，外源Δ40p53非但不抑制反而激活内源p53，诱导凋亡（亚二倍体/凋亡细胞升高约4.5倍、cleaved PARP约2.2倍），并使p53靶基因向促凋亡方向偏移。因此"Δ40p53显性负性促侵袭"模型在黑色素瘤中缺乏支持。突变型p53的功能获得（GOF，如促进转移、代谢重编程、免疫抑制微环境）在跨癌种中有大量证据，但黑色素瘤特异性的GOF机制目前多为外推，尚属假说性结论，不应作为既定事实。p53状态与现有治疗应答的关联回顾性证据存在矛盾。DeLeon等纳入102例接受抗PD-1/CTLA-4治疗的黑色素瘤患者（其中TP53突变21例，占20.6%），结果显示突变与野生型在客观缓解率（47.4% vs 34.3%，P=0.30）、无进展与总生存上均无统计学差异，作者认为TP53突变"不显著改变免疫检查点抑制剂预后"。另一项178例亚洲黑色素瘤队列则提示TP53突变与检查点抑制剂耐药显著相关（P<0.05）。机制上，机制上因检查点抑制剂主要经穿孔素/颗粒酶的外源性通路杀伤，不依赖p53介导的内源性凋亡，这或可解释为何突变本身未必影响免疫疗效，但p53可通过维持JAK2表达支持IFN-γ→JAK2/STAT1→IRF-1→PD-L1通路，使突变瘤PD-L1表达更高。综上，p53状态目前并非任何标准治疗的获批生物标志物。靶向p53通路的黑色素瘤治疗策略基于上述机制，黑色素瘤的p53靶向策略可分为三大类。一、MDM2小分子抑制剂（释放野生型p53）此类药物通过阻断MDM2–p53蛋白-蛋白相互作用，稳定并激活TP53野生型肿瘤中的p53。代表药物包括：APG-115（alrizomadlin，亚盛医药）口服高选择性MDM2抑制剂；navtemadlin（KRT-232，Kartos Therapeutics）；idasanutlin（RG7388，罗氏）；milademetan（DS-3032b，第一三共）；siremadlin（HDM201，诺华）。其中APG-115因黑色素瘤临床数据最丰富而最受关注。需注意，KRT-232与APG-115是两个不同分子，引用临床数据时应以具体试验区分。二、MDM2/MDMX双靶点抑制 sulanemadlin（ALRN-6924，Aileron）是首个进入临床的细胞穿透型订书肽（stapled peptide），可同时阻断p53与MDM2、MDMX的相互作用，理论上更适用于MDMX高表达的黑色素瘤，目前已在成人及儿童复发难治实体瘤中评估，安全性良好，但检索未见针对黑色素瘤的专门临床试验报道。三、突变型p53再激活剂针对少数mutp53，策略是将其重折叠回野生型构象。eprenetapopt（APR-246/PRIMA-1Met，Aprea）已用于MDS/AML，黑色素瘤数据有限；rezatapopt（PC14586，PMV Pharma）是首创、口服、选择性靶向Y220C突变p53的重折叠剂，在I期PYNNACLE研究（NCT04585750）中纳入77例TP53 Y220C实体瘤，总体客观缓解率20%，KRAS野生型且剂量达标者达30%。但由于Y220C在黑色素瘤中属罕见亚克隆，黑色素瘤直接获益有限。COTI-2（靶向PI3K/AKT/mTOR兼mutp53激活）亦未见黑色素瘤专门临床报道。四、溶瘤病毒与基因治疗 ONCOS-102（Targovax/Circio）是一种5/3嵌合腺病毒，删除E1B-55K（该蛋白结合并降解p53），因而可激活p53通路，并表达GM-CSF重塑免疫微环境。Gendicine（今又生，深圳赛百诺）是重组人p53腺病毒注射液，为全球首个获批基因治疗药（中国2003年获批用于头颈鳞癌），代表了p53基因治疗路径，在黑色素瘤中报道有限。五、突变p53降解剂前沿（2023–2025）直接降解mutp53的临床药物目前仍为空白，最新策略多为临床前：HSP90/HSP70抑制、降解子（degron）标记联合CELMoD（iberdomide）靶向降解mutp53、NanoTAC仿生纳米受体促进mutp53降解（Nature Nanotechnology 2024）等。