Urelumab

4月21日，百奥泰生物制药股份有限公司自主研发的1类新药注射用BAT7111（PD-1/4-1BB双特异抗体）获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验批准，用于治疗晚期实体瘤。图源：CDE官网BAT7111同时靶向PD-1和4-1BB两个关键免疫检查点。PD-1/PD-L1通路是肿瘤免疫逃逸的重要途径，阻断这一通路可解除T细胞的抑制状态，但单一靶点的治疗效果有限。而4-1BB（CD137）作为T细胞共刺激分子，能够增强T细胞的活化和增殖，延长其存活时间，从而提升抗肿瘤免疫应答。BAT7111通过重组人源化抗PD-1抗体与全人源4-1BB单域抗体的结合，实现了“双管齐下”，既阻断免疫抑制，又激活免疫效应。此外，其差异化的亲和力设计使药物分子更倾向于富集于PD-1高表达的肿瘤微环境中，例如肿瘤浸润的T细胞和NK细胞，这一设计不仅可能提高疗效，还能减少系统性免疫激活带来的毒性风险。从全球竞争格局来看，PD-1/4-1BB双抗的研发尚处于早期阶段。目前全球仅有百奥泰的BAT7111和信达生物与礼来合作的IBI319进入临床试验。后者于2021年启动I期研究，而BAT7111的获批使其成为国内首个进入临床的PD-1/4-1BB双抗。不过，PD-L1/4-1BB双抗的研发相对更多，例如德琪医药的ATG-101（2021年在澳大利亚获批临床）和齐鲁制药的QLF31907（2024年启动食管癌Ib/II期试验），这些药物的靶点组合与BAT7111存在差异。PD-1与PD-L1在作用机制上虽有关联，但PD-1抗体直接作用于T细胞表面的受体，而PD-L1抗体则靶向肿瘤细胞或微环境中的配体，因此BAT7111的靶向策略可能更直接地调控T细胞功能。临床前数据显示，BAT7111在动物模型中展现出显著的抗肿瘤活性，尤其是在PD-(L)1单抗治疗无效或进展的模型中仍能有效抑制肿瘤生长。其机制可能涉及两方面：一是通过阻断PD-1/PD-L1信号解除T细胞的“刹车”，二是通过激活4-1BB信号增强T细胞和NK细胞的杀伤能力。此外，由于4-1BB的激活依赖于PD-1的高表达，这种条件性激活设计可能减少全身性免疫过度激活的风险，例如肝毒性或细胞因子风暴，这在早期4-1BB单抗（如Utomilumab）的研发中曾是主要障碍。双特异性抗体的开发仍面临诸多挑战。一是临床转化成功率较低。据统计，抗肿瘤药物从I期到II期的成功率约为48.8%，II期到III期则进一步降至24.6%。BAT7111的临床试验预计耗时约2年，期间需验证其安全性和有效性。其次，双抗的复杂结构可能带来更高的生产工艺门槛和成本，百奥泰虽在抗体药物开发上有经验（如阿达木单抗生物类似药格乐立），但创新双抗的产业化仍需时间。此外，同类药物的竞争也在加剧。例如，安科生物的HK010（PD-L1/4-1BB双抗）已于2022年提交临床试验申请，未来可能形成差异化竞争。从适应症布局来看，晚期实体瘤作为BAT7111的首个目标，覆盖了肺癌、胃癌、结直肠癌等高发癌种。这些肿瘤类型对PD-1单抗的响应率普遍在20%-30%，且易产生耐药性。BAT7111通过协同作用可能突破单药疗效瓶颈。以非小细胞肺癌为例，PD-1单抗联合化疗的一线治疗有效率约为40%-50%，但仍有半数患者无法获益。若BAT7111能在这些患者中展现更优的生存数据，或将改变临床实践。此外，百奥泰在公告中提到，未来可能探索BAT7111与其他疗法（如化疗、靶向药或ADC药物）的联合应用，这与其肿瘤管线中多款在研ADC药物（如BAT8006）形成战略协同。安全性方面，4-1BB激动剂的肝毒性问题曾导致部分候选药物终止研发（如辉瑞的Urelumab），但BAT7111通过局部富集和条件性激活的设计，有望规避这一风险。临床前研究显示，其在小鼠和猴模型中的耐受性良好，未观察到显著肝损伤或免疫相关不良反应。人体试验的结果仍需密切监测，尤其是剂量递增阶段可能出现的免疫过度激活或靶点交叉反应。从企业战略角度，百奥泰此次获批进一步巩固了其在双抗领域的地位。