Open label, phase I-II study to evaluate the safety and activity of intratumoral urelumab combined with systemic nivolumab in patients with advanced solid tumors. Serial tumor and blood samples will be obtained during the study to characterize the changes induced by treatment in the tumor microenvironment, as well as predictive biomarkers of response.

开始日期2019-01-30

申办/合作机构

Clínica Universidad de Navarra

NCT03431948

/ Completed临床1期IIT

Platform Phase 1 Study Investigating the Safety of Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) With Immuno-oncology Agents for the Treatment of Multiple Metastases in Advanced Solid Tumors

Study to determine the best dose of stereotactic body radiation therapy (SBRT) to be administered in combination with immunotherapy drugs including urelumab, cabiralizumab and nivolumab .

开始日期2018-03-15

申办/合作机构

The University of Chicago

[+1]

NCT02845323

/ Active, not recruiting临床2期IIT

Randomized Phase II Study of Neoadjuvant Nivolumab With and Without Urelumab in Cisplatin-Ineligible or Chemotherapy-refusing Patients With Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder

This study evaluates the post cystectomy CD8+ tumor response of patients receiving Nivolumab plus Urelumab versus Nivolumab alone. Half the patients will receive Nivolumab plus Urelumab, while the other half will receive Nivolumab alone.

开始日期2017-05-16

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

[+1]

100 项与乌瑞鲁单抗相关的临床结果

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100 项与乌瑞鲁单抗相关的转化医学

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100 项与乌瑞鲁单抗相关的专利（医药）

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项与乌瑞鲁单抗相关的文献（医药）

2026-03-16·CLINICAL CANCER RESEARCH

Safety, Feasibility, and Pharmacodynamic Activity of Intratumoral Injections of the Agonist Anti-CD137 (4-1BB) mAb Urelumab in Combination with Nivolumab

Article

作者: Pérez-Domínguez, Paulo ; Gonzalez Gomariz, José ; Ortego, Ignacio ; Molero-Glez, Paula ; Sanchez-Gregorio, Sandra ; Molina, Angie ; Eguren-Santamaría, Iñaki ; Lopez-Picazo, Jose M. ; Alexandru, Raluca ; Ponz-Sarvise, Mariano ; Melero, Ignacio ; de Andrea, Carlos E. ; Rodriguez-Ruiz, María E. ; Ruiz-Guillamon, David ; Rodriguez, Inmaculada ; Sanmamed, Miguel F. ; Villalba-Esparza, Maria ; Gomis, Gabriel ; Benito, Alberto ; Krasko, Anastasia ; Perez-Gracia, Jose L. ; Lopez-Janeiro, Alvaro

Abstract:

Purpose::

Intravenous dosing of the anti-CD137 (4-1BB) agonist mAb urelumab is limited to 8-mg flat doses due to liver toxicity, thus reducing bioavailability. In this study, we explored intratumoral delivery of urelumab to increase bioavailability at the tumor while reducing systemic exposure, in combination with systemic nivolumab (clinical trial Intratumoral Urelumab in Solid Tumors, NCT03792724).

Patients and Methods::

We delivered three 8-mg intratumoral injections of urelumab, alternating with intravenous nivolumab 240 mg every 2 weeks, followed by maintenance nivolumab at 480 mg every 4 weeks. Patients presenting with solid tumors with known sensitivity to PD-1/PD-L1 blockade were treated in two cohorts (cohort A: PD-1/PD-L1 blockade naïve; cohort B: progression following PD-1/PD-L1 blockade). The first six patients were treated in a safety dose escalation cohort. We collected fresh tumor biopsies before the first three cycles and performed multiplex tissue immunofluorescence and bulk RNA sequencing (RNA-seq) of these specimens. Additionally, we analyzed a comprehensive series of cytokines in sequential plasma samples.

Results::

Among 31 treated patients, we observed two objective responses and a 67.7% disease control rate. Treatment was well tolerated. Serial biopsies revealed urelumab-induced increases in T-lymphocyte density and CD137 expression. The increase in tumor-infiltrating CD8 T cells was associated with durable clinical benefit. RNA-seq results were consistent with these pharmacodynamic changes. We observed significant plasmatic elevations of T-cell activation cytokines.

Conclusions::

Intratumoral delivery of urelumab is feasible and safe and induces favorable immunopharmacodynamic effects in serial biopsies and in peripheral blood. Our results support the development of tumor-targeted next-generation CD137 (4-1BB) agonists.

2026-01-01·Theranostics

Development of a nanoparticle-based immunotherapy targeting CD137 for nasopharyngeal carcinoma treatment

Article

作者: Sun, Heng ; Schwarz, Herbert ; Lai, Clemence Wei Xia ; Lee, Kang Yi ; Nickles, Emily ; Mei, Yu ; Liu, Haiyan ; Ponnalagu, Sashigala ; Prasad, Mukul

CD137 is a powerful T cell costimulatory molecule, and CD137 agonists are being evaluated for human cancer immunotherapy. Urelumab and utomilumab, are two agonistic anti-CD137 antibodies that are most advanced in clinical trials but suffer from liver toxicity and low potency, respectively. Here we describe the development of a new type and formulation of a CD137 agonist that combines high potency and a strong safety profile. Methods: The extracellular domain of recombinant human CD137 ligand (rhCD137L) was conjugated onto mesoporous silica nanoparticles (MSNs) of approximately 50 nm in diameter, and the ratio of rhCD137L to MSNs was optimized based on their ability to costimulate the cytotoxic activity of T cells. As nasopharyngeal carcinoma (NPC) cells often express CD137, the in vitro effect of rhCD137L-MSNs on T cell-mediated tumor cytotoxicity was evaluated using the NPC cell lines C666 and HK-1, each tested as CD137-expressing and -deficient variants. Results were compared with those obtained using MSNs conjugated with urelumab (ure-MSNs) or unconjugated urelumab. The biodistribution, therapeutic efficacy and toxicity of rhCD137L-MSNs were subsequently assessed in humanized mouse NPC models. Results: rhCD137L-MSNs were of higher potency than ure-MSNs or unconjugated urelumab in inducing in vitro T cell killing of the NPC cell lines C666 and HK-1, of both CD137-expressing and -deficient phenotypes. C666-CD137 and HK1-CD137 cells were eliminated more efficiently than the CD137-deficient cells. In vivo, in humanized mouse NPC models, both rhCD137L-MSNs and ure-MSNs inhibited tumor growth, with rhCD137L-MSNs being slightly more potent. This was reflected in an increase in T cell activation markers and an increased infiltration of effector memory CD8⁺ T cells into the tumor. In contrast to ure-MSNs, rhCD137-MSN treatment did not induce liver damage, thereby demonstrating a more favorable safety profile than ure-MSNs. Conclusions: This study identifies a formulation of rhCD137L on MSNs that combines high potency with excellent safety.