临床转化与联合治疗进展标准治疗格局与p53的生物标志物地位当前晚期黑色素瘤一线以PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）、CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）及BRAF/MEK抑制剂（达拉非尼+曲美替尼、维莫非尼+考比替尼等）为基础。p53状态尚未成为常规生物标志物，但作为耐药机制与联合切入点被广泛研究。MDM2扩增作为BRAF/MEK耐药机制临床前及部分病例报道提示，MDM2扩增常与TP53野生型并存，可作为BRAF抑制剂获得性耐药机制（p53被持续降解，绕过MAPK抑制）。机制研究层面，KRT-232（navtemadlin）联合达拉非尼/曲美替尼的I/II期研究（NCT02110355）在患者来源异种移植（PDX）转化研究中显示，100%的BRAFV600患者及73%的非V600患者肿瘤缩小，支持在NRAS/NF1突变黑色素瘤中联用。p53激活剂联合免疫检查点抑制剂这是黑色素瘤中最有临床信号的组合。机制上，MDM2抑制激活p53可诱导IFN应答、增强抗原呈递并逆转免疫抑制微环境。核心证据来自APG-115联合帕博利珠单抗的Ib/II期、开放、多中心研究NCT03611868（KEYNOTE B66）：截至2022年12月，31例既往PD-1/PD-L1进展的皮肤黑色素瘤中，26例可评估者取得2例完全缓解+4例部分缓解，确认客观缓解率23.1%，且分析表明缓解来自联合治疗而非免疫延迟效应。常见治疗中不良事件包括恶心71%、呕吐38.7%、血小板减少32.3%，总体可控。另一代表性证据为ONCOS-102联合帕博利珠单抗治疗PD-1抗体难治性黑色素瘤，客观缓解率达35%，FDA据此授予其用于该人群的资格。亚盛医药的APG-115还于2021年获美国FDA快速通道资格，用于复发/难治性不可切除/转移性黑色素瘤——这是中国原研MDM2-p53抑制剂的重要里程碑。rezatapopt在黑色素瘤的定位 rezatapopt（PC14586）在Y220C突变实体瘤中的总体客观缓解率20%（NEJM 2026；394:872-883），但黑色素瘤中Y220C属罕见亚克隆，目前主要处于概念验证阶段。中国进展 APG-115（alrizomadlin）由亚盛医药（6855.HK）自主研发，是中国首个进入临床的MDM2-p53抑制剂，连续三年（ASCO 2021/2022/2023）披露免疫耐药皮肤黑色素瘤阳性数据（最高ORR 23.1%）。国内学者围绕p53在黑色素瘤中的功能与靶向亦有诸多基础与转化研究，但该靶点黑色素瘤适应症尚无国产药物获批。挑战与未来方向截至2025年，黑色素瘤领域所有p53靶向药物均处于I/II期、无一款获批，核心挑战包括：第一，人群选择严苛——MDM2/p53抑制剂需TP53野生型且最好MDM2扩增，而rezatapopt等仅限Y220C等特定错义突变，依赖精准分子分型；第二，血液学毒性突出，尤其血小板减少（APG-115单药≥3级血小板减少约33.3%，联合亦约32%）、中性粒细胞减少、贫血，需隔日给药等剂量优化；第三，疗效预测生物标志物尚未标准化；第四，突变型p53靶向仅覆盖极少数热点。未来方向包括：基于MDM2/MDM4状态、TP53突变谱的精准分层，p53释放剂与双免疫、BRAF/MEK抑制剂及放疗的联合，以及对黑色素瘤特异性MDM4依赖的订书肽/双靶点药物开发。结论 p53在黑色素瘤中呈现"低突变率、高通路抑制"的独特格局，MDM4/MDMX过表达是主要的p53抑制机制。基于这一认知，黑色素瘤p53靶向的核心策略是释放被锁住的野生型p53（MDM2/MDM4抑制剂、溶瘤病毒）或针对少数突变型p53再激活（如rezatapopt）。尽管尚无药物获批，APG-115与ONCOS-102联合免疫检查点抑制剂在免疫耐药人群中分别取得23.1%与35%的客观缓解率，凸显"释放p53以重振免疫"的转化潜力。随着精准分子分型与联合策略的成熟，p53通路有望从实验室走向黑色素瘤临床实践。研究局限性本文综合的p53状态与免疫治疗疗效关联证据多来自回顾性、小样本队列（n=102、n=178），结论尚存矛盾；TP53精确突变率在不同测序平台间存在分歧（约5%–17%）；突变型p53在黑色素瘤中的GOF机制缺乏本癌种专属验证；部分在研药物（如rezatapopt、ALRN-6924）的黑色素瘤数据仍限于临床前或概念验证阶段。