公司此前已在全球市场成功上市托珠单抗和贝伐珠单抗生物类似药，并在ADC领域布局多个管线。BAT7111的推进不仅丰富了肿瘤免疫治疗的产品组合，也为后续开发其他双抗（如PD-1/CTLA-4或PD-1/LAG-3）积累了经验。不太乐观的是，百奥泰2024年财报显示，其归母净利润为-5.10亿元，研发投入持续高企。尽管BAT7111的临床前数据积极，但若临床试验未能达到预期终点，可能对公司的资金链和股价造成压力。此外，全球同类药物的进展也可能影响BAT7111的市场前景。BAT7111的临床获批是百奥泰在肿瘤免疫治疗领域的重要节点，未来，随着I期试验的启动，更多人体数据将揭示该药物的真实潜力，为晚期实体瘤患者提供新的治疗希望。信息来源：CDE官网、百奥泰官方公告药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

-01- 导读 近年来，肿瘤免疫治疗的突破让“免疫检查点抑制剂”成为公众关注的焦点。但许多人可能不知道，这些抗体药物的疗效不仅取决于其靶向结合能力，还与一个关键结构——Fcγ受体（FcγR）密切相关。 Fc–FcγR相互作用对肿瘤靶向抗体的活性至关重要，如利妥昔单抗、曲妥珠单抗和西妥昔单抗，其中肿瘤细胞的杀伤至少部分是由于这些机制。然而，我们对这些免疫调节抗体的这些相互作用如何增强抗肿瘤免疫的理解仍然知之甚少。因此，进一步了解评估IgG亚类、遗传多态性的影响，以及这些抗体作用机制的临床前和临床研究之间的转化，有助于我们进一步提高这些治疗药物的疗效。 -02- 什么是Fcγ受体？ 抗体是免疫球蛋白超家族的成员，在结构上由两个结构域组成：负责抗原识别的结合结构域（Fab）和与Fc受体（FcRs）结合的Fc结构域。Fab包括轻链和重链的互补决定区（CDR），该互补决定区包含六个决定抗原识别的高可变区。Fc区由重链α链、δ链、ε链、γ链或μ链组成，分别存在于IgA、IgD、IgE、IgG和IgM中，定义了抗体同种型。FcRs有三种类型：I型，包括典型的Fcγ受体；II型，其含有C型凝集素受体如CD209和CD23；以及分别负责维持抗体半衰期和降解的细胞内受体新生Fc受体（FcRn）和TRIM-21。 FcγRs是一个结合单体和免疫复合物IgG的受体家族，可引发激活或抑制功能。这些受体参与驱动抗体效应器功能，包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和/或抗体依赖性胞吞噬作用（ADCP）、抗原呈递以及趋化因子和细胞因子的释放。 在人和小鼠中，有三个受体家族。其中包括FcγRI（CD64）、FcγRII（CD32）和FcγRIII（CD16）。小鼠表达这三种受体，以及独特的高亲和力FcγRIV（CD16-2）。FcγRI、FcγRIII和FcγRIV被认为是激活受体，而FcγRII是抑制性的。 人和小鼠FcγRI、FcγRIII和FcγRIV通过一种含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的衔接蛋白，即Fc受体γ链（FcRγ）发出信号。人FcγRIIa和FcγRIIc是唯一在胞内尾部含有内源性ITAM的FcγRs，不需要衔接蛋白来发出信号。FcγRIIb通过与免疫复合物结合并通过内源性细胞内免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）发出信号，抑制通过激活FcγRs介导的抗体效应器功能。 -03- 结构决定命运：FcγR与IgG亚型的选择 FcγRs根据其结合单体或IgG免疫复合物的能力分为高亲和力和低亲和力。亲和力高于107/M-1的FcγRs 可以结合单体和IgG免疫复合物，被认为是高亲和力的；而FcγRs的亲和力低于107/M-1只能与IgG免疫复合物结合，被认为是低亲和力。人hIgG1、hIgG3和hIgG4与所有FcγRs结合，而hIgG2与除FcγRI和FcγRIIIb外的所有FcγRs结合。小鼠mIgG1仅与mFcγRII和mFcγRIII结合，mIgG2a/c和mIgG2b与所有FcγRs结合，而mIgG3仅与mFcγRI结合。