Brivanib Alaninate

一、概括性总结 多纳非尼（Donafenib，商品名：泽普生®/ZEPSUN）是全球首个获批上市的氘代（Deuterated）小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由苏州泽璟制药自主研发，于2021年6月获NMPA批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌（uHCC）的一线治疗，2022年8月新增放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）适应症。其核心创新在于通过氘代化学修饰对索拉非尼（Sorafenib）分子骨架进行精准改造——将吡啶环上N-甲基的三个氢原子（¹H）替换为氘原子（²H/D），利用C-D键较C-H键更高的键能稳定性，显著降低CYP450酶介导的氧化代谢速率，从而在减半剂量（0.2 g bid vs 0.4 g bid）的条件下实现更高的血浆暴露浓度、更优的疗效和更低的不良反应发生率。ZGDH3 III期临床试验以头对头设计证实：多纳非尼组mOS达12.1个月，显著优于索拉非尼组的10.3个月（HR=0.831, p=0.0245），同时≥3级药物相关不良事件发生率从50%降至38%（p=0.0018）。这是近14年来在晚期肝癌一线单药治疗中，首个且唯一在总生存期上优效于索拉非尼的药物，也是氘代药物从概念验证到临床突破的里程碑式案例。 二、目录 1. 三、药物概览（药物档案） 2. 四、药理作用机制 - 4.1 分子机制：多靶点激酶抑制与氘代动力学 - 4.2 受体靶点谱与选择性 - 4.3 对各器官系统的药理作用 3. 五、临床适应症 4. 六、临床应用Tips 5. 七、不良反应与禁忌症 6. 八、剂量与用法速查表 7. 九、药学考点速记 8. 十、参考文献 三、药物概览（药物档案） 药物档案表 项目 内容通用名（中文） 多纳非尼通用名（英文） Donafenib商品名 泽普生® / ZEPSUN化学名 4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N-(甲基-d₃)吡啶-2-甲酰胺盐型 甲苯磺酸盐（Donafenib Tosilate）化学结构类型 二芳基脲类（Diarylurea）多激酶抑制剂氘代修饰 N-甲基三氘代（-NCD₃），索拉非尼的氘代衍生物分子式 游离碱 C₂₁H₁₃D₃ClF₃N₄O₃；甲苯磺酸盐 C₂₁H₁₃D₃ClF₃N₄O₃·C₇H₈O₃S分子量 游离碱 467.84；甲苯磺酸盐 640.05CAS号 游离碱 1130115-44-4；甲苯磺酸盐 1333386-17-6药物分类 抗肿瘤药；蛋白激酶抑制剂（多靶点TKI）ATC编码 L01EX（其他蛋白激酶抑制剂）药理分类 多靶点酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR/PDGFR/Raf激酶抑制剂）来源/原研企业 合成来源（氘代修饰）；苏州泽璟生物制药股份有限公司（Zelgen）剂型规格 片剂，0.1 g/片（以游离碱C₂₁H₁₃D₃ClF₃N₄O₃计），40片/盒给药途径 口服（空腹，温开水吞服）生物利用度 氘代修饰降低首过效应，提高口服生物利用度（相对索拉非尼）血药浓度 稳态血药浓度约44.0-46.7 h·μg/mL（0.2 g bid，中国实体瘤患者）半衰期（t½） 约31-42小时（氘代延长）代谢 主要经CYP3A4氧化代谢，UGT1A9介导葡萄糖醛酸化；氘代降低代谢速率，减少毒性代谢产物排泄 主要经粪便排泄；尿液约19%妊娠分级（FDA） 未正式指定（动物研究显示胚胎-胎仔毒性及致畸性；妊娠期间应避免使用）中国批准文号 国药准字H20210020首次批准日期 2021年6月9日（中国NMPA，肝癌一线）医保情况 纳入国家医保目录（2021版），2023年续约并新增甲状腺癌适应症 药物地位 多纳非尼是全球首个获批上市的氘代抗肿瘤药物，也是中国民族企业自主研发的第一个肝癌一线治疗小分子靶向创新药物[1]。在肝癌系统治疗史上，自2007年索拉非尼（SHARP研究）确立一线地位后的14年间，多个TKI（舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼等）在头对头III期试验中均未能优效于索拉非尼，直至ZGDH3研究以多纳非尼的OS优效性结果改变了这一格局。多纳非尼被纳入《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》（证据等级1，推荐A）、CSCO《原发性肝癌诊疗指南（2022）》（I级专家推荐，1A类证据）、CACA指南等多项权威推荐，已成为中国晚期肝癌一线治疗的基石药物之一[2]。 四、药理作用机制 4.1 分子机制：多靶点激酶抑制与氘代动力学 4.1.1 氘代技术原理 多纳非尼的分子设计基于动力学同位素效应（Kinetic Isotope Effect, KIE）。在索拉非尼的N-甲基位置，以三个氘原子（D）替代三个氢原子（H），形成-NCD₃基团。C-D键的零点能（ZPE）低于C-H键，使得C-D键断裂所需活化能更高。在CYP450酶（主要是CYP3A4）介导的N-去甲基化代谢过程中，C-D键的氧化断裂速率较C-H键显著减慢（k_H/k_D ≈ 3-7），产生以下药代动力学优势[3,4]： - 降低首过消除：肝脏首过代谢减少，提高口服生物利用度 - 降低系统清除率：延长药物半衰期，使血药浓度更平稳 - 减少毒性代谢产物：降低氧化代谢产物的生成比例，特别是减少可能引起肝毒性和其他不良反应的代谢物 这一策略的精妙之处在于：氘代不改变药物的分子靶标结合模式（氘的范德华半径与氢几乎相同），保持了与母体药物相同的靶点抑制谱和内在活性，仅通过代谢动力学的改善实现了"减量增效减毒"[5]。 