Brivanib Alaninate

摘要:本章节提供了疫苗开发和市场批准的监管方面的急需总结，更具体地关注癌症疫苗。本章节聚焦于疫苗的临床评估，并强调了疫苗开发所需的文件。此外，本章节还描述了相同事项的各种指导方针，以及临床评估的逐步程序，识别新疫苗的安全性、免疫原性和效力，以及更改处方疫苗信息所需的文件或其他支持材料。在疫苗开发和市场推广的科学建议和申请档案中，存在模糊之处，但本章节描述了规划时需考虑的要点。而且，案例研究和示例在最后讨论，以提供更详细的主题解释。 1.引言 “癌症”是指异常细胞增殖的疾病类别，有可能扩散到其他身体部位并侵入它们。癌症是全球所有国家的重大健康问题。近期在该领域的持续研究取得了显著突破，支持了一种无毒癌症治疗理论，即个体的自然免疫反应摧毁癌细胞生长。随着新技术和尖端诊断技术的引入，该领域的新颖性和技术多样性前所未有。 疫苗是一种刺激身体免疫系统对抗其他疾病的生物制剂。通常通过静脉注射给药，当前的发展已经发现了新的给药途径，如口服或鼻喷雾。肿瘤疫苗的主要目的是引发对癌组织的免疫反应。疫苗的临床评估是其开发阶段的关键点，因为疫苗是预防和控制传染病循环的重要组成部分。各种监管机构为疫苗的临床试验提供的指导方针侧重于新开发疫苗的安全性、效力、效果和免疫原性。它们还支持对已经批准销售的疫苗的文件、标签或制造过程的任何必要更改。疫苗开发和市场推广的指导方针在过去几年中在多个方面进行了修订，例如，一些疫苗包括来自多个病原体的过敏原，甚至包括来自单一病原体的不同亚型。这些类型的疫苗的临床试验需要解决几个问题。在早期指导方针没有提供足够知识的情况下，出现了一些棘手案例，例如向孕妇提供疫苗以保护她们的婴儿在生命的最初几个月，进行疫苗效力试验时需要考虑的因素，以及为异源初免-加强方案设计的疫苗。考虑到在档案申请中面临的挑战，修订了疫苗开发指导方针。这包括增加新的要点，例如在设计和分析类似病毒学实验的结果时需要考虑的变量的详细描述。例如，在确定非劣效性限制和评估不符合预设标准规范的治疗效应时，必须考虑诸如严重性、死亡威胁、预防传染病的潜力以及用于测量免疫反应的检测的可靠性等因素。所有这些因素都有助于当前疫苗开发监管指导方针的发展。 2.背景 圣佩勒格林肿瘤和科利毒素分别提供了人体对外部感染或给予促炎药物时消除肿瘤组织能力的最早证据。科利毒素是一种直接注入肿瘤的死亡细菌混合物，需要系统性炎症过程才能显示其效果。尽管这种策略有效，但科利毒素并未被广泛采用。最近发表的一项研究表明，在破伤风-白喉-百日咳疫苗治疗后，恶性黑色素瘤突然消退与发热反应有关，这唤起了现代人对科利毒素的记忆。尽管这种影响的根本原因尚不清楚，但感染或炎症反应可能暴露异常自身抗原似乎是合理的。MUC1黏蛋白是一种在腺细胞上皮层高度表达的膜结合糖蛋白，是这方面的一个有趣例子。MUC1在炎症细胞、癌前病变和癌细胞上以糖基化不当的形式释放。卵巢癌的低发病率也与腮腺炎感染后异常MUC1抗体的存在有关。这表明，对感染期间产生的异常自身抗原的免疫可能最终保护表达相同糖基化不当MUC1的癌前肿瘤。尽管免疫抑制人群中肿瘤的发展与免疫监视的概念一致，但这种监视的重点很可能主要是导致病毒。很明显，病毒可以持续存在并导致细胞变化，这是由于抗病毒免疫力的减弱。 3.监管考虑 在授予市场授权之前，从监管角度保证药物的质量、稳定性和效力至关重要。患者和医疗从业者可以放心，新批准的药物在目标群体中具有有利的效益与风险比，这得益于监管检查。为了确保授权后效益与风险平衡保持有利，继续收集授权后的临床测试结果至关重要，这可能包括（根据申请时提交的数据量）登记数据或新的临床试验数据。这些信息还有助于检测在初步临床数据中不可见的极为罕见的不良事件。作为治疗类别的癌症疫苗，受到相同的监管标准，包括有利的效益与风险平衡、适当的定制风险缓解计划和药物警戒。欧洲的监管机构EMA和美国的FDA定期发布涵盖质量、非临床和临床问题的指导方针。国际药品监管机构协调会（ICH）发布了由美国、日本和欧盟同意的标准。这些ICH建议包括监管、多学科以及质量和效力问题。因此，ICH建议及其遵守情况为多个地区的药品开发提供了路线图。EMA的指导方针中包含了癌症疫苗的部分，而FDA已经发布了与癌症疫苗治疗开发相关的监管规则。这些资料还提到了与临床肿瘤学研究相关的额外监管要求。此外，所有受监管的国家都有自己的癌症疫苗开发指导方针。 美国FDA的指导方针特别提到了可以包含在此疫苗开发下的产品细节。例如，他们定义了治疗性癌症疫苗为旨在引发对肿瘤抗原的特定反应，并用于治疗已经确诊癌症的个体。美国FDA的指导方针由生物制品评估和研究中心（CBER）管理。这些癌症疫苗通过在体内诱导或放大宿主对病原体的免疫反应来发挥治疗作用。癌症疫苗指导方针是特定的，不适用于用于治疗或预防传染病的疫苗，也不适用于旨在引发或增强非特异性免疫反应的产品，或用于降低从未患过该疾病的人癌症发病率的产品。此外，可能特别攻击肿瘤以发挥其治疗效果的免疫调节产品，如T细胞或自然杀伤（NK）细胞产品，也不会被癌症监管指导方针所涵盖。由于癌症疫苗和免疫调节剂的作用方式不同，因此这些指导方针不适用于这些药物的配方。 同样，EMA的指导文件描述了它适用于由许多抗原成分组成的疫苗，旨在预防多种传染病，以及针对单一病原体的多个亚群的疫苗，这些疫苗用于引起传染病。它适用于包括：a. 本身对生物体无毒或已被修改或基因工程以减少其致病性的活生物；b. 通过物理或化学技术灭活的微生物；c. 为了增强其免疫原性，从病原体中获得的抗原化合物或它们释放的，可能以自然状态使用，通过化学或物理过程解毒，或聚集、聚合或连接到载体上；d. 通过化学或基因工程创造的抗原化合物；e. 使用含有外来抗原的活细菌或病毒的疫苗；f. 裸DNA，如被修改以表达特定抗原的质粒。 建议涵盖了疫苗效力、免疫原性和/或安全性试验。它考虑了在何种情况下可能需要或不需要疫苗效力的上市前证据，规划上市前研究以衡量疫苗效力，以及在批准后评估疫苗效力。它还考虑了非临床研究可能提供的任何证据以证明疫苗效力，但它不包括由其他疫苗相关指导方针涵盖的其他类型的非临床研究。由于在另一个CHMP指导方针中进行了深入讨论，疫苗药物警戒不是EMA疫苗开发指导方针的一部分。 在印度，中央药品标准控制组织（CDSCO）在评估安全性和效力的临床试验申请提交指南中没有给出具体定义，但它有一个很好的点，即直接提到了向当局提供产品批准所需的文件清单以及提交所需的格式。 在加拿大，加拿大卫生部负责所有这些事项，更具体地说，加拿大卫生部的生物制品和基因疗法局检查疫苗的市场批准及其指导方针。文件表示，其目标是为人类使用的疫苗的许可请求提交创建统一的指导方针。如果信息要求在各国之间统一，将促进许可程序，并最终增加疫苗的可用性。预计该区域将通过更有效地利用其财政和技术资源，从共同议程中受益。 在不同国家，指南被划分为不同的部分，例如，美国食品药品监督管理局（USFDA）的指南详细描述了临床试验早期和晚期阶段的考虑因素。印度药品监管总局（CDSCO）的指南分为以下几个部分：一般信息、化学制造控制、非临床数据、提议的I/II期研究、提议的III期研究。加拿大卫生部的疫苗指南采用了国际药品监管机构协调会（ICH）CTD模块，即五个模块；包括该特定国家的行政信息以及处方信息、共同技术文件摘要、质量报告、非临床及临床研究报告。而欧洲药品管理局（EMA）的指南则被划分为多个部分，如免疫原性、效力、效果、安全性，以及特殊人群（如孕妇、老年患者和免疫缺陷人群）的主题。图1.1展示了疫苗开发的不同阶段，在本章下面将讨论最重要的步骤。 图12.1 疫苗开发步骤 3.1.质量视角 尽管EMA网站上为多种产品类型（例如，基因治疗、细胞治疗）提供了指南，但由于肿瘤细胞科学和免疫反应的理解复杂性、多样性和迅速增长，以及治疗的新策略，如复杂的药物产品，任何一项指南都不可能涵盖所有情况。