Blinatumomab

早上醒来，手指僵硬得像被冻住，活动好久才能缓过来；手腕、脚踝经常对称性地肿痛，甚至慢慢变形——这可能是类风湿关节炎（RA）在作祟。它并非简单的“关节疼”，而是一种全身性自身免疫疾病。你的免疫系统“敌我不分”，持续攻击自身关节的滑膜，引发红肿热痛，最终破坏软骨和骨头，导致关节畸形和残疾。全球约1%-2%的成年人受其困扰，女性发病率是男性的3倍。它的发生与遗传、感染（如某些病毒、细菌）、环境因素（尤其是吸烟）等都有关联。 过去，RA被称为“不死的癌症”，意味着无法根治且致残率高。但今天，它已被视为一种可控制的慢性病。治疗的核心目标是达到“临床缓解”或“低疾病活动度”，保护关节功能，让患者回归正常生活。实现这个目标，离不开日益丰富的“武器库”。 现有治疗“武器库”：从基础到精准 治疗RA是一场持久战，药物是核心。它们主要分为三大类，目标都是控制炎症、延缓关节破坏。 然而，这些方法仍有局限。约30%-40%患者对现有药物反应不佳，成为“难治性RA”。传统药物起效慢，生物制剂需注射、价格昂贵且可能增加感染风险。JAK抑制剂则需关注心血管事件、血栓和带状疱疹风险。更棘手的是，疾病具有高度异质性，同一款药对不同患者效果差异大，常需“试错”调整。 治疗新纪元：更精准、更深入、更持久的突破 科学从未止步。针对现有疗法的不足，新一代药物正从“广泛抑制”走向“精准调控”，为难治患者带来新希望。它们的研发阶段各不相同，有的已上市，有的还在临床试验中。 1. 高选择性JAK1抑制剂：精准打击，减少误伤 为了在高效抗炎的同时减少副作用，新一代JAK抑制剂追求更高的选择性。例如，高选择性JAK1抑制剂（如艾玛昔替尼、泽普昔替尼）旨在精准抑制导致关节炎的关键信号通路（JAK1），同时尽可能减少对造血等其它重要通路（如JAK2）的影响。III期临床数据显示，这类药物对传统药物疗效不佳的患者，24周时ACR20（关节肿痛改善20%以上）应答率可达70%-79%，效果显著。其中艾玛昔替尼已在中国获批上市，泽普昔替尼的III期研究也取得了积极结果。 2. 新型IL-6抑制剂：直击核心炎症因子 白细胞介素-6（IL-6）是RA炎症的核心推手。新型IL-6抑制剂（如奥洛珠单抗，OKZ）通过直接中和IL-6发挥作用。大型III期研究显示，其对甲氨蝶呤疗效不佳的患者，12周时ACR20应答率可达70%以上，疗效不劣于经典的阿达木单抗。更有趣的是，研究提示对于合并心血管疾病、糖尿病等多种共病的患者，IL-6抑制剂的疗效可能受合并症影响更小，为这类复杂患者的治疗提供了新思路。 3. 双靶点融合蛋白：双管齐下，阻断B细胞通路 B细胞是产生致病自身抗体的“元凶”。双靶点融合蛋白（如泰它西普）能同时抑制B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）这两个关键靶点，更有效地阻止异常B细胞的成熟。III期研究证实，对甲氨蝶呤疗效不佳的患者，使用泰它西普24周时ACR20应答率达67.4%，48周时进一步提升至72.2%，且近九成患者关节影像学无进展。该药已于2024年在中国获批用于类风湿关节炎治疗。 4. 细胞疗法与双特异性抗体：免疫系统的“深度重启” 对于极难治的患者，细胞疗法和双特异性抗体带来了革命性思路。双特异性T细胞衔接器（如贝林妥欧单抗）能像“智能桥梁”一样，一端结合B细胞，一端结合T细胞，引导T细胞精准清除病变B细胞。