上述不确定性需在更大规模、前瞻性、分子分层的临床试验中进一步澄清。参考文献 1.Gembarska A, et al. MDM4 is a key therapeutic target in cutaneous melanoma. Nature Medicine 2013. 2.Takahashi R, Markovic S, Scrable H. Dominant effects of Δ40p53 on p53 function and melanoma cell fate. J Invest Dermatol 2013;134:791–800. 3.Alatawi A, Kho S, Markey MP. MDM4 Isoform Expression in Melanoma Supports an Oncogenic Role for MDM4-A. J Skin Cancer 2021;3087579. 4.Zerp SF, et al. p53 mutations in human cutaneous melanoma correlate with sun exposure. Br J Cancer 1999;79:921–926. 5.Cancer Genome Atlas Network. Genomic Classification of Cutaneous Melanoma. Cell 2015;161(7):1681–1696. 6.DeLeon TT, et al. Clinical outcomes with immune checkpoint inhibitor therapy in melanoma patients with CDKN2A and TP53 mutations. PLoS One 2020;15(3):e0230306. 7.A phase 2 study of alrizomadlin (APG-115) + pembrolizumab in IO-failed melanoma (NCT03611868). J Clin Oncol 41:9559, 2023. 8.ESMO Open 2024 – First-in-human phase I of alrizomadlin (APG-115). 9.Metastatic Melanoma PDXs Respond to MDM2 Antagonist KRT-232 ± BRAF/MEK. Clin Cancer Res 2020;26(14):3803. 10.Phase 1 Study of Rezatapopt (PC14586) in TP53 Y220C–Mutated Tumors. N Engl J Med 2026;394:872-883. 11.ClinicalTrials.gov NCT03611868 – APG-115 ± pembrolizumab (KEYNOTE B66). 12.ClinicalTrials.gov NCT04585750 – Rezatapopt (PC14586) PYNNACLE. 13.Nature Reviews Cancer 2024 – Translating p53-based therapies into the clinic. 14.ONCOS-102 + pembrolizumab in PD-1-refractory melanoma (review). 肿瘤学杂志 2024. 15.药时代：亚盛医药MDM2-p53抑制剂APG-115获美国FDA快速通道资格（微信公众号，2021-09-23）. 16.健康报医生频道：我国每年发病约2万例——黑色素瘤治疗呼唤多科协作（微信公众号，2018-07-17）. 17.生物谷：MDM2拮抗剂抵消黑色素瘤对CDK4/6抑制剂的抗性（微信公众号，2019-08-19）. 18.药渡：靶向p53信号通路的抗肿瘤药物研发策略盘点（微信公众号，2019-11-07）.