4.1.2 多靶点激酶抑制谱 多纳非尼属于II型激酶抑制剂（Type II Kinase Inhibitor），通过与激酶的DFG-out非活性构象结合，稳定激酶的非活性状态[6]。其分子靶点包括： （1）Raf激酶家族 - C-Raf（Raf-1）：IC₅₀ ≈ 6 nmol/L，为多纳非尼的最敏感靶点之一 - B-Raf（野生型）：IC₅₀ ≈ 22 nmol/L - B-Raf V600E突变型：IC₅₀ ≈ 38 nmol/L 多纳非尼通过直接抑制Raf激酶的催化活性，阻断下游MEK1/2→ERK1/2磷酸化级联，实现对RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的抑制。该通路是肿瘤细胞增殖、分化和存活的核心驱动通路，在肝细胞癌中常因生长因子信号过度激活而持续开放[6]。 （2）受体酪氨酸激酶（RTK） - VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（KDR/Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）：多纳非尼通过竞争性结合VEGFR的ATP结合位点，抑制受体自磷酸化，阻断VEGF-VEGFR信号轴。其中对VEGFR-2的抑制IC₅₀约为90 nmol/L（人源）或15 nmol/L（鼠源），是抗血管生成活性的核心靶点 - PDGFR-α/β：抑制PDGF驱动的血管周细胞募集和肿瘤间质形成，IC₅₀约为57 nmol/L（PDGFR-β） - c-KIT、Flt-3、RET：对上述激酶亦有抑制作用，IC₅₀分别为68、58和约100 nmol/L （3）作用机制的双重阻断模式 多纳非尼的抗肿瘤活性通过两条互补的途径实现[7]： 1. 直接抗增殖作用：抑制Raf→MEK→ERK信号通路→下调Cyclin D1表达→诱导G₀/G₁期细胞周期阻滞→抑制肿瘤细胞增殖；同时下调抗凋亡蛋白Mcl-1表达→促进肿瘤细胞凋亡 2. 抗血管生成作用：抑制VEGFR-2/VEGFR-3和PDGFR-β→阻断内皮细胞增殖、迁移和管腔形成→抑制肿瘤新生血管生成→减少肿瘤的氧和营养供应→肿瘤微血管密度（MVD）显著降低 近期转录组学研究进一步揭示了多纳非尼的免疫微环境调节效应：多纳非尼通过VEGFR抑制诱导肿瘤血管正常化（vascular normalization），减少血管通透性、改善肿瘤灌注，从而促进CD8⁺ T细胞向肿瘤组织的浸润，为联合免疫检查点抑制剂提供了理论依据[8]。 4.1.3 氘代与母体药物的定量比较 与索拉非尼（0.4 g bid）相比，多纳非尼（0.2 g bid）以一半的摩尔剂量显示出[1,9]： 参数 多纳非尼 0.2 g bid 索拉非尼 0.4 g bid 稳态血药浓度（Cₛₛ） 44.0-46.7 h·μg/mL 29.5-36.7 h·μg/mL（东亚人群） 主要代谢途径 CYP3A4（氧化速率降低） CYP3A4（正常速率） 毒性代谢物比例 降低 基准 ≥3级TRAE 38% 50% 4.2 受体靶点谱与选择性 下表系统总结了多纳非尼的主要分子靶点、所属受体/激酶家族、偶联信号通路及核心效应[6,7,10]： 靶点 类型 IC₅₀（nmol/L） 主要分布 主要效应 C-Raf（Raf-1） 丝/苏氨酸激酶 6 广泛表达 阻断Ras-Raf-MEK-ERK信号→抑制细胞增殖 B-Raf WT 丝/苏氨酸激酶 22 广泛表达 抑制MAPK通路→抗增殖 B-Raf V600E 丝/苏氨酸激酶 38 黑色素瘤等 抑制突变驱动的持续增殖信号 VEGFR-2（KDR） 受体酪氨酸激酶 90（人）/15（鼠） 血管内皮细胞 抗血管生成核心靶点→抑制内皮增殖、迁移 VEGFR-3（Flt-4） 受体酪氨酸激酶 20（鼠） 淋巴管内皮 抑制淋巴管生成 PDGFR-β 受体酪氨酸激酶 57（鼠） 血管周细胞、成纤维细胞 抑制血管周细胞募集→肿瘤血管成熟障碍 c-KIT 受体酪氨酸激酶 68 造血干细胞、肥大细胞 抑制KIT驱动的增殖信号 Flt-3 受体酪氨酸激酶 58 造血祖细胞 抑制Flt-3驱动的增殖信号 FGFR-1 受体酪氨酸激酶 580 广泛表达 较弱抑制（非主要靶点） 选择性特点：多纳非尼对MEK-1、ERK-1、EGFR、HER-2、IGFR-1、c-Met、PKB、PKA、PKCα、PKCγ、cdk1/cyclinB、pim-1等激酶在浓度>10,000 nmol/L时仍无明显抑制，表明其激酶选择性良好，脱靶效应相对有限[6]。 4.3 对各器官系统的药理作用 4.3.1 肝脏——肿瘤微环境 作用机制：多纳非尼对肝癌的效应是直接抗增殖+抗血管生成+免疫微环境调节的三重叠加。 - 直接抑制肝癌细胞增殖：阻断Raf/MEK/ERK通路→抑制肝癌细胞增殖（在HepG2、Huh7等HCC细胞系中均有证实）→诱导G₀/G₁期阻滞 - 抗血管生成：HCC是典型的高血管性肿瘤→阻断VEGFR/PDGFR→肿瘤微血管密度降低→肿瘤缺血缺氧→坏死 - 免疫微环境调节：SHP-1/STAT3通路非激酶依赖性机制也被提出，即通过上调SHP-1磷酸酶活性使STAT3去磷酸化失活，促进肝癌细胞凋亡[11] - 临床意义：多纳非尼单药可使uHCC患者mOS延长至12.1个月，显著优于索拉非尼（10.3个月）[1] 4.3.2 血管系统 作用机制：多纳非尼作用于血管内皮细胞的VEGFR-2和平滑肌细胞的PDGFR-β。 - VEGFR-2阻断→内皮细胞增殖和迁移受抑→VEGF驱动的血管新生被阻断→肿瘤新生血管的"萌芽"（sprouting）减少 - PDGFR-β阻断→血管周细胞（pericyte）募集不足→新生血管壁不完整、通透性高→血管正常化方向偏移 - 血压升高效应：VEGFR-2阻断→内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性降低→NO生成减少→血管舒张功能减退→外周阻力增加→血压升高。这也是该类药物引起高血压的药理学基础 - 临床意义：高血压发生率约26-28%，≥3级约为9%，是剂量调整的常见原因之一。血压升高的出现也被部分研究认为是抗血管生成疗效的替代生物标志物[12] 4.3.3 皮肤及附属器 作用机制：手足皮肤反应（HFSR）是多纳非尼最具特征的剂量限制性毒性。 - VEGFR和Raf在真皮微血管和角质形成细胞中的共抑制→真皮微血管脆弱性增加+角质形成细胞应激（MAPK通路抑制加重了机械压力下的缺血-炎症损伤） - 好发于掌跖等承重/摩擦部位：机械负荷→已受损的微血管灌注不足→局限性的缺血性炎症+过度角化 - 剂量依赖性：0.2 g bid时HFSR发生率约50%，≥3级约6%（显著低于索拉非尼的67%和12%）；0.3 g bid（甲状腺癌剂量）时HFSR发生率和严重程度进一步增加 - 临床意义：HFSR是影响患者生活质量和治疗依从性的主要因素。合理的皮肤护理（润肤霜、角质剥脱剂、避免摩擦）和必要时剂量调整可有效管理[13] 4.3.4 消化系统 作用机制： - 腹泻：VEGFR/PDGFR抑制→肠道黏膜微血管改变→肠道上皮细胞更新和屏障功能受损→渗透性腹泻+轻度分泌性腹泻。多纳非尼组发生率约30%，显著低于索拉非尼（47%），可能与减少氧化代谢产物的直接肠道刺激有关 - 肝功能影响：AST升高约23%，ALT升高约16%，多数为1-2级。CYP3A4代谢+肝脏为主要代谢器官→肝细胞应激→转氨酶升高，在合并肝硬化基础上需要严密监测 4.3.5 肾脏 作用机制： - 蛋白尿：VEGFR-2在肾小球足细胞中持续表达，维持足细胞裂隙膜完整性和肾小球滤过屏障。VEGFR信号抑制→足细胞骨架破坏→裂隙膜蛋白（nephrin、podocin）表达下调→肾小球滤过屏障受损→蛋白尿。多纳非尼组蛋白尿发生率约20%，多数为1-2级 - 临床意义：定期监测尿常规和24小时尿蛋白定量；3级蛋白尿时需减量或暂停用药 4.3.6 甲状腺（作为药效终末器官） 在RAIR-DTC中的效应： - 多纳非尼抑制VEGFR、PDGFR和Raf激酶→阻断MAPK通路（甲状腺癌最常见的驱动通路，包括BRAF V600E突变和RET/PTC重排）→抑制肿瘤细胞增殖 - 阻断VEGFR→抑制肿瘤血管生成→减少肿瘤血供 - ZGDD3研究显示mPFS显著延长至12.9个月（vs 安慰剂6.4个月），ORR达23.3%（vs 1.7%）[14] 4.3.7 血液系统 作用机制： - 血小板减少：c-KIT抑制→巨核细胞成熟和血小板生成受影响。发生率约28%，但≥3级仅约4% - 骨髓抑制：较轻，白细胞减少约13% 4.3.8 作用强度顺序（各系统效应相对强度） 基于ZGDH3和ZGDD3临床数据，多纳非尼对各器官系统的影响强度从高到低依次为： 皮肤（HFSR）> 血管（高血压）> 消化系统（腹泻/肝功能）> 肾脏（蛋白尿）> 血液系统（血小板减少）> 内分泌（甲状腺功能异常） 与索拉非尼相比，多纳非尼在各器官系统的毒性强度普遍降低（幅度约20-50%），这与氘代减少毒性代谢物的机制一致[1]。 五、临床适应症 ⭐ 5.1 不可切除肝细胞癌（uHCC）——一线治疗（核心适应症） 适用疾病/状态：既往未接受过全身系统性治疗的不可切除或转移性肝细胞癌（BCLC B/C期或CNLC IIb/IIIa/IIIb期）。 推荐剂量：每次0.2 g（2×0.1 g），每日两次，空腹口服。持续服用直至失去临床获益或出现不可耐受的毒性。 循证依据： - ZGDH3研究（NCT02645981）：多中心、随机、开放、阳性药物平行对照II/III期临床试验，37家中国中心，n=668（1:1随机至多纳非尼0.2 g bid或索拉非尼0.4 g bid）。主要终点mOS：12.1个月 vs 10.3个月（HR 0.831, 95% CI 0.699-0.988, p=0.0245）。次要终点mPFS：3.7 vs 3.6个月；ORR：4.6% vs 2.7%；DCR：30.8% vs 28.7%[1] - 《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》，中华人民共和国国家卫生健康委员会，证据等级1，推荐A - CSCO《原发性肝癌诊疗指南（2024）》，中国临床肿瘤学会，I级专家推荐，1A类证据 - CACA《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——肝癌》 - 《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023年版）》 - 《肝癌靶向治疗专家共识》 适用人群特殊考量： - 老年患者：≤75岁无需起始剂量调整；>75岁研究数据有限，建议谨慎使用 - 肝功能：Child-Pugh A无需调整；Child-Pugh B研究数据有限，在密切监测下谨慎使用；Child-Pugh C不建议使用 - 肾功能：轻度肾功能不全无需调整；中重度不建议使用 - 儿童：无18岁以下用药数据 - HBV感染：中国HCC患者约90%合并HBV阳性，ZGDH3研究患者的HBV感染基线即反映此特征，亚组分析显示获益一致 详细展开——uHCC一线治疗策略： 治疗目标： 1. 延长总生存期（OS）——首要目标 2. 延缓疾病进展（PFS） 3. 实现肿瘤客观缓解（ORR/DCR） 4. 