2025-05-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL MACROMOLECULES

Development of a tumor-region-selective activation monoclonal antibody targeting the 4-1BB receptor for enhanced therapeutic efficacy and safety

Article

作者: Ho, Kai-Wen ; Chuang, Chih-Hung ; Hong, Shih-Ting ; Cheng, Yi-An ; Liao, Tzu-Yi ; Chen, Fang-Ming ; Huang, Bo-Cheng ; Liu, En-Shuo ; Chen, Chiao-Yun ; Cheng, Tian-Lu ; Wu, Bing-Tsung ; Liu, Yen-Ling ; Lin, Wen-Wei ; Chen, Michael ; Chuang, Kuo-Hsiang

4-1BB is a co-stimulatory immune checkpoint receptor that triggers CD8⁺ T cell activation, leading to robust anti-tumor responses. Although antibodies targeting 4-1BB show promise in preclinical studies, systemic 4-1BB over-activation can cause severe hepatotoxicity, limiting their clinical use. In this study, we developed Pro-Urelumab, an engineered version of the clinical anti-4-1BB antibody (Urelumab), utilizing an autologous hinge as a spatial hindrance-based antibody lock, linked the antibody and antibody lock with a matrix metalloproteinase-2/9 (MMP-2/9) substrate. This design selectively reactivates Pro-Urelumab within the tumor microenvironment, reducing systemic toxicity. Our results demonstrated that Pro-Urelumab exhibited a 389-fold reduction in binding ability toward the 4-1BB receptor compared to Urelumab, effectively preventing pro-inflammatory cytokine secretion from T cells. After MMP-2/9 cleavage, its agonist activity was fully restored. In a human T-cell-transfer mouse model, Pro-Urelumab avoided the 4-1BB antigen sink effect without causing organ damage. Mice treated with Pro-Urelumab exhibited 100 % survival over 14 days, while all Urelumab-treated mice succumbed to treatment-related toxicity. Additionally, Pro-Urelumab achieved 77 % tumor growth inhibition (TGI), compared to 45 % with Urelumab, and significantly increased T cell activation within the tumor. This study underscores the potential of tumor-selective 4-1BB activation for enhancing both the efficacy and safety of immuno-oncology therapies.

