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“癌症疫苗”的前世今生、技术突破、抗原选择和市场前景
2024-03-19
·
精准药物
疫苗
信使RNA
临床3期
临床2期
临床结果
作者|小鱼1980年,人类就通过疫苗灭绝了天花病毒。自此,疫苗领域繁荣发展,
乙肝
、
HPV
、狂犬、百白破、乙脑等。然而,
癌症
治疗性疫苗却进展缓慢,40年来一直很难有所突破……直到今年初,编码最多34种新抗原的mRNA-4157癌症疫苗2b期临床试验公布了积极的结果,个体化新抗原癌症疫苗才得以获得大量关注!癌症疫苗是如何发展的?mRNA-4157癌症疫苗意味着什么?人类能运用癌症疫苗来对抗
癌症
了吗?还有哪些难解决的因素?让我们一起走进本文! 01 个体化新抗原癌症疫苗的发展一波三折个体化癌症疫苗的主动特异性免疫治疗已经被研究了40多年,
BioNTech
联合创始人UgurSahin夫妇曾表示:“2030年左右,mRNA癌症疫苗可能上市。”1.1 早期尝试:个体化癌症疫苗的疗效有限(1977年-2010年)从20世纪70年代开始,研究者们就开始制作癌症疫苗,最初的成分是患者来源的
自体肿瘤
细胞或
肿瘤
裂解液,给患者注射后取得了一定的效果。例如,Laucius和同事报告说,一种由辐照后自体
黑色素瘤
细胞和卡介菌佐剂混合的疫苗使得18名手术无法治愈的
黑色素瘤
患者中有4名转移消退。表1 注射疫苗后患者的临床概况接着,来自美国费城的
托马斯杰斐逊大学 (Thomas Jefferson University)
的David Berd等人提出了新抗原的概念,指在
肿瘤
细胞中特异表达而正常组织中不存在的抗原。Berd等马上将这一概念进行实践验证,用半抗原二硝基苯基(DNP)修饰
自体癌
细胞,再将其回输入患者体内,以诱导患者自体免疫反应,消灭
黑色素瘤癌
细胞。III期临床显示,214位患者的5年生存率由手术的20%~25%提高至44%。 图1 五年无复发生存率(RFS)和总生存率(OS)是33%和44%个体化癌症疫苗迎来最后的高潮。2010年,FDA首次批准了一款治疗性癌症疫苗用于
晚期去雄抗性前列腺癌
。该疫苗是一种自体树突状细胞疫苗,负载由前列腺酸性磷酸酶(pap)和
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)
构建的融合蛋白(pap-gm-csf)。1.2 十年沉寂:免疫检查点的兴起(2011年-2022年)然而,随着免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在过去的十年中陆续获得批准,
癌症
免疫治疗的重点从个体化癌症疫苗转移到非个体化治疗。ICIs治疗确实对少数
癌症
患者产生了长期的治疗效果,但仍然需要进一步提高疗效和尽量减少免疫相关毒性,这为后续的联合治疗埋下了伏笔。1.3 强势崛起:mRNA疫苗实现临床突破!(2023年-至今)最近,得益于对
肿瘤
表位免疫原性理解的进展和疫苗技术的改进,人们对所谓的基于新抗原的个体化癌症疫苗概念的兴趣被重新点燃。今年2月,《柳叶刀》报道了新型mRNA癌症疫苗(mRNA-4157)在美国和澳大利亚进行的多机构的2b期研究结果,与
Pembrolizumab
(
PD-1
抑制剂,ICIs)单药治疗相比,
mRNA-4157
治疗联合
Pembrolizumab
,显著延长了术后高危
黑色素瘤
患者的无复发生存期,并显示出可控的安全性。研究者对每个患者的
肿瘤
基因组进行了测序,并通过使用一种专有算法,建立了潜在的
免疫原性肿瘤
特异性新抗原。mRNA-4157疫苗是一种个体化的mRNA化合物,含有多达34种不同的患者特异性新抗原。单个疫苗的每个患者的最小目标表位数量为9个,91%的患者接受了编码完整34个表位的mRNA疫苗化合物。 图2
mRNA-4157