这是因为监管经验指导了指南的编写。尽管如此，应当强调，如果无法做到遵守现行规则，并不是必须遵守。在制药公司提供合理的观点，特别是在这些观点基于新的科学理解和/或疾病的情况下，建议与政策制定者联系，解释这些差异和药物发现计划的具体内容。研究者必须有强有力的解释，并且最好有初步的高质量发现来支持他们的策略，以合理地证明变化。评估癌症疫苗的效果可能更加困难，特别是当处理先进治疗药物（ATMPs）与多肽相比时。评估基于树突状细胞（DC）的疫苗的质量特征与药效学（PD）标记或效力目标的关系可能是困难的。因此，某些疫苗的放行标准必须根据具体情况决定。理想情况下，这些标准应与产品的作用机制相关。 各国指南对质量部分有不同的要求，例如，加拿大卫生部有一个单独的质量模块，要求如下：在模块3下呈现的质量数据必须是最新的、全面的、足够详细的、相关的和实质性的，以支持疫苗提交的接受。这个模块将有助于更容易地准备质量概述摘要（QOS），并且如果完全完成，将加快提交批准过程。 抗原或疫苗成分被称为药物物质。对于第一个药物产品的药物物质整个模块，应遵循第二个药物物质模块3.2.S的完整模块，最后是包含多种药物物质的疫苗的药物产品3.2.P整个模块。为了正确区分每种药物物质的数据，应在所有相关部分和小节的标题中提及药物产品的名称。 如果疫苗有多种剂量形式或以不同组件交付，如冻干颗粒与输注稀释液，则一个成分或剂量的完整模块3.2.P药物产品应附带随后成分或剂量的完整模块3.2.P药物产品。相应模块3部分的标题应包含成分或剂量形式的名称。整个提交将以共同技术文件的形式进行。 加拿大卫生部没有eCTD格式的要求。质量模块需要很多细节，如药物物质和产品的一般信息，包括名称、结构、药物物质和产品的性质；制造商的名称、制造过程的详细描述，包括细胞培养和收获、解毒和纯化过程、偶联过程、灌装过程、储存条件等。然后材料控制将包括使用的菌株、胚胎蛋、种子库等的详细信息。之后将有关于过程开发和验证的描述。 CDSCO对疫苗的质量模块要求与加拿大卫生部相同，只是在批准后稳定性协议这一点上有所不同。 3.2.非临床视角 根据癌症疫苗和肿瘤靶标，非临床模型具有不同程度的效用。肽、酶、细胞如树突状细胞（DCs）、T细胞、肿瘤细胞以及与载体、佐剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗混合的疫苗只是众多项目和方法中的一部分。在癌症中，有许多潜在的靶抗原。在某些情况下，由于缺乏适当的动物模型以及在例如自体治疗探索时涉及的独特变量，概念验证和作用机制可能很难或不太可能在非临床设计中说明。在开发自体定制疫苗时，这非常麻烦。像人类细胞这样的产品不适合在动物中进行药理学测试，因为临床前测试必须使用将被人类消耗的产品。在组织这些调查之前，必须根据情况考虑动物模型（如嵌合动物、人源化小鼠、裸鼠）的效用。如果能够在适当的小鼠模型可能被使用的情况下实现，提供概念证据的好处，支持药物试验。即使在这种情况下，仍然存在一些限制。这些限制除了患者和鼠标研究之间的区别外，通常使用年轻小鼠来治疗耐药诱导肿瘤。就像预防性药物的情况一样，患者已经有存在很长时间的肿瘤，以及一些免疫缺陷和对肿瘤的敏感性；这是由于肿瘤环境中的肿瘤特异性抑制以及之前的化疗和放疗。此外，即使使用非人动物，先天免疫的交叉变异也可能产生重大影响。由于存在显著差异，即使与人类更相似，也不鼓励使用非人动物，一些差异只是在临床研究中出现严重不良后果后才被发现。 应在体外活组织上进行测试，以观察潜在肿瘤相关抗原（TAA）的传播。在适当的情况下，应对活细胞进行全面的体外测试，以确认改变候选抗原预期效果。为了评估抗原表达，可以使用肿瘤组织和肿瘤细胞系。检查恶性细胞（如DCs、MDSC、CD4+ T、TIMs、Treg和CD8+ T细胞）的数量和水平也可能有助于建立概念证据，因为我们对肿瘤环境对入侵细胞影响的理解已经增长。此外，如果免疫后肿瘤测序测试是可行的，结果可能会进一步增强概念证据。 EMA的抗癌产品指南中包含了关于治疗性癌症疫苗的章节。EMA指南规定，“应提交非临床体内和体外的坚实证据研究，以支持I期调查中预期的起始剂量和时间框架”，尽管在没有适当动物模型的情况下有例外。在某些情况下，使用体外活细胞实验作为证据可能是适当的。这一警告承认了为多种癌症疫苗提供典型的非临床策略的挑战。公司使用各种方法来生产癌症疫苗，这种变化为监管机构在讨论个别项目和考虑必要的非临床研究时提出了重大困难。ICH的所有地区（美国、欧盟和日本）已经接受了一种可调整的、逐案的科学方法来进行临床前安全评估，以帮助临床进展和市场授权。根据ICH S6，标准化指导提供了关于生物技术产品临床前研究的总体建议。虽然作为免疫原使用的单克隆抗体和不为治疗传染病而设计的癌症疫苗不包括在疫苗指南中，但根据WHO和CHMP关于疫苗的法规，这些出版物中的建议可能仍然被认为与癌症疫苗的制定相关。这一观点得到了CHMP关于疫苗佐剂指南的支持，该指南指出“原则上，该指南确实与治疗性疫苗的非临床方面和质量相关。”对于非临床开发，基于所采取的分析方法，还有许多其他指南；例如，CPMP关于基因转移产品的指导，建议用于基于DNA的癌症疫苗。对于包含单克隆抗体、基于组织的药物治疗、细胞和基因治疗的药物，FDA提供了特定指南。WHO已经发布了关于DNA疫苗临床前研究的政策，供非正式讨论。CHMP关于抗癌药物临床前评估的指南主要与细胞毒性/细胞静默药物相关，对癌症疫苗的影响很小。然而，癌症疫苗非临床形成的某些广泛概念可能是相关的。 以下是对您提供的英文段落的中文翻译： 癌症疫苗的非临床试验目标与所有药物测试大致相同，包括：(a) 在动物模拟中建立效果的“确认”，(b) 明确可能有害的药理学或目标器官系统，(c) 提供安全性的定量数据，如推荐的起始剂量以及临床试验的位置和时间。欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（USFDA）在这方面有相同的目标。关于目标、目标的自然和异常病理生理学、其作用机制中涉及的代谢途径、其组织扩散、体外分析的数量、目标患者群体、疾病严重程度、剂量制度和治疗持续时间的知识和质量，都是影响非临床研究所做多少的因素。这对大多数新药也是如此。癌症疫苗与其他新药项目并无不同，必须提供证明其质量、安全性和有效性的证据，以获得市场批准。当一批产品被释放时，它们会被彻底表征，生产系统会受到更严格的监管和验证。产品安全性通常通过执行非临床安全调查和评估临床试验中的安全目标来评估。然而，在发展的最初（临床前）阶段，结果收集在动物效力设计中，以帮助评估后续临床试验中使用的潜在有效剂量和剂量制度。效力最终需要在相应的人类患者群体中得到证明。因此，本研究框架内的癌症疫苗非临床调查包括在动物上进行的安全性和效力研究。必须解决以下癌症疫苗的具体困难，以配合这些广泛标准。非临床方法的发展必须考虑到与这种“疫苗原理”相关的以下问题：在大多数情况下，癌症疫苗由疫苗抗原组成，沉积在强佐剂上或与强佐剂混合。与传统疫苗一样，注射产品的效果激发免疫反应，而与临床效果无直接关系。假定负责治疗结果的生物学活性原理是这种对疫苗的免疫调节反应。测试计划必须考虑到疫苗抗原的类型（如DNA构建或单克隆抗体）、使用的佐剂，以及癌症疫苗通常使用生物技术技术制造的事实。 印度中央药品标准控制组织（CDSCO）包含一个关于非临床研究的独立模块，其中包括非临床研究的测试策略、药物动力学、疫苗的毒理学和药理学等细节。毒理学子部分需要一般和特殊毒理学的信息。一般毒理学研究包括使用的动物模型及其理由、耐受水平、监测的参数和疫苗剂量。特殊毒理学研究包括特殊人群的研究，以及致癌性和遗传毒性的研究。产品和佐剂的免疫原性应详细展示。 