一项早期研究显示，6例对多种生物制剂和靶向药均无效的难治性RA患者，在接受低剂量贝林妥欧单抗治疗后，疾病活动度迅速显著下降，滑膜炎明显改善。这为多药耐药的患者提供了全新选择，目前该疗法正从血液肿瘤领域拓展至自身免疫病研究。 5. 其他全新机制：另辟蹊径的探索 科学家还在探索完全不同的作用机制。例如，PD-1激动剂（如peresolimab）并非抑制免疫，而是通过激活PD-1信号来“安抚”过度活跃的致病性T细胞，在II期临床试验中显示出良好疗效和安全性。此外，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抑制剂等新靶点药物，也处于临床研发中，不断拓宽治疗边界。 打赢持久战：患者的日常必修课 药物治疗是核心，但日常管理同样决定成败。 1. 遵医嘱，定期复查：RA治疗是长期过程，切勿自行减药、停药。务必定期监测血常规、肝肾功能等，评估疾病活动度（如DAS28评分），并与医生保持沟通。 类风湿关节炎诊疗流程 2. 警惕感染：使用生物制剂或JAK抑制剂可能增加感染风险。注意个人卫生，出现发热、咳嗽等症状及时就医。治疗前建议筛查结核、肝炎，并根据医生建议接种疫苗（如流感、肺炎、带状疱疹疫苗）。 3. 关注共病，全面管理：RA患者常合并心血管疾病、骨质疏松、间质性肺病等。应主动管理这些共病，控制血压、血脂、血糖，定期进行骨密度筛查和肺部检查。 4. 健康生活方式：戒烟是重中之重，吸烟显著加重病情。保持健康体重，减轻关节负担。均衡饮食（如地中海饮食），保证钙和维生素D摄入。在医生指导下进行适度、规律的运动（如游泳、散步、太极拳），有助于维持关节功能。 5. 心理调适与社会支持：慢性病可能带来焦虑、抑郁。积极寻求家人、朋友支持，或加入患者社群。保持乐观心态至关重要。 类风湿关节炎的治疗已进入靶向与精准时代，新药不断涌现，从“高选择性”到“双靶点”，从“细胞疗法”到“全新机制”，为不同需求的患者提供了更多选择。患者应树立信心，与风湿免疫科医生紧密合作，制定并坚持个体化治疗方案。通过规范治疗和科学的自我管理，绝大多数患者可以控制病情，远离残疾，享受高质量生活。 参考文献： 1.中国类风湿关节炎诊疗指南（2024）

点击蓝字 关注我们 01 今日关键词｜双特异性抗体-TCE 核心摘要 双特异性抗体（bispecific antibodies, bsAbs）是一类相较单特异性单克隆抗体（monoclonal antibodies, mAbs）可介导全新作用机制的抗体药物。自 20 世纪 80-90 年代单克隆抗体被发现并应用于治疗领域以来，双特异性抗体的研发始终具备极高的行业关注度。但截至 2020 年底，全球仅 3 款双特异性抗体（卡妥索单抗、博纳吐单抗、艾美赛珠单抗）获批上市。2021 年至今，已有 11 款双特异性抗体获得监管机构批准，其中 9 款（埃万妥单抗、替本福司、莫舒妥珠单抗、卡度尼利单抗、特立妥单抗、格菲妥单抗、埃普妥珠单抗、塔奎妥单抗、埃兰妥单抗）获批用于肿瘤治疗，2 款（法瑞西单抗、奥佐利珠单抗）获批用于非肿瘤适应症。值得关注的是，目前获批的 13 款双特异性抗体中，艾美赛珠单抗与法瑞西单抗已达成重磅炸弹级销售业绩，充分印证了这一新型治疗药物的发展潜力。2020-2030 年，血液系统恶性肿瘤、实体瘤及非肿瘤适应症领域将迎来更多双特异性抗体获批，该类药物将成为临床治疗体系中的核心组成部分。 双特异性抗体的发展 自单克隆抗体问世以来，可用于治疗的双特异性抗体始终是行业研发热点。