项与乌瑞鲁单抗相关的新闻（医药）

2026-09-25

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创新药一哥，大超预期

百济神州的肝癌管线，突然加速。 9月23日，ClinicalTrials.gov上出现了一项新的三期注册：BGB-B2033-301（NCT07836530），GPC3×4-1BB双抗BGB-B2033单药对照仑伐替尼或索拉非尼，入组492例IO经治后进展的HCC患者，主要终点OS，预计2026年10月启动、2029年9月主要完成。这个临床节奏略快于市场预期，公司早前交流口径是“2026年底前启动全球三期”，如今直接快进到了Q3末。更让人感叹的是BGB-B2033的开发效率：2024年中IND进入临床，ASCO 2026首次披露一期数据拿了Rapid Oral，2026年8月中国潜在注册性单臂3L队列（约100例）已完成入组，到现在全球三期注册。两年时间，一个IND批件跑进了中美注册性临床。这款全球唯一进入三期的GPC3×4-1BB双抗，以创新药一哥特有的临床效率，冲到了最前面。 01 抢救4-1BB靶点，为什么这次能成？ 4-1BB这个靶点，曾经是肿瘤免疫领域的"禁区"。 4-1BB（CD137）是T细胞上的关键共刺激受体，激活后能大幅增强T细胞的增殖、存活和杀伤能力，机制上是比PD-1更“主动”的免疫激活策略。但第一代4-1BB激动抗体全军覆没：BMS的urelumab因严重肝毒性被迫终止开发，Pfizer的utomilumab虽然安全但疗效不足。核心矛盾在于，4-1BB是全身表达的，系统性激活会在肝脏引发致命的免疫攻击。 BGB-B2033的设计思路是“条件性激活”，它是一个IgG骨架双抗，一端用二价F(ab')₂结构结合GPC3（在72-81%的HCC组织中高表达，正常成人组织几乎不表达），另一端用VH片段结合4-1BB，Fc区经工程化改造阻断FcγR结合。也就是说，只有当这个分子先锚定到GPC3阳性的肿瘤细胞上，4-1BB才会发生交联与信号激活。没有GPC3，就没有激活。这把urelumab时代打不开的“安全窗”被撬开了。更关键的是，这个设计对准的是HCC治疗中最大的缺口。肝癌是全球第六大常见癌症、癌症相关死亡第四位，2022年全球新发约87万例、死亡76万例，中国约占42.4%。约64%的患者初诊即为中晚期，五年生存率低于20%。一线治疗格局以免疫+抗血管为主，IMbrave150确立了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）的标准地位（mOS 19.2个月、ORR 27.3%）。但到了二线以后，格局急转直下。IO经治后进展的HCC患者几乎无药可用，现有TKI方案ORR普遍只有5-15%、mPFS仅2-6.5个月。IMbrave251（阿替利珠单抗+仑伐替尼/索拉非尼 vs TKI）的最终分析未成功，二线缺乏任何高级别循证。这是一个“大瘤种、差预后、后线空白”的经典未满足需求。全球不可切除HCC药物市场2026年约22.1亿美元，预计2030年增至32.2亿美元（CAGR 9.9%），美国各线HCC患者合计约3.5万例，亚洲近30万。 BGB-B2033的一期数据，精准插入了这个空白。 02 晚线单药ORR 29%，什么概念？ ASCO 2026上，BGB-B2033拿到了Rapid Oral（快速口头报告，摘要3016），这是公司第一次披露人体临床数据。试验为全球多中心I/II期，ASCO摘要口径：61例入组，其中60例HCC（98.4%），91.8%亚裔，中位既往2线治疗。这是一群被IO和TKI都处理过的后线患者。疗效方面，59例可评估HCC中确认ORR 20.3%（12/59），全部为PR、无CR。在≥预测有效剂量（≥300mg）的38例中，cORR 28.9%（11/38）。ASCO现场展示更新口径进一步拆分剂量组：300mg cORR 28.6%（n=15）、600mg cORR 35.7%（n=14）、1000mg cORR 20.0%（n=10），12例缓解者中有10例在截止时仍持续缓解。 29%的晚线单药ORR是什么水平？这个数字已经接近一线T+A方案的ORR 27.3%（IMbrave150），而对照端是IO经治后的二线TKI，历史ORR仅5-15%（公司口径5.8%）。也就是说，BGB-B2033在后线人群中打出了接近一线联合方案的缓解率，这在HCC领域是非常罕见的。往深了看，这群患者的难治程度极高：既往PD-(L)1暴露96.7%、TKI暴露78.7%、两者均暴露75.4%。中位随访仅3.9个月（0.3-14.9个月），缓解率还在爬坡阶段。安全性是更大的亮点，≥3级治疗相关AE仅8.2%（5例/6次事件），免疫介导AE 6.6%（4例，全部为1-2级），无≥3级免疫介导AE。唯一的DLT是1例ALT升高，减量后恢复，MTD未达到。这组安全性数据直接验证了“Fc沉默+肿瘤局限”的设计逻辑，对比同类4-1BB双抗acasunlimab（Genmab）的历史肝相关AE水平，BGB-B2033的肝毒性控制要好得多。我们认为，强疗效信号叠加极低的安全风险，是公司敢于以如此速度推进多项注册性临床的核心信心来源。虽然目前中位随访还短，但4-1BB共刺激的机制本身具备"拖尾效应"的潜力：T细胞记忆形成与持续扩增意味着缓解可能随时间加深，12例应答者中10例在截止时仍持续缓解已经是初步印证。后续更长随访下的数据走势值得期待。一个关键催化剂：2026 ESMO将首次披露剂量优化+剂量递增更新数据（快速口头报告，2026-10-26，摘要号1679RO）。这是确定RP2D的关键节点，尤其需要回答600mg组ORR 35.7%是否为小样本波动、更高剂量组为何回落。 03 1L+2L+3L铺满，这盘棋下得很大 BGB-B2033的临床策略值得单独拆开看，因为它几乎把HCC的每一条治疗线都布局上了。三线注册：中国潜在注册性单臂队列选取了3L+治疗人群（PD-1和TKI均经治后），约100例，约2.5个月完成入组。这无疑是一个聪明的选择，PD-1和TKI经治后的HCC患者面临无药可用的困境，监管接受度最高，公司与NMPA沟通后采用100例单臂设计，可加速在中国申报上市。但需要注意，中国数据不可直接用于美国申报，美国上市高度依赖全球随机三期。二线三期：刚刚启动的全球三期，旨在IO经治后1-2线进展的HCC中对照TKI（研究者选择仑伐替尼或索拉非尼），主要终点OS。这个设计非常合理，早期数据碾压TKI的背景下（ORR 29% vs 5-15%），ORR层面大概率没问题，但公司选择了含金量更高的OS终点。OS优效如果做成，定价权和临床地位完全不同。当然，OS终点也意味着更长的周期和更大的不确定性，这是一次大胆但合乎逻辑的押注。一线布局在路上：一期中BGB-B2033联合替雷利珠单抗与贝伐珠单抗的三联方案队列已入组约70例，数据尚未读出。后续大概率用来开启一线三期，对照当前标准的PD-1+VEGF组合。如果三联方案能证明优于T+A，这将是HCC领域最具看点的重头戏。 BGB-B2033在获得监管层面的资格认定速度同样惊人：FDA快速通道认定（2025年12月）、FDA孤儿药认定（2026Q1）、英国MHRA创新护照（2026年8月），三个资格在不到一年内全部到手。公司同时在与全球监管机构沟通加速批准路径，Jefferies给出的路径预判是“3L+加速批准 + 2L随机三期”。（跨试验对比，仅供参考）反过来看竞争对手呢？ GPC3靶点上目前有多条技术路线在跑：双抗、ADC、CAR-T等等。目前看来，CAR-T的疗效数字绝对值确实更高（44-67% vs 29%），但BGB-B2033的竞争优势在于“现货型抗体+可联合+安全性”。CAR-T的产能瓶颈、制备周期、成本和联用局限性在HCC这样一个患者基数大、病程快的适应症中是实质短板。BGB-B2033更现实的落点是二线甚至一线联合的广谱人群，CAR-T则更适合卡末线，两者未来可能更多是互补而非正面竞争。 GPC3 ADC也在出数据，乐普生物MRG006A是全球首款进入临床的GPC3 ADC，ASCO 2026报告了I/II期初步结果：25例GPC3中/高表达可评估HCC中ORR 23.1%、DCR 68.0%；GPC3高表达亚组（n=12）ORR进一步提升至33.3%、mPFS 7.0个月。ADC的逻辑是“毒素精准投递”，和双抗的“免疫激活”是完全不同的杀伤通路，理论上可以互不替代甚至互相联用。但GPC3 ADC整体尚处早期，离注册阶段还有距离。回到4-1BB双抗赛道本身，BGB-B2033在GPC3×4-1BB这个细分中没有后期竞品，全球唯一。PD-L1×4-1BB阵营和BGB-B2033在适应症和机制定位上完全不同，构不成直接威胁。结语：百济神州用两年时间把一个全球FIC从IND推到了中美注册性临床，这个速度本身就是创新药一哥效率的证明。当前1L+2L+3L全线铺满，肝癌大药的雏形已经清晰。接下来进一步验证需要看两个方向：10月26日ESMO剂量优化数据（决定RP2D，也决定600mg ORR的含金量），以及二线三期的OS读出（2029年，长线催化）。信息来源：瞪羚社往期推荐 ! 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。喜欢的点个“看一看”和"喜欢"吧不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~

