Mesalamine

浏览了一下药物临床试验登记平台，当前，仿制药BE里，，作用于皮肤类的制剂、吸入类的制剂、胃肠道局部作用的药物，，，，开展的还是相对比较多的， 结合中心最近开展的美沙拉秦灌肠液及栓剂；尝试梳理一下，胃肠道局部作用药物be试验的关注要素： 定义 作用于胃肠道局部并在局部产生药理效应的药物。根据作用机制，大致可分以下几类： 共同特点是：活性成分在胃肠道局部发挥药效，而非经体循环后到达作用部位。 因此，基于体循环药物浓度的药动学评价指标，不足以评估局部递药的等效性。 与常规BE的不同点 普通口服制剂，逻辑是：血药浓度一致 → 体内暴露一致 → 疗效一致。 但胃肠道局部作用药物在胃肠道局部起效，其疗效主要取决于到达作用部位的药物浓度和停留时间，而非进入血液循环的药量。 如果药物几乎不被吸收（如碳酸镧、考来烯胺），血中根本测不到药物浓度，PK-BE无从谈起； 即使有少量吸收（如利福昔明），血药浓度极低且个体内变异极大，也无法灵敏区分制剂间的差异。 FDA和EMA均认识到，针对这类药物需要采取量身定制的、多方面的等效性评价方法。 国内外指导原则 中国：指导原则逐步完善中 2016年，NMPA发布《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，对胃肠道局部作用药物略有提及——指出需根据药物特性选用药代动力学、药效动力学或临床研究评价生物等效性，甚至可用体外研究作为补充方法。 2017年，NMPA发布了《关于胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜的意见（征求意见稿）》，但主要介绍具体品种的药学研究重点，对如何进行BE研究并未深入涉及。 近年CDE已针对醋酸钙片及碳酸镧咀嚼片发布了以体外溶出实验和体外结合研究为评价指标的仿制药BE研究技术指导原则。 这意味着，体外研究方法已正式获得我国监管机构的认可，为胃肠道局部作用药物的BE评价开辟了新路径。 EMA：最系统的参考框架 2018年，EMA正式发布了《证明用于局部并在胃肠道局部起作用的产品治疗等效性研究指导原则》（2017年发布草案征求意见，2018年10月正式定稿），为这类药物的BE研究提供了最系统的技术框架。 核心思路是： - 溶液型制剂：可考虑BE豁免，但需严格审评受试制剂与参比制剂的辅料相似性 - 非溶液型制剂：根据BCS分级、药动学特点及作用部位，采用不同的等效性评价方法 EMA对利福昔明等品种要求提供非饱和吸收的证据才能接受PK数据，但这一标准在实践中较难满足。 更新：ICH M13A已正式生效，正式取代了此前执行的EMA生物等效性指南的相关部分。虽然M13A主要针对口服速释固体剂型，但其对BE研究设计的新理念（如部分AUC的使用等）对胃肠道局部作用药物的研究设计同样具有参考意义。 FDA：体外BE的先行者 FDA在11种胃肠道局部作用结合剂的个药指导原则（含草案）中，推荐采用溶出、结合和崩解等体外实验进行BE评价。 以利福昔明为例，FDA与EMA的监管要求存在差异——EMA对PK数据的接受标准更为严格，而FDA在部分品种上更倾向于接受临床终点或体外研究数据。这种差异提示，全球监管标准尚未完全统一，研发者需根据目标市场的具体要求制定策略。 BE评价路径的选择 对于胃肠道局部作用药物，BE评价路径需根据药物的具体特性选择。 溶液型制剂：BE豁免的可能 对于溶液型的胃肠道局部作用药物，可考虑人体BE豁免。但需特别注意：辅料可能影响活性药物的排空、转运、吸收和溶解度，因此只有当受试制剂与参比制剂的辅料相似时，才可申请BE豁免；否则，仍需进行后续的BE研究。 非溶液型制剂：分情况讨论 1. 几乎无全身吸收的结合剂（如考来烯胺、碳酸镧） 这类药物与胃肠道靶点结合发挥作用，很少或完全没有全身吸收，且结合物可定量测定。体外结合实验是评价等效性的首选方法。 