但受限于两大核心瓶颈，其产业化进程长期滞后：一是临床试验级双特异性抗体的构建与规模化生产技术难度高；二是对其复杂作用机制的生物学认知不足。 2009 年，全球首款双特异性抗体—靶向 EpCAM/CD3ε 的 T 细胞衔接器卡妥索单抗获批，用于恶性腹水患者治疗。该产品随后于 2013 年退市，核心原因包括：仅可腹腔给药，静脉输注会引发患者严重输注反应；大鼠 - 小鼠嵌合四源杂交瘤设计及全功能 Fc 段带来的高免疫原性。2009-2020 年，全球仅新增 2 款双特异性抗体获批：2014 年，安进公司开发的、基于无 Fc 段串联单链可变片段（scFv）的 CD19/CD3ε 双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）博纳吐单抗，获批用于急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗；2017 年，罗氏集团开发的人源化异二聚体凝血因子 IXa/X 双特异性抗体艾美赛珠单抗，可发挥凝血因子 VIII 模拟功能，获批用于 A 型血友病治疗。 过去二十年，行业对双特异性抗体的研发热情持续高涨，同时抗体构建技术不断突破，目前已有数百种基于不同技术构建的双特异性抗体完成临床前开发，其中超 100 款进入临床试验阶段。依托新型双抗形式、全新靶点组合及先导分子的研发积累，行业格局发生根本性改变，2021 年起双特异性抗体进入密集获批期。仅 2021-2023 年三年间，美国、欧盟、日本、中国的监管机构已批准 11 款新型双特异性抗体上市。 从研发格局来看，罗氏集团（含中外制药）以 4 款获批产品领跑行业，强生以 3 款获批产品紧随其后。其中艾美赛珠单抗、法瑞西单抗年销售额分别突破 40 亿美元、20 亿美元，达成重磅炸弹级商业化成就，充分验证了双特异性抗体的商业价值。 双特异性抗体监管获批时间线及对应作用机制 横轴为监管获批年份，范围覆盖 2008-2023 年，同时标注了 2024 年预计公布审批结果的在审品种； 核心获批节点与对应作用机制： 2009 年：卡妥索单抗（Removab，T 细胞衔接器 TCE 类），欧洲获批；2014 年：博纳吐单抗（Blincyto，TCE 类），美国获批；2017 年：艾美赛珠单抗（Hemlibra，凝血因子 VIII 模拟物），美国获批； 2021 年：埃万妥单抗（Rybrevant，双受体酪氨酸激酶抑制剂 BsRTKi 类），美国获批；2022 年：替本福司（Kimmtrak，TCE 类）、法瑞西单抗（Vabysmo，双配体抑制剂 DLI 类）、莫舒妥珠单抗（Lunsumio，TCE 类）、卡度尼利单抗（开坦尼，双检查点抑制剂 BsCPI 类）、特立妥单抗（Tecvayli，TCE 类）、奥佐利珠单抗（Nanozora，半衰期延长型配体抑制剂类）集中获批；2023 年：格菲妥单抗（Columvi，TCE 类）、埃普妥珠单抗（Epkinly，TCE 类）、塔奎妥单抗（Talvey，TCE 类）、埃兰妥单抗（Elrexfio，TCE 类）获批；审评中品种：linvoseltamab、odronextamab、tarlatamab 均为 TCE 类产品。 已获批及处于监管审评阶段的双特异性抗体汇总 2024 SUMMARY ADCC ：抗体依赖性细胞毒性；ART-Ig：双特异性抗体制造技术；BiTE：双特异性T细胞衔接剂；CDC：补体依赖性细胞毒性； DLBCL ：弥漫性大B细胞淋巴瘤；DME：糖尿病性黄斑水肿；fNHL：滤泡性非霍奇金淋巴瘤； KIH ：凸起-凹陷结构；n.a.