2026-09-23

·海百生物

靶点介绍10 | 4-1BB靶点三十年驯化（下）：精准设计、临床冲刺与终局推演

靶点介绍靶点4-1BB：第二代分子的精妙设计与2026竞争版图中篇末我们讲到，第一代4-1BB激动剂Urelumab和Utomilumab的失败没有让行业放弃这个靶点，它们用“太强”和“太弱”两种死法，为后来者绘制了清晰的“雷区地图”。第二代4-1BB激动剂的研发逻辑极其明确：将4-1BB的激活严格限制在肿瘤微环境中。下篇将深度剖析第二代分子的三大技术路线，双特异性抗体的“肿瘤锚定”策略、Fc工程化的“条件性交联”策略、以及多特异性抗体的前沿探索。在此基础上，立足2026年，全景扫描最接近上市的核心选手与竞争格局，并探讨4-1BB这个靶点的终局走向。第二代浪潮：三大技术路线截至2026年，全球至少有60款4-1BB激动剂处于临床开发阶段。这些第二代分子大致可以分为三大技术路线。路线一：双特异性抗体，“把油门装到肿瘤上” 双特异性抗体的逻辑极其巧妙：一个臂靶向肿瘤相关抗原（TAA）或PD-L1，另一个臂靶向4-1BB。只有当双抗同时结合肿瘤细胞表面的TAA和T细胞表面的4-1BB时，才能有效交联和激活4-1BB。在没有肿瘤的地方，4-1BB臂因为缺乏交联而无法有效激活。双抗可靶向的TAA范围极广：CLDN18.2、GPC3、EGFR、HER2、B7-H4、EpCAM、CEACAM5、5T4、PSMA等肿瘤抗原，以及PD-L1、CD47等同时表达于肿瘤和免疫细胞的靶点。PD-L1/4-1BB双抗是目前最拥挤的赛道，全球至少有5个以上同类分子在临床阶段。路线二：Fc工程化单抗，“让交联更挑剔” 与双抗不同，Fc工程化单抗仍然只有一个靶向臂，4-1BB。但它们在Fc区引入突变，增强对FcγRIIB的选择性结合。由于FcγRIIB在某些组织中的表达分布具有特异性，这种设计可以在一定程度上将4-1BB的激活限制在表达FcγRIIB的细胞附近，同时减少FcγRI或FcγRIII介导的ADCC效应。代表性分子包括LVGN6051（礼进生物），它通过Fc工程化改造实现了FcγRIIB交联依赖性的4-1BB激动活性。路线三：多特异性抗体，“更复杂的交响乐” 在双抗的基础上，一些公司开始探索三特异性甚至四特异性抗体。GNC-035/Nebratamig（百利天恒）是一款四特异性抗体，靶向CD3、PD-L1、4-1BB和ROR1。这种设计试图同时实现T细胞募集、检查点阻断和共刺激激活。这种高度复杂的分子设计代表了行业的前沿探索方向，但其临床价值还需要更多数据来验证。下图展示了第二代4-1BB激动剂的分子格式多样性，从传统的单特异性IgG，到Fc工程化改造的IgG变体，到不同架构的双特异性抗体，再到多特异性格式。图1 第二代4-1BB激动剂的分子格式多样性核心选手：谁在领跑？ LBL-024（维立志博）：离终点最近。 2026年8月21日，NMPA已受理LBL-024（PD-L1/4-1BB双抗）的上市申请，用于经治晚期肺外神经内分泌癌（EP-NEC），并获得优先审评资格。如果获批，LBL-024将成为全球首款靶向4-1BB的抗体药物，使4-1BB成为继PD-1/PD-L1、CTLA-4和LAG-3之后第四个成药的免疫肿瘤靶点。该药已在NSCLC、胆道癌、肝细胞癌等多个适应症中布局，注册性临床由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头，在全国34个中心完成。 GEN1046（Genmab/BioNTech）：技术平台的标杆。在61例晚期实体瘤的I/IIa期研究中，GEN1046（PD-L1/4-1BB双抗）的ORR为6.5%，DCR为65.6%，27.9%的患者出现3-4级不良事件，但未观察到≥4级转氨酶升高或治疗相关胆红素升高，肝毒性较第一代4-1BB单抗显著降低。 2024年8月，其联合帕博利珠单抗的III期试验（ABBILITY NSCLC-06）已启动。 Givastomig（新桥生物）：CLDN18.2赛道的差异化选手。 2026年6月16日，FDA授予Givastomig（CLDN18.2/4-1BB双抗）联合纳武利尤单抗和化疗用于一线HER2阴性胃食管腺癌的快速通道认定，FDA已确认该药具备加速批准资格，注册性III期预计最早于2026年Q4启动。 BGB-B2033（百济神州）：肝癌领域的潜力选手。 2026年ASCO公布的I期数据显示，BGB-B2033（GPC3/4-1BB双抗）在59例可评估的晚期HCC患者中，确认的ORR为20.3%（12例PR），较高剂量组提升至28.9%，≥3级TRAE发生率仅8.2%。 LVGN6051（礼进生物）：Fc工程化的单抗坚守者。在双抗主导的时代，礼进生物选择用Fc工程化改造单抗。LVGN6051通过FcγRIIB选择性结合实现条件性4-1BB激活，目前处于Ib/II期，联合安罗替尼治疗难治性软组织肉瘤的ORR为6.9%，DCR达86.2%。下图展示了全球4-1BB激动剂的临床管线概览，按分子类型和临床阶段分类。图2 全球4-1BB激动剂临床管线概览（2026）失败的阴影与未解的风险 INBRX-105（PD-L1/4-1BB四价双抗）在I期临床中因应答率低迷及持续性肝毒性信号，于2026年正式宣告临床开发终止。这提醒行业：双抗设计虽然精巧，但肝毒性这个核心挑战并未被彻底解决。 PRS-344/S095012（PD-L1/4-1BB双抗）因申办方决策而在I期被终止。IBI-319（信达生物的PD-1/4-1BB双抗）的I期项目已处于非活跃状态。这些失败案例提醒我们：4-1BB仍然是一个“考验药物设计能力”的靶点。即便有了更精巧的分子设计思路，临床转化依然充满不确定性。 4-1BB激动剂的核心挑战始终是安全性与疗效的平衡。系统性4-1BB过度激活可导致严重肝毒性。第二代分子的终极目标是：在肿瘤微环境中实现局部、条件性的4-1BB激活，从而在保证疗效的同时消除全身毒性。下图展示了4-1BB信号激活的结构生物学基础，三聚体CD137L与三聚体CD137结合，使受体发生簇集，从而启动下游信号通路。这是所有4-1BB激动型抗体试图模拟的天然蓝本。 Urelumab因系统性过度簇集而引发肝毒性，Utomilumab因簇集能力不足而疗效有限，第二代分子则试图在“簇集强度”上找到精确平衡。图3 三聚体CD137与三聚体CD137L复合体的构造结构结尾双抗已成主流，单抗空间将被压缩。60个临床在研分子中，44个是双抗或多抗。双抗的“肿瘤微环境限制性激活”逻辑在理论上优于单抗的全身性激活。单特异性4-1BB激动剂（即使是Fc工程化的）可能只会在特定联合治疗场景中找到生存空间。 PD-L1/4-1BB双抗赛道即将迎来“赢家通吃”。PD-L1/4-1BB双抗的差异化空间有限，大家都是“PD-L1锚定+4-1BB激活”的逻辑。最先读出积极III期数据并获批的玩家，将占据绝大部分市场份额。肿瘤抗原特异性双抗是下一个差异化方向。Givastomig（CLDN18.2）和BGB-B2033（GPC3）代表了这一方向。理论上，肿瘤抗原特异性双抗可以实现更精准的肿瘤微环境定位，减少对PD-L1表达水平的依赖。联合治疗是必由之路。4-1BB信号提供的是“第二信号”，需要与TCR信号（第一信号）协同才能发挥最大作用。4-1BB激动剂与PD-1/PD-L1抑制剂、T细胞衔接器以及ADC的联合用药，正在成为主流方向。中国力量的崛起。中国药企在4-1BB靶点的布局尤为密集。维立志博的LBL-024已递交NDA，有望成为全球首款4-1BB靶向药物。百济神州的BGB-B2033在肝癌中展现了20.3%的ORR。全球4-1BB激动剂管线中，中国企业的参与度显著提升。从1989年到2027年，这条路走了近四十年。