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写在前面 今天推荐的是由天津医科大学肿瘤医院研究团队在 2026 年 4 月 6 日发表于Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：38.1，JCR Q1）的一篇综述，通讯作者是张会来、王先火教授，文章系统阐述了 p53 从结构解析到靶向治疗的研究进展，全面总结 p53 结构功能、失活机制、疾病关联及靶向策略的前沿突破。 研究背景 在肿瘤抑癌基因研究领域，TP53 是人类肿瘤中突变频率最高的基因，p53 蛋白作为核心转录因子，可调控凋亡、自噬、细胞周期阻滞、代谢、衰老及肿瘤免疫微环境等多种生物学过程。传统研究已揭示 p53 的经典抑癌功能，但其突变后获得性功能（GOF）、非肿瘤疾病中的作用、以及基于机器学习的靶向治疗设计仍未被系统阐明。在 p53 靶向治疗领域，尽管 MDM2 抑制剂、突变体复活剂、基因治疗与免疫治疗等策略不断涌现，但 p53 长期被认为 “不可成药”，且现有药物的临床转化、特异性与安全性仍存在巨大挑战。 摘要部分 p53 作为核心抑癌蛋白，其编码基因 TP53 在人类肿瘤中高频突变，与肿瘤发生发展、治疗耐药及预后密切相关，该通路异常也与神经退行性疾病、代谢性疾病、心血管疾病等多种非肿瘤疾病紧密关联。野生型 p53 维持基因组稳定，突变型 p53 不仅丧失抑癌功能，还获得促癌驱动能力，然而 p53 的结构调控、失活机制、非肿瘤疾病作用及精准靶向策略仍未被系统解析。本综述系统总结了 p53 的结构域组成、生物学功能、突变与聚集失活机制，首次整合机器学习与深度学习算法在 p53 靶向治疗中的应用，全面分析 p53 在肿瘤及非肿瘤疾病中的调控作用。利用细胞、动物模型及临床数据，证实靶向 p53 的小分子药物、免疫治疗、基因治疗可恢复其抑癌功能或清除突变体。总体而言，结果表明，p53 通过多结构域协同调控细胞命运，其突变与异常调控驱动多种疾病发生，靶向 p53 可成为疾病治疗的通用策略。因此，系统解析 p53 功能与靶向机制为肿瘤及非肿瘤疾病的精准治疗提供全新理论基础与转化方向。 研究内容 01 p53 蛋白结构域与功能解析 受到转录因子结构与功能调控的启发，作者系统解析了 p53 蛋白的 5 个核心结构域及其生物学功能，明确各结构域在 DNA 结合、转录激活、四聚化与调控中的作用。p53 结构域的初步证据来自于对人源 p53（393 个氨基酸）的序列与晶体结构分析，鉴定出 N 端转录激活域、脯氨酸富集域、中央 DNA 结合域、四聚化域及 C 端调控域。为验证各结构域功能，作者首先通过晶体结构与突变分析，明确 TAD 负责结合转录共激活因子与负调控因子 MDM2/4，DBD 为突变热点核心域负责序列特异性 DNA 结合，TD 介导四聚化，CTD 参与调控与修饰。为进一步确认功能关联性，通过截短体与突变体实验，证实 DBD 是 p53 功能核心，其稳定性与锌离子结合密切相关，TD 四聚化是 DNA 结合的前提。 图 1 p53 蛋白全长结构域与 MDM2/4 结合结构 研究结论：证明了 p53 由 5 个功能结构域组成，DBD 为核心功能域，TD 介导四聚化，各结构域协同完成转录调控与抑癌功能。 02  p53 经典生物学功能与调控网络 受到抑癌基因功能网络的启发，作者系统阐述了 p53 在细胞应激下的核心生物学功能，明确其在细胞周期阻滞、衰老、DNA 修复、糖脂代谢、凋亡、自噬、铁死亡及免疫微环境中的调控作用。p53 功能的初步证据来自于 DNA 损伤、缺氧、癌基因激活等应激下 p53 的快速累积与活化。为验证 p53 的功能调控，作者首先通过转录组与 ChIP-seq，鉴定出 p53 下游靶基因 CDKN1A、BAX、PUMA、DRAM、SLC7A11 等，分别介导周期阻滞、凋亡、自噬、铁死亡。