加拿大卫生部的指导方针有一个专门用于非临床研究报告的模块4。在这里，细节需要以CTD格式而不是eCTD格式提交。研究报告首先包含药物学报告的细节，其中包含主要的药物动力学报告。疫苗产品的药效学研究通常进行以评估疫苗的毒性，或者在可访问的动物模型的情况下，其提供保护的能力。为了支持佐剂的需求，药效学评估可能包括佐剂疫苗的药理学。然后，在疫苗的情况下不需要次要药效学。然后进行安全药理学研究并将其结果制成表格。安全药理学研究的目标是找出潜在疫苗如何影响关键的身体过程。尽管通常不要求，但NRA有时会建议对疫苗进行安全药理学研究。例如，如果来自非临床和/或人类临床研究的记录表明佐剂疫苗可能会影响生理功能（如肾功能、中枢神经系统、体温、呼吸和心血管系统）而不仅仅是先天免疫，则应将这些研究纳入安全评估计划。然后是药物动力学数据，通常不针对疫苗进行，但对于含有活重组载体或新佐剂的疫苗，可以进行生物分布研究。如果进行了药物动力学研究，则必须提交以下事项的报告：分析方法及其验证、吸收、分布、代谢、排泄和药物相互作用。然后对于毒理学研究，报告必须以单剂量毒性、重复剂量毒性、遗传毒性（通常不针对疫苗进行）的形式提交。 3.2.1.动物模型的选择 每种药物（非常特定）的作用机制和特异性决定了用于癌症疫苗治疗和/或毒理学研究的动物种类。由于疫苗研究的复杂性，可能需要在整个过程的预临床程序中使用多种实验动物。一般来说，动物模型的筛选过程可能因评估物质的有效性或毒性而有所不同。非人灵长类动物可能因其免疫系统的接近性和抗原的通常相似的表现序列而对毒理学测试有用，正如特殊的小鼠品种可能被用于有效性测试，但通常不适合毒性测试。癌症疫苗的有效性和毒理学评估需要一个完整的免疫系统，以及在所选物种内具有生物活性的药物，作为动物模型的关键入门要求。癌症疫苗的非临床评估与生物技术产品的评估类似，因为它假设对治疗的明显作用机制有所了解。 3.2.2.组织交叉反应性 在癌症疫苗的非临床进展中，组织交叉反应性研究可能以两种方式很重要：首先，作为选择正确动物种类的要求（评估不同生物组织的交叉反应性），以及首要的，查看由于疫苗过敏原的粘附或刺激的免疫反应对非目标特异性组织造成的潜在不良事件。当疫苗蛋白与组织立即反应时，如与发育受体、生长调节因子或抗体的反应，评估组织相互作用至关重要，但对于其他疫苗（例如，DNA质粒载体）则几乎没有用处。欧盟和美国机构可能期望进行免疫组织化学交叉反应性测试，以显示注射抗体和引起的免疫反应对任何非预期反应和/或对与指定目标不同的活组织的毒性的影响。在非治疗点的人体组织位置中，相互作用的浓度升高需要在毒性调查中进行更彻底的组织病理学分析。以沉积形式提供的抗体分子（片段或完整）的交叉反应性研究（例如，沉积在氢氧化铝上）应具有低细胞结合潜力，因此这些研究可能不是很有用。 3.2.3.非临床研究中剂量水平和疫苗接种时间表的选择 由于以下因素，通常在动物上进行的传统药物毒性测试的剂量范围确定可能与癌症疫苗不太相关。癌症疫苗抗原通常以非常低的剂量给予，远低于预期引起副作用的量；剂量增加十倍并不一定意味着反应增加十倍，因为众所周知，免疫反应可能像“开关”一样工作；就疫苗而言，临床影响有时不是由药物本身引起的，而是由针对制造的抗原引起的免疫反应。因此，获得最佳免疫反应可能作为非临床研究中剂量范围和剂量制度的基础。同样，疫苗接种频率的选择应提供最佳诱导。为了维持有益的免疫反应，可能需要定期进行疫苗加强剂；产品的可用性可能限制了在大剂量下进行此类实验的实用性。 3.2.4.药效学 从对癌症疫苗产生的免疫反应的主观和定量特征开始，这代表了预期与临床成功相对应的理想反应，进行癌症疫苗的动物效力评估。由于癌症疫苗的重点是非临床安全数据中抗原性的潜在影响（即，通过可能产生的“中和”抗体，这可能影响毒性测试的结果），因此与ICH S6中强调的生物技术产品的免疫原性相关的建议阅读几乎不相关。因此，免疫原性研究随后成为“传统”疫苗的“主要药理学”评估的一部分，因为像“传统”疫苗一样，癌症疫苗的抗原性不是伤害的标准，而是效力的指标。 与其他药物类似，在癌症疫苗的开发初期，进行全面的药效学（PD）审查，以帮助选择最佳的临床剂量和治疗方案。此外，这些研究产生的生物标志物可能被批准为辅助标志物，与预期的临床结果或毒性相关，加速药物开发进程。药效因素的研究也可以支持效力测定的创建。癌症疫苗可能不是单独使用，而是与化疗、辐射或其他生物类似物联合治疗。因此，在药效学研究中，应考虑动物模型中的相互作用实验，该模型适用于目标疫苗治疗和传统药物，重点关注对免疫原性的潜在影响。可能在商业化或开发中的产品之前或之后交付的含有啮齿动物或重组抗体的化合物应给予特别考虑。 3.2.5.毒理学计划 根据ICH S6，临床前安全评估的主要目标是a) 发现毒性的相关靶组织和这种伤害的循环性，以及b) 人类起始安全剂量和连续剂量递增方法。由于疫苗伤害可能来自免疫原，来自疫苗中添加的佐剂或免疫调节剂，来自引起的免疫反应，或来自三者的混合，癌症疫苗的安全性和毒性测试可能具有挑战性（与传统疫苗一样）。尽管人们认为癌症疫苗比其他癌症药物更好，但证明疫苗的效力和安全性取决于一个系统的、逐步的过程，在这个过程中，企业和当局根据疫苗的类型及其预期的作用模式分别处理每个产品。为毒性评估选择可接受的实验动物常常是研究设计中的问题。与小分子药物相比，癌症疫苗通常需要修改后的调查序列来进行安全/毒性概况。与小分子治疗药物不同，癌症疫苗筛查的主要部分经常在活体的I期试验开始之前就已经完成。相比之下，讨论严重毒性和生殖毒性以及致癌性的非临床实验通常与小分子治疗药物的临床研究同时进行。尽管用量很少，但佐剂可能需要进行单独的毒理学测试。特别是来自天然或合成来源的“新型”佐剂的潜在毒性必须进行评估。对于已经存在一段时间的佐剂，如磷酸钙、磷酸铝和氢氧化铝，通常不需要测试。需要在本节下报告的各种研究，例如，单剂量和重复剂量毒理学研究，佐剂，与DNA疫苗相关的要点，药代动力学和毒代动力学，免疫毒性研究，局部耐受性报告，致癌性实验，生育性能和发育毒性。 3.3.临床视角 由于非临床策略对多种癌症疫苗项目的限制，证明疫苗的作用机制的需求将极大地依赖于人类体内测试结果。与小鼠癌症模型不同，癌症患者的免疫状态在基线时会有所不同，整体免疫功能的下降与年龄增长和先前治疗有关。通过一种称为免疫编辑的过程，肿瘤改变以避免被先天免疫系统检测和消除，同时免疫监视正在运作。此外，肿瘤微环境抑制免疫系统，这在肿瘤发生的最早阶段就已经显现。这些因素可能会影响患者对疫苗的反应能力。临床计划应考虑基线免疫状态测量（例如，TAA特异性T细胞，血清Ig，MDSC，CD4C，DC，Tregs，CD8C）。这些因素可能会影响预后或预测患者对疫苗的反应（例如，通过在初步临床试验中使用药效学（PD）读数来影响）。关键临床研究的设计可能会受到早期阶段研究中基线免疫状态与疫苗反应之间联系的发现的影响。 定期的体外检查（血液/肿瘤）可以用来监测治疗效果，如果可行，可以在临床增长的早期阶段提供非常有用的数据。与从外周血液中提取的体外增殖细胞相比，通过直接体外研究外周血浆（例如，Tregs的数量，TAA特异性Ig水平和TAA特异性T细胞）可以获得更有说服力的数据。在缺乏重复肿瘤活检的情况下，寻找PD影响的技术实用策略，尽管人们认识到外周血液并不总是代表肿瘤内免疫系统的变化。如果可能，必须检查外周血液中的TAA特异性T淋巴细胞。此外，对PD影响的一些解释将确认作用机制，加强概念证据，并有助于剂量确定。 确定理想的治疗持续时间也可以从这些信息中受益。建议使用所有可用的临床数据，因为支持概念证明的信息可能在非临床数据提供的证据方面受到限制。有数据表明，单独的疫苗接种可能对浸润肿瘤的细胞产生反直觉的影响，增加肿瘤特异性免疫缺陷。这是癌症疫苗的一个主要问题。