4-1BB正站在十字路口：往前一步是“下一个PD-1”的荣光，后退一步是“漂亮但不可成药”的墓志铭。在免疫治疗的世界里，“松开刹车”（抑制PD-1/CTLA-4）相对容易；但“踩下油门”（激动4-1BB）则困难得多——太轻了没效果，太重了翻车（肝毒性）。这就是为什么PD-1已经有十几款上市药物，而4-1BB至今一款都没有。但黎明正在到来。LBL-024的NDA已获受理，全球首款4-1BB靶向药物有望在2027年获批。38年，一个靶点从发现到成药，需要一代人甚至两代人的坚持。关于海百海百生物（HBind）成立于2016年5月，位于武汉市东湖高新区，是一家以“加速药物研发、守护人类健康”为使命，致力于创新生物药、抗体等各类靶向结合分子的开发和应用的高新技术企业，为全球创新药企和科研机构提供从抗原设计制备、抗体开发、筛选评价、工程化改造和生产的一站式抗体服务。团队现已成功完成900+项目，形成多种属全平台的抗体等靶向结合分子开发能力。涵盖人、鼠、兔、羊驼等15个物种，包含流式单B、噬菌体、酵母、细胞、mRNA展示、杂交瘤共六大技术平台。【往期精选】靶点介绍09｜TIM‑3靶点认知迭代（下）：技术重构与全新开发范式重建靶点介绍09｜TIM‑3靶点认知迭代（中）：从PD‑1黄金搭档到临床接连折戟靶点介绍09｜TIM‑3靶点认知迭代（上）：自身免疫机制解析与肿瘤免疫转向靶点介绍10 | 4-1BB靶点三十年驯化（上）：免疫“油门”的发现与机制确认靶点介绍10 | 4-1BB靶点三十年驯化（中）：两场败局与CAR-T曲线验证【参考文献】 [1] You G, Choi J, Yang C, Kim S, Jeon J, Park K, Lee Y, Lee SH. Expanding the horizons of cancer therapy with next-generation 4-1BB agonists: a review of molecular and clinical strategies to maximize efficacy and ensure safety. mAbs. 2026;18(1):2622746. doi: 10.1080/19420862.2026.2622746. [2] Liu G, Luo P. Targeting CD137 (4-1BB) towards improved safety and efficacy for cancer immunotherapy. Frontiers in Immunology. 2023;14:1208788. doi: 10.3389/fimmu.2023.1208788. [3] Schwartz R, et al. 4-1BB Antibodies in Oncology Clinical Trials: A Review. Journal of Immunotherapy and Precision Oncology. 2025;8(2):121-131. doi: 10.36401/JIPO-24-30. [4] Melero I, et al. CD137 (4-1BB)-Based Cancer Immunotherapy on Its 25th Anniversary. Cancer Discovery. 2023;13(3):552-569. [5] Claus C, Ferrara-Koller C, Klein C. The emerging landscape of novel 4-1BB (CD137) agonistic drugs for cancer immunotherapy. mAbs. 2023;15(1):2167189. doi: 10.1080/19420862.2023.2167189. [6] Singh R, Kim YH, Lee SJ, Eom HS, Choi BK. 4-1BB immunotherapy: advances and hurdles. Experimental & Molecular Medicine. 2024;56:32-39. doi: 10.1038/s12276-023-01136-4. [7] Chester C, Sanmamed MF, Wang J, Melero I. Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale, clinical results, and future strategies. Blood. 2018;131(1):49-57. doi: 10.1182/blood-2017-06-741041. [8] Sanchez-Paulete AR, Labiano S, Rodriguez-Ruiz ME, et al. Deciphering CD137 (4-1BB) signaling in T-cell costimulation for translation into successful cancer immunotherapy. European Journal of Immunology. 2016;46(3):513-522. doi: 10.1002/eji.201445388. [9] Kawalekar OU, O‘Connor RS, Fraietta JA, et al. Distinct Signaling of Coreceptors Regulates Specific Metabolism Pathways and Impacts Memory Development in CAR T Cells. Immunity. 2016;44(2):380-390. doi: 10.1016/j.immuni.2016.01.021. [10] Bartkowiak T, Jaiswal AR, Ager CR, et al. Activation of 4-1BB on liver myeloid cells triggers hepatitis via an interleukin-27-dependent pathway. Clinical Cancer Research. 2018;24(5):1138-1151. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1847. [11] Segal NH, Logan TF, Hodi FS, et al. Results from an integrated safety analysis of urelumab, an agonist anti-CD137 monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research. 2017;23(8):1929-1936. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1272. [12] Chin SM, Kimberlin CR, Roe-Zurz Z, et al. Structure of the 4-1BB/4-1BBL complex and distinct binding and functional properties of utomilumab and urelumab. Nature Communications. 2018;9:4679. doi: 10.1038/s41467-018-07136-7. [13] DelveInsight. CD137 Agonist Antibody – Pipeline Insight, 2026.