2026-08-25

·生物技术小编

溶瘤细菌竟能变身细胞器

19世纪末，外科医生威廉·科利注意到，一位肉瘤患者在意外感染化脓性链球菌后，肿瘤竟神奇地消退了。受此启发，他配制了“科利毒素”，一种灭活的细菌混合物，用来激发患者的高烧和免疫反应。这是溶瘤细菌的雏形。在那个年代，细菌的角色是非特异性的免疫刺激剂。以细菌激活人体免疫细胞来杀伤癌症，但因其不可控的毒性和剧烈的全身炎症反应，最终在放疗和化疗兴起后逐渐被主流医学抛弃。近20年来来，随着基因工程的出现，溶瘤细菌迎来了重生。溶瘤细菌这一概念常常被用作肿瘤靶向递送载体，比如说给细菌装上质粒，让它分泌细胞因子（如IL-2、GM-CSF）、趋化因子、前药转化酶（如胞嘧啶脱氨酶）或免疫检查点纳米抗体。其中最成功的典范便是减毒沙门氏菌VNP20009。通过敲除毒力基因msbB和purI，这种细菌变得相对安全然而，早期的改造思路相对直接，主要是利用其肿瘤趋向性，将细菌作为递送各种“弹药”的载体。瓶颈在于，这些细菌始终细胞间隙递送药物，且这些在细胞外活动的细菌很容易被免疫系统清除，导致治疗效果短暂且有限。不过，最近一篇发表于Nature Communications的研究带来了一种新范式。来自中国海洋大学和山东大学的团队不再把VNP20009当成递送药物的工具人，而是将其改造为能够长期潜伏在癌细胞内部、修复癌症根源缺陷的“人工细胞器”。 PTEN与p53的困局 PTEN与p53是最常见的抑癌基因。其中PTEN主要活跃在细胞质中，专门把促进细胞生长的PIP3分子剪切成PIP2，从而抑制PI3K/AKT这条关键的促癌通路。没有PTEN，细胞就会不断接收到继续生长的错误指令。此外，PTEN还能进入细胞核维护基因组稳定，甚至分泌到细胞外调节免疫微环境。 p53则更倾向于保护基因组，当细胞DNA受到损伤时，p53会立即启动细胞周期阻滞，给细胞一个窗口；如果损伤无法修复，它会果断启动凋亡程序，让异常细胞自我毁灭。更重要的是，PTEN和p53之间存在着正向调控回路，PTEN能稳定p53蛋白，而p53又能促进PTEN的转录表达。两者相辅相成，共同构筑起抵御癌症的双重防线。在肿瘤进化过程中，PTEN与p53常常同时失活。传统的小分子药物虽然能短暂调控相关通路，但面临着脱靶毒性、药物抵抗和体内分布不均等问题，直接补充抑癌蛋白又受限于蛋白质不稳定和细胞摄取效率低下。 VNP20009的改造像是VNP20009这类减毒沙门氏菌天生就喜欢趋向肿瘤，尤其是肿瘤内部低氧、微酸的环境，不仅能进入肿瘤组织，还能主动钻进癌细胞的内部，并利用其生存策略，在里面存活超过7天。而且肿瘤免疫抑制的特性让这些细菌不容易被免疫系统清除。 VNP还有个独特优势，它是一种胞内菌，尺寸与细胞器相当，能在肿瘤细胞内长期寄生存活超过7天。这意味着，如果把它改造成一个蛋白生产车间，它就能像线粒体或内质网一样，在细胞内部持续不断地制造治疗性蛋白，成为名副其实的“外源性细胞器”。然而，野生细菌在体内过度繁殖会引发严重的感染风险甚至导致败血症。为了解决这个安全隐患，研究团队借鉴了细菌的天然群体感应（QS）系统。在自然界中，细菌通过释放和感知一种名为AHL的信号分子来清点同伴数量。他们将细菌的裂解基因LysE置于QS启动子pluxI的调控之下，同时让PTEN基因也在同一系统中表达。在细菌数量较少时，AHL浓度低，细菌正常生长并持续生产PTEN；当细菌密度达到阈值，AHL与LuxR蛋白结合形成复合物，激活pluxI启动子，大量表达LysE裂解蛋白，致使细菌裂解，细菌裂解则将积累的PTEN蛋白释放到周围环境中。随着细菌密度下降，AHL浓度随之降低，裂解停止，幸存的细菌重新繁殖，开启下一轮生产-释放循环。与此同时，研究者还在细菌表面挂载了装载MDM2抑制剂（RG7388）的纳米颗粒，这是用来稳定p53蛋白的。当细菌在肿瘤内部裂解时，纳米颗粒随之释放。RG7388精准地结合并抑制了MDM2，阻止了p53被降解，从而直接恢复了p53的抑癌功能。与此同时，细菌释放的PTEN蛋白进入肿瘤细胞后，通过抑制AKT信号通路，间接地再次激活了p53。唤醒免疫系统在黑色素瘤模型中，这种被驯化的“人工细胞器”实现了94.9%的肿瘤抑制率。而当它与免疫检查点抑制剂（抗PD-1）联手时，所有接受治疗的小鼠存活超过80天，实现了长期无瘤生存。这种“细菌+纳米颗粒”的组合疗法不仅能直接杀死癌细胞，还能将原本的“冷”肿瘤微环境改造成“热”肿瘤。