Blinatumomab

//  • 第一核心支柱Prolia将在2025年下半年迎接生物类似药的竞争；• 第二大核心支柱Enbrel增速放缓，2025年Q1销售额同比下降10% ；• 多款产品将在未来5年内陆续面临专利到期；• 今年上半年安进股价上涨16.55%，减重管线的临床数据可圈可点。市值站上1615亿美元（美东时间7月10日），安进挤掉辉瑞，排在了全球制药企业的第九位。作为上世纪80年代成长起来的biotech，安进无疑是相当成功的，过去十年股价涨幅超过220%。而与安进同期的Celgene，因个中原因没能迈过成为pharma的门槛，在2019年被BMS以740亿美元收购；再生元依靠自免明星度普利尤单抗，当前市值591亿美元；一直跑在CNS领域的Biogen市值193亿美元，一贯保持着biotech的身份；即使是吉利德，以目前1390亿美元市值，仍然难与安进比肩。很多biotech渴望成为安进，不过，安进也有自己的危机。以猎人的姿态近期，安进公布了靶向FGFR2b 单抗bemarituzumab的Ⅲ期临床顶线结果。中期分析显示，在不可切除的局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌症患者中，与安慰剂+化疗相比，bemarituzumab联合化疗，在总生存期（OS）方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善，达到主要终点。这些患者为FGFR2b过表达且非HER2阳性。再鼎医药参与了这项临床试验。2021年，安进以19亿美元收购Five Prime，从而囊获bemarituzumab。而早在2017年，再鼎已与Five Prime达成了bemarituzumab的授权合作协议。据安进披露，一项关于bemarituzumab联合化疗和nivolumab用于一线胃癌患者的Ⅲ期研究也在进行中，预计2025 年下半年公布数据。对于白手起家的制药公司来说，要么成为猎物，要么成为猎人，安进选择了后者。也正是因为一系列收购动作，让它逐渐走出一条成为pharma的路。1989年，促红细胞生成素Epogen的横空出世，让安进拿到了第一桶金。不久之后，治疗放化疗引起的白细胞减少症Neupogen大放异彩。之后还接连开发了Epogen长效产品Aranesp、Neupogen的长效产品Neulasta，不断巩固其在血液病领域的江湖地位。然而，对安进来说，“红白药”的故事更像一个遥远的救世主，它并没有打算在这个舒适区里待得太久。2002年，安进出手160亿美金，收购了自免药物研发公司Immunex。第一次并购让它拿到了自免产品Enbrel（依那西普），用于治疗类风湿关节炎和强制性脊柱炎。直到现在，Enbrel仍然是安进的第二大核心支柱。安进各产品销售收入占比  来源|安进研报此后的20年里，凭借猎人的嗅觉，安进以收购的方式不断扩张管线和产品。通过收购Onyx，拿到了银屑病治疗药物Kyprolis。2024年，该药为安进贡献了15.63亿美元，占整体销售额的4.69%。通过收购Micromet，安进拥有了一款双特异性T细胞衔接器疗法Blincyto。去年，FDA 批准该药用于治疗CD19阳性费城染色体阴性B细胞前体急性淋巴细胞白血病患者的巩固阶段治疗。而在这之前，Blincyto已获批两项针对白血病的适应症。2024年，该产品销售收入12.16亿美元，占整体3.8%。2025年Q1，Blincyto销售额3.7 亿美元，同比增长52%。2022年，安进以近40亿美元收购 Chemocentryx，获得了全球首款口服给药的选择性补体5a（C5a）受体抑制剂Tavneos。目前，这款产品已经在中国和全球多个国家获批，治疗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎。2024年，Tavneos销售额2.83亿美元，占整体的0.88%。2025年Q1，Tavneos卖出9000万美元，同比增长 76%。可能面临的失速从财务状况来看，安进2024年全年总营收334亿美元，同比增长19%。2025年Q1营收81亿美元，同比增长9%。但是，失速的风险已经扑面而来。2024年，Enbrel卖出了33.16亿美元，同比增长14%，占整体销售的10.35%。业绩贡献能力仅次于骨科明星产品Proila。不过，与2022、2023年相比，增长速度在放缓（见上图）。并且，在2025年Q1，Enbrel销售额同比下降 10%，至 5.1 亿美元。尽管安进给出了净售价下降等多个解释，但是，昔日的明星产品正在失速，是不可回避的事实。