2026-09-22

·海百生物

靶点介绍10 | 4-1BB靶点三十年驯化（中）：两场败局与CAR-T曲线验证

靶点介绍靶点4-1BB：破冰与转折，从两场失败到曲线救国上篇讲到，4-1BB在动物模型中展现出了清晰的抗肿瘤活性，但这个靶点的临床转化之路却异常坎坷。中篇将聚焦两个第一代4-1BB激动型抗体的失败，BMS的Urelumab因肝毒性折戟，辉瑞的Utomilumab因疗效不足搁浅，并剖析这两种失败背后的科学逻辑。与此同时，4-1BB在CAR-T疗法中以“共刺激域”的身份悄然崛起，为这个靶点的价值提供了来自临床的间接证明。第一代的失败没有让行业放弃4-1BB。相反，它们指明了方向，需要更精巧的分子设计。双特异性抗体、Fc工程化、条件性激活……第二代4-1BB激动剂如何实现“肿瘤微环境限制性激活”？60余个在研分子中，谁最接近上市？第一次冲锋：BMS的Urelumab（2005—2012） 2005年，百时美施贵宝（BMS）做出了决定。他们启动了全球首个靶向4-1BB的激动型抗体，Urelumab（代号BMS-663513）的临床试验。 Urelumab是一款全人源化的IgG4单抗。它结合4-1BB的CRD1结构域，不阻断天然配体4-1BBL的结合。这意味着当内源性4-1BBL存在时，Urelumab的活性会被增强，成为一个“超级激动剂”。早期的临床结果是令人鼓舞的。Urelumab展现出了抗肿瘤活性信号，在黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤中观察到了单药疗效。BMS的科学家和投资者们开始憧憬，这可能就是下一个重磅炸弹。在剂量递增试验中，Urelumab暴露出一个致命的问题：剂量限制性肝毒性。患者的血清转氨酶水平显著升高，部分患者出现严重的肝功能损伤。更糟糕的是，在试验过程中发生了与肝毒性相关的死亡事件。后续研究显示在超过5%的入组患者中，Urelumab引起了严重的肝毒性。当其在安全剂量下给药时，疗效非常有限。也就是说，有效剂量有毒，安全剂量无效。治疗窗窄得几乎不存在。在4-1BB的表达谱和Urelumab的抗体设计里。首先，4-1BB并非只在肿瘤浸润淋巴细胞上表达。它在肝脏中的某些免疫细胞上也有表达。其次，Urelumab的IgG4骨架对FcγRIIB具有较高亲和力，能够介导强烈的FcγRIIB依赖的交联和聚集。而这种FcγRIIB在肝脏中的交联，恰恰与4-1BB激动剂诱导的肝炎密切相关。更深层的原因是，Urelumab结合的是CRD1结构域，不阻断配体结合，内源性的4-1BBL可以与Urelumab协同作用，产生超强的激动效应。这种“超级激动”在肿瘤部位是好事，但在肝脏等正常组织中就成了灾难。截至2012年，Urelumab的临床开发实际上已经陷入停滞。BMS没有正式宣布终止，但也没有继续推进。这个曾经被寄予厚望的“4-1BB第一枪”，哑火了。下图展示了Urelumab与Utomilumab在4-1BB上的差异化结合表位、IgG亚型及FcγR交联活性。两者的分子设计差异直接决定了其截然不同的功能特征，Urelumab是“超级激动剂”，Utomilumab是“激动剂”。图1 Urelumab与Utomilumab的分子机制差异第二次尝试：辉瑞的Utomilumab（2011—2018） 2011年，辉瑞的Utomilumab进入临床试验。这是一款全人源化的IgG2单抗。与Urelumab不同，Utomilumab结合的是4-1BB的CRD3-4结构域，会与天然配体4-1BBL竞争结合位点。辉瑞的策略明显是“求稳”。Urelumab的肝毒性已经让行业对4-1BB靶点心生畏惧，辉瑞选择了一个更为保守的路径，用IgG2亚型（Fc效应功能较弱）、结合表位与配体竞争（活性受到天然调控）、整体激动活性较弱的分子设计。结果确实如辉瑞所愿，Utomilumab的安全性比Urelumab好得多。没有出现Urelumab那种严重的肝毒性事件。但代价同样沉重：Utomilumab作为单药治疗的抗肿瘤活性十分有限。在多项实体瘤的单药或联合治疗试验中，客观缓解率（ORR）低得令人失望。辉瑞陷入了BMS曾经面临的同样困境，只不过是从另一个方向撞上了墙。BMS的问题是“有效但太毒”，辉瑞的问题是“安全但无效”。两条路，都没走通。 Urelumab与Utomilumab的核心差异可以归结为几点：在结合表位上，Urelumab靶向CRD1且不阻断配体，而Utomilumab靶向CRD2/CRD3且阻断配体；在IgG亚型上，前者为IgG4、对FcγRIIB亲和力高、交联活性强，后者为IgG2、交联活性弱。在功能特征上，前者因内源性4-1BBL的协同作用表现为“超级激动剂”，后者因与配体竞争表现为“激动剂”。这些分子层面的差异最终导向了截然不同的临床结局，Urelumab因肝毒性失败，Utomilumab因疗效不足失败。截至2018年，Utomilumab的临床开发也已基本停滞。至此，第一代4-1BB激动剂，两个来自全球顶级药企的项目，全部折戟。Urelumab死于毒性，Utomilumab死于无效。 4-1BB从一个充满希望的“明星靶点”，变成了行业里人人忌惮的“烫手山芋”。下图展示了CD28与4-1BB共刺激域在CAR-T细胞中的差异化信号与代谢调控机制。图2 CD28与4-1BB共刺激域在CAR-T中的差异化信号与代谢调控绝处逢生：CAR-T中的4-1BB共刺激域（2010年代）在抗体药物领域对4-1BB逐渐失去信心的时候，另一个赛道却悄然崛起，CAR-T细胞疗法。CAR-T的设计经历了多代演进。第一代CAR只有CD3ζ信号域，没有共刺激域，临床效果非常有限。第二代CAR引入了共刺激域，最主流的选择就是CD28或4-1BB。 4-1BB的胞内信号域成为了CAR-T结构中使用最早、探索最多的TNFRSF成员。研究证明，在CAR中引入4-1BB信号可以显著增强T细胞的体内扩增和治疗效果。与CD28 CAR-T细胞相比，4-1BB共刺激更依赖于K63连接的多聚泛素化来增加T细胞的持久性和抗肿瘤疗效。这两种共刺激域在临床上也展现出了不同的特征：CD28似乎能更好地促进T细胞增殖，但同时也带来更高的细胞因子释放综合征（CRS）风险和神经毒性。 4-1BB则能够促进更长期的T细胞持续性。简单说，CD28让CAR-T“爆发力强但后劲不足”，4-1BB让CAR-T“细水长流” 。 2017年，FDA批准了全球首个CAR-T疗法，诺华的Kymriah（tisagenlecleucel），用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病。Kymriah使用的正是4-1BB作为共刺激域。随后，强生的CARVYKTI（ciltacabtagene autoleucel）也采用了4-1BB共刺激域。到今天，所有在临床使用的CAR-T细胞都包含CD28或4-1BB共刺激域。4-1BB作为共刺激域的优越性已经得到了临床的广泛验证，不是作为药物靶点被激动，而是作为CAR的“内嵌部件”被利用。这是一个极具讽刺意味的转折：在抗体药物领域屡战屡败的4-1BB，在细胞治疗领域却大放异彩。4-1BB没有被直接“踩油门”，而是被巧妙地“内置”到CAR的结构中，在T细胞被肿瘤抗原激活时自动提供共刺激信号。这种“按需激活”的方式，恰恰避免了全身性激动所带来的毒性问题。下图总结了4-1BB激动剂在安全性与疗效之间寻求平衡的设计原则。图3 4-1BB激动剂安全性与疗效的平衡原则结尾从Urelumab的肝毒性到Utomilumab的疗效不足，第一代4-1BB激动型抗体用两种不同的失败方式告诉了行业一个深刻的道理：4-1BB这个靶点“能打”，但“怎么打”是个极其精巧的技术活。全身性的、不加节制的4-1BB激活，会带来不可接受的毒性；而过于保守的设计，又会滑向疗效不足的另一端。但4-1BB在CAR-T中的成功，让行业重新燃起了对这个靶点的兴趣。一个在细胞治疗中已经被证明“好用”的分子，为什么在抗体药物中就这么难搞？不是4-1BB本身有问题，而是激动的方式有问题。全身性的、系统性的4-1BB激活会带来毒性；但如果在肿瘤微环境中实现局部、条件性的激活，就可能兼顾疗效和安全性。下篇预告：Urelumab和Utomilumab的失败，并没有让行业放弃4-1BB。相反，它们为后来者指明了方向，双特异性抗体让4-1BB的激活严格限制在肿瘤部位；Fc工程化让抗体的交联依赖于特定Fc受体；前药策略让分子只在肿瘤微环境中被激活。 60余个分子进入临床，最接近上市的项目已递交NDA。4-1BB的黎明，正在到来。