为进一步确认免疫调控作用，证实野生型 p53 通过 miR34a 下调 PD-L1，促进 M1 型巨噬细胞极化，激活 cGAS/STING 通路增强抗肿瘤免疫。 图 2 p53 信号通路简化模式图 研究结论：证明了 p53 通过调控多类靶基因，介导周期阻滞、凋亡、自噬、铁死亡、代谢重编程及免疫调控，发挥核心抑癌作用。 0 3 p53 失活机制：突变、聚集与负调控 受到肿瘤抑癌基因失活机制的启发，作者系统揭示了 p53 的三大失活途径：体细胞突变、蛋白聚集、MDM2/4 负调控，明确突变类型、聚集特征与降解机制。p53 失活的初步证据来自于 TP53 在 50% 以上人类肿瘤中发生突变，以错义突变为主，集中于 DBD 结构域。为验证突变与聚集机制，作者首先通过 TP53 数据库分析，将突变分为 DNA 接触突变与结构突变，热点包括 R175H、R248Q、R273H、Y220C 等。为进一步确认聚集危害，证实突变导致 p53 构象错误、淀粉样聚集，丧失 DNA 结合能力并获得促癌 GOF 功能。同时证实 MDM2/4 通过泛素化降解野生型 p53，导致其功能抑制。 图 3 肿瘤中 TP53 突变类型与分布 研究结论：证明了 TP53 突变、蛋白聚集、MDM2/4 过度结合是 p53 失活的核心机制，突变体获得促癌功能驱动肿瘤进展。 04 p53 在非肿瘤疾病中的调控作用 受到蛋白多功能调控的启发，作者首次系统总结 p53 在神经退行性疾病、代谢疾病、心血管疾病中的作用，明确其在非肿瘤疾病中的双向调控效应。p53 参与非肿瘤疾病的初步证据来自于 AD、PD、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病中 p53 异常活化。为验证疾病关联性，作者首先通过临床样本与动物模型，证实 p53 过度激活促进神经元凋亡，参与 AD、PD、HD、ALS 等神经退行性疾病；调控脂肪分化、胰岛素抵抗、糖脂代谢参与肥胖、糖尿病、NAFLD；介导心肌细胞凋亡、动脉粥样硬化参与心血管疾病。为进一步确认机制，证实 p53 通过凋亡、衰老、炎症、代谢重编程参与非肿瘤疾病进程。 图 4 p53 相关疾病谱 研究结论：证明了 p53 不仅是肿瘤抑癌基因，还广泛参与神经退行性疾病、代谢疾病、心血管疾病等非肿瘤疾病的发生发展。 05 靶向 p53 突变体的小分子药物研发 受到突变蛋白靶向复活策略的启发，作者系统总结了靶向突变 p53 的小分子药物，分为广谱复活剂、等位特异性稳定剂、聚集抑制剂，明确作用机制与临床进展。药物研发的初步证据来自于突变 p53 构象可被小分子纠正，恢复野生型功能。为验证药物效果，作者首先通过化合物筛选与结构优化，鉴定出 CP31398、PRIMA-1/APR-246、ATO 等广谱复活剂，PhiKan083、PC14586、ZMC1 等位特异性药物，ReACp53、ADH-6 等聚集抑制剂。为进一步确认临床价值，证实 APR-246、PC14586、ATO 已进入临床，对特定突变体具有显著疗效。 图 5 靶向 p53 的小分子药物 研究结论：证明了小分子化合物可纠正突变 p53 构象、抑制聚集或促进降解，恢复其抑癌功能，部分药物已进入临床阶段。 06 靶向 p53 负调控因子：MDM2/4 抑制剂 受到蛋白 - 蛋白相互作用靶向策略的启发，作者系统总结了野生型 p53 激活策略：MDM2 抑制剂、MDM4 抑制剂、双靶点抑制剂，明确作用机制与临床进展。抑制剂研发的初步证据来自于 MDM2/4 过表达导致野生型 p53 降解，阻断结合可恢复 p53 活性。为验证抑制剂效果，作者首先通过高通量筛选，获得 Nutlins、RG7112、RG7388、AMG-232、APG-115 等 MDM2 抑制剂，ALRN-6924 双靶点抑制剂。