Enbrel的专利将在2028年到期，并早已过了销售峰值。实际上，安进的多款产品将在未来5年内陆续面临专利到期（见下图）。安进产品专利期限总览 来源|安进研报Prolia（地舒单抗）的隐忧更为突出。尽管2025年Q1销售额仍有11亿美元，同比增长了10%。但是安进自己也预判2025年下半年生物类似药的竞争，将会导致Prolia的业绩下滑。2024年，FDA批准了两款生物类似药，来自Sandoz的Jubbonti和Wyost。此外，收购Horizon Therapeutics获得的三款罕见病产品，能否为安进带来业绩助力仍然不明朗。2023年，安进决定以278亿美元收购Horizon。这笔交易惊动了联邦交易委员会（FTC）。FTC认为，这将有可能巩固Horizon旗下的甲状腺眼病药物Tepezza和慢性痛风药物Krystexxa的垄断地位。最终，安进做出了一系列妥协，包括不将旗下任何产品与上述两款产品捆绑销售等等。这一妥协似乎导致了两款产品的销售乏力。2025年Q1，Tepezza仅卖出了3.81亿美元，同比下降10%；Krystexxa的销售额与去年同期持平，为2.36 亿美元。只有治疗视神经脊髓炎谱系疾病的Uplizna表现不俗，2024年的销售额为3.79亿美元，同比增长483%；2025年Q1销售额9100万美元，同比增长14%。长效减重的后起之秀当然，即将面临低空飞行的安进，并不是只有收购一条路。今年上半年，安进股价上涨了16.55%。市值排名第一的礼来仅微涨1.7%，强生股价涨幅为9.8%，诺和诺德甚至跌去了18.55%。显然，资本市场把更多的热情给到了安进的减重管线。在不久前的ADA年会上，安进交出了减重产品MarTide（maridebart cafraglutide）的Ⅱ期临床数据。无2型糖尿病的肥胖患者，52周平均减重约 20%（安慰剂组平均减重为2.6%），同时改善心血管代谢指标。在患有2型糖尿病的肥胖人群中，接受MariTide治疗体重平均减轻了约 17%（安慰剂组平均减重1.4%），并改善了糖化血红蛋白水平。值得留意的是，在第52周时，体重仍未达到平台期，意味着进一步减重的潜力。作为一款每月或更少频次给药的减重治疗药物，MarTide的表现确实可圈可点。不过，MarTide的安全性一直是悬在安进头上的达摩克斯利剑。目前公布的数据显示，该产品因任何不良事件而停药的比例约为11%，因胃肠道相关不良事件而停药的比例低于8%。Ⅱ期数据中提到，在剂量递增组中，胃肠道不良事件而停药的比例最高为7.8%，低于非剂量递增组。而礼来在今年4月公布的SURMOUNT-5研究结果显示，替尔泊肽组因胃肠道不良事件的停药率为2.7%，司美格鲁肽因相同原因停药为5.6%。安进在研管线   来源|安进研报严格来说，减重代谢领域并不是安进最熟悉的战场，不过它的决心不容小觑。目前，MarTide针对超重或肥胖成人（伴或不伴 2 型糖尿病）慢性体重管理的Ⅱ期研究第二部分正在进行中，预计数据读出将在 2025 年下半年。针对多个适应症的MARITIME Ⅲ期研究的规划仍在按计划进行，预计2025年全年将启动更多研究。另一款减重管线AMG513的临床试验曾遭遇FDA暂停，不过在解除禁止之后， AMG513的Ⅰ期临床研究正在招募肥胖患者。在心血管领域，安进有一款具有BIC潜力的靶向Lp(a)的siRNA产品olpasiran，可减少肝脏中Lp(a)的合成。目前，安进正在开展一项OCEAN(a)-Outcomes试验，针对患有动脉粥样硬化性心血管疾病且Lp(a)升高患者的Ⅲ期心血管结局研究。预计在2025年下半年/2026年上半年启动一项针对Lp(a)升高且心血管事件高风险患者的Ⅲ期心血管结局研究。其实，安进已经有一款PSCK9抑制剂Repatha，正在开展两项研究：VESELIUS-CV 是一项针对Repatha的Ⅲ期心血管结局研究，正在高心血管风险但无既往心肌梗死或中风的患者中进行，预计在2025 年下半年公布结果。EVOLVE-MI 是一项Ⅳ期研究，评估在急性心肌梗死发生后10天内使用Repatha以降低心血管事件风险的效果。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com总第2505期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 沙晓威一场围绕三抗的资本盛宴已然开席。7月，艾伯维宣布以7亿美元首付款收购IGI Therapeutics开发的一款三抗，靶点覆盖CD3、CD38和BCMA，用于多发性骨髓瘤（MM）治疗。