：不适用； RVO ：视网膜静脉阻塞；scFv：单链Fv片段；TCR：T细胞受体；wAMD：湿性年龄相关性黄斑变性。 双特异性抗体的分子形式 已获批双特异性抗体的分子形式，充分体现了该领域技术路线的多样性，核心分为非 IgG 样双特异性抗体与IgG 样双特异性抗体两大类。 （一）非 IgG 样双特异性抗体 该类分子无完整 IgG 结构，核心分为 3 种技术路线： 1.安进的短半衰期串联 scFv 型 BiTE 格式，代表产品为博纳吐单抗； 2.Immunocore 的 T 细胞受体（TCR）-scFv 融合型 ImmTac 格式，代表产品为替本福司； 3.Ablynx 的三价双特异性串联纳米抗体格式，通过结合 HSA 实现半衰期延长，代表产品为奥佐利珠单抗。 （二）IgG 样双特异性抗体 该类为当前行业主流形式，分子含 Fc 段，具备与常规 IgG 相似的药代动力学特征，且抗药抗体发生率更低。核心技术路线与代表产品如下： 1.基于 Duobody 技术的可控 Fab 臂交换技术，构建不对称 1+1 IgG 样双抗，4 款获批产品应用该技术，包括埃万妥单抗、特立妥单抗、埃普妥珠单抗、塔奎妥单抗；辉瑞的相关链交换技术也用于埃兰妥单抗的构建； 2.中外制药的 ART-Ig 技术，结合共同轻链实现抗体链的正确配对，构建不对称 1+1 IgG 样双抗，代表产品为艾美赛珠单抗； 3.杵臼结构（Knobs-into-holes, KiH）技术，保障抗体重链正确异二聚化，体外组装技术联用构建的代表产品为莫舒妥珠单抗； 4.CrossMab 技术，保障抗体轻链正确配对，与 KiH 技术联用构建的代表产品为法瑞西单抗（1+1 IgG 样）、格菲妥单抗（2+1 三价双抗）； 5.对称四价 2+2 C 端 IgG-scFv 融合格式，代表产品为卡度尼利单抗。 已获批双特异性抗体的作用机制 （一）T 细胞衔接器（TCE） TCE 是抗肿瘤双特异性抗体最核心的作用机制，目前获批及处于临床试验阶段的双特异性抗体中，该类别的数量最多。 TCE 类双抗一端特异性结合肿瘤细胞表面抗原，另一端结合 TCR 复合物的亚基；通过同时结合肿瘤抗原与 TCR，桥接 T 细胞与肿瘤细胞，进而激活 T 细胞，使其发挥肿瘤细胞杀伤、细胞因子分泌及增殖活化的效应。该效应严格依赖双特异性，无法通过两个常规单克隆抗体的联用实现。 血液肿瘤获批产品：CD19/CD3ε 靶向的博纳吐单抗；CD20/CD3ε 靶向的莫舒妥珠单抗、格菲妥单抗、埃普妥珠单抗；BCMA/CD3ε 靶向的特立妥单抗、埃兰妥单抗；GPRC5D/CD3ε 靶向的塔奎妥单抗； 实体瘤获批产品：gp100-pMHC/CD3ε 靶向的替本福司（全球首个获批实体瘤适应症的 TCE 类双抗）、EpCAM/CD3ε 靶向的卡妥索单抗。 （二）凝血因子 VIII 模拟功能 A 型血友病是因凝血因子 VIII 缺乏导致的遗传性出血性疾病，重组凝血因子 VIII 临床应用存在生产难度大、半衰期短需频繁给药、易产生中和抗体等痛点。艾美赛珠单抗为靶向 FIXa/FX 的双特异性抗体，可通过桥接 FIXa 与 FX，模拟凝血因子 VIII 的辅因子功能，同时具备 IgG 样长效药代动力学特征，完美解决了重组 FVIII 的临床痛点。 （三）双受体酪氨酸激酶（RTK）信号抑制 靶向 RTK 的单克隆抗体已彻底改变肿瘤治疗格局，但单一靶点阻断易出现耐药。