Apalutamide

从氘代药物到GLP-1R口服激动剂，一文读懂药物化学中最经典、最实用的分子优化策略 ------------------------------------------------ 生物电子等排体（Bioisostere）——这个听起来略显拗口的术语，自1951年由Friedman正式提出以来，已经成为药物设计和开发中最核心的策略之一。简单来说，它指的是在先导化合物中用一个原子或基团替换另一个原子或基团，在保持生物活性的同时，改善分子的理化性质和成药性。 近日，BMS（百时美施贵宝）的Yong-Jin Wu等三位资深药物化学家在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为"Application of Bioisosteres in the Design and Discovery of FDA-Approved Drugs and Advanced Clinical Candidates"的Perspective综述文章。该文系统梳理了57个FDA批准上市药物和18个进入后期临床的候选药物中生物电子等排体替换的成功案例，覆盖了从1-2个关键原子替换到骨架跃迁的各个层面，堪称近年来该领域最全面、最实用的综述之一。 核心观点：生物电子等排体替换绝非简单的"换原子"游戏。在先导化合物优化过程中，一次看似微不足道的1-2个原子替换，往往能解决potency、选择性、溶解度、代谢稳定性、血浆蛋白结合率、反应性代谢物等多维度问题，最终决定一个候选药物能否成功上市。 一、H、卤素和NO₂的生物电子等排体：1-2个原子的"四两拨千斤" 这一大类涵盖了仅通过1-2个关键原子替换就实现药物优化的经典案例，是生物电子等排体策略中最直观、也最常被使用的类别。 ① H→D：氘代药物——"动力学同位素效应"的巧妙利用 氘（D）取代氢（H）对分子的理化性质和药理活性影响极小，但由于动力学同位素效应（DIE）——C-D键断裂速率显著慢于C-H键——可以明显改变代谢谱。这一策略近年来催生了多款成功药物： Deutetrabenazine (2) 甲氧基H→D（6个D） 延长半衰期，减少给药频率 2017年FDA批准（亨廷顿舞蹈症） Deuruxolitinib (4) 环戊基H→D（8个D） 延长ruxolitinib半衰期 2024年FDA批准（斑秃） Deucravacitinib (5) 甲基H→D 阻断CYP450代谢，提高TYK2选择性 2022年FDA批准（银屑病） Deutivacaftor (7) 叔丁基甲基H→D 阻断CYP3A4氧化，t½从11h延长至16h 2024年FDA批准（囊性纤维化） ② H→F：氟取代——药物化学的"万能工具" H和F在体积上相近，但电负性差异显著。氟取代可增强代谢稳定性、提高结合亲和力、改善溶解度，甚至影响构象偏好。综述中列举了多个经典案例： Tezacaftor（8）和Lumacaftor（9）：消除反应性代谢物 苯并二氧戊环在体内可被CYP450代谢生成碳烯中间体，与血红素铁形成稳定的代谢中间体（MI）复合物，导致药物-药物相互作用；进一步释放的儿茶酚可氧化为邻醌，具有毒性风险。在tezacaftor和lumacaftor中引入两个氟原子形成2,2-二氟苯并二氧戊环，从根本上阻断了碳烯中间体的形成，同时保持活性不变。 Regorafenib（13）：一个F原子带来20倍活性提升 Sorafenib（12）和regorafenib（13）结构几乎完全相同，唯一区别是在中央苯环上增加了一个F原子。这个"多出来的"F增强了相邻脲基NH的酸性，使其成为更强的氢键供体，与VEGFR2中Glu885的羧基氧形成更强的氢键，使生化活性提高了约20倍。 Alpelisib（14）：CF₃取代一举三得 在PI3Kα抑制剂alpelisib的发现中，将叔丁基的一个甲基替换为CF₃，不仅提高了potency，还阻断了叔丁基的氧化代谢，显著降低了清除率，改善了药代动力学性质。