维持肝功能储备 5. 保障生活质量 治疗原则： - 早期启动：确诊不可切除HCC后尽早开始系统治疗 - 足量起始：0.2 g bid标准起始剂量 - 持续治疗：持续用药至疾病进展或不可耐受毒性 - 全程管理：密切监测不良反应，及时对症处理和剂量调整 5.2 放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC） 适用疾病/状态：进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌。 推荐剂量：每次0.3 g（3×0.1 g），每日两次，空腹口服。 循证依据： - ZGDD3研究：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，37家中国中心，n=191（2:1随机至多纳非尼或安慰剂）。主要终点mPFS（独立评审委员会评估，ITT）：12.9个月 vs 6.4个月（HR 0.389, 95% CI 0.251-0.605, p<0.0001）。ORR：23.3% vs 1.7%（p=0.0002）。18个月OS率：88.3% vs 73.5%[14] - CSCO《甲状腺癌诊疗指南（2024）》 - 中国医师协会甲状腺专业委员会相关专家共识 适用人群特殊考量： - 无TKI治疗史人群mPFS更优（18.3 vs 7.4个月, HR 0.445） - 有TKI治疗史人群仍可获益（11.0 vs 3.7个月, HR 0.227） 六、临床应用Tips Tip 1 | 起始剂量的"阶梯法"可有效降低HFSR早期发生率 临床常见误区是直接给予0.2 g bid起始剂量后，患者在第一周即出现中度HFSR导致依从性下降。对于体质虚弱、高龄（>70岁）、既往化疗后有皮肤毒性史的患者，可考虑首周给予0.1 g bid，第二周递增至0.2 g bid的阶梯式剂量滴定方案。2025年ACLC专家建议指出，合理的剂量滴定可将≥2级HFSR的早期发生率降低约30-40%，同时不影响远期疗效。 Tip 2 | 高血压管理避免使用CYP3A4抑制性钙拮抗剂 多纳非尼主要经CYP3A4代谢。在治疗期间出现的高血压需用药控制时，应避免使用维拉帕米、地尔硫卓等CYP3A4抑制性钙通道阻滞剂，因其可能抑制多纳非尼代谢导致药物蓄积和毒性增加。推荐优先选择ACEI/ARB类药物（如赖诺普利、缬沙坦），因ACEI同时可减少蛋白尿风险。硝苯地平对CYP3A4抑制作用弱，可作为钙拮抗剂类备选，但需个体化评估。 Tip 3 | 蛋白尿管理不应直接停用多纳非尼 VEGFR-TKI类药物的蛋白尿多为可逆性的。当24小时尿蛋白定量在1-3.5 g（2级）时，在ACEI/ARB治疗基础上继续多纳非尼给药，多数患者蛋白尿可稳定或改善。仅在24小时尿蛋白≥3.5 g（3级）且ACEI/ARB治疗2周无效时，才需暂停多纳非尼。蛋白尿降至<2 g/24h后可恢复原剂量或减量重新开始。 Tip 4 | 索拉非尼耐药后换用多纳非尼的理论可行性与局限性 虽然多纳非尼与索拉非尼靶点谱极其接近，但其氘代带来的药代动力学差异使得部分索拉非尼因不良反应无法耐受的患者可成功换用。不过，在索拉非尼因肿瘤进展耐药后换用多纳非尼，目前缺乏前瞻性临床证据支持，一般不推荐作为标准治疗策略。更合理的序贯选择是仑伐替尼（不同靶点谱：增加FGFR靶点）或瑞戈非尼（二线获批适应症）。 Tip 5 | TSH抑制治疗与多纳非尼在甲状腺癌中的协同管理 RAIR-DTC患者使用多纳非尼治疗期间，应继续维持TSH抑制治疗（左甲状腺素）。治疗前应使TSH<0.1-0.5 mIU/L，治疗期间每4-8周监测甲状腺功能。腹泻可能影响左甲状腺素的肠道吸收，建议两种药物间隔至少4小时服用。 Tip 6 | HBV再激活的预防和监测 中国HCC患者约90%为HBV阳性，多纳非尼治疗期间需持续抗HBV治疗（恩替卡韦/替诺福韦），每1-3个月监测HBV DNA载量和肝功能。ZGDH3研究中未报告显著的HBV再激活事件，但鉴于TKI联合免疫治疗的HBV再激活风险增加，在多纳非尼+PD-1联合方案中应更加重视。 Tip 7 | 空腹服用的药代动力学意义 多纳非尼说明书明确要求"空腹口服"。高脂饮食可使多纳非尼的AUC降低约25-30%，Cmax降低约35%，显著影响药物暴露量和疗效。建议每日固定时间服药（如早晨7:00和晚上19:00），服药前后至少1小时不进食。 七、不良反应与禁忌症 7.1 常见不良反应 基于ZGDH3研究（n=333, 多纳非尼0.2 g bid）的安全性数据，以下为发生率≥10%的药物相关不良事件[1]： 系统/器官 不良反应 所有级别发生率 ≥3级发生率 发生机制 皮肤及附属器 手足皮肤反应（HFSR） 50% 6% VEGFR/Raf共抑制→真皮微血管损伤+角质形成细胞应激，承重部位机械压力叠加 皮肤及附属器 脱发 22% 0% 毛囊周期扰动（TKI类效应） 皮肤及附属器 皮疹 20% <1% 滤泡角化异常和微血管改变 消化系统 腹泻 30% 2% 肠道黏膜VEGFR抑制→上皮屏障功能受损 消化系统 AST升高 23% 2% 肝脏CYP3A4代谢产物对肝细胞的直接应激 消化系统 血胆红素升高 19% 1% 肝细胞功能影响+UGT1A1竞争 消化系统 ALT升高 16% 2% 同上 消化系统 食欲减退 12% <1% TKI类药物的非特异性胃肠道反应 心血管系统 高血压 26% 9% VEGFR-2抑制→eNOS↓→NO↓→血管收缩 肾脏 蛋白尿 20% 1% VEGFR抑制→足细胞裂隙膜损伤 血液系统 血小板计数降低 28% 4% c-KIT抑制→巨核细胞成熟受影响 血液系统 白细胞计数降低 14% 2% 轻微骨髓抑制效应 全身 乏力 14% 0% 多因素：靶向毒性+肿瘤消耗 代谢 低磷血症 17% 3% 近端肾小管磷重吸收受抑（VEGFR在肾小管表达） 代谢 体重下降 11% 0% 食欲减退+代谢增加 关键安全数据：多纳非尼组≥3级药物相关不良反应发生率38%，显著低于索拉非尼组50%（p=0.0018）。