埃万妥单抗为全球首个同时靶向两个 RTK 的双特异性抗体，可同时阻断 EGFR 与 c-MET 两条信号通路，通过阻断配体结合位点、下调受体表达发挥抑制作用；同时其去岩藻糖化 Fc 段可介导增强的 ADCC 效应，进一步提升抗肿瘤活性，获批用于 EGFR 20 号外显子插入突变的非小细胞肺癌。 （四）双免疫检查点抑制 免疫检查点抑制剂已成为肿瘤免疫治疗的基石，基于此开发的 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体卡度尼利单抗，可特异性结合并同时阻断抗原特异性 T 细胞上的 PD-1 与 CTLA-4，解除免疫抑制，获批用于复发 / 转移性宫颈癌。 （五）双配体抑制 促血管生成配体 VEGF-A 与 Ang-2 可通过促进视网膜新生血管形成、破坏血管稳定性导致渗漏、水肿与炎症，最终引发视力丧失。法瑞西单抗为靶向 VEGF-A/Ang-2 的双特异性抗体，可同时阻断两条通路，抑制血管生成、稳定血管结构、减少渗漏与炎症，是全球首个获批眼科适应症的双特异性抗体。其 Fc 段经工程化改造，最大限度降低了外周活性与 FcγR 结合能力。 （六）半衰期延长型配体抑制 奥佐利珠单抗为靶向 TNFα/HSA 的纳米抗体双抗，功能上通过阻断 TNFα 发挥抗炎作用，用于类风湿关节炎治疗；其第二个靶向 HSA 的单域抗体，可在无 Fc 段的条件下通过 FcRn 循环机制，实现 IgG 样的药代动力学特征与体内半衰期延长。 已获批双特异性抗体的结构示意图、适应症及作用机制 图注：本图分 6 个模块，系统展示了 6 大类已获批双特异性抗体的分子结构、靶点组合、商品名、适应症领域及核心作用机制，各模块详情如下： 六类分子结构模块 模块 a：双特异性 T 细胞衔接器（TCE） 展示了卡妥索单抗、博纳吐单抗、替本福司、莫舒妥珠单抗、特立妥单抗、格菲妥单抗、埃普妥珠单抗、塔奎妥单抗、埃兰妥单抗的分子结构与靶点组合，适应症均为肿瘤领域，核心作用为桥接 T 细胞与肿瘤细胞，激活 T 细胞介导的特异性肿瘤杀伤。 模块 b：凝血因子 VIII 模拟物 展示了艾美赛珠单抗（Hemlibra）的分子结构，靶点为凝血因子 FIXa/FX，适应症为血友病，核心作用是模拟 FVIII 的凝血辅因子功能，桥接 FIXa 与 FX，恢复机体凝血级联反应。 模块 c：双特异性受体酪氨酸激酶抑制剂（BsRTKi） 展示了埃万妥单抗（Rybrevant）的分子结构，靶点为 EGFR/c-MET，适应症为肿瘤领域，核心作用是双重阻断 EGFR 与 c-MET 信号通路，同时介导 ADCC 效应发挥抗肿瘤活性。 模块 d：双特异性检查点抑制剂（BsCPI） 展示了卡度尼利单抗（开坦尼）的分子结构，靶点为 PD-1/CTLA-4，适应症为肿瘤领域，核心作用是同时阻断两个免疫检查点，解除 T 细胞的免疫抑制，恢复机体抗肿瘤免疫应答。 模块 e：双配体抑制剂（DLI） 展示了法瑞西单抗（Vabysmo）的分子结构，靶点为 Ang-2/VEGF-A，适应症为眼科领域，核心作用是同时阻断两条血管生成通路，抑制新生血管形成、稳定血管结构，减少视网膜渗漏与炎症。 模块 f：半衰期延长（HLE）型配体抑制剂 展示了奥佐利珠单抗（Nanozora）的分子结构，靶点为 TNFα/HSA，适应症为风湿免疫领域，核心作用是阻断 TNFα 发挥抗炎活性，同时通过结合 HSA 实现体内半衰期延长。 