共晶结构显示CF₃的一个F原子与Lys802的侧链胺形成了额外的氢键。 Bictegravir（15）：F取代改善溶解度与耐药性 在HIV整合酶抑制剂bictegravir的发现中，6位氟化使溶解度从34 μg/mL提高至87 μg/mL（pH 1），同时对HIV-1整合酶突变体G140S/Q148R的耐药fold shift也显著降低。结合手性中心翻转，最终获得了改善的体内外性质。 ③ F→Cl：Asciminib——卤素键的精准调控 Asciminib（16）是全球首个靶向ABL1豆蔻酰口袋的III型抑制剂，2021年获批用于CML。其前体化合物含有OCF₃基团，分子模拟显示将其中一个F替换为Cl（形成OCF₂Cl）可优化口袋内的结合。实验证实这一替换使potency提高了2倍。共晶结构揭示了Cl原子与Leu448骨架羰基氧之间形成的卤素键——C(sp3)-Cl···O角度接近理想的178.3°，距离3.3 Å。 ④ Cl→C≡CH：Erlotinib——炔基作为卤素生物电子等排体 Gefitinib（17）和erlotinib（18）是前两个获批的EGFR抑制剂，核心区别在于3-氯-4-氟苯基被替换为乙炔基苯基。在EGFR共晶结构中，氯原子通过卤素键与Leu788骨架酰胺羰基相互作用；而erlotinib中的弱酸性炔基氢则作为氢键供体与同一位置的Leu764骨架羰基氧形成氢键——炔基在此功能上等同于卤素生物电子等排体。 ⑤ OH→NH₂：JAB-21822——从Sotorasib的六步进化 JAB-21822（20）是从sotorasib（19）演化而来的KRAS G12C抑制剂，已完成II期临床试验。整个演化过程经历了六步生物电子等排体转换：C3→N/C、C6→F/Cl、OH→NH₂以及三次H/F替换。其中最关键的一步是将酚羟基替换为苯胺基（NH₂），解决了酚基葡萄糖醛酸化和渗透性不佳的问题。 ⑥ NO₂→Cl/CN：从氨氯地平到抗前列腺癌药物的迭代 硝基（NO₂）因其强吸电子性在药物中有特殊作用，但存在肝毒性风险。综述展示了硝基替换的两条成功路径： 路径一（NO₂→Cl）：Nifedipine（21）的硝基替换为氯原子，得到amlodipine（22）。后者引入乙醇胺侧链，末端伯胺作为氢键供体与Ser1011骨架酰胺氧形成氢键。这一改造使其半衰期显著延长，实现一日一次给药，成为全球最常用降压药之一，2006年峰值销售额达49亿美元。 路径二（NO₂→CN）：Flutamide（23）和nilutamide（24）的硝基可能导致特异质性肝毒性。将硝基替换为氰基后，肝毒性降低，抗雄激素活性保持。这一发现催生了第二代NSAA药物bicalutamide（25）、enzalutamide（26）和apalutamide（27）。 ⑦ NO₂→CF₃SO₂：Navitoclax——解决反应性代谢物问题 在BCL-2抑制剂navitoclax（28b）的发现中，前体化合物的硝基苯存在形成反应性代谢物的风险。将硝基替换为三氟甲基磺酰基（CF₃SO₂）后，不仅维持了与Tyr202的π-π堆积相互作用和与苯胺NH的分子内氢键，还显著改善了口服吸收和PK性质。 二、酰胺、酯和酸的生物电子等排体：官能团的"移花接木" 酰胺基团在上市药物中广泛存在，但其代谢不稳定性和渗透性问题常常成为优化的瓶颈。将酰胺替换为生物电子等排体可以改变构象、电子分布和极性，从而改善溶解度和PK性质。 ① 酰胺→磺酰胺：Dabrafenib Dabrafenib（29）是选择性BRAFV600E抑制剂，2013年获批用于BRAF突变黑色素瘤。先导化合物的苯甲酰胺基团细胞活性不佳，替换为苯磺酰胺后细胞抑制活性显著提升。共晶结构显示，磺酰胺NH（pKa~7）在生理条件下部分解离，与Asp594形成氢键；磺酰胺氧与Phe595形成另一氢键。 ② 酰胺→反向酰胺：Nilotinib Nilotinib（31）是基于imatinib（30）与ABL蛋白共晶结构理性设计的二代BCR-ABL抑制剂。通过将酰胺"翻转"（reverse amide），重新定向D环取代基的方向，使其能够与蛋白形成额外的结合相互作用。Nilotinib对野生型和耐药BCR-ABL细胞系的活性均显著优于imatinib，2021年销售额达21亿美元。 ③ 内酯→内酰胺：Ixabepilone Epothilone B（36a）是高效的微管稳定剂，但其内酯环在体内易被酯酶水解（半衰期仅20分钟）。将内酯替换为内酰胺得到ixabepilone（36），显著改善了跨物种的代谢稳定性。2007年获批用于转移性乳腺癌。 ④ 酸→四氮唑：Losartan——"沙坦类"药物的起点 Losartan（49）是首个口服非肽类AT1R拮抗剂，1994年上市。早期先导化合物——联苯羧酸——静注有效但口服效力大减。将羧基替换为四氮唑后，结合亲和力提高10倍，口服生物利用度达33%。这一突破开创了整个"沙坦类"降压药物家族。 ⑤ 酰胺→吡啶：Lenacapavir——"一年两针"的HIV革命性药物 Lenacapavir（43）是首个HIV-1衣壳蛋白（CA）抑制剂，2022年获批用于多重耐药HIV-1感染。其最remarkable的特征是超长效——每年仅需注射两次。在药物发现过程中，先导化合物的叔酰胺被环化为吡啶环，其中吡啶氮作为氢键受体与Asn57的酰胺NH形成关键氢键。Lenacapavir分子量高达968，含10个F原子（FDA批准药物中最多），是"突破类药规则"的经典案例。目前其一年一次注射剂型正在开发用于HIV预防（PrEP），在女性中已展现出接近疫苗级别的保护效果。 ⑥ 酯→噻二唑：Xanomeline——从槟榔碱到精神分裂症新药 Xanomeline（39）是M1毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂，起源于槟榔中的天然产物arecoline（39a）。Arecoline的酯基易被羧酸酯酶水解。研究者尝试了一系列酯的生物电子等排体，其中3-烷氧基-1,2,5-噻二唑类化合物xanomeline活性最优且具有CNS穿透性。Xanomeline与外周限制性拮抗剂trospium chloride的固定组合Cobenfy于2024年获FDA批准，成为数十年来首个具有全新机制的精神分裂症治疗药物。 三、砜和磺酰胺的生物电子等排体：为溶解度而战 ① 砜→亚砜亚胺（Sulfoximine）：AZD6738和VIP152 亚砜亚胺在化学和构型上稳定，其S=NH基团可同时作为氢键供体和受体。在AZD6738（51，ceralasertib，ATR抑制剂）的发现中，将砜替换为亚砜亚胺使溶解度提高了82倍，同时保持了ATR抑制活性。在VIP152（52，CDK9抑制剂）的优化中，亚砜亚胺不仅改善了溶解度，还通过与Glu107骨架羰基的额外氢键使CDK9抑制活性提高2倍、CDK2选择性提高100倍。 ② 砜→氧化膦：Brigatinib和SY-5609 Brigatinib（54）是首个含氧化膦基团的上市药物，2017年获批用于ALK阳性NSCLC。其前体TAE684（54a）因1,4-二氨基苯环的生物活化产生反应性代谢物而具有毒性。将异丙基砜替换为二甲基氧化膦（DMPO）后，不仅消除了反应性代谢物，还使血浆蛋白结合率从99%降至66%，溶解度从15 μg/mL提升至337 μg/mL。 ③ 砜→双四氢呋喃（bis-THF）：Darunavir 在HIV蛋白酶抑制剂darunavir（56）的设计中，砜的两个氧原子被bis-THF的两个缩醛氧原子替代。这一替换引入了第二个氢键受体，使其能与S2口袋中Asp29'和Asp30'的两个残基同时形成氢键网络，带来了卓越的蛋白酶抑制活性和抗病毒效力。 四、苯环的生物电子等排体：降低亲脂性、提升成药性 苯环虽在上市药物中无处不在，但它是clogP的主要贡献者，降低Fsp3并影响MPO评分，还可能遭受氧化代谢。