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G蛋白偶联受体
激动剂或
拮抗剂
治疗
代谢性疾病
:新药研发进度更新
2024-02-29
·
药时代
孤儿药
常见
代谢性疾病
,如
肥胖
、
代谢综合征
、
高脂血症
、
高血压
、
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)
、
糖尿病
等,影响全球超过20%的人口,给社会带来巨大的医疗负担。每年超过1197万人死于这些疾病及其并发症,其中
肥胖
和
高脂血症
占死亡率的高位,
肥胖
和
2型糖尿病(T2D)
的死亡率仍在持续上升。目前虽然已有高效药物用于降低甘油三酯和胆固醇,胰岛素增敏剂的使用也有效减少、推迟
T2D
患者对胰岛素的需求,但亟需寻找更有效治疗手段以应对这些发病率高、死亡率日渐增长的
代谢性疾病
。近期,复旦大学基础医学院病原生物学系、教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室吴健教授团队阐述了
G蛋白偶联受体(GPCR)
调控
代谢性疾病
发生和进展的机制,揭示了关键
GPCR
如
GPR55
、
GPR91
、
GPR119
、
GPR109a
、
GPR142
、
GPR40
、
GPR41
、
GPR43
和
GPR120
在
代谢综合征
、NAFLD和
糖尿病
等常见
代谢性疾病
中的重要作用,为药物干预提供了理论基础。基于这些
GPCR
的药理学效应、临床前或临床试验结果,该团队还全面描绘了这些
GPCR
激动剂或
拮抗剂
药物研发现状,着重分析了小分子化合物的治疗效益和可能的安全性问题。因此,该长篇综述是继先前发表的“治疗
非酒精性脂肪性肝炎
药物临床试验更新”一文(《中国药理学报Acta Pharmacol Sin》 2022; 43: 1180–1190)的续篇,于2024年2月7日同刊在线发表 (DOI:10.1038/s41401-023-01215-2)。英文版Acta Pharmacol Sin 在JCR分区中定为医学一区,药理学一区。GPCRs是一类重要的跨膜蛋白受体,对维持各种生理活动起着关键作用。它们接收局部或循环系统中的信号配体,参与调控包括代谢、神经传递和免疫反应在内的多种生理反应。已确定大部分GPCRs的天然配体,其中大多数是代谢产物、脂肪酸、肽类或神经递质,包括胺类、氨基酸、离子、脂质、肽类、蛋白质等。尚未确定特定配体的
GPCR
被称为孤儿受体。GPCR数据库(GPCRdb)记录了800多个人类GPCR的基因,已经捕获和阐明了793个GPCR结构、781个受体-配体复合物结构以及381个活跃状态下的受体结构。目前,GPCR结构生物学已揭示了229个高分辨136个GPCR-配体复合物的结构,这些结构涉及48种GPCR。大部分GPCRs在结构上相似(图1),由一个细胞外N-末端、七个跨膜结构域(TM)和一个细胞内C-末端组成。三个亲水性细胞外环(ECL)连接着七个跨膜结构域,一个高度保守的二硫键连接TM3的顶部和ECL2的中部,这个二硫键形成了配体结合域的底部。此外,还有第二个二硫键连接受体的N-末端和TM7的顶部,并形成一个伪环,即ECL4。TM3、TM5和TM6在配体结合和G蛋白偶联过程中起重要作用。三个细胞内环(ICL)与TMs一起可能引起结构变化,从而暴露用于偶联和触发下游事件的功能性G蛋白亚单位。不同类型的配体结合到静止GPCRs的配体结合域,配体与受体的偶联激活GPCRs,随之GPCRs的空间构象发生改变,导致GTP取代了Gαβγ/GDP复合物上结合在Gα亚基上的GDP,复合物解离为具有活性的Gα和Gβγ亚基,并通过下游信号分子即第二信使分子:如环磷酸腺苷(cAMP)、钙离子、肌醇三磷酸(IP3)或二酰基甘油(DAG)等发挥调节作用。GPCRs的作用是多方面的,可分为两类:(1)生理作用:通过促进葡萄糖依赖型胰岛素分泌,改善