生产流程根据一项开放标签的临床2b期试验——KEYNOTE-942/
mRNA-4157
-P201所得到的数据。157名患者(101名男性,56名女性)采用联合治疗(n=107)或单药治疗(n=50),平均随访23个月和24个月,该研究达到
RFS
主要终点,联合组可显著降低患者44%的复发或死亡风险。图3联合组和单药组的12个月RFS率分别为83.4%和77.1%;联合治疗组和单药组的18个月RFS率分别为78.6%和62.2%。治疗相关不良事件多为1-2级。联合治疗组和单药治疗组分别有25%、18%患者发生了≥3级治疗相关不良事件,未发生与
mRNA-4157
相关4-5级事件。联合治疗组(37(36%))和单药治疗组(18 (36%))发生免疫介导不良事件的频率相似。 02 研制个体化新抗原癌症疫苗的主要技术个体化新抗原癌症疫苗的制造过程是一个复杂且个体化的过程,发展到现在通常包括以下步骤:①
肿瘤
样本采集:从患者体内获取
肿瘤
组织样本;②基因组测序:对
肿瘤
样本进行基因组测序,以鉴定
肿瘤
细胞中的独特突变;③新抗原预测和筛选:使用生物信息学工具和算法,分析基因组测序数据,预测可能产生的新抗原,对预测的新抗原进行筛选,选择最有可能引发强烈免疫应答的新抗原。④疫苗设计和生产:根据筛选出的新抗原,设计个体化的
癌症
疫苗,包括选择合适的载体和佐剂,最后使用合适的生产技术,制造出个体化的新抗原
癌症
疫苗(DNA 疫苗,mRNA 疫苗,多肽/蛋白疫苗,细胞疫苗,工程化病毒/细菌疫苗)。⑤质量控制:对生产的疫苗进行严格的质量控制,确保其安全性和有效性;⑥患者接种:将疫苗接种到患者体内,激发免疫系统对
肿瘤
的攻击;⑦监测与评估:对患者的免疫应答进行监测和评估,以了解疫苗的效果和安全性。上述是一个大致的制造过程,实际情况可能会因不同的制造方法和技术而有所差异。图4 样本采集后进行测序和突变鉴定,接着预测新抗原和确定优先级,设计和生产疫苗,为患者注射个体化多特异性新抗原疫苗,疫苗诱导免疫应答,免疫细胞识别和杀伤
肿瘤
。2.1 下一代测序技术是关键得益于下一代测序技术(NGS)的进步以及成本降低等因素,使得在短时间内获得
癌症
患者的
肿瘤
突变信息变得相对容易,
肿瘤
新生抗原疗法也终于迈出了最关键的一步。 图5 新抗原鉴定方法(转录组测序、外显子测序、LC-MS)2.2 数字技术与人工智能/机器学习用于筛选新抗原Moderna的算法能够基于人体外测定数据,高准确度的预测和筛选具有TIL反应性的新生抗原,
mRNA-4157
就是在此算法下诞生;BioNTech使用数字化的工具,进行新抗原的预测,以及新冠变种的监控与预测。我们还有可能将AI模型应用于疫苗的设计工作以及递送方式改进。在疫苗靶点设计以及递送方式上利用人工智能对疫苗进行预测打分,从而大大减少前期筛选过程所耗费的时间和精力,而对设计结果的验证又会辅助提高模型的设计准确性,从而螺旋式提升疫苗的靶向性和有效性。2.3 合成生物学加速实验研究并提高肿瘤疫苗在临床治疗效果合成生物学方法贯穿整个疫苗研发流程,即利用中心法则与细胞免疫原理,通过人为改变某些步骤,加速新抗原识别与筛选,助力新疫苗的设计,诱使T细胞攻击
肿瘤
细胞以达到治疗目的。 图6 FOLactis疫苗的全部合成流程 03 个体化新抗原癌症疫苗复兴之下的危与机3.1 危:关键问题仍然和40年前一样还未解决虽然KEYNOTE-942临床研究中显示的数据向好,但其他基于新抗原的免疫疗法还未能显示出临床疗效。那么40年前在自体
癌症
疫苗时代就被讨论过的许多关键问题,如今我们又得再问一遍:①需要靶向的最佳抗原是什么?是
癌症
驱动基因突变的定制化新抗原,独立基因突变的新抗原,还是通常检测到的驱动突变。②疫苗产品的最佳佐剂是什么?是胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤寡脱氧核苷酸,IFN基因激动剂,还是用多聚赖氨酸和羧甲基纤维素稳定的聚肌苷-多胞苷酸? ③最佳的疫苗疗效方案是什么?剂量、途径、持续时间和时间(佐剂vs新佐剂)。④哪种ICIs能最好地提高癌症疫苗的疗效?是