但在体内，这些受体的亲和力受到多种变量的影响，如抗体-抗原比率、免疫复合物的大小和受体的位置。 IgG亚类对FcγRs的不同亲和力和每个FcγR的细胞表达水平被用于定义引发“弱”或“强”抗体效应功能的可能性，这被称为激活抑制（A/I）比率。通常，具有hIgG1主链的治疗性抗体用于激活FcγRs并清除靶细胞。相反，hIgG2和hIgG4抗体用于阻断受体-配体相互作用，而不参与激活FcγRs，因为它们对FcγRs的亲和力相对较低。然而，hIgG2和hIgG4仍然具有结合激活的FcγRs的能力，可能在意想不到的情况下驱动效应器功能。由于FcγRIIa和FcγRIIIa主要在NK细胞、粒细胞和巨噬细胞上表达，它们被认为是人类IgG的主要效应细胞。在小鼠中，当需要抗体效应器功能时使用mIgG2a，而当阻断靶的生物活性时使用mIgG1。mIgG2a的治疗性抗体需要与髓系细胞上的高亲和力小鼠FcγRs、mFcγRI和mFcγRIV结合，以清除靶标。 -04- FcγR的免疫调节作用 1. 调节先天免疫与适应性免疫的桥梁ADCC与ADCP：NK细胞通过FcγRIIIa识别抗体标记的肿瘤细胞，释放穿孔素/颗粒酶直接杀伤靶细胞；巨噬细胞则通过吞噬作用清除肿瘤。 抗原呈递增强：树突状细胞通过FcγR捕获免疫复合物，促进肿瘤抗原交叉呈递，激活T细胞。 2. 免疫检查点的“间接调控者” 耗竭抑制性T细胞：抗CTLA-4抗体（如伊匹木单抗）通过FcγR介导的ADCC清除调节性T细胞（Treg），解除免疫抑制。 协同增效：LAG-3或TIGIT抗体单药效果有限，但与PD-1抗体联用可通过FcγR依赖的机制增强T细胞活化。 -05- 临床药物的精细博弈：Fc工程化策略抗体工程是调节FcγR结合的强大工具，影响治疗性抗体的活性、半衰期和生产制造。Fc的点突变和N297糖基化位点的修饰已被广泛用于修饰IgG与补体、FcRn和FcγRs的结合，以影响其作用机制。最常见的突变之一是用于治疗性hIgG4抗体的S228P突变。另一种常见的策略是对Fc的CH2结构域内连接到N297的聚糖进行糖工程改造。 CTLA-4 美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了两种CTLA-4抗体，ipilimumab（hIgG1）和tremelimumab（hIgG2）。尽管hIgG1具有比hIgG2更高的亲和力，hIgG1和hIgG2都可以参与激活FcγRs，潜在地驱动抗体效应器功能并导致表达CTLA-4的细胞的清除。 PD-1 FDA已经批准了几种靶向PD-1的抗体，这些抗体使用S228P突变改造的hIgG4亚型阻断其与PD-L1的相互作用。令人感兴趣的是，tislelizumab与其他FDA批准的PD-1抗体不同，因为它在其恒定区经过一系列突变改造，以降低FcγR的结合，有可能防止Fc–FcγR相互作用的有害影响。 PD-L1 目前有三种FDA批准的PD-L1抗体，atezolizumab、durvalumab和avelumab，具有不同的FcγR-结合特性。与具有Fc突变hIgG1亚型的atezolizumab和durvalumab不同，avelumab是一种野生型hIgG1，具有完整的FcγR结合。Avelumab已被证明在参与hFcγRIIIa后介导同种异体癌症细胞系的ADCC，类似于其他肿瘤靶向hIgG1抗体。然而，由于Teff细胞和APC也在TME中表达PD-L1，Avelumab也可能清除这些群体，导致次优的抗肿瘤活性。因此，抗PD-L1药物的最终体内活性将取决于PD-L1在不同免疫细胞和不同TME中的分布和表达水平。 LAG-3和TIGIT FDA最近批准了LAG-3抗体relatlimab（hIgG4S228P）与抗PD-1（nivolumab）联合治疗晚期黑色素瘤。与大多数PD-1抗体类似，relatlimab被开发用于阻断LAG-3的抑制活性，而不引发抗体效应器功能。 