敬请期待下篇：《颠覆与未来，第二代分子的精妙设计与2026竞争版图》。关于海百海百生物（HBind）成立于2016年5月，位于武汉市东湖高新区，是一家以“加速药物研发、守护人类健康”为使命，致力于创新生物药、抗体等各类靶向结合分子的开发和应用的高新技术企业，为全球创新药企和科研机构提供从抗原设计制备、抗体开发、筛选评价、工程化改造和生产的一站式抗体服务。团队现已成功完成900+项目，形成多种属全平台的抗体等靶向结合分子开发能力。涵盖人、鼠、兔、羊驼等15个物种，包含流式单B、噬菌体、酵母、细胞、mRNA展示、杂交瘤共六大技术平台。【往期精选】靶点介绍09｜TIM‑3靶点认知迭代（下）：技术重构与全新开发范式重建靶点介绍09｜TIM‑3靶点认知迭代（中）：从PD‑1黄金搭档到临床接连折戟靶点介绍09｜TIM‑3靶点认知迭代（上）：自身免疫机制解析与肿瘤免疫转向靶点介绍10 | 4-1BB靶点三十年驯化（上）：免疫“油门”的发现与机制确认【参考文献】 [1] Claus C, Ferrara-Koller C, Klein C. The emerging landscape of novel 4-1BB (CD137) agonistic drugs for cancer immunotherapy. mAbs. 2023;15(1):2167189. doi: 10.1080/19420862.2023.2167189. [2] Chin SM, Kimberlin CR, Roe-Zurz Z, et al. Structure of the 4-1BB/4-1BBL complex and distinct binding and functional properties of utomilumab and urelumab. Nature Communications. 2018;9:4679. doi: 10.1038/s41467-018-07136-7. [3] Singh R, Kim YH, Lee SJ, Eom HS, Choi BK. 4-1BB immunotherapy: advances and hurdles. Experimental & Molecular Medicine. 2024;56:32-39. doi: 10.1038/s12276-023-01136-4. [4] Salek-Ardakani S, et al. Agonism of 4-1BB for immune therapy: a perspective on possibilities and complications. Frontiers in Immunology. 2023;14:1228486. doi: 10.3389/fimmu.2023.1228486. [5] Liu G, Luo P. Targeting CD137 (4-1BB) towards improved safety and efficacy for cancer immunotherapy. Frontiers in Immunology. 2023;14:1208788. doi: 10.3389/fimmu.2023.1208788. [6] Bartkowiak T, Jaiswal AR, Ager CR, et al. Activation of 4-1BB on liver myeloid cells triggers hepatitis via an interleukin-27-dependent pathway. Clinical Cancer Research. 2018;24(5):1138-1151. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1847. [7] Segal NH, Logan TF, Hodi FS, et al. Results from an integrated safety analysis of urelumab, an agonist anti-CD137 monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research. 2017;23(8):1929-1936. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1272. [8] Chester C, Sanmamed MF, Wang J, Melero I. Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale, clinical results, and future strategies. Blood. 2018;131(1):49-57. doi: 10.1182/blood-2017-06-741041. [9] Kawalekar OU, O‘Connor RS, Fraietta JA, et al. Distinct Signaling of Coreceptors Regulates Specific Metabolism Pathways and Impacts Memory Development in CAR T Cells. Immunity. 2016;44(2):380-390. doi: 10.1016/j.immuni.2016.01.021. [10] Cappell KM, Kochenderfer JN. A comparison of chimeric antigen receptors containing CD28 versus 4-1BB costimulatory domains. Nature Reviews Clinical Oncology. 2021;18(11):715-727. doi: 10.1038/s41571-021-00530-z. [11] You G, Choi J, Yang C, et al. Expanding the horizons of cancer therapy with next-generation 4-1BB agonists: a review of molecular and clinical strategies to maximize efficacy and ensure safety. mAbs. 2026;18(1):2622746. doi: 10.1080/19420862.2026.2622746. [12] Kim AMJ, Nemeth MR, Lim SO. 4-1BB: A promising target for cancer immunotherapy. Frontiers in Oncology. 2022;12:968360. doi: 10.3389/fonc.2022.968360. [13] Sanchez-Paulete AR, Labiano S, Rodriguez-Ruiz ME, et al. Deciphering CD137 (4-1BB) signaling in T-cell costimulation for translation into successful cancer immunotherapy. European Journal of Immunology. 2016;46(3):513-522. doi: 10.1002/eji.201445388. [14] Wang C, Lin GH, McPherson AJ, Watts TH. Immune regulation by 4-1BB and 4-1BBL: complexities and challenges. Immunological Reviews. 2009;229(1):192-215. doi: 10.1111/j.1600-065X.2009.00765.x. [15] Melero I, Shuford WW, Newby SA, et al. Monoclonal antibodies against the 4-1BB T-cell activation molecule eradicate established tumors. Nature Medicine. 1997;3(6):682-685. doi: 10.1038/nm0697-682.