这是继2025年1月与先声药业达成GPRC5D/BCMA/CD3三抗SIM0500的10.55亿美元合作之后，艾伯维在血液瘤领域的又一次出手。短短半年，豪掷17亿美元，艾伯维对三抗的前景认可不言而喻。艾伯维也并非孤例，各大药企都在加速布局三抗。自2024年初以来，三抗相关交易持续升温。默沙东先后收购Harpoon Therapeutics、EyeBio两家企业，强化三抗产品线；吉利德以5600万美元预付款及最高15亿美元里程碑付款，与Merus达成合作，联手开发新型肿瘤相关抗原（TAA）的三抗；还有GSK，以8.5亿美元引进恩沐生物的CD19/CD20/CD3三抗CMG1A46，剑指自免疾病市场……可以看到，下场的MNC越来越多。尽管这些管线仍处于早期阶段，但仍向外界传递着一个明确的信号，那就是，三抗已经彻底火起来了。随着临床的推进，未来或许还将有更多交易的达成。新的技术军备竞赛，开始了。/ 01 /全球竞速三抗赛道双抗走红后，三抗成为了下一代免疫疗法研发的焦点之一。过去3年，全球三抗药物的研发管线，呈现指数型增长。截至目前，在研三抗产品已突破100个，且多个项目已开启动临床试验。其中，来自中国的管线数量最多，占比接近半数。随着研发的持续推进，多家MNC通过并购、BD交易等方式入局，三抗已经不再是概念炒作，而是一场新的全球竞速赛。从交易规模上看，2024年初至今，全球三抗领域的各类交易总额（不含里程碑付款）已突破100亿美元。各大药企争相布局背后，看中的是三抗在肿瘤和自免领域的巨大潜力。肿瘤由于细胞高度异质性、微环境引起的免疫抑制增强及耐药性的问题，导致单一靶点难以长期有效控制肿瘤增殖。也正因此，联合用药、双抗成为了新的治疗趋势。双抗时代的到来，为诸多药企带来新的增长。当前最火热的无疑是TCE双抗，全球已上市的19款双抗药物中，11个是TCE类产品，强生对自家两款TCE双抗的销售额峰值，更是看到了50亿美元。只不过，随着CD19/CD3、BCMA/CD3等热门组合被迅速挖掘，靶点重合、管线扎堆的问题逐渐显现。在针对复发/耐药性实体瘤治疗中，双抗也存在疗效瓶颈，T细胞耗竭、抗原丢失和耐药问题日益突出，亟待更强力机制补充。相比之下，三抗通过整合双TAA与CD3免疫激活元件，有潜力实现更精准的引导，同时降低脱靶风险。在多发性骨髓瘤、淋巴瘤等抗原异质性高的疾病中，三抗有望解决双抗的耐药问题。目前临床阶段最常见的靶点组合为CD3/BCMA/GPRC5D，现有管线药物包括强生的JNJ-79635322、艾伯维收购先声的SIM0500、信达的IBI3003以及天广实的MBS314。从强生公布的JNJ-79635322治疗RRMM的1期结果来看，36名接受推荐2期剂量药物治疗的患者中，ORR达86.1%，非头对头优于强生的双抗CD3/GPRC5D双抗塔奎妥74.1%的ORR。在肿瘤深入探索的同时，TCE在自免市场的潜力，正在被越来越多的药企看见。B细胞驱动的免疫异常是多种自免疾病的核心发病机制，TCE的机制，理论上也能够通过深度清除B细胞，来为自免疾病患者带来获益。一些初步的探索，也证明了潜力。此前安进的TCE Blinatumomab（CD3/CD19）、强生的TCE Teclistamab（CD3/BCMA）均在自免早期临床中显示出积极疗效。然而，持续时间短，难以深度或持久清除B细胞。此外，体内抗药物抗体（ADA）的出现，也影响药物的疗效。相比之下，三抗的分子设计具备更强靶向性和调控能力。比如诺华的PIT565（CD3/CD19/CD2三抗）从肿瘤跨界至自免，正在开展系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎等自免疾病的研究。与CD3双抗相比，PIT565共刺激CD2会克服T细胞衰竭，增加患者反应的深度和持续时间。这种三抗设计使其在疗效和安全性上具有较大的潜力。再比如GSK引进CMG1A46，看中的也是其分子设计特点：对CD19和CD20阳性B细胞具有高亲和力，对CD3具有低亲和力，可以降低TCE通常相关的毒性。而这能够帮助其拓展SLE等B细胞驱动的自免疾病研究。三抗能否满足药企的期待还有待时间的证明，但其热度持续上升成了一个必然事件。/ 02 /被按下了快进键三抗概念早在2004年就已出现，Huang等人提出了CEA/CD3/CD28三抗在靶向NK细胞和肿瘤细胞中的尝试。2022年，赛诺菲在《Nature》上连发多篇文章分享CD38/CD3/CD28三抗的研发进展，由此这一领域尝试正式进入大众视野。尽管从概念到产业真正关注，三抗用了18年的时间；随着近两年大药企的争相布局，三抗领域异常热闹。但本质上，这仍被按下了“快进键”的结果。