行业发展前景 2020-2030 年已成为双特异性抗体发展的关键十年，目前已有 11 款产品获批，未来几年将有更多具备改变临床实践潜力的双特异性抗体获批上市，核心研发方向如下： （一）成熟赛道的深度拓展 双 RTK 靶向双特异性抗体：EGFR/LGR5、HER2/HER3 等靶点组合的产品已进入临床后期，HER2 双表位双抗扎尼达妥单抗已处于美国监管审评阶段； 双特异性抗体偶联药物（bsADCs）：多款产品已进入高级别临床试验，包括 HER2 双表位 bsADC ZW49、c-MET 靶向 bsADC REGN5093； TCE 类产品迭代升级：血液瘤领域，odronextamab、linvoseltamab 处于监管审评，2024 年有望获批，另有多款产品在非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病领域进入临床后期；实体瘤领域，DLL3/CD3 靶向的他拉妥单抗、STEAP1/CD3 靶向的 xaluritamig 已公布积极临床数据，蛋白酶激活等肿瘤选择性激活策略可进一步拓宽实体瘤治疗窗口，CD28/4-1BB 靶向的共刺激双抗可与 TCE 联用，为 T 细胞提供第二激活信号，实现更持久、强效的 T 细胞应答。 （二）肿瘤免疫治疗新方向 靶向 PD-1/CTLA-4、PD-1/LAG-3 的双免疫检查点双抗，以及 PD-1/VEGF 等双抗依沃西单抗均已进入临床后期与监管审评阶段，相较两个单药联用，有望实现疗效与安全性的双重优化。 （三）全新作用机制与适应症拓展 双特异性抗体具备极强的机制可塑性，未来将有大量新兴技术路线的候选药物进入临床，适应症也将从肿瘤领域拓展至感染性疾病、自身免疫病、代谢疾病、神经系统疾病、眼科疾病等多个领域。核心新兴方向包括：非 T 细胞类效应细胞衔接器（髓系细胞、NK 细胞、γδ-T 细胞衔接器）、双靶点细胞原位组装激活型双抗、膜蛋白靶向降解 PROTAC 样策略、抗体型细胞因子模拟物、血脑屏障穿透型递送技术等。 参考文献 文献 DOI：https://doi.org/10.1080/19420862.2024.2321635 作者 Marlena Surowka、Christian Klein 注：借助AI翻译 抗体/纳米抗体研发技术平台介绍 关于古格尔生物 成都古格尔生物，是一家专注于生物大分子，做有价值的抗体分子和非抗体支架蛋白分子研发服务的创新型生物高科技企业，主要聚焦全人源（非鼠源）抗体、全人源纳米抗体、驼源纳米抗体、TCR以及非抗体支架蛋白Affimer的临床前研发技术服务及相关产品。 公司基于噬菌体展示和酵母展示技术平台，拥有自主研发的超大容量全人源抗体库、全人源纳米抗体库，多样性丰富，现库容均已达到十万亿级；拥有Camel、Alpaca、Llama“三库合一”驼源纳米抗体混合库，可对任何靶点进行筛选，效率更高，周期更短；自建骆驼，羊驼养殖基地，组合式免疫服务技术平台，药物分子筛选技术平台，赋能创新生物药企早期抗体发现。 依托极尽可能的创新分子设计平台，强大的候选分子发现技术平台，专业的分子优化改造及评价平台，核心团队拥有200+个临床前早期项目研发管理经验，可为国内外创新细胞治疗、ADC、RDC、IVD、双抗、靶向治疗等生物药企提供个性化定制技术服务及优秀的药物Lead先导分子和PCC分子产品，为人类健康事业贡献古格尔方案。 抗体/纳米抗体研发技术服务流程 2026 SUMMARY 业务咨询 18408212798 技术支持 19938058825