CTLA-4
、
PD-1
/
PD-L1
、还是
LAG-3
。3.2 危:本身的技术挑战以及竞争产品压缩其生存空间以新抗原为基础的癌症疫苗存在明显的两个技术挑战,一是选择已证实在
肿瘤
细胞的MHC凹槽上表达的免疫原性表位,二是为具有低
肿瘤
突变负荷的患者制作个体化疫苗。此外,个体化新抗原癌症疫苗很可能会面临严酷的市场竞争。各种针对癌细胞的融合蛋白取得较好的临床效果,如T细胞衔接器和双特异性抗体,以及
肿瘤
浸润性淋巴细胞治疗的商业化等。3.3 机:联合用药有望为
癌症
治疗带来新的突破抗
肿瘤
免疫反应最重要的目标是用记忆T细胞持久地对抗癌细胞。在这方面,
肿瘤
新抗原的特异性免疫治疗是最合理的方法之一,值得进一步探索。比如,
癌症
靶向疫苗与ICIs的联用,以增强对癌细胞的免疫应答。此外,为了打破免疫耐受,各种重塑
肿瘤
微环境的手段也应与个体化癌症疫苗治疗相结合。图7 对患者进行两联或三联治疗可能会更有效地消除
肿瘤
ICIs的确显著提高了生存率,但有部分
转移性黑色素瘤
患者对ICIs治疗无反应或不耐受,这表明ICIs治疗下仍然存在未满足的临床需求。如此,个性化的
癌症
靶向免疫疗法应该是下一代治疗的发展方向。 写在最后 技术的整合和优化是个体化新抗原癌症疫苗研发的关键,相信随着技术的不断进步,如下一代测序技术、人工智能算法和合成生物学等的发展,个体化新抗原癌症疫苗的研究和应用将会不断取得新的突破。同时,临床试验的开展也将为其安全性和有效性提供更多的数据支持。参考资料:1.Terai M, Sato T. Individualised neoantigen
cancer vaccine
therapy. Lancet. 2024;403(10427): 590-591.2.Laucius JF, Bodurtha AJ, Mastrangelo JM, Bellet RE. A phase II study of autologous irradiated tumor cells plus BCG in patients with metastatic malignant melanoma. Cancer 1977; 40: 2091–93.3.Weber, Jeffrey S et al. “Individualised neoantigen therapy
mRNA-4157
(V940) plus
pembrolizumab
versus
pembrolizumab
monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study.” Lancet (London, England) vol. 403, 10427 (2024): 632-644.4.Sahin, U., & Türeci, Ö. (2018). Personalized vaccines for cancer immunotherapy. Science (New York, N.Y.), 359(6382), 1355–1360.5.https://www.modernatx.com/en-AU声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
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机构
BioNTech SE
Thomas Jefferson University
适应症
乙型肝炎
乳头状瘤病毒感染
肿瘤
[+4]
靶点
GM-CSF
PD-1
CTLA4
[+2]
药物
帕博利珠单抗
mRNA-4157
IMA-970A
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