血脂异常
、
胰岛素抵抗
和
糖尿病
状态;(2)病理作用:从增强
炎症
反应和肝细胞脂质堆积,到血管内膜脂质沉积,进而导致伴有严重代谢紊乱NAFLD和
动脉粥样硬化
。图1:GPCRs的信号通路及对
代谢性疾病
的影响
GPCR
与G蛋白亚单位结合,触发各种第二信使的生成,调节涵盖生理功能和病理状况的各个方面,这些病理状况包括
代谢综合征
、
肥胖
、
糖尿病
、
NAFLD
等。由于其表面可及性和特定的信号传导机制,GPCRs被认为是许多种疾病的药物干预靶点,目前批准的药物中近30%是它们的激动剂或拮抗剂。因此,针对GPCRs的特异性激动剂或拮抗剂的开发对代谢调节至关重要,可能有助于对
代谢性疾病
进行药理学的干预。该文概述了GPCR发挥的重要生理功能,包括脂肪和葡萄糖代谢以及胰岛素释放等生理过程。最新发现指出
GPCR
与其配体相互作用参与了
代谢性疾病
的病理过程,并且可能成为这些疾病的潜在治疗靶点。本文系统地总结了参与代谢紊乱相关的关键GPCRs及其激动剂/拮抗剂小分子化合物的成药可能性,为这类药物的研发提供了理论基础和临床试验数据(表1)。表中所列GPCRs特异性激动剂或拮抗剂小分子化合物能否成为治疗
代谢性疾病
的新药取决于受体表征、晶体结构、化合物设计、药理学筛选、临床评估等。这类药物的研发往往耗时费力,只有少数候选化合物最终进入IIb和III期临床试验阶段。部分
GPCR19
、GPCR109a、
GPCR142
、GPCR40和GPCR120激动剂/
拮抗剂
已经进入临床试验阶段;然而,
GPR91
、
GPR55
、
GPR41
和
GPR43
的激动剂/
拮抗剂
仍处于临床前阶段。表1:
GPCR
激动剂和
拮抗剂
治疗
代谢性疾病
的研发概况总之,目前已确定特定
GPCR
生理功能和组织分布,及其参与营养和能量代谢分子机制,已开发出一系列
GPCR
激动剂和
拮抗剂
小分子化合物,例如
MBX-2982
、
MK0354
、
LY3325656
、
Tak-875
等,部分化合物已经进入早期或晚期临床试验,为治疗
代谢性疾病
如
代谢综合征
、
血脂异常
、
非酒精性脂肪肝病
、
糖尿病
及其并发症找到后备新药。然而,
代谢性疾病
作为一类慢性进行性疾病,通常涉及多个器官或系统,且
GPCR
具有广泛的组织分布和复杂的生理功能,在没有消除病因的情况下,仅依靠特定
GPCR
的激动剂或拮抗剂难以实现疾病的根治。因此,在研发针对上述
GPCR
高特异性和高准确性激动剂或拮抗剂小分子化合物的同时,减少疾病的风险因素并维持健康生活方式是预防
代谢性疾病
最有效且经济的方法。本文第一作者为
复旦大学上海医学院
8年制临床医学专业金诚同学,通讯作者为复旦大学基础医学院病原生物学系吴健教授与
复旦大学附属中山医院
消化科刘黎黎医师。吴健教授为复旦大学中山医院消化科双聘教授,现受自然科学基金面上项目资助,曾承担科技部重大研发专项。近30年首款!
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机构
Shanghai Medical College of Fudan University
复旦大学附属中山医院
Biogen, Inc.
[+1]
适应症
代谢性疾病
肥胖
代谢综合征
[+11]
靶点
GPCR
GPR55
SUCR1
[+9]
药物
GPCR拮抗剂(唯久生物)
SAR-260093
MK-0354
[+2]
标准版
¥
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