导致暂停用药/减量的不良反应发生率25.2%，显著低于索拉非尼组36.1%（p=0.0025）。导致永久停药的药物相关不良反应发生率6%，索拉非尼组8%（p=0.3544）[1]。 7.2 中毒表现 多纳非尼在治疗窗内的毒性表现为各系统可管理的不良反应（如上述）。过量服用的中毒表现缺乏系统临床数据，但基于其靶点抑制机制，预期主要表现为： - 严重HFSR（大疱性、糜烂性） - 恶性高血压/高血压危象 - 重度肝功能损伤 - 大量蛋白尿/肾功能损伤 - 严重骨髓抑制 - 消化道出血/穿孔 英文记忆口诀（MMI toxicity mnemonic for sorafenib/donafenib class）： "HAND-FOOT skinned, PRESSURE high, LIVER cries, GUT runs dry." 中文释义：手足皮肤剥脱（HFSR）、血压升高（高血压）、肝脏哭泣（肝功能异常）、肠道干涸（腹泻）。 7.3 禁忌症 绝对禁忌 疾病/状态 禁忌原因 对多纳非尼任何成分过敏者 过敏反应风险（皮疹、血管性水肿、过敏性休克等） 活动性出血（如活动性消化性溃疡出血、食管胃底静脉曲张破裂出血） VEGFR/PDGFR抑制→血管完整性受损→出血风险增加 药物不可控制的高血压（经≥3种降压药仍>160/100 mmHg） 多纳非尼可进一步升高血压，导致高血压危象 重度肝功能不全（Child-Pugh C级） 缺乏安全性和疗效数据，肝功能储备不足以耐受靶向治疗 哺乳期妇女 不能排除药物经乳汁分泌，哺乳婴儿存在潜在风险 相对禁忌 疾病/状态 注意事项 中度肝功能不全（Child-Pugh B级） 数据有限，需在严密监测下慎用；起始剂量可考虑减量 中重度肾功能不全（CrCl<50 mL/min） 缺乏临床数据，不建议使用 QTc间期延长（>480 ms）或先天性长QT综合征 多纳非尼可致QT间期进一步延长，增加尖端扭转型室性心动过速风险；需定期监测ECG和电解质 大手术后2周内 抗血管生成药物可能影响伤口愈合 合并使用华法林等抗凝药 出血风险叠加；需常规监测INR和临床出血迹象 活动性感染（如活动性结核、活动性乙肝） 需在感染控制后开始治疗 妊娠期 动物实验显示胚胎-胎仔毒性和致畸性；育龄女性需在治疗期间和治疗结束后至少1个月采取有效避孕措施 八、剂量与用法速查表 适应症 给药途径 成人剂量 剂量调整方案 备注不可切除肝细胞癌（一线） 口服（空腹） 0.2 g bid（每日总剂量0.4 g） 首次减量：0.1 g bid（每日0.2 g）；需再次减量：0.1 g qd（每日0.1 g）；若仍不耐受，永久停药 标准起始剂量；参考来源：NMPA说明书（2021）、ZGDH3研究[1]RAIR-DTC 口服（空腹） 0.3 g bid（每日总剂量0.6 g） 首次出现≥3级AE：暂停，恢复后减至0.2 g bid；再次出现：0.1 g bid；仍不耐受→停药 参考来源：NMPA说明书（2022）、ZGDD3研究[14]联合PD-1/PD-L1（uHCC，off-label参考） 口服（空腹） 多纳非尼0.1-0.2 g bid + PD-1/PD-L1标准剂量 按各组分最耐受剂量调整 多项II/III期研究正在探索，初期数据显示可接受的安全性和活性Child-Pugh B级HCC（off-label） 口服（空腹） 建议0.1 g bid起始，耐受良好后可增至0.2 g bid 根据肝功能监测结果个体化调整 临床数据有限，需在经验丰富的中心使用漏服处理 — 不补服，按常规时间进行下一次服药 — 所有适应症通用 九、药学考点速记 9.1 核心考点梳理 考点编号 考点 关键内容 常见题型 K1氘代药物的概念与优势 氘代是将药物分子中特定位置的H替换为D；C-D键键能更高→代谢速率降低→半衰期延长+毒性代谢物减少+生物利用度提高；多纳非尼是首个获批氘代抗肿瘤药 名词解释、简答、药理选择题 K2多纳非尼的作用靶点 多靶点TKI：VEGFR1-3、PDGFR-α/β、C-Raf、B-Raf、c-KIT、Flt-3、RET；双重阻断：抗增殖（Raf/MEK/ERK通路）+抗血管生成（VEGFR/PDGFR） 多选、配伍题 K3与索拉非尼的关键区别 多纳非尼是索拉非尼的氘代衍生物（N-甲基三氘代）；剂量减半（0.2 g bid vs 0.4 g bid）；稳态血药浓度反而更高（44-46.7 vs 29.5-36.7 h·μg/mL）；OS优效（12.1 vs 10.3个月, HR 0.831）；≥3级TRAE更低（38% vs 50%） 比较分析题、药理选择题 K4ZGDH3研究的核心结果 开放、随机、阳性平行对照II/III期；n=668；中国37家中心；mOS：12.1m vs 10.3m（p=0.0245）；mPFS：3.7m vs 3.6m；ORR：4.6% vs 2.7% 循证医学分析题 K5主要不良反应 HFSR（50%）、腹泻（30%）、血小板降低（28%）、高血压（26%）、AST升高（23%）、脱发（22%）、皮疹（20%）、蛋白尿（20%）；≥3级前两位：高血压（9%）、HFSR（6%） 多选、配伍、简答题 K6HFSR的管理策略 1级：润肤霜+角质剥脱剂+避免摩擦，继续原剂量；2级：加用局部糖皮质激素/尿素软膏+镇痛，考虑减量；3级：暂停用药至≤1级，恢复时减量一个剂量水平 病例分析题 K7HCC一线系统治疗的药物定位 多纳非尼、索拉非尼、仑伐替尼均为HCC一线单药推荐；T+A方案为联合方案推荐；多纳非尼是中国自主研发的优选TKI之一，被纳入CSCO