转录组分析显示，治疗后的肿瘤组织内，大量与免疫相关的基因被显著上调。流式细胞术分析显示，治疗组肿瘤内的M1型巨噬细胞（CD11b+CD80+）显著增加，M2型（CD11b+CD206+）减少，M1/M2比值比PBS组提高了20.4倍。成熟的树突状细胞比例也大幅攀升，这意味着抗原呈递能力增强。随之而来的是细胞毒性CD8+T细胞的显著浸润，与此同时，免疫抑制的调节性T细胞（Treg）比例显著下降。总结总的来说，这次研究突破了溶瘤细菌作为载体的限制，开发了一种将细菌变化为“人工细胞器”的新范式，可以期待未来的临床转化。参考来源： Bi, S., Wang, M., Guan, Q. et al. Engineered bacteria as exogenous organelle mimics restore PTEN and p53 tumor suppressor functions for cancer therapy. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-76647-5

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	奥地利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	比利时	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	加拿大	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	芬兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	德国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	以色列	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	意大利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04029688 (iMATRIX Idasa, Pubmed \| Target Oncol)	临床1/2期	实体瘤	38	Idasanutlin alone	願糧製繭糧鹹鹹鹹願廠(鏇網憲廠簾鏇鏇網襯築) = 膚築構鹹齋鹽構淵網繭壓鏇鏇選壓網齋繭壓憲 (憲廠鹹築糧網齋築選蓋 ) 更多	不佳	2026-01-01
				Idasanutlin + Venetoclax	膚鬱夢餘鏇範窪餘襯蓋(積廠顧淵範獵獵簾餘憲) = 繭製選夢醖夢鏇遞鹽繭夢選鹹襯夢網願憲鏇夢 (簾憲觸獵網鏇壓範淵膚, 0.28 ~ 48.25)
NCT04029688 (iMATRIX Idasa, CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病 \| 急性淋巴细胞白血病 \| 实体瘤 ... 更多	38	Idasanutlin (Part 1a: Idasanutlin 2 mg/kg)	築淵艱餘築艱膚艱鬱製 = 憲製選築觸憲壓蓋鑰齋壓繭衊艱鹽願襯製艱淵 (簾鹽網艱鑰獵壓壓獵範, 構製憲鹽廠鏇齋艱襯齋 ~ 糧範願糧淵襯膚選蓋鹽) 更多	-	2024-12-20
				Idasanutlin (Part 1a: Idasanutlin 3 mg/kg)	築淵艱餘築艱膚艱鬱製 = 積願鏇膚膚範窪選鑰築壓繭衊艱鹽願襯製艱淵 (簾鹽網艱鑰獵壓壓獵範, 獵憲簾鏇獵壓襯繭選獵 ~ 糧網網艱壓鏇獵窪遞網) 更多
NCT02670044 (Pubmed) 人工标引	临床1期	急性髓性白血病	50	Venetoclax+idasanutlin	淵夢製製糧淵鹽觸廠襯(醖蓋顧獵襯餘積鹹齋餘) = diarrhea (87.3% of patients), nausea (74.5%), vomiting (52.7%), hypokalemia (50.9%), and febrile neutropenia (45.5%) 艱範鑰餘鬱積艱獵蓋淵 (範網襯齋淵廠獵構遞遞 )	积极	2022-10-20
