GARP/TGFβ1肿瘤治疗潜力靶点,或成PD-1/L1新搭档

2024-04-20
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临床3期临床1期临床结果抗体药物偶联物临床终止
关注并星标CPHI制药在线日前,艾伯维Livmoniplimab 注射液」在国内获得临床试验默示许可,用于治疗肝细胞癌。       Livmoniplimab(ABBV-151/ARGX-115)一款人源化抗GARP(LRRC32)/TGFβ1单抗,最早由Argenx公司与比利时天主教鲁汶大学Duve研究所合作开发,其利用Argenx特有的SIMPLE Antibody技术平台,通过以GARP为靶点,阻止抑制免疫系统攻击恶性肿瘤细胞的转化生长因子-β(TGF-β)的产生。       2016年4月,艾伯维Argenx公司就Livmoniplimab达成合作协议,交易总额6.85亿美元。2018年8月,艾伯维获得该药的独家许可。       目前,Livmoniplimab被开发联合PD-1抑制剂Budigalimab治疗肝细胞癌NSCLC晚期/进展性实体瘤,其中Livmoniplimab+Budigalimab+化疗治疗NSCLC的临床试验已进入3期阶段。       关于GARP/TGF-β1及其靶点进展       GARP(糖蛋白A主导重复序列)是Lrrc32基因编码的一个分子量为72 kDa的I型跨膜蛋白,由662个氨基酸组成。GARP是潜伏性转化生长因子-β1(LTGF-β1)的对接受体,在调节性T淋巴细胞(Tregs)、活化的B细胞和血小板上大量表达。而且,研究发现许多预后不良的癌症都出现GARP表达增加。       GARPTGF-β1表达和激活的关键调节因子,其通过与LTGF-β1结合,将LTGF-β1集中在细胞表面并增强其活性。在细胞表面,GARP与LTGF-β1复合物与整合素(αVβ6αVβ8)结合,释放活性TGF-β1。而TGF-β1是一种多效性细胞因子,在细胞增殖、发育、凋亡、纤维化、血管生成、伤口愈合和癌症等生物学过程中发挥重要作用。       GARP/TGF-β1是Treg细胞具有免疫抑制功能的核心机理之一。研究发现,GARP通过调节固有和适应性免疫系统支持TGF-β1驱动的癌细胞生长和扩散,并有利于肿瘤免疫逃避。活性TGF-β1通过直接抑制CD8+细胞毒性T细胞(CTL)的克隆扩增和细胞毒性,损害适应性抗肿瘤免疫。       GARP/TGF-β1被认为是肿瘤治疗的潜力靶点,目前全球药企针对该靶点已有几款药物进入临床试验阶段,详见下表。整体来看,在研GARP/TGF-β1靶向药相对较少,且大多处于早期临床,此外,BMS先声药业在该领域也有布局,但相关药物处于临床前阶段。       资料来源:公开资料       具体品种上,第一三共DS-1055aDS-1055a是一种具有增强 ADCC 活性的人源化抗GARP单抗,其通过消耗活化的GARP阳性Treg 细胞显示增强的抗肿瘤免疫力,目前正在实体瘤患者中开展1期临床试验。       济民可信JYB1907是其自主研发的一款GARP/TGF-β1靶向重组人源化单抗,通过特异性结合GARP/TGF-β1,阻断GARP介导的TGF-β1的释放,逆转肿瘤微环境中的免疫抑制效应,提高抗肿瘤免疫应答。       临床前研究显示JYB1907具有良好的安全性和有效性:在多种人肿瘤细胞PBMC人源化肿瘤动物模型中,JYB1907表现出不同程度的肿瘤生长抑制作用,其中在ZR-75-1乳腺癌模型中可观察到超过一半比例的小鼠肿瘤完全消退。此外,JYB1907联合抗PD-L1抗体在A375人黑色素瘤模型中诱导了部分小鼠的肿瘤完全消退,显著优于抗PD-L1抗体单用的抑瘤效果。2023年1月,JYB1907在美国获批临床,2023年6月在国内获批临床。       HLX60复星医药自主研发的创新型抗GARP单抗,通过与GARP结合,特异性阻断GARP介导的TGF-β1的释放,从而解除TGF-β1形成的免疫抑制,提高抗肿瘤免疫应答。而且,HLX60还可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用清除GARP阳性肿瘤细胞和Tregs等免疫抑制性细胞,从而发挥抗肿瘤作用。       临床前研究结果显示:HLX60斯鲁利单抗(PD-1单抗)联用的抗肿瘤效果明显优于斯鲁利单抗HLX60的单药治疗效果。2022年8月,该药联合斯鲁利单抗治疗晚期/转移性实体瘤的1期临床试验在澳大利亚获批开展。2022年10月,该药在国内获批临床,用于治疗实体瘤淋巴瘤。       总结       整体来看,GARP/TGF-β1赛道处于早期研发阶段,但其潜力不可小觑。2020年Nature上发表的标题为《选择性抑制GARP表达的Tregs产生的TGF-β1克服了癌症患者对PD-1/PD-L1阻断的耐药性》的文章表明,抗GARP-TGF-β1单抗可以作为一种免疫疗法,通过选择性阻断Treg产生TGF-β1诱导肿瘤消退。目前,GARP靶向药除被开发作为单药疗法,还有望成为PD-1/PD-L1单药的新搭档。【智药研习社近期会议预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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