IA类推荐 综合论述题 K8剂量调整的总体原则 先暂停用药→再降低剂量；HCC起始0.2 g bid→减至0.1 g bid→减至0.1 g qd→永久停药；甲状腺癌起始0.3 g bid→减至0.2 g bid→减至0.1 g bid→停药 处方分析题 K9妊娠和哺乳期用药警示 妊娠：动物研究显示胚胎毒性/致畸性，育龄女性需避孕（治疗期间+停药后≥1个月）；哺乳：治疗期间停止哺乳 用药咨询题 K10CYP3A4药物相互作用要点 多纳非尼主要经CYP3A4代谢；避免合用CYP3A4强抑制剂（维拉帕米、地尔硫卓、唑类抗真菌药等）；与CYP3A4强诱导剂（利福平、苯妥英钠）合用可能降低疗效 处方审核题 9.2 记忆口诀 《多纳非尼药理学歌诀》 多纳非尼氘代新，索拉非尼是前身， N-甲基上三氘换，代谢减慢毒性轻。 靶点锁定Raf/V-P，多靶齐下抗瘤成， 抗增阻断MAPK路，血管抑生V-P停。 > 肝癌一线十二一，优于索拉十月三， 半量口服0.2克，早晚空腹温汤吞。 甲癌难治碘无助，加量0.3克延长生， 无进展月十二九，客观缓解二成三。 > 手足脱皮最常见，尿素软膏防在先， 血压升高莫轻看，首选沙坦普利管。 腹泻蛋白血小板，监测调量常查看， 禁忌出血高压重，肝损哺乳均禁沾。 > 漏服不必补服去，按时下次续前功， CYP酶途径代谢，维拉帕米禁忌同。 中国原研创新路，泽璟泽普泽众生， 氘代开创新纪元，药学生涯记心间。 9.3 中毒解救要点 多纳非尼无特异性解毒药。过量或严重毒性时采取以下措施： 处理层面 具体措施 剂量/方案立即措施 立即停药 —严重HFSR 暂停用药+局部强效糖皮质激素（如氯倍他索乳膏）外涂+尿素软膏+口服镇痛药 暂停至恢复至≤1级，恢复时减量一个水平高血压危象 停药+静脉降压（首选乌拉地尔或硝普钠，避免CYP3A4抑制性钙拮抗剂） 按高血压危象标准方案处理严重腹泻 洛哌丁胺口服+补液+纠正电解质紊乱 洛哌丁胺首剂4 mg，此后每2-4小时2 mg（最大16 mg/d）肝功能损伤 保肝降酶治疗（如水飞蓟宾、谷胱甘肽、熊去氧胆酸）；Child-Pugh恶化至C级则永久停药 按肝功能异常程度决定消化道出血 立即停药+禁食+PPI静脉给药+内镜下止血评估 按上消化道出血指南处理对症支持 营养支持、疼痛管理、感染监测与预防 个体化 十、参考文献 [1] Qin S, Bi F, Gu S, et al. Donafenib versus sorafenib in first-line treatment of unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma: a randomized, open-label, parallel-controlled phase II-III trial. *J Clin Oncol*. 2021;39(27):3002-3011. DOI: 10.1200/JCO.21.00163. PMID: 34181454. [2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2024年版）. 2024. [3] Keam SJ, Duggan S. Donafenib: first approval. *Drugs*. 2021;81(16):1915-1920. DOI: 10.1007/s40265-021-01603-0. PMID: 34618334. [4] Zhong L, Hou C, Zhang L, Zhao J, Li F, Li W. Synthesis of deuterium-enriched sorafenib derivatives and evaluation of their biological activities. *Mol Divers*. 2019;23(2):341-350. DOI: 10.1007/s11030-018-9878-4. PMID: 30225655. [5] Tung RD. Deuterium medicinal chemistry comes of age. *Future Med Chem*. 2016;8(5):491-494. DOI: 10.4155/fmc-2016-0008. PMID: 26976632. [6] Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al. 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编者按：在肝细胞癌（HCC）治疗迈入免疫联合时代的浪潮中，系统联合局部治疗策略正经历着从量变到质变的重构。2026年7月3日至5日，第十六届亚太原发性肝癌专家会议（APPLE 2026）在上海隆重召开。大会汇聚亚太、欧美等多个国家肝癌领域顶尖专家，探讨肝癌防治新策略。会上，日本近畿大学Masatoshi Kudo教授针对免疫联合时代下的肝癌系统联合局部治疗策略进行了专题报告，引发广泛关注。借此次大会契机，《肿瘤瞭望》特邀请Kudo教授进行了独家专访。Kudo教授结合EMERALD-3等突破性数据，不仅厘清了当前“系统+局部”治疗的证据链，更针对临床关切的TACE适用人群拓展以及“长疾病进展后生存（Post-progression survival，PPS）时代”的OS终点评判等关键问题，给出了务实且具有前瞻性的答案，勾勒出未来肝癌治疗进化的清晰路径。 01 《肿瘤瞭望》：从您开创的靶向联合TACE到如今的免疫联合LRT，您认为“系统+局部”这一治疗模式最核心的质变是什么？ Masatoshi Kudo 教授 日本近畿大学 回顾TKI时代，我们确实经历了一段探索的瓶颈期。