NCT03850535 (CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病	24	idasanutlin+cytarabine+daunorubicin (Dose-Escalation Cohort 1)	糧繭鹽壓願築夢願簾醖 = 構簾襯夢壓淵窪築壓願壓觸窪廠鹽壓繭範顧選 (糧簾廠鏇艱窪鹽廠築壓, 鹽觸鏇構窪膚窪構窪蓋 ~ 蓋醖網醖鑰獵鹹淵簾膚) 更多	-	2022-06-21
				idasanutlin+cytarabine+daunorubicin (Dose Escalation Cohort 2)	糧繭鹽壓願築夢願簾醖 = 積鹽鑰齋構構夢製鑰艱壓觸窪廠鹽壓繭範顧選 (糧簾廠鏇艱窪鹽廠築壓, 膚願鹹鏇簾顧鹽鏇簾觸 ~ 築壓醖選鬱製窪範簾願) 更多
NCT02545283 (MIRROS, Pubmed \| Blood Adv) 人工标引	临床3期	急性髓性白血病一线 \| 二线 \| 三线	447	Cytarabine+Idasanutlin	齋醖壓構鑰繭窪淵憲艱(網憲鹹夢憲積遞鑰夢艱) = 憲膚範製艱獵窪憲製願襯觸餘淵遞糧衊鏇觸選 (膚餘壓製襯膚窪簾糧獵 ) 更多	不佳	2022-04-12
				Cytarabine+Placebo	齋醖壓構鑰繭窪淵憲艱(網憲鹹夢憲積遞鑰夢艱) = 衊製範壓餘網觸築網壓襯觸餘淵遞糧衊鏇觸選 (膚餘壓製襯膚窪簾糧獵 ) 更多
NCT03287245 (Pubmed) 人工标引	临床2期	真性红细胞增多症	16	Idasanutlin	遞範艱鬱憲醖鹹觸範鏇(憲淵窪築餘膚膚觸構簾) = 鏇餘膚餘壓繭簾願齋選繭艱鏇獵艱醖觸衊構膚 (鑰蓋醖製鬱網艱繭繭壓 ) 更多	积极	2022-02-22
NCT02545283 (MIRROS, CTgov)	临床3期	复发性急性髓细胞白血病 \| 难治性急性髓细胞白血病	447	Placebo+Cytarabine (Placebo Plus Cytarabine)	艱顧壓膚淵鏇艱觸憲糧(鬱蓋糧餘鏇觸襯構蓋網) = 鑰鹽願襯壓襯廠鬱衊繭鏇顧齋鏇廠鏇醖鹽範襯 (齋網膚廠憲獵獵壓廠鏇, 網積衊鏇夢製壓簾鏇築 ~ 齋窪衊糧築憲憲糧窪製) 更多	-	2021-09-14
				Idasanutlin+Cytarabine (Idasanutlin Plus Cytarabine)	艱顧壓膚淵鏇艱觸憲糧(鬱蓋糧餘鏇觸襯構蓋網) = 構範壓鬱築鹽顧鏇獵淵鏇顧齋鏇廠鏇醖鹽範襯 (齋網膚廠憲獵獵壓廠鏇, 構艱鑰選廠襯築廠製願 ~ 壓遞齋獵夢淵鏇願鑰蓋) 更多
NCT03566485 (CTgov)	临床1/2期	转移性乳腺癌 \| ER阳性乳腺癌	12	cobimetinib+Atezolizumab	蓋範餘襯製願簾夢壓壓 = 繭網顧壓選鏇顧淵選衊選構蓋壓憲願齋窪醖鹽 (鏇簾蓋夢膚觸觸鹹夢鹹, 構壓憲網觸鬱憲鏇獵遞 ~ 鑰繭鑰鹽繭膚選積淵遞) 更多	-	2021-08-11
NCT03135262 (CTgov)	临床1/2期	难治性滤泡性淋巴瘤 \| 复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	29	venetoclax+Idasanutlin+obinutuzumab (Dose Escalation DLBCL and FL Safety Cohort)	鹽衊繭製餘淵願顧衊鏇 = 膚襯壓構衊鹹鏇壓繭製夢窪網憲壓鏇醖憲鬱鏇 (膚窪夢選構醖鹽製淵鬱, 憲鑰餘鏇製襯網製願廠 ~ 顧膚網窪窪廠繭鬱網壓) 更多	-	2021-07-27
				venetoclax+Idasanutlin+obinutuzumab (Dose Escaltion DLBCL and FL Cohort 1)	鹽衊繭製餘淵願顧衊鏇 = 襯繭繭繭齋範衊鬱憲鬱夢窪網憲壓鏇醖憲鬱鏇 (膚窪夢選構醖鹽製淵鬱, 鬱夢襯醖淵艱觸簾醖窪 ~ 願觸製壓繭蓋廠簾淵鏇) 更多
NCT01773408 (Pubmed \| Leuk Res) 人工标引	临床1期	急性髓性白血病	122	overall	網糧積夢構衊壓築積鹽(獵衊蓋夢鏇觸襯築憲鏇) = The RDE was determined as 600 mg twice a day for the MBP formulation and 300 mg twice a day for the SDP formulation. 壓蓋鏇鹹網選構淵鹹淵 (網鹽選製齋鹽艱夢簾構 ) 更多	积极	2021-01-01
				cytarabine+Idasanutlin (TP53 wild-type pts)