这表明疫苗接种并不一定是一种安全的方法。这一发现支持在个体中建立概念证据和/或建立接种后PD读数的优势。在构建关键研究之前，必须能够获得这样的人的数据。预防性癌症疫苗是一种较新的策略，可能需要较少的复杂性来对抗免疫抑制。此外，它打算专注于那些尚未患有癌症但有较高发展风险的个体，如那些有癌前病变的人。 因此，在患者选择和为关键临床试验选择可行目标方面，预防性癌症疫苗策略将需要与治疗性癌症疫苗不同的方法。在这一领域，需要创建并验证不同的疗效指标。由于监管规则的缺乏和对这一领域知识的有限，建议与监管机构进行双向对话。对于开发治疗性癌症疫苗，通常需要进行临床剂量发现研究和连续的免疫反应监测。新癌症疫苗的开发严重依赖于检测方法；因此，指南也要求对分析测试进行详尽的描述。即使并非总是可能，定期进行肿瘤活检是至关重要的，因为结果可能显示抗肿瘤作用。在这种情况下，接受重复肿瘤活检的少数患者的初步临床试验可能提供理论证明。有可能在无法安全采样的肿瘤上观察结果，可能为这种反应提供证据，即使这在指南中没有明确提及。鉴于晚期癌症和大肿瘤患者，其预期寿命短，将有免疫耗竭，为关键研究选择正确的治疗组是具有挑战性的。因此，EMA建议研究疾病严重程度降低或最小的个体。尽管早期疾病患者（例如，最近诊断的病例）且未接受广泛预处理的患者可能从免疫激活的角度更有可能有效，但在可用替代疗法的情况下选择这样一个群体将需要验证。 当出现这种情况时，鼓励与监管机构接触，以获得临床推进策略的同意。特别是当有强有力的理由支持这种策略和强有力的概念证据时。学习疗效的建议规定，“如果充分理由，批准更新的标准特征进展”并允许癌症疫苗的延迟反应。这与更新的实体肿瘤反应评估标准（RECIST）指南一致，强调有效的免疫反应可能需要一些时间来建立，这可能导致肿瘤反应比细胞毒性药物慢。然而，EMA推荐总生存期（OS）作为主要的疗效终点。尽管总生存是一个明确的目标，只要癌症疫苗展示了强有力的概念证据，并与适当的比较相比改善了无进展生存期（PFS），这是可以接受的。对于无法进行许可前试验以收集足够总生存数据的癌症尤其重要。然而，在这些情况下，进一步的许可后OS数据将非常关键，以确认没有任何OS有害效应的迹象。 建议进行双盲实验以评估PFS。如果双盲不可行，实验应使用随机疗效评估。建议如果放射学评估是主要的性能读数，则由盲评估者集中评估。 伴随诊断的构建在FDA关于治疗性癌症疫苗临床考虑的行业指南中有更详细的说明。但就像欧盟的建议一样，仍然存在使用哪个患者群体和如何选择可行目标的问题。如果选择的患者队列几乎没有（或没有）残留疾病，复发的疗效结果将需要广泛的后续跟进。图1.2显示了用于批准癌症疫苗的临床试验设计流程图。 图12.2 治疗性癌症疫苗的审批流程 FDA将免疫反应追踪视为实验性的，并认为这种评估对于概念证据、剂量确定和潜在的与临床疗效相关是相关的。FDA除了支持使用调查生物标志物作为强有力的证据工具外，还对辅料和多抗原治疗提供了一些建议。由于治疗性疫苗使用的方法论差异很大，指南中的建议是，主要的临床目标应该是临床上重要的，并与FDA审查。每个产品的质量、安全和效率的核心标准保持不变，从EMA和FDA的法规中可以明显看出，获得市场授权的过程将是案例by案例的。在目前可用的法规不涉及新药开发所采取的立场的情况下，建议与监管机构进行讨论，积极寻求对一个解释清楚的理由和预定的临床设计计划的同意，这是许多治疗性癌症疫苗以及每个预防性癌症疫苗所预期的。目前没有针对用作预防措施的癌症疫苗的监管建议。 由于这些试验的参与者将是健康个体，而不是接受治疗性癌症疫苗的患者，因此必须以不同的方式来考虑这种预防性疫苗接种。因此，与给予晚期癌症患者的治疗性疫苗相比，患者的健康在这里将是一个更大的问题。 另一个需要考虑的因素是，基因治疗药物将比肽疫苗有更大的安全不确定性。药品制造商应该将预防性癌症疫苗缺乏监管指南视为一种阻碍，而更多地视为影响监管意见的潜力。监管机构欣赏这种早期沟通，这些讨论可能采取与EMA创新工作组（ITF）会议的形式。 尽管监管授权是必需的，但这并不能确保长期来看在患者可及性和支付方面的效果。早期商业化的考虑至关重要。为了确保监管机构指定的终点对卫生技术评估（HTA）机构和支付方是可接受的，也建议与HTA机构进行沟通。来自全球众多研讨会的总体信息，虽然不是针对特定指标的，但非常明显：无论什么项目，最好尽早获得监管和HTA/支付方的反馈。这种方法预计将降低在授权后的报销阶段失败的可能性。英国提供与NICE和MHRA同时进行的技术建议会议，以及在国家层面上的类似联合咨询协议。 CDSCO有第5模块，即临床研究报告。它包括有关第1、2和3阶段试验的详细数据。第3阶段研究还包括桥接研究。然后它包括疫苗所需的任何特殊考虑的细节，以及佐剂的细节。如果准备好了，也可以提交第4阶段研究或药物警戒计划。对于混合疫苗或已获批准但由新制造商生产的疫苗，也需要进行非劣效性研究。最后，还需要展示与其他疫苗共同给药是否造成任何重大变化。 同样，加拿大卫生部也有第5模块作为临床研究报告。人体临床试验通常分为三个不同的阶段：第I阶段、第II阶段和第III阶段。在某些国家，开始这些研究之前需要正式的监管许可。根据国家的不同，这种许可可能采取多种形式，如美国的调查新药申请（IND）或英国的临床试验证书。此外，所有国家的所有临床研究还必须获得伦理批准。 所有涉及人类的研究都必须根据赫尔辛基宣言进行彻底的伦理评估。在加拿大进行的研究需要临床试验申请（CTA）。在提交CTA之前，主办方被邀请在产品开发的适当阶段，通过安排CTA前会议，向加拿大卫生部咨询有关技术、临床、质量和相关监管障碍的问题。第I阶段调查的主要重点是安全性。 第I阶段临床调查首次在小团体（例如，20名健康个体）中测试疫苗，以确定其安全性、耐受性，以及如果需要的话，临床测试和免疫学特征。第II阶段研究包含更多的参与者，旨在收集有关疫苗的一般安全性以及其在选定人群中产生预期影响（通常是特定的免疫反应）的能力的初步数据。全面的第III阶段调查是必要的，以便完全评估疫苗的保护效果和毒理学。第III阶段临床研究是决定是否授予许可的关键研究，将需要收集足够的信息以证明新药既安全又有效，适用于预期用途。理想情况下，疫苗在第III阶段开发开始之前应已完全表征，整个制造技术、要求和批量放行测试协议应已建立。 为了支持第III阶段调查后的质量变更，可能需要更多的数据。根据第III阶段研究的结果，可以向NRA提交许可申请，如果被接受，疫苗随后将在该国上市。在设计临床开发计划的框架时，必须考虑疫苗的类型和抗原物质。例如，仅包含新抗原的疫苗的临床评估自然会与包含一个或多个已经过临床测试的抗原的疫苗大不相同。这些变量也影响临床保护研究的必要性、可行性，以及是否合理仅基于免疫原性证据批准。在这种情况下，申请人有责任为临床开发计划的结构和内容辩护。与监管机构的预提交咨询可能有助于确保结果数据包的内容可能被接受。 提交格式将是CTD格式。需要在第5模块下提交各种报告，例如，通常不为疫苗进行的生物制药研究，但如果提交了免疫原性研究报告，则需要进行生物分析测定。然后是生物利用度研究、生物等效性和生物利用度比较、体外体内相关性研究报告需要提交。不为疫苗进行人体药代动力学研究，需要提交人体药效学研究报告。疫苗的免疫原性研究通常进行以验证剂量、剂量计划和成品的组成。然后还需要提交有关安全性和有效性的报告。必须提供所有由赞助商（或以其他方式可用）进行的临床测试的文件，以评估疫苗的有效性和安全性，以及所有涉及疫苗的成品和所有正在进行的试验，包括计划和非计划的适应症。 这需要结合已完成的免疫原性测试结果，以支持成品的剂量选择、时机和组成。接收者或接触者在接种减毒活疫苗（细菌或病毒，特别是疫苗载体）后，有可能患上临床重症疾病。