当年那五项关键研究——无论是索拉非尼联合TACE，还是索拉非尼联合布立尼布或奥兰替尼——均未能如愿达到主要终点。不过，TACTICS研究是个例外，它不仅达成了延长PFS的主要终点，更为我们带来了具有临床意义的OS获益，为后续的联合策略提供了重要启示。 然而，免疫治疗的问世真正重塑了格局。以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗为代表，或其他ICI联合抗VEGF/TKI的方案，展现出了TKI单药难以企及的缩瘤能力。这种强效的肿瘤退缩，不仅大幅提升了TACE实现完全缓解（CR）的概率，更重要的是，它为我们打开了转化治疗的大门——让原本不可切除的肿瘤转化为可切除，让根治性手术成为可能。这无疑是相较于TKI时代，肝癌治疗领域最具里程碑意义的跨越。 上下滑动查看英文对话 During the TKI era, we encountered significant challenges; five pivotal trials—including sorafenib plus TACE, sorafenib plus brivanib, and sorafenib plus orantinib—all failed to meet their primary endpoints. The exception was the TACTICS trial, which successfully met its primary endpoint by prolonging PFS and demonstrated a clinically meaningful OS benefit. However, the landscape has been fundamentally reshaped by immunotherapy. Regimens like atezolizumab plus bevacizumab, or other ICI combinations with anti-VEGF TKIs, achieve something single-agent TKIs could never accomplish: significant tumor shrinkage. This profound reduction in tumor volume not only facilitates complete response with TACE but, crucially, enables conversion therapy—making curative surgery possible for initially unresectable patients. This shift from mere disease control to tumor eradication represents the most significant advancement over the TKI era. 02 《肿瘤瞭望》：面对多种LRT手段和强效靶免药物的组合，例如EMERALD-3研究所展示的，我们如何判断哪位患者真正需要二联或三联的治疗策略？未来能否依据生物学标志物来定制“最小有效”的方案？ Masatoshi Kudo 教授 日本近畿大学 双免疫疗法目前的获批适应证主要针对晚期肝细胞癌（HCC），特别是伴有血管侵犯或肝外转移的患者。因此，单纯双免疫方案并不适用于TACE适应证人群。但对于适合TACE的患者，双免疫联合TACE则是重要的治疗选择。EMERALD-3研究尽管属于探索性质，但其结果非常明确：双免疫联合TACE在数值上显著延长了PFS和OS。此外，双免疫联合仑伐替尼同样展现了显著的PFS和OS获益。这些数据极具临床价值。 值得注意的是，我对适应证的界定有不同的看法。即便是晚期HCC，只要排除了VP3或VP4级的门静脉主干癌栓，即便存在肝外转移，TACE本身仍是一个强有力的预后影响因素。这类患者其实也属于适合TACE的人群。因此，我认为在未来，对于部分晚期HCC患者，双免疫联合TACE同样具有重要的应用前景。 上下滑动查看英文对话 Dual IO combinations are currently indicated for advanced-stage HCC, specifically in patients presenting with vascular invasion or extrahepatic spread. Consequently, IO plus IO as a monotherapy regimen is not intended for patients who are TACE-eligible. However, for this specific TACE-eligible population, the combination of dual IO plus TACE represents a viable strategy. The EMERALD-3 trial, through its pre-planned exploratory analysis, provided compelling evidence: while exploratory in nature, the data clearly demonstrated a nominally significant prolongation of both PFS and OS with the dual IO plus TACE approach. Furthermore, the combination of dual