综述系统讨论了多种苯环替代策略： ① 苯环→吡啶：从Enzalutamide到Apalutamide Apalutamide（27）从enzalutamide（26）演化而来，将苯基替换为吡啶基。两个药物靶点活性相似，但apalutamide的皮疹发生率显著更高——这被归因于吡啶环上被CF₃双重激活的氰基充当了亲电弹头，与蛋白中的半胱氨酸残基反应引发免疫反应。这一案例警示我们：生物电子等排体替换有时会带来意想不到的副作用。 ② 苯环→吡啶酮：Doravirine和Olutasidenib Doravirine（63）是第三代NNRTI，2018年获批用于HIV-1感染。中央苯环被替换为吡啶酮，改善了PK性质。Olutasidenib（64）是mIDH1抑制剂，2022年获批用于复发/难治性AML。苯环替换为吡啶酮后，引入(S)-构型的α-甲基使potency提高2倍，溶解度提高100倍。 ③ 苯酚→哒嗪酮：Resmetirom——MASH领域的里程碑 Resmetirom（65）于2024年获FDA批准，成为首个用于MASH的THR-β选择性激动剂。其设计起点是甲状腺激素T3（65a），富含电子的苯酚被替换为缺电子的吡嗪酮杂环，提高了THR-β选择性。值得注意的是，T3和早期类似物在微核试验中呈基因毒性阳性，而resmetirom为阴性——生物电子等排体替换在此同时解决了选择性和安全性问题。 ④ 苯环→哌啶：Leniolisib和Glasdegib Leniolisib（68）是PI3Kδ抑制剂，2023年获批用于APDS。喹唑啉核心被部分饱和为四氢吡啶并嘧啶，显著降低了亲脂性。Glasdegib（69）是Hedgehog通路抑制剂，将中央苯环替换为哌啶，使clogD从4.48降至2.1，游离分数从不足1%提升至10-14%。 五、芳杂环的生物电子等排体：杂环之间的"角色互换" ① 噻唑→噻二唑：Fezolinetant Fezolinetant（73）是NK3受体拮抗剂，2023年获批用于更年期血管舒缩症状。5-未取代噻唑在体内可经环氧化-水解-开环生成反应性代谢物。替换为1,2,4-噻二唑后，hERG抑制降低了10倍以上。 ② 苯并呋喃→吲哚：Alectinib Alectinib（76）是二代ALK抑制剂，2015年首次获批。先导化合物的苯并呋喃替换为吲哚后potency提高17倍。吲哚NH引入了新的氢键供体相互作用，同时氮原子的给电子效应增强了乙烯基酰胺羰基的氢键受体能力。 ③ 氨基吡唑并嘧啶→4-酰胺基-5-氨基吡唑：Zanubrutinib和Pirtobrutinib Ibrutinib（83）是首个共价BTK抑制剂，但其氨基吡唑并嘧啶铰链区结合基团存在脱靶问题。在zanubrutinib（84）的发现中，双环铰链区结合基团被替换为单环的5-氨基吡唑-4-甲酰胺，通过分子内氢键模拟双环系统的氢键模式。Pirtobrutinib（85）则进一步优化，成为非共价可逆BTK抑制剂，为共价BTK抑制剂耐药患者提供了新选择。 六、饱和环的生物电子等排体：从构象控制到代谢阻断 ① 环己烷→双环[3.1.0]己烷：Lenacapavir的另一重优化 在lenacapavir的发现中，先导化合物的吲哚环导致显著的CYP450抑制。研究者最终设计了双环[3.1.0]系统——通过环丙烷化锁定三个亚甲基，并在剩余亚甲基上引入偕二氟，彻底阻断了代谢。共晶结构揭示：四氢吲唑以翻转构象结合，饱和环以半椅构象延伸到一个吲哚无法触及的相邻疏水亚口袋——从构象角度它并非严格的苯环生物电子等排体，而是开拓了新的结合空间。 ② 哌啶→吗啉缩醛：Aprepitant——降低碱性的艺术 Aprepitant（92）是NK1受体拮抗剂，2003年获批用于化疗引起恶心呕吐。先导化合物的哌啶（pKa = 5.3）对L型钙通道有较强亲和力。