建议提交临床研究结果，详细说明脱落、逆转特征和向个体的传播情况。 除了普通疫苗，个性化疫苗的趋势也在增加。图1.3展示了如何开发个性化疫苗的详细路径，以及它的未来前景。在欧洲，EMA为疫苗的临床评估提供了单独的指南。它详细描述了免疫原性、效力、安全性、有效性和特殊人群试验。美国FDA有自己的临床研究设计考虑指南。它包含两个子部分：早期阶段和晚期临床试验。以下是适用于初始和后期临床研究的一些临床因素：患者群体、免疫反应监测、作为效力证据的生物标志物、激活免疫系统的佐剂、多抗原疫苗、癌症疫苗初次剂量后立即或不久的疾病进展或复发、后续和同时进行的治疗。化疗药物的临床测试标准方法包括在进展期转移性疾病和各种肿瘤类型的参与者中进行初步试验，以确定最大耐受剂量（MTD）和理想时间表，并通过肿瘤缩小（客观肿瘤反应）评估临床活性。因此，在常规细胞毒性治疗的临床研究中，可以在短暂的监测期内使用最初8周内可见的肿瘤缩小来评估MTD和临床效力。然后在大型、通常是随机的、受控的环境中，对单一肿瘤类型的转移情况进行药物的效率和安全性测试。在确立了转移性疾病的效力和安全性之后，同一药物也可能在疾病负担低或无残留疾病迹象的个体中进行开发和评估。相比之下，抗肿瘤免疫反应通常需要2-3个月才能出现，这对于癌症疫苗的有效或成功至关重要。在第1阶段临床研究中，细胞毒性药物通常在不同临床阶段的多种肿瘤类型的人群中进行测试。 图12.3 个性化癌症疫苗疗法的开发路径 这些第1阶段试验的主要目标通常是确定MTD和测试药物的低毒性；因此，在这些试验中了解到每种特定药物可能对不同类型的肿瘤有不同的影响。如果确定具有可接受的毒性水平，药物将在第2阶段临床研究中在较为同质的患者群体和特定肿瘤类型中进行测试。在设计测定或多种不同方法以量化特定患者肿瘤细胞中目标抗原表达，并在建议的作用机制包括特定抗原或多种不同的治疗目标时，将这些数据用于有目的的抽样或反应监测，也是值得考虑的。设备和放射卫生中心通常监管这些测定的法规（CDRH）。因此，考虑在癌症疫苗标签中使用测定或资助这些测定并打算与特定癌症疫苗一起使用的癌症疫苗赞助商，可以请求与相关产品审查办公室（CBER）和相关设备审查部门（CDRH）进行讨论。当使用测试对于药物物质的安全有效使用至关重要时（这被称为伴随诊断），这一点尤其重要。 为了识别和量化免疫反应的成分，可能需要许多监测测定，因为治疗有效的抗肿瘤反应包括多组分机制。至关重要的是创建测定，以衡量被认为是抗肿瘤反应最重要和最相关的免疫反应元素。为了追踪假设的免疫介导的抗肿瘤反应，必须使用至少两种免疫测定。测定标准化过程中应包括特定因素，以考虑区域免疫反应的变异性。在启动临床试验之前，临床方案应包括测定参数的详细说明，包括测定情况、测定的反应性和选择性、涉及的任何体外加速步骤、阴性和阳性限制、从患者样本中识别阴性和阳性实验室测试的截止值，以及用于测试结果的数值定量方法。 FDA促进探索性生物标志物的创建，以提供概念证据并推进我们对某些药物工作原理的了解。然而，将生物标志物作为效力替代品的创建，不属于本建议的范围。在癌症疫苗制剂中，可以与疫苗抗原一起使用佐剂，以增强或集中对抗原的特定免疫反应。在临床注射疫苗-佐剂混合物之前，应根据需要在临床前研究中评估佐剂的潜在危险以及实验性临床疫苗-佐剂混合物的危险。 这些临床前研究的设计应尽可能接近预期的临床疫苗接种时间表和给药方法。根据21 CFR 610.15，添加此类佐剂到已获得许可的生物制品的一般条件已概述。根据21 CFR 610.15(a)，这些要求之一是提交证据，证明将推荐的佐剂施用于药物不会损害其效力或安全性。为了刺激特定于肿瘤的多种免疫反应，并可能阻止任何肿瘤逃逸途径，癌症疫苗制剂中可能存在许多肿瘤相关抗原。在逐个案例中，可能并不总是需要独立评估多抗原疫苗的每个组成部分的安全性和效力。表1.1、1.2和1.3为我们提供了FDA批准的癌症疫苗的详细信息，以及仍在进行中的癌症疫苗。 4.案例研究 癌症治疗有些棘手，无论是疫苗还是药片或任何其他剂量形式。本章节的这一部分解释了一些在临床试验的第二阶段和第三阶段结果中出现差异的案例。并且由于这些在癌症疫苗开发中的挑战，使得开发一种疫苗并申请同样的上市许可申请变得困难。 4.1.BRIVANIB 目标：治疗肝细胞癌。赞助商：百时美施贵宝公司。在第三阶段临床研究时揭示的困难：缺乏疗效。第三阶段试验中不同的终点：尽管在第二阶段试验中显示出有希望的抗肿瘤效果，但在第三阶段试验中Brivanib显示出了意外的毒性，尽管如此，它未能相对于批准的治疗增加患者的累积寿命。大多数原发性肝癌，或肝细胞癌（HCC），影响每五个肝脏恶性肿瘤中的四个。根据肝硬化的阶段和程度，肝癌的治疗选择包括手术切除肿瘤、消融切断肿瘤的血液供应、放疗和移植。索拉非尼是唯一被FDA批准的药物；它通过阻断参与细胞发展或功能的特定信号来减缓肿瘤发展并增加生存率。不适合局部定制治疗的个体通常被给予索拉非尼。Brivanib被创造出来治疗那些对索拉非尼没有反应或从药物中经历严重副作用的个体。除了索拉非尼针对的生长因子外，Brivanib还阻断了一个新的生长因子。 在第二阶段研究中，Brivanib每天给予55名严重HCC参与者在第一线情景下。根据报告的数据，一名接受Brivanib的患者经历了完全反应，三名经历了部分反应，24名通过使用计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）测量肿瘤体积检查疾病无变化。在索拉非尼治疗失败或因不可接受的副作用而停止索拉非尼后，随后一组46名患者被给予Brivanib。根据研究报告，19名患者在治疗后疾病无变化，两名参与者使用相同的CT/MRI肿瘤测量参数有中等反应。总的来说，这些研究表明了Brivanib的抗癌效果，超过一半的个体在治疗后被归类为病情稳定。研究还发现，晚期HCC患者有一个可控的安全概况。 为了关注Brivanib的效果而进行的许多第三阶段随机对照试验（RCTs）证明了统计上显著的抗癌活性，然而它们没有发现药物使用增加HCC患者生存率的任何证据。在一项比较Brivanib和索拉非尼的第三阶段研究中，近1100名未接受过药物治疗的严重HCC参与者被随机分配接受索拉非尼或Brivanib。研究的主要目标——即非劣效性的维持——没有实现，因为Brivanib组的总生存中位数是9.5个月，而索拉非尼组是9.9个月。由于使用Brivanib的患者比服用索拉非尼的患者经历了明显更多的食欲减退、疲劳、高血压、呕吐和低血清钠水平，作者得出结论，Brivanib相对于索拉非尼“相对耐受性较差”。根据作者的说法，接受Brivanib治疗的个体在功能能力和社交功能的恶化更为明显。 在另一项第三阶段研究中，395名曾接受过索拉非尼治疗的严重HCC患者被随机分配接受Brivanib或安慰剂。在这项试验中，接受Brivanib治疗的参与者和接受安慰剂的参与者在总生存方面没有统计学上的显著差异。在另一项单独的第三阶段试验中，亚洲参与者严重HCC未能通过索拉非尼治疗，被检查Brivanib是否可能相对于安慰剂延长生存。然而，这项研究被其赞助商停止了，因此没有发表任何发现。 在第四项第三阶段研究中，接受Brivanib加化疗栓塞治疗的HCC患者与仅接受化疗栓塞治疗的患者进行了对比。上述描述的其他第三阶段试验没有显示出改善HCC患者的整体寿命，因此这项实验提前停止了。这项研究的结论揭示了Brivanib没有增加总生存率（26.4对26.1个月）。 4.2.FIGITUMUMAB 目标：晚期非小细胞肺癌辅助治疗（NSCLC）。赞助商：辉瑞公司。在第三阶段临床研究时揭示的困难：缺乏疗效，缺乏安全性。第三阶段试验中不同的终点：尽管这种靶向药物在第二阶段显示出有希望的临床结果，但在已建立的化疗计划中引入Figitumumab并没有延长生存期，并且当与一种方案结合时，增加了重大不良事件和死亡率。