一方面，从成药结果上看，目前全球尚无任何三抗产品获批上市，进度最快的管线，如强生JNJ79635322、默沙东的EYE103（眼科）也仅处于2期临床阶段，距离商业化落地还有较长距离。另一方面，三抗的研发过程也并非一帆风顺，靶点叠加≠效果提高，复杂性远超预期。此前，赛诺菲的HER2/CD3/CD28三抗SAR443216已因毒性较大而有效性不足被终止开发。这次失败也暴露出两个问题，靶点的选择不当以及三抗的设计缺陷。尽管ADC在HER2这个靶点大杀四方，但TCE与ADC的逻辑不同。前者的本质上是化疗，对靶点的要求是越高越好，对靶点的特异性要求就没那么高，而TCE对靶点的要求核心是特异性好，对表达水平要求较低。由于HER2同时在多种肿瘤细胞甚至是正常细胞中表达，因此，要对肿瘤的高表达和正常细胞低表达进行一定的区分。反映在药物设计中，HER2的亲和力不宜过高。而三抗涉及到三种靶点，分子的亲和力更需要平衡。但很显然，赛诺菲没有考虑这一点。这也提示现有的三抗甚至多抗研发者，并不是靶点叠加的越多越好，也绝不是简单的排列组合。更需要关注的是，在TCE三抗中，高度刺激免疫系统可能会引发安全性问题。艾伯维收购的BCMA/CD38/CD3三抗ISB2001的1期临床结果上看疗效还算不错：50ug/kg剂量以上达到了79% ORR，其中30%的患者达到完全缓解CR。然而，43%的患者出现了≥3级的中性粒细胞减少症，74%的患者发生感染。这样的问题出现在强生的三抗JNJ-79635322临床：41%患者的出现3级以上中性粒细胞减少症和75%的感染。这涉及一个关键问题：CD3 介导的T细胞活化是否需要两种肿瘤抗原的结合，还是与任一抗原结合足以触发细胞毒性？这种设计选择，对疗效和毒性的控制都有重要意义。而在大药企更关注的自免领域，双抗尚属新鲜事物，更不要提三抗了。核心在于，相比肿瘤药物，自免药物对依从性、安全性等要求更严苛。Ozoralizumab是已上市的双抗中唯一一款自免药物，用于类风湿性关节炎的治疗。其相对分子量仅为38 kDa，避免了大结构免疫复合物的形成，降低了免疫原性。但在最新的3期临床中，还是有40%的患者出现了ADA，影响了治疗效果。强生、艾伯维、安进等药企的TCE此前都遭遇过ADA免疫原性过高的问题，大多数管线已经终止研发。基于免疫原性的限制，强生目前管线中的相关自免疗法，以联用为主。事实上，在TCE为代表的双抗在肿瘤药物开发过程，ADA的控制一度也成为挑战。扩展到自免领域，ADA免疫原性的问题在慢性病管理中更突出，在靶点组合和药物结构设计方面，需要更为关注。三抗在此基础上推进，挑战无疑更大。/ 03 /大力能否出奇迹当然，尽管三抗开发更为早期，风险与周期更高，但市场的热情追捧也不难理解。一方面，双抗太火了，这为药企布局三抗提供了信心支撑。毕竟，此前市场也曾质疑双抗“比单抗好不了多少”，但近年来Blincyto、Vabysmo等双抗产品在血液瘤、眼科等领域的大爆发，证明可通过协同效应实现疗效突破、商业化成功。而HER2/HER3双抗则由于安全性饱受质疑，但Bizengri和Zenocutuzumab的成功，让市场看到叠靶点也是有回报的。另一方面，三抗技术处于早期，存在诸多不确定是事实，但是，资本和药企的大量涌入，必然会加速多抗的研发进程。在交易模式上，大药企的已不局限于单一药物，而是延伸到整个技术平台。默沙东从Harpoon获得了包括在肿瘤微环境中特异性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三抗平台，借助这些平台加速了三抗的研发。同年5月默沙东对EyeBio进行并购，8月就迎来了管线产品EYE103的2/3期临床试验结果，接受该疗法的糖尿病性黄斑水肿患者视力得到改善，这一快速进展充分验证了整合优质平台对研发效率的提升作用。更为重要的是，在资本与大药企的推动下，三抗研发过程中问题的暴露，可能会加速系统性解决方案的诞生。药物研发本就是一个不断发现问题、解决问题的过程，成功往往建立在无数次失败的基础之上。三抗研发同样如此。每一次失败都能为研究者提供宝贵的经验，以及优化迭代的“原始数据”；而资本的持续投入、大药企的重视，也为研究试错提供了底气，从而推动整个领域的进步。泡沫对投资者意味着风险，但对行业来说并非全是坏事。因为创新不能被计划、不能被安排，需要大量试错，而泡沫能为其提供充足的养料。总而言之，三抗需要质疑，但同样要期待。毕竟，解决未满足临床需求的钥匙，往往藏在最复杂的迷宫中，需要一次又一次的碰壁与重来。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。