将哌啶中的CH₂替换为O形成吗啉缩醛（pKa < 3），显著降低了对钙通道的亲和力，口服效力提高了4倍。 ③ 哌啶→四氢吡喃：PF-07220060——tPSA的精妙调控 PF-07220060（93）是选择性CDK4抑制剂，目前处于III期临床。将磺酰胺哌啶替换为四氢吡喃后，tPSA降低了21%，膜渗透性提高了5倍。细胞活性下降幅度远小于生化活性——渗透性的改善部分补偿了potency的损失。 ④ 碳大环→醚大环：Repotrectinib——克服TRK耐药突变 Repotrectinib（96）是二代TRK抑制剂，2023年获批用于NTRK融合阳性实体瘤。将碳大环替换为醚大环后，减少了甲基与溶剂前沿突变残基Arg595的空间位阻。 ⑤ 四氢呋喃→噁唑烷酮：Lamivudine和Emtricitabine——"unnatural构型"的意外惊喜 Lamivudine（99）和emtricitabine（100）是重要的抗HIV核苷类似物。核糖3'位碳原子被替换为硫原子形成噁唑烷酮环，且构型为非天然的L-(-)-对映体。令人意外的是，L-构型抗病毒效力与D-构型相当，但对人线粒体DNA聚合酶的抑制更弱，安全性更好——颠覆了"活性核苷类似物必须为D-构型"的传统认知。 七、结论与展望：生物电子等排体的未来 综述核心启示：这篇66页的Perspective以75个药物案例，系统展示了生物电子等排体策略在解决先导化合物优化中多维度挑战方面的不可替代价值。从1-2个原子的精准替换到杂环骨架的整体跃迁，每一次成功的替换背后都是对分子识别、理化平衡和可开发性的深刻理解。 作者特别指出：生物电子等排体的效果具有强烈的上下文依赖性——同一个替换在不同分子、不同靶点环境中可能产生截然不同的结果。这使得最优生物电子等排体的识别本质上仍然是一个经验性和迭代性的过程。 前沿趋势：GLP-1R口服激动剂中的生物电子等排体 综述最后将目光投向了当前最火热的药物研发领域——口服小分子GLP-1R激动剂。2026年4月，orforglipron（104）获FDA批准，成为首个非肽类口服GLP-1R激动剂。对比orforglipron与竞争对手GSBR-1290（105）和ECC5004（106），可以清晰看到生物电子等排体策略的两大主题： 吲哚/伪环替换 含吲唑 含伪环 含吲唑 氮原子位移 吲哚核心 吲哚核心 吡咯并吡啶骨架 临床阶段 FDA批准（2026.4） II期临床 II期临床 这些差异化的设计选择，正是生物电子等排体策略在当代药物化学中的直接体现——不同的等排体选择带来了不同的分子性质和临床表现。 技术驱动的未来 展望未来，实验和计算技术的进步正在重塑生物电子等排体设计的范式： ·结构生物学：X射线晶体学和冷冻电镜的进步使研究者有信心在蛋白局部环境中应用与结构兼容的生物电子等排体修饰 ·计算工具：匹配分子对分析（MMPA）、基于相似性的片段替换、数据驱动的ADME预测等工具使候选等排体的优先级排序更加系统化 ·人工智能：机器学习和生成模型的引入有望加速等排体的发现和优化过程 但作者也提醒：无论计算工具多么先进，生物电子等排体设计的核心仍然是基于化学直觉的理性推理——这正是成功药物化学家的不可替代之处。 --------------------------------------------------------------------- 文献来源：Wu, Y.-J.; Chmiel, A. F.; Bronson, J. J. Application of Bioisosteres in the Design and Discovery of FDA-Approved Drugs and Advanced Clinical Candidates. J. Med. Chem. 2026, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03492 本文基于原文献的解读与评述，详细数据请参阅原文