肺癌通常有两种类型：小细胞和NSCLC。目前使用放射疗法、化疗和腹腔镜切除肿瘤来治疗NSCLC，尽管长期生存机会仍然很低。一个特定的生长因子（IGF-1R）被怀疑在NSCLC以及其他恶性肿瘤的启动和发展中发挥作用，这是药物Figitumumab开发的重点。在第一阶段试验中，Figitumumab似乎阻断了目标途径，并显示出对包括NSCLC在内的多种恶性肿瘤的抗癌效果。它还在动物研究中改善了传统化疗的抗肿瘤作用。 在一项关于NSCLC患者的第二阶段研究中，Figitumumab与常规化疗方案卡铂和紫杉醇联合使用似乎比单独使用卡铂和紫杉醇有更好的反应率。 基于这些发现，两项第三阶段研究在1264名NSCLC患者中进行，比较了Figitumumab与各种标准治疗与单独标准治疗的效果。由于Figitumumab没有增加总生存率，这两项研究都提前停止了。当Figitumumab被添加到这些标准化疗方案之一时，与治疗相关的死亡和严重不良事件（SAEs）的发生率增加了，有21%接受Figitumumab治疗的个体经历了SAEs，而单独接受传统化疗方案的患者只有12%。在接受Figitumumab治疗的患者中，与治疗相关的死亡率为5%，而接受常规方案的患者为1%。由于无效性和安全问题，辉瑞公司撤回了详细说明第二阶段发现的出版物，当第三阶段研究因无效性而提前停止时。企业了解到，与辉瑞的通常运营实践相反，并非所有反应病例都经过了肿瘤缩小的验证。更正后的数据揭示了反应率的下降。 4.3.MAGE-A3疫苗 目标：手术后非小细胞肺癌（NSCLC）患者的护理。赞助商：葛兰素史克公司。在第三阶段临床研究时揭示的困难：缺乏疗效。第三阶段试验中不同的终点：在第三阶段研究中，与安慰剂相比，MAGE-A3疫苗没有提供任何临床优势，尽管这是针对这种特定免疫治疗的概念验证试验。肺癌通常有两种类型：小细胞和NSCLC。目前使用放射疗法、化疗和腹腔镜切除肿瘤来治疗NSCLC，尽管长期生存机会仍然很低。癌症研究的最新发展表明，使用身体的免疫力来治疗NSCLC是可能的。治疗性癌症疫苗可以针对一些肿瘤细胞（抗原）表面的化学物质，可能保护健康细胞。MAGE-A3是一种在特定肿瘤细胞外发现的肿瘤特异性蛋白，是多种细胞表面抗原的一个例子。MAGE-A3不在健康肺细胞中表达，大约33%的NSCLC表达MAGE-A3，使其成为NSCLC治疗的可行靶点。 在第二阶段研究中，MAGE-A3疫苗作为MAGE-A3阳性NSCLC患者的潜在治疗方法进行了检查。182名参与者在手术后27个月内随机分配接受MAGE-A3疫苗或安慰剂，共13次，以消除尽可能多的肿瘤。结果显示，接受这种癌症疫苗的个体的疾病和总生存率有所改善，但统计上并不显著。只有足够多的人参与了研究，使其成为概念验证。由于赞助商认为结果足够令人鼓舞，疫苗进入了迄今为止进行的最大规模的NSCLC治疗第三阶段研究。遵循与第二阶段研究相同的方案，研究人员随机分配了2272名完全切除MAGEA3阳性NSCLC的患者接受13次肌肉注射，无论是安慰剂还是疫苗。然而，研究未能显示MAGE-A3癌症疫苗的施用改善了患者无病生存（60.5个月对57.9个月，数据在统计上没有显著差异）。研究结果使研究人员得出结论，这种癌症疫苗对NSCLC患者没有任何临床益处。 4.4.INIPARIB 目标：“三阴性”乳腺癌的额外治疗方法。赞助商：赛诺菲公司。在第三阶段临床研究时揭示的困难：缺乏疗效。第三阶段试验中不同的终点：尽管第二阶段肿瘤反应和生存结果令人鼓舞，但在第三阶段研究中，将Iniparib引入现有的化疗治疗并没有增加生存率。女性中最常见的恶性肿瘤是乳腺癌。一种积极且难以治疗的乳腺癌形式是三阴性乳腺癌。由于癌细胞组织不过度表达三种不同的受体，因此被称为三阴性；如果它这样做了，癌症可能通过化疗和/或针对受体的药物进行治疗。在临床前试验中，Iniparib显示出显著的活性，增强了对三阴性恶性乳腺癌细胞的传统化疗效果。在第二阶段试验中，123名恶性三阴性乳腺癌患者被随机分配接受单独的传统化疗或标准化疗加Iniparib。在不增加毒性的情况下，将Iniparib引入常规化疗疗程极大地提高了患者的生存率和肿瘤治疗效果。尽管第二阶段结果令人印象深刻，Iniparib在第三阶段试验中未能证明其疗效。519名晚期三阴性乳腺癌患者被随机分配接受常规化疗方案或常规化疗方案加Iniparib。然而，将Iniparib纳入常规方案并未显示出在最终或进展生存方面的任何益处。第三阶段研究没有发现任何重大的安全问题。接受常规治疗的个体平均生存期为11.1个月，而同时接受Iniparib治疗的患者为11.8个月。 5.结论 由于在癌症疫苗的创造中采用了广泛的科学方法，因此需要赞助商和监管机构具有灵活性。目前，某些指南出版物偶尔包含对个别疫苗种类的详细建议。这种适应性监管结构使得能够建立一个非临床研究计划，该计划需要对每个实验和参数进行事实理由的论证，而不是仅仅依赖于当局的建议。因此，程序设计需要来自多个领域的知识，包括监管事务、生物技术、毒性以及基础和应用免疫学。在疫苗首次进行人体测试之前，每个程序还需要进行全面的风险-效益分析，考虑到（a）癌症证据和疾病阶段，（b）计划的患者百分比，（c）替代疗法，以及（d）预防性与治疗性实施；最后，（e）一个针对一种癌症疫苗的创新药物概念（可能特定于某种癌症疫苗）并不完全依赖于其他癌症疫苗的风险评估。迄今为止的经验表明，与小分子药物或传统疫苗相比，癌症疫苗的非临床开发需要一个更小、更专业、通常更复杂的程序，这是由于不同的科学方法以及所讨论疾病的危及生命的特性。由于疫苗领域的巨大变化，赞助商应不时与监管机构接触，讨论临床前和临床阶段的进展，然后再提交他们的结果。此外，他们还应在与他们的产品相关的指南草案制定时提供意见。欧洲药品管理局为与创新工作组进行非正式会议提供了选择，可以就开发者面临的特定类型或类别疫苗的监管挑战进行公开讨论。这些互动将被证明是宝贵的、富有成效的，并将有助于使科学进步和监管要求保持一致，以实现疫苗的顺利处理。此外，疫苗开发指南应该协调一致，以便在提交过程中不会出现各种国家的问题，但也应该有一个根据疫苗类别进行一些变更的范围，同时考虑到所开发产品的质量、安全性和有效性。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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Viking股价走势图。（图片来源：Factset）Viking 股价在通报中期研究结果之后暴涨 121%（图1）。与此同时，礼来的股价下跌 0.9%，Novo 的美国存托凭证下跌 1.2%。Viking Therapeutics 宣布考虑公开发行3.5亿美元的普通股，用以加速其减肥药和其它管线资产的开发。2II期成功了就通关前景一片光明吗？虽然已经有人将best-in-class的头衔戴在了VK2735的头顶，但仍然有很多的人选择理性对待。II期研究的结果究竟能对监管审批起到多大的前瞻性预测，这还需要具体分析。就目前的情况来看，VK2735的中期研究仍在进行之中，其数据没有完全公布。据报道，Viking 计划在医学会议上公布第二阶段试验的完整数据，但目前还不清楚具体时间。需要注意的是，VK2735的II期研究只招募了176人（其中23人停药退出），因此从目前的数据尚不足以判断其III期研究是否能够成功。总的来说，II期成功但III期未能通过的情况在制药行业已经屡见不鲜。这和每个阶段研究的侧重点和方法不同相关。●  临床I期：在临床I期，研究人员首次在人体中测试药物候选物，以确定产品的基本特征，例如人体如何代谢药物以及药物在体内停留多长时间，并提供证据证明该产品的毒性可以接受。