莫美替尼终获批，回顾价值数十亿美元药物的三十年发现之路

2024-02-07

AHA会议临床结果

2023年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了能改变骨髓纤维化的治疗方式的JAK/ALK2抑制剂莫美替尼（Ojjaara）。2022 年 7 月，葛兰素史克收购 Sierra Oncology 时，该分子就在 19 亿美元交易的中心等待FDA的决定时，该药物的一位创造者表示，他只有一个遗憾：他没有早点开始专注于药物发现。Andrew Wilks教授是一位多才多艺的学术科学家和连续创业者，是10家专注于新型疗法的公司的创始人或联合创始人。他发现了JAK酶家族，并给它们起了名字，并创立了澳大利亚最成功的生物技术公司之一Cytopia。Wilks职业生涯的早期是一名学者，在他职业生涯的后期，Wilks意识到应当利用自己的知识去造福更多的患者。治疗骨髓纤维化的游戏规则的改变者莫美替尼有望减轻骨髓纤维化患者的痛苦并延长他们的生命，骨髓纤维化是一种罕见的骨髓癌，每年在美国每10万人中约有1.5人受到影响。该病的特征是纤维瘢痕组织在骨髓中积聚。随着瘢痕组织数量的增加，它会破坏身体正常产生的红细胞，导致严重的贫血，导致虚弱和疲劳。骨髓纤维化的另一种症状包括脾脏肿大（脾肿大），给患者带来强烈的不适。莫美替尼与其他JAK1/2抑制剂的区别在于，由于其独特且意想不到的作用机制结合了ALK2活性，因此可显著减少贫血，同时保持对骨髓纤维化的疗效。图：GHO （FOP）和 AHO 中的 ALK2 信号转导。当配体缺失时（A） FKBP12 与 ALK2 形成复合物，阻断 AHO 中的 ALK2 信号转导。（B）在 ALK2 突变（R206H）的情况下，FKBP12 不再与 ALK2 相互作用，但确实与免疫抑制剂药物 FK506 相互作用，促进 GHO （FOP）中泄漏的 ALK2 信号转导。当配体存在时（C） FKBP12 不再与 AHO 中的 ALK2 相互作用。（D）配体的存在增加了 GHO 中存在 ALK2 突变（FOP）时的信号转导。GHO，遗传异位骨化;AHO，获得性异位骨化;FOP，进行性骨化纤维发育不良;ALK，激活素受体样激酶;FKBP12， 12 kDa FK506 结合蛋白。发现“只是另一种激酶”莫美替尼的漫长道路始于1988年，当时Wilks正在寻找参与血细胞分化的受体激酶。其中两个具有非典型结构，缺乏他正在寻找的受体激酶应该具有的跨膜结构域。因此，他将这个家族命名为“只是另一种激酶”（或JAK1和JAK2），并将它们搁置一旁。几年后，Wilks准备发表一篇关于他的激酶发现的论文，这时候才意识到just another kinaseJAK这个名字可能有点草率。他说，他必须找到另一种方法来证明这个首字母缩略词的合理性。他在罗马诸神中找到了他要找的东西。Wilks知道，罗马的门道之神Janus有两张脸，所以他总是可以同时向外和向内看。“从隐喻的角度看，有了这两个激酶结构域，我算是为整个首字母缩写找到了合理的解释，将其解释为Janus激酶，”他说。因此，新发现的 JAK1 和 JAK2 不再只是另一种激酶，而是今天已成为工业药物发现的成熟靶点的 Janus 激酶。艰苦岁月今天，一些JAK抑制剂已成为每年销售额超过十亿美元的畅销药物。截至2022年2月，GlobalData的分析师一致数据预测，到2027年，莫美罗替尼的销售额将超过3.5亿美元。但是在90年代，JAK抑制剂的商业潜力远非显而易见。1997年，Wilks为了实现他拯救更多患者的愿望成立了Cytopia公司，但那时不似如今每轮创业融资轻松超过5000万美元这么简单。“我立刻陷入了困境，我们在努力建立Cytopia的过程中经历了相当创伤的时刻。初创资金吸引了一些投资者，但钱很快就花完了。有一段时间我唯一的收入是我在澳大利亚闪电象棋锦标赛上获得第六名，那次赢了123美元，”他说。然后大约在2000年，Wilks通过一个共同的学术熟人结识了伯恩斯，距离莫美罗替尼的已经不远了。Wilks称与Burns的相遇是“我职业生涯中最幸运的一次相遇之一”。为曲折的三十年旅程画上圆满的句号又花了二十年的时间，Wilks又开了几家公司（YM Biosciences、Gilead、Sierra Oncology）的历程，莫美替尼在骨髓纤维化方面获得了关键的临床数据。对于Wilks来说，莫美替尼的数据证实了他离开学术界为危及生命的疾病患者带来改变的决定是正确的，即使这确实需要经历那些艰苦。Burns对这种分子充满希望，因为与其他已批准的JAK抑制剂相比，莫美替尼具有很高的安全性，这些抑制剂有时会导致与治疗相关的不良反应，例如贫血，需要输血才能治疗。“这不仅在生活质量方面很重要，”Burns说。“有很多证据表明，骨髓纤维化贫血患者的结果更糟——生存率更低。因此，这是莫美替尼另一个优势。参考资料：https://drughunter.com/articles/leaving-academia-to-discover-a-billion-dollar-drug-reflections-from-a-thirty-year/?utm_content=279655720&utm_medium=social&utm_source=linkedin&hss_channel=lcp-72043149Shi F, Gao J, Zou J, et al. Targeting heterotopic ossification by inhibiting activin receptor‑like kinase 2 function[J]. Molecular Medicine Reports, 2019, 20(4): 2979-2989.版权信息本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。本文为原创内容，未经授权禁止转载，授权后转载亦需注明出处。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