为进一步确认临床价值，证实此类药物对野生型 p53 肿瘤具有显著疗效，已开展多项临床实验。 研究结论：证明了 MDM2/4 抑制剂可有效阻断 p53 降解，激活野生型 p53 通路，是野生型 p53 肿瘤的重要治疗策略。 07  靶向 p53 的免疫治疗与基因治疗 受到肿瘤精准治疗的启发，作者系统总结了 p53 靶向免疫治疗与基因治疗策略，包括疫苗、TCRm 抗体、双特异性抗体、腺病毒载体、纳米载体、CRISPR 编辑。治疗策略的初步证据来自于突变 p53 肿瘤高表达异常 p53，可作为免疫靶点。为验证治疗效果，作者首先通过疫苗实验，证实 p53-SLP、MVA-p53、DC 疫苗可诱导特异性 T 细胞应答；通过抗体研发，获得 T1-116C、P1C1TM、H2-scDb 等靶向抗体；通过基因治疗，证实 Gendicine、SGT-53、CRISPR 碱基编辑可恢复 p53 功能。 研究结论：证明了 p53 靶向免疫治疗与基因治疗可特异性清除突变 p53 肿瘤细胞，恢复野生型 p53 功能，具有广阔临床前景。 结果与讨论 在细胞应激与疾病发生的过程中，p53 作为 “基因组守护者” 快速响应 DNA 损伤、缺氧、代谢紊乱与癌基因激活，通过转录调控与非转录机制维持细胞稳态。本综述结果显示，p53 由 5 个功能结构域协同发挥作用，其中 DNA 结合域是突变热点，四聚化是功能必需形式；野生型 p53 通过调控周期阻滞、凋亡、自噬、铁死亡、代谢重编程与肿瘤免疫微环境发挥抑癌作用，而 TP53 突变、蛋白聚集、MDM2/4 过度降解共同导致 p53 失活，突变体进一步获得促癌功能，驱动肿瘤增殖、侵袭、转移与治疗耐药。该调控网络并非局限于肿瘤，还广泛参与神经退行性疾病、代谢疾病、心血管疾病等非肿瘤疾病进程，通过凋亡、衰老、炎症与代谢紊乱介导组织损伤。在本综述的模型中，p53 如同细胞 “应激开关”，野生型维持健康稳态，突变 / 失活则驱动疾病发生，而靶向 p53 可通过纠正突变、激活野生型、清除突变体、诱导免疫识别等方式实现疾病治疗。此外，本文还整合机器学习与深度学习算法，为 p53 突变预测、药物筛选与联合用药设计提供全新工具，虽尚未完全明确所有 p53 突变体的精准靶向策略与长期临床安全性。肿瘤与非肿瘤疾病中广泛存在的 p53 异常也与疾病进展、治疗抵抗的核心特征密切相关。鉴于 p53 在多种疾病中的核心调控地位与可靶向性，系统解析 p53 功能与靶向策略很可能填补疾病机制研究与精准治疗开发的重要知识空白，有待进一步探究 p53 修饰调控网络、突变体特异性靶向分子、免疫治疗靶点及临床转化安全性。 往期回顾 去泛素化专题|Cell Death and Disease解读：USP11 通过稳定 EGFR 和 TRAF6 促进结直肠癌进展：EGFR 和 TLR 驱动肿瘤发生中的潜在治疗靶点 去泛素化专题|《Nature Communications》（2025IF：16.6，JCR Q1）解读：USP29-SMURF1-FSP1 轴通过铁死亡抑制驱动胃癌化疗耐药 去泛素化专题|《Cell Death Discovery》（2024IF：9.5998，JCR Q1）解读：UCHL1 通过去泛素化稳定 Twist1 驱动 NSCLC 转移 去泛素化专题|《Signal Transduction and Targeted Therapy》解读： 靶向泛素化：疾病发生机制与治疗干预的核心靶点 去泛素化专题|《Journal of Translational Medicine 》解读：泛素- 蛋白酶体系统重塑结直肠癌肿瘤微环境免疫抑制，为靶向治疗破局 泛素化专题 |《Signal Transduction and Targeted Therapy》解读：ERAD 与 ER-phagy 在健康与疾病中的调控机制及治疗潜力 关于我们 长按识别二维码 全文链接：www.nature.com/sigtrans