临床I期的研究规模通常较小（通常为 20-80 名健康志愿者），但研究人员可以开始评估治疗的安全性、调整剂量方案并开始识别副作用。这些信息将指导临床II期研究的设计。●  临床II期：临床II期的研究，在于探索候选药物在一定剂量范围内针对特定适应症的有效性，并评估短期副作用。这些研究通常涉及数百名患有目标适应症的患者，而且排除那些同时患有可能掩盖药物效果的其他疾病患者。II期试验可能是随机或对照的，但通常测量实验室数值或其他生物标志物，而不是临床结果（即对患者感觉、功能或生存的影响）。如果II期研究的确评估临床结果的话，通常会持续相对较短的时间并在相对较少的人群中进行。申办者评估II期结果，确定是否足以证明可以进入III期研究。●  临床III期：与II期试验相比，III期试验的目标是在更大的人群（通常为 300 - 3000 人）中测试候选药物，测试的人群与产品上市后可能使用的人群更相似，并且测试时间更长的时间。III期研究通常评估临床结果，确定产品已证明的益处是否超过其风险。通常来说，临床II期成功但III期失败的原因可以表现在以下几个方面：●  样本量不足或选择偏差：在II期 试验中，可能由于样本量不足或者选取的患者群体不够代表性，导致结果出现偏差。观察到的效应可能是由于偶然性或者局部的效应，而不是真正的药物疗效。这可能会掩盖药物的真实效果，使得在更大规模的 III期试验中无法复现 II期 的结果。在III期试验中，由于涉及更多的患者和更广泛的人群，这种偶然性或局部效应可能会被更全面地检测到，导致结果不符合预期。●  安全性问题：在II 期试验中，由于样本量相对较小，某些不太常见的副作用或安全问题可能未被发现。在III 期试验中，由于样本量更大，这些安全问题可能会显现出来，导致试验失败。●  研究设计问题：II 期试验可能使用了不够严谨或不合适的研究设计，导致结果的不准确性。例如，控制组和实验组的选择可能不合适，或者研究的随机化过程可能存在问题。●  剂量选择错误：II 期试验中使用的剂量可能不是最佳的，因此在III期试验中可能无法证明药物的有效性或安全性。●  临床终点不一致：II 期和III期试验可能使用了不同的临床终点。如果这些终点不一致，可能导致阶段 II 中观察到的效果无法在III 期中得到确认。●  疾病的自然变化：疾病的自然进展可能会影响试验结果。II期试验可能在疾病的特定阶段取得了成功，但是随着疾病进展或病人群体的不同，III期试验的结果可能会有所不同。●  随机误差：即使在严格控制条件下，随机误差也可能会对试验结果产生影响。在II期成功的情况下，III期试验可能受到更大的随机误差影响，从而导致失败。●  干预效果的衰减：在II期试验中观察到的效果可能在III期 试验中减弱或消失，这可能是由于患者对干预措施的不同反应或疗效的衰减所致。甚至安慰剂反应也被认为是临床试验失败的一个原因，尤其是在第三阶段。总的来说，阶段 II 成功但阶段 III 失败的情况是复杂多变的，往往涉及到多个因素的相互作用。因此，临床试验的设计和执行需要极高的谨慎性和严谨性，以尽量减少这种情况发生的可能性。3II期成功III期失败的案例分析小时了了，大未必佳。历史上并不缺乏II期数据优秀但III期失败的案例。一项针对2000至2015年的21000种化合物的研究表明，3期资产最终获批的比例为59.0%。也就是是说，每10款成功从II期进阶到III期的药物候选物，就有超过4款在III 期遭遇失败。这个数据在肿瘤学资产中表现得更为突出，其总体成功概率（从I期到获批）仅为3.4%，远远低于疫苗得33.4%和整体药物的13.8%。01III期临床证明疗法缺乏有效性：Bitopertin药物名称：Bitopertin开发商：罗氏目标适应症：精神分裂症的附加治疗FDA监管审批时是否已有其它适应症获批：没有III期失败原因：缺乏有效性II/III期结果对比：尽管在II期试验中，Bitopertin 在减轻精神分裂症症状方面取得了统计学上具有显著性的结果，但在III期临床试验中，Bitopertin 未能改善精神分裂症的阴性症状。Bitopertin 的作用机制是增加突触（神经细胞之间的连接）中的甘氨酸。II期临床（安慰剂对照、双盲、八周、66个地点、320名患者、随即分组）发现，与接受安慰剂的患者相比，接受bitopertin的患者的阴性症状在统计学上显著降低了 25%。随后的三项双盲、安慰剂对照III期研究，评估了将Bitopertin添加到常规药物中对精神分裂症阴性症状患者的疗效和安全性。这些研究对 1800 多名患者进行了一年以上的跟踪，并测量了患者的阴性症状与治疗开始前的症状相比的改善情况。其中两项 3 期研究的结果发现，没有证据表明接受Bitopertin附加治疗的患者与接受安慰剂的患者相比，阴性症状较基线有统计学上的显著改善。罗氏于2014年4月宣布终止Bitopertin开发。类似于Bitopertin的III期研究，包括Brivanib，Capsaicin Topical Patch (Qutenza)，Darapladib，Dexmecamylamine，Exhale Drug-Eluting Stent，Experimental HSV-2 Vaccine，Glutamic Acid Decarboxylase Vaccine，Imiquimod (Aldara 5% Cream)，Iniparib，MAGE-A3 vaccine，NicVAX Vaccine等众多候选药物都是因为III期研究显示缺乏疗效而功亏一篑的。02III期临床显示安全性问题：Olanzapine Pamoate (Zyprexa Relprevv)药物名称：Olanzapine Pamoate (Zyprexa Relprevv)开发商：礼来目标适应症：长效注射治疗精神分裂症FDA监管审批时是否已有其它适应症获批：有，用于治疗精神分裂症的口服短效制剂III期失败原因：安全性问题II/III期结果对比：尽管该药物的不同剂型已经获得批准，但第三阶段研究发现长效剂型存在严重的安全风险，需要进行安全监测。精神分裂症是一种慢性脑部疾病，症状可能包括幻觉、妄想以及思维和行为紊乱。精神分裂症的药物依从性是一个挑战，因为大约一半的患者难以坚持治疗。缓解这个问题的选择之一是给患者注射所需药物的长效制剂，以确保持续治疗，而不需要每日口服剂量或每日注射。因此，礼来公司开发了一种非典型抗精神病药物奥氮平（Olanzapine）的长效注射制剂，用于治疗精神分裂症患者。早期研究表明证据不劣于口服奥氮平，并且没有发现新的安全问题。随后的一项III期试验评估了长效奥氮平注射剂与安慰剂相比的疗效，另一项 III期试验则比较了其与口服奥氮平的疗效。两项研究均证实，新的长效制剂可有效降低精神分裂症症状的严重程度和频率。然而在这些试验的过程发现，有些患者在注射后的第一个小时内发生了两次深度镇静（一种非常深的镇静状态，通常在需要进行手术或者其他医疗程序时使用。这种状态下，患者处于严重的意识抑制状态，甚至可能需要辅助呼吸）。 这些事件引发了对注射制剂试验中报告的所有不良事件的审查以及持续的监测。深究发现，有些患者在注射后立即出现镇静、头晕、意识模糊或意识丧失的其他事件，有些则发生在注射后三小时内。这种现象被称为注射后谵妄镇静综合征（PDSS，Postoperative Delirium and Sedation Syndrome）。PDSS通常是一种在手术后出现的并发症，往往涉及到镇静药物的使用，尤其是麻醉剂。它通常表现为患者在手术后出现意识状态的混乱和混淆，包括认知功能受损、注意力不集中、短期记忆受损、思维混乱等症状。这种综合征可能会导致患者行为异常，情绪不稳定，以及对周围环境的错觉或幻觉。