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D09984	乌瑞鲁单抗	-	DB12077

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肌层浸润性膀胱癌	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2017-05-16
肌层浸润性膀胱尿路上皮癌	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2017-05-16
小淋巴细胞淋巴瘤	临床2期	-	Bristol Myers Squibb Co.	2015-07-01
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	-	Bristol Myers Squibb Co.	2015-07-01
B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2014-09-29
B细胞淋巴瘤	临床2期	法国	Bristol Myers Squibb Co.	2014-09-29
B细胞淋巴瘤	临床2期	德国	Bristol Myers Squibb Co.	2014-09-29
B细胞淋巴瘤	临床2期	西班牙	Bristol Myers Squibb Co.	2014-09-29
不可切除的黑色素瘤	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2008-03-01
不可切除的黑色素瘤	临床2期	加拿大	Bristol Myers Squibb Co.	2008-03-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02253992 \| NCT02110082 (CA186-018;CA186-107, Pubmed \| J Immunother Cancer)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 CD137 receptors \| immune-related pathways (CD3, CD8, CXCL9, GZMB)	134	Urelumab 3 mg + Nivolumab 3 mg/kg	繭簾顧製壓鑰觸艱築簾(壓範淵鹽夢簾築遞繭獵) = 9 patients (7%) discontinued due to TRAE(s) (1% with Urelumab 3 mg + Nivolumab 3 mg/kg, 8% with Urelumab 8 mg + Nivolumab 240 mg) 選壓築齋願範糧憲淵鏇 (餘範鏇遞網構蓋夢選艱 ) 更多	不佳	2024-03-01
				Urelumab 8 mg + Nivolumab 3 mg/kg
NRG BR001 (ASTRO2022)	临床1期	-	207	Nivolumab/Urelumab	襯築鹽顧蓋淵選鑰夢鑰(網選構衊夢範憲醖膚積) = There were 3 grade 5 AEs: 2 respiratory failures and 1 pulmonary hemorrhage that were rated possibly treatment related 網鬱糧繭壓衊廠獵選繭 (遞艱獵選醖壓壓醖鏇鏇 ) 更多	积极	2022-11-01
				Nivolumab/Cabiralizumab
NCT02451982 (ASCO_GI2022) 人工标引	临床2期	胰腺腺癌辅助 \| 新辅助	45	GVAX	襯鬱積窪遞襯蓋憲網淵(鏇齋簾鑰獵餘艱糧網憲) = 糧廠淵遞窪願襯蓋顧淵壓蓋鹽顧蓋願壓簾壓醖 (齋繭壓鬱鹹鹹齋襯淵襯, 6.0 ~ NA) 更多	积极	2022-01-19
				GVAX+Nivolumab	襯鬱積窪遞襯蓋憲網淵(鏇齋簾鑰獵餘艱糧網憲) = 願願廠襯積夢築淵鑰夢壓蓋鹽顧蓋願壓簾壓醖 (齋繭壓鬱鹹鹹齋襯淵襯, 7.49 ~ NA) 更多
NCT03431948 (Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	60	SBRT+Nivolumab+Urelumab or Cabiralizumab	構願遞鹹選襯選艱製齋(廠選艱壓簾壓製餘鹽蓋) = 獵淵獵鹹鑰淵製壓鏇範窪網範積網糧遞顧窪夢 (築遞簾製簾餘鹽積廠膚 ) 更多	积极	2021-06-24
ASTRO2020	N/A	晚期恶性实体瘤	-	Nivolumab	選鹹齋構鏇鏇憲選遞構(廠積獵蓋艱襯醖網遞壓) = 1 occurrence 鹽窪觸製淵淵遞襯夢蓋 (簾糧襯簾壓鹹餘鹹襯糧 ) 更多	-	2020-11-01
NCT01775631 (Pubmed \| Am J Hematol) 人工标引	临床1期	B细胞淋巴瘤	46	rituximab+urelumab (DLBCL)	齋衊鹹積齋顧襯齋壓廠(夢顧選遞齋繭積鹹糧鬱) = 獵襯範蓋憲艱顧齋艱顧鏇艱鑰觸鏇鏇壓衊鬱鬱 (憲窪襯壓鹹選淵鑰艱築 ) 更多	不佳	2020-05-01
				rituximab+urelumab (FL)	齋衊鹹積齋顧襯齋壓廠(夢顧選遞齋繭積鹹糧鬱) = 齋餘獵衊願網窪築齋憲鏇艱鑰觸鏇鏇壓衊鬱鬱 (憲窪襯壓鹹選淵鑰艱築 ) 更多
NCT02658981 (ASCO 12019 \| ASCO 22019) 人工标引	临床1期	胶质母细胞瘤	44	Relatlimab	壓簾糧廠觸鹹鹽積醖齋(蓋夢艱壓壓夢鏇繭壓淵) = 壓餘鑰繭廠蓋壓顧願鑰願鑰願蓋餘膚積鑰憲鹹 (積憲醖窪淵淵夢鑰鏇憲 ) 更多	积极	2019-06-02
				urelumab	鹹衊蓋選鏇選積積網製(膚顧鹽鏇構齋廠壓範襯) = 遞鏇築廠艱餘觸壓遞艱構鬱簾範積網顧鏇觸構 (簾積觸觸範鏇壓鏇積鑰 ) 更多
ABTC 1501 (SNO2018)	临床1期	多形性胶质母细胞瘤 MGMT methylated	30	Anti-LAG-3	鬱構顧範網齋鹽窪選廠(壓糧範簾艱範鏇遞觸餘) = 鏇醖積齋艱鹹醖鬱齋簾鬱繭築淵膚齋憲遞廠獵 (築艱齋壓積積選膚範蓋 )	积极	2018-11-05
				Anti-CD137	鬱構顧範網齋鹽窪選廠(壓糧範簾艱範鏇遞觸餘) = 觸襯鏇鏇糧積憲齋獵膚鬱繭築淵膚齋憲遞廠獵 (築艱齋壓積積選膚範蓋 )
NCT02253992 \| NCT01471210 (SITC2016)	临床1/2期	血液肿瘤 IFN-Î³ \| CXCL9	-	Urelumab plus nivolumab combination therapy	構鏇襯窪築淵築鑰淵鹽(膚夢窪廠憲簾夢窪製窪) = 餘網鬱顧憲簾鏇窪製範糧願蓋鹹築齋鑰餘艱憲 (廠淵願顧餘窪壓蓋築鬱 )	不佳	2016-11-16
NCT01775631 \| NCT02110082 (SITC2016)	临床1期	晚期恶性实体瘤 \| 难治性淋巴瘤 CD137 \| CD20 \| EGFR	-	Urelumab 0.1 mg/kg	壓憲遞醖鑰蓋壓廠構壓(餘願鹹鬱簾觸淵獵餘襯) = one patient experienced treatment-related sepsis and died 憲廠積鹹憲願餘觸糧鑰 (觸衊蓋積窪憲艱遞遞憲 ) 更多	不佳	2016-11-16
				Urelumab 0.3 mg/kg