Tiragolumab，一种抗TIGIT hIgG1抗体，最近的的结果显示接受Tiragolumab治疗的患者的CD4+和CD8+Teff细胞和NK细胞活化、Treg细胞清除以及伴随的髓系细胞活化。 CD28 Theralizumab（TGN-1412）是第一种在临床上测试的CD28抗体，其设计具有野生型hIgG4亚类（缺乏S228P突变），作为靶向人CD28的超级激动性抗体，独立于TCR。在I期临床试验中，健康志愿者服用theralizumab会导致细胞因子释放综合征（CRS），导致严重的炎症反应和慢性器官衰竭。进一步的体外研究表明，theralizumab的hFcγRIIb超交联增强了CD28聚集，并增加了CD4+Teff细胞的细胞因子产生，至少驱动了其部分毒性，这是临床前研究中未观察到的特征。此外，该抗体具有野生型IgG4，没有S228P突变，这表明它可能在体内进行了Fab臂交换，可能会增加其毒性效应。 ICOS 已经在临床上评估了几种具有hIgG1或hIgG4骨架的ICOS抗体。有人赞成开发具有效应器功能hIgG1的抗ICOS抗体（vopratelimab），以促进ICOS高表达Treg细胞的消耗，以及表达较低水平ICOS的Teff细胞的激活（通过受体交联）。另一种种更为保守，用hIgG4开发抗ICOS抗体（feladilimab），激活ICOS并减少消耗活化的ICOS高表达Teff细胞的机会。然而，这两种抗体都没有产生显著的临床影响。 CD40 在已经进入临床试验的许多CD40抗体中，具有增强的FcγRIIb结合的hIgG1和不需要FcγRIIb的hIgG2抗体可能最有希望引发最佳治疗潜力。然而，尽管做出了努力，但大多数使用CD40抗体的临床试验显示出有限的疗效，并导致了与治疗相关的肝毒性和CRS。 OX40 人OX40抗体已经在临床上使用hIgG1或hIgG2亚型进行了测试。Ivuxolimab（PF-04518600）是唯一的hIgG2，在一项I期试验中作为单一疗法进行了测试，发现它能促进血液中CD8+Teff细胞的克隆扩增，在6%的局部晚期或转移性癌症患者中有部分反应。在同一项研究中，ivuxolimab与4-1BB抗体（utomilumab）联合使用，在少数晚期实体癌患者中显示出一定疗效。hIgG1 OX40抗体也已在早期临床试验中进行了测试。尽管缺乏临床活性，Cudarolimab（IBI101）和tavolimab与CD4+和CD8+Teff细胞的扩增有关，在后者的情况下与TME内的Treg细胞清除有关。 4-1BB 目前，两种4-1BB抗体已在临床上进行了评估，即urelumab（hIgG4）和utomilumab（hIgG2）。与ICOS和OX40类似，这些抗体在临床试验中显示出有限的反应。Urelumab和utomilumab在循环NK细胞、CD4+Teff细胞和CD8+Teff以及树突状细胞上显示出激活标记物的表达增加。然而，由于其相当大的肝毒性，urelumab显示出较差的安全性，而utomilumab具有更可接受的安全性。utomilumab更有利的安全性可能部分与这样一个事实有关，即utomilumab的激动性不如urelumab，并且其hIgG2亚型不与FcγRIIb结合。一种潜在的4-1BB抗体开发策略可能是降低utomilumab或urelumab的Fab亲和力，同时工程化hIgG2亚型以驱动不依赖于FcγRs的4-1BB激动剂。 -06- 结语：精准免疫治疗的新维度Fcγ受体作为抗体效应的“终末执行者”，其复杂调控网络为肿瘤免疫治疗提供了多重干预节点。随着对FcγR生物学和抗体工程的深入研究，未来的免疫治疗将朝着更精准的调控方向发展。从基因多态性到抗体工程，从单药到联合策略，深入理解FcγR生物学将推动更安全、更精准的下一代疗法诞生。 参考文献：1.Fcγ receptors and immunomodulatory antibodies in cancer. Nat Rev Cancer.2024 Jan;24(1):51-71. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。