2008 年，FDA 咨询委员会审查了汇总的证据，这些证据显示出明显的疗效，但在 0.07% 的注射和约 1.2% 的患者中有时会产生严重的 PDSS。咨询委员会认为，值得尝试管理注射制剂的风险，建议批准，但强制注射后观察期。尽管FDA 随后批准了这种长效药物，但同时制定了风险评估和缓解策略，要求所有患者在注射后由医疗保健专业人员观察三个小时。虽然Olanzapine Pamoate并不属于II期成功III期失败的案例，但它也提醒人们，III期实验中有可能出现之前未被发现的安全性问题。03III期研究同时显示安全性和有效性问题：Semagacestat在III期研究失败的历史教材中，也不乏安全性和有效性同时出现问题的案例。药物名称：Semagacestat开发商：礼来目标适应症：改善阿尔茨海默病患者的认知和功能状态FDA监管审批时是否已有其它适应症获批：无III期失败原因：安全性、有效性问题II/III期结果对比：尽管II期临床通过生物标志物结果表现出很大希望，但III期临床试验提前终止，因为与接受安慰剂的患者相比，接受semagacestat的患者认知和功能状态恶化，并且患皮肤癌的风险增加。阿尔茨海默病的临床设计相对复杂，在我们已知的曾经引发轩然大波的Aduhelm案例中，就是因为β淀粉样蛋白作为生物标志物引发了争议。尽管Aduhelm顶着争议获批上市，但最终于今年宣布撤市。尽管其开发商渤健并不将其归咎于安全性或者有效性问题，但这个案例也可以算得上是一起II期成功，但最终失败的情况。在Aduhulem问世之前，礼来开发了一款小分子阿尔茨海默病候选药semagacestat ，它可阻断γ-分泌酶（一种参与β-淀粉样蛋白生成的酶），从而进一步防止β-淀粉样蛋白在大脑中积聚（Aduhelm的机理是清除β-淀粉样蛋白）。Semagacestat 的II期临床结果的确显示，连续 14 周每天接受该药物的患者血液中β-淀粉样蛋白浓度有所降低。研究人员希望，semagacestat 对血液中生物标志物的影响能够转化为具有临床意义的改善。Semacestat的III期试验随机分配了 1500 多名患者接受安慰剂或 semacestat，为期 18 个月。主要重点是 ADAS-cog 和 ADCS-ADL 中认知从基线到第 18 个月的变化，这两项指标分别是对认知和功能的测量。这个试验最终没有完成，因为与服用安慰剂的患者相比，服用 semagacestat 的患者在试验过程中的认知和整体功能较差。与安慰剂相比，semagacestat 治疗的确降低了患者血液中β-淀粉样蛋白浓度，但受试者的主要临床重点（包括日常生活活动、整体功能、认知功能和生活质量）出现了统计学上显著性的下降（剂量相关） 。而且与安慰剂相比，服用 semagacestat 的患者出现更多不良事件，包括感染、皮肤癌和其它癌症。与接受安慰剂的患者相比，接受 semagacestat 的患者患皮肤癌的风险至少增加了一倍。属于III期临床证实安全性和有效性同时出现问题的案例还包括辉瑞的心血管疾病候选药Torcetrapib，以及默沙东/ Intercell的金黄色葡萄球菌疫苗V710 vaccine。4伤仲永启示录通过以上案例分析，我们可以发现，大型随机对照试验可以在很多类型的产品、患者和病症中产生意想不到的结果。即使当 2 期研究规模相对较大时（例如重组因子VIIa），甚至当产品已被批准用于另一种病症（例如aliskiren）时，安全性和有效性失败也可能会发生。在某些情况下，III期结果显示，II期研究中发现的短期结果与长期益处无关（例如bitopertin），或者发生在I/II期研究中未出现或未被识别的的毒性（例如semagacestat）。II期成功III期失败的案例，涉及急性（例如V710疫苗）和慢性（例如Qutenza）疾病；常见（例如CoStar药物洗脱支架）或罕见疾病（例如锂）；预防性疫苗（例如HSV-2疫苗）或治疗性 药物（例如dexmecamylamine）。需要指出的是，即便II期研究的主要终点已经是临床结果（例如iniparib），其积极数据仍然有可能无法背书III期研究的成功。在一些极端情况下，II期研究的数据甚至在III期研究中被彻底推翻。例如，torcetrapib的生物学功效是通过增加“好”胆固醇（HDL）和降低“坏”胆固醇 （LDL） 来减少心脏病发作，在2期试验中表明，该药物确实增加了HDL并降低了 LDL。然而，III期试验（检验该药物是否确实减少心脏病发作）却表明，服用该药物的患者实际上比对照组患者患重大心脏事件的可能性高出了25%。II期成功III期失败的这些案例说明，即使了解了药物候选物的作用机制，也未必就能成为临床试验“逢考必过”的护法。了解药物的作用机制并不等于能够实现临床益处。例如下调与糖尿病相关的免疫功能并不能一定延缓疾病的进展（GAD疫苗）。针对某些肿瘤细胞上存在但正常肺细胞上不存在的蛋白质的疫苗可能会对肺癌无效（MAGE-A3疫苗）。这些案例还表明，2期数据不一定能预测产品的安全性和有效性，即便该产品已经被批准用于相关病症，并且2期数据似乎对第二种适应症很有希望，同样存在III期失败的可能性。许多疾病情况都很复杂，只针对病症的一部分作用有可能会无法产生期待的影响。最后一点启发在于生物标志物在临床试验中的双刃剑作用。尽管生物标志物在某些特定的情况下能够产生积极作用，但它不能与临床效果等同起来。很多依靠生物标志物获得成功的II期临床研究，就是栽在了这个道理上。5VK2735前景预测最后回到VK2735上。尽管其II期临床数据没有完全公布，但根据其试验本质来看，它针对的是肥胖症，主要临床终点之一就是减重率，并不涉及生物标志物，而且GLP-1/GIP受体激动剂的作用机制已经有之前的tirzepatide保驾护航。从目前的情况来看，VK2735的药物耐受性不错，主要不良反应还是semaglutide和tirzepatide等已经表现出的胃肠道问题。所以无论从有效性还是安全性的角度来看，它进入III期并最终取得成功的希望是很大的。从其13周减重数据与tirzepatide和semaglutide的对比来看，以及它尚未进入减重平台的表现，VK2735也有可能成为best-in-class药物。这也需要等待retatrutide的III期数据出炉，但后者是GLP-1/GIP/Glucagon三重受体共激动剂。所以从自身表现和历史经验来看，VK2735应该不会为“II期成功III期失败”提供新的案例。参考文献：Nathan-Kazis, J. et al. Watch Out, Eli Lilly. Viking Therapeutics Has a Serious Weight-Loss Contender. Barron’s. 27. 02. 2024.Sunny, M. E. et al. Viking Therapeutics notches success with weight-loss drug trial, shares double. Reuters. 27. 02. 2024.Viking Therapeutics Announces Proposed Public Offering of Common Stock. Yahoo Finance. 27. 02. 2024.Deswal, P. Viking triumphs with positive Phase II results for weight loss drug. Clinical Trials Arena. 28. 02. 2024.Why Do Clinical Trials Fail? Allucent. Retrieved on 29. 02. 2024.更多优质内容，欢迎关注↓↓↓