IO plus lenvatinib has also yielded significant survival benefits. These findings are crucial. In my view, the definition of TACE-eligibility should be broader. Even among patients with advanced HCC and extrahepatic spread—provided we exclude those with Vp3 or Vp4 portal vein invasion—TACE remains a powerful prognostic modifier. Therefore, I believe that in the future, dual IO plus TACE will be indicated not just for intermediate stages, but potentially for a selected subset of advanced HCC patients with extrahepatic spread. 03 《肿瘤瞭望》：展望未来的3-5年，您认为在“局部+系统”治疗领域，最亟待解决的科学问题是什么？ Masatoshi Kudo 教授 日本近畿大学 是的，中间期或所谓“适合TACE”的人群，其肿瘤负荷实际上介于BCLC A/B期与典型晚期C期之间，较后者要轻一些。EMERALD-3研究的数据非常振奋人心：在双免疫（STRIDE方案）联合仑伐替尼再加TACE的队列中，中位总生存期（OS）达到了约40个月，这与传统晚期患者约20个月的生存数据形成了鲜明对比。 目前来看，双免疫联合TACE或其他免疫+抗VEGF/TKI的联合方案，在延长PFS方面已获证实，且在OS上也呈现出显著的改善趋势。虽然由于交叉治疗和后续有效药物的存在，要在统计学上确证OS的显著差异变得愈发困难——毕竟试验结束后，无论试验组还是对照组，患者在进展后都能接受到非常有效的序贯治疗，这使得PPS被大大拉长，稀释了前期治疗的OS差异。 因此，我认为在目前的研究环境下，OS呈现出的这种改善趋势本身就极具临床意义，不必过分纠结于P值是否跨过阈值。这才是我们在解读当代肝癌临床试验数据时，最需要厘清的关键问题。 上下滑动查看英文对话 Indeed, when we look at the intermediate-stage or TACE-eligible population—drawing from BCLC A, B, and even select C patients—their tumor burden is generally lower than that of typical advanced-stage HCC. The EMERALD-3 data is striking: with the STRIDE regimen plus lenvatinib and TACE, the median OS reaches approximately 40 months. This is a substantial improvement compared to the roughly 20-month median OS we typically see in unselected advanced-stage populations. While dual IO plus TACE, or other IO plus anti-VEGF/TKI combinations, have clearly demonstrated PFS benefits and a strong trend toward better OS, proving statistical significance for OS has become challenging. Due to the availability of highly effective subsequent therapies post-progression—both in the experimental and control arms—post-progression survival (PPS) is now remarkably long. This prolonged PPS tends to dilute the OS difference between arms. Therefore, I believe that demonstrating a positive trend in OS is clinically sufficient in the modern era. Over-emphasizing statistical significance for OS in the face of such long PPS is misleading. This is perhaps the most critical nuance we must consider when interpreting current trial data. Masatoshi Kudo 教授 日本近畿大学医学院胃肠病学和肝脏病学系主任 国际肝癌协会（ILCA）创始理事、理事 亚太原发性肝癌专家（APPLE）会议主席（2015-2017） 美国肝脏疾病研究协会（AASLD）肝胆恶性肿瘤特别兴趣小组指导委员会成员 日本肝癌指南编委会主席 Liver Cancer杂志主编 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。