以碳酸镧咀嚼片为例，CDE发布的指导原则明确要求进行： - 体外溶出研究 - 磷酸盐动力学结合研究 - 磷酸盐平衡结合研究 FDA对碳酸司维拉姆片的要求更为具体：在活性成分一致的基础上，需开展磷酸盐平衡结合研究（8种浓度下进行，至少重复12次实验，计算Langmuir结合常数，90%置信区间应在80%-125%范围内）、磷酸盐动力学结合研究（2-3种浓度，8个时间点直至24小时）及崩解实验。 2. 抗酸药 基于动态和静态中和试验的体外方法被认为是适用的。 3. 溶解度高但几乎无吸收的常释制剂 可采用BCS生物等效性豁免。如盐酸万古霉素口服胶囊，进行体外溶出实验即可判断受试制剂与参比制剂是否等效。 4. 存在一定程度全身吸收的局部作用药物（如美沙拉嗪缓释制剂） 可采用体内PK研究，需同时考察空腹和餐后两种条件下的血浆水平，评估参数为AUC。缓释制剂在进行PK研究前，需先通过体外溶出实验证明受试制剂与参比制剂溶出曲线相同，或证明两者剂型相同。 5. 在胃部产生局部作用的药物 如果存在一定的吸收和全身生物利用度，应采用临床终点或PD研究。PD研究中，剂量的选择尤为关键——应在量效关系S形曲线的线性部分选择敏感剂量，使PD响应落在可区分的范围内。可通过预实验筛选合适的剂量水平。 6. 作用于肠道的局部作用药物 在观察到吸收和一定生物利用度后，如果PK水平不可测量，则采用临床终点或PD终点研究。以临床终点进行BE评价时，一般需设计受试制剂组、参比制剂组和安慰剂组。  剂量选择的考量 在证明受试制剂与参比制剂等效时，剂量选择是影响结果的关键因素。 - 利用体内研究证明等效：以最敏感的规格和剂量来测量受试制剂与参比制剂间的差别 - 利用体外数据证明等效：则需要证明各个剂量的参比制剂和受试制剂都是等效的 建议 提前与监管机构沟通：对于新机制、新靶点的药物，建议在正式提交前与CDE进行沟通，明确BE评价路径。 关注FDA个药指南的更新：FDA持续发布胃肠道局部作用药物的个药指导原则，如2025年12月发布的美沙拉嗪缓释胶囊指南草案。这些指南对国内品种的BE设计具有重要参考价值。 参考资料1. 国家药品监督管理局《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》（2016年）2. 国家药品监督管理局药品审评中心《碳酸镧咀嚼片生物等效性研究技术指导原则》（2021年）3. EMA《Guideline on equivalence studies for the demonstration of therapeutic equivalence for products that are locally applied, locally acting in the gastrointestinal tract》（2017年）4. ICH M13A《口服固体速释制剂的生物等效性》（2025年1月25日生效）5. FDA《Draft Guidance on Mesalamine》（2025年12月）6. FDA《Draft Guidance on Lanthanum Carbonate》（2017年）7. Tsakiridou G, et al. Challenges in the Investigation of Therapeutic Equivalence of Locally Applied/Locally Acting Drugs in the Gastrointestinal Tract: The Rifaximin Case. Pharmaceutics, 20258. 国家药品监督管理局药品审评中心研究人员. 突破仿制药研发壁垒：FDA胃肠道局部作用复杂仿制药等效性评价全解析. 药学研究, 20259. 李瑶等. 胃肠道局部作用结合剂体外结合实验方法的研究进展. 2025 本文基于公开的法规文件、学术文献和行业信息整理，仅供行业交流参考，不构成任何法律或合规意见。

2026年7月15日，中国国家药品审评中心（CDE）官网最新显示，四川健林药业有限责任公司与中国人民解放军空军军医大学第二附属医院联合申报的JL4031胶囊临床试验申请已获正式受理，受理号分别为：CXHL2600856,CXHL2600855。此次受理，不仅标志着JL4031胶囊项目正式步入临床试验阶段的关键里程碑，也标志着公司在创新药研发领域迈出了具有战略意义的重要一步。 一、JL4031项目简介1. 项目基本信息 药品名称：JL4031胶囊 药品规格：25mg、50mg(以C₁₉H₂₂FN₂O₅Na计) 适用病症：炎症性肠病(IBD) 申请事项：境内生产药品注册临床试验2. 炎症性肠病（IBD）背景 炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)是一种非特异性的慢性复发性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。据公开数据显示，全球IBD患者预计达数千万人，且该病终生无法治愈，相关临床需求规模超过4000亿美元。 目前临床治疗IBD的药物主要分为三类： 常规治疗药物：如氨基水杨酸盐（柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪）、抗生素等； 生物制剂与靶向小分子药物； 干细胞疗法； 现有方案虽可在一定程度上减轻炎症、维持缓解、降低复发率，但无法根治疾病，且仅能使约半数患者受益，同时存在毒副作用明显、治疗周期长、费用高昂等问题。因此，IBD治疗领域存在巨大且未被满足的临床需求。 基于上述现状，我司自主开发了具有全新作用机制、疗效更优且安全性良好的IBD治疗药物——JL4031胶囊，旨在为全球IBD患者提供新的治疗选择。该产品有望成为同靶点治疗IBD的First-in-class（首创新药）。3. 靶点及作用机制 JL4031的靶点为NLRP3炎性小体。NLRP3作为炎症反应的核心调控节点，覆盖痛风、2型糖尿病、帕金森病等多个千亿级适应症市场，目前全球范围内尚无靶向NLRP3的药物获批上市，临床需求极为迫切。 跨国药企纷纷布局该赛道，技术迭代持续加速。JL4031凭借其差异化设计和明确的机制优势，具备成为重磅潜力品种的基础。 作用机制方面：JL4031通过直接结合NLRP3蛋白，有效抑制K⁺外流、ROS产生等上游激活信号，彻底阻断NLRP3炎症小体的组装与激活；同时进一步抑制下游Caspase-1活化、IL-1β成熟释放及GSDMD介导的细胞焦亡过程，从而强效缓解机体组织炎性损伤。该机制为IBD临床治疗提供了全新的作用路径，填补了现有治疗手段的差异化空白。 4. 项目后续进度安排 本次JL4031胶囊临床试验申请的官方受理签收时间为2026年7月13日。根据国家药品审评审批相关规定，自正式受理之日起60日内，若未收到国家药品审评中心(CDE)的否定或质疑意见，我司将严格按照既定申报方案，正式启动JL4031胶囊的临床试验工作。二、公司简介 四川健林药业有限责任公司坐落于“天府之国”——成都，成立于2022年，是一家以改良型新药与创新药研发为核心的医药新锐企业。 公司已建立起清晰的产品梯队和稳步推进的研发节奏： 已上市产品（2款）：帕米膦酸二钠注射液、盐酸异丙肾上腺素注射液； 在研新药：在公司众多新药管线中，以创新药JL4031和改良药JL4083进度最优。除本次申报的JL4031胶囊外，公司于2025年取得改良药JL4083吸入溶液的临床批件，目前正按计划开展I期临床试验； 在研仿制药（6款）：处于审评审批阶段，按审评时限要求，预计2026年可获批瑞维那新吸入溶液、硝普钠注射液和双氯芬酸钠利多卡因注射液三款产品，为公司短期现金流提供有力支撑。 未来，四川健林药业有限责任公司将持续联合中国人民解放军空军军医大学第二附属医院，秉持严谨、科学、合规的研发理念，高效推进JL4031胶囊的临床试验、数据研究和项目迭代等全流程工作。双方将充分发挥校企协同研发优势，严控质量、提速进程，力争早日完成药物研发并实现上市，为炎症性肠病患者提供安全、优质的新型治疗选择。