体外CAR-M已被放弃，体内CAR-M有希望吗？
2024-07-01
近日，巨噬细胞疗法先驱公司Carisma Therapeutics宣布了，与Moderna合作的实体瘤项目的首个候选药物提名——一款靶向GPC3的体内CAR-巨噬（CAR-M）疗法。
这是前不久Carisma公司宣布放弃CAR-M项目，转向CAR-单核细胞后，Carisma公司在CAR-M上最新的努力成果。
GPC3靶向体内CAR-M
这份Moderna与Carisma公司的合作可以追溯到2022年1月，当时一份“mRNA LNP在体内指导产生CAR-T细胞”的研究登上了Science封面文章，引起了全球药企对于体内CAR细胞疗法的追捧。
延伸阅读：mRNA LNP体内CAR-巨噬细胞！现在是体内编程CAR-免疫细胞疗法时间
双方合作的首个提名候选药物，是一款靶向GPC3的体内CAR-M，该候选药物同时结合了Moderna的LNP mRNA技术和Carisma的工程单核细胞/巨噬细胞技术；利用LNP（脂质纳米颗粒）将mRNA递送至患者体内，利用mRNA的基因编辑功能对目标细胞进行重编程，使其转变为具备杀伤肿瘤细胞的特定靶向CAR-M细胞。
根据报道，临床前数据表明，该候选药物可以直接在体内成果产生CAR-M，并重定向内源性髓系细胞以攻击癌细胞。
此外，该候选药物的提名将触发Moderna对Carisma的200万美元里程碑付款。
放弃体外CAR-M
事实上，Carisma公司本身是放弃了体外实体瘤CAR-M项目的进一步探索，重点转向CAR-单核细胞的开发。
今年4月发布的一重大战略更新中——裁员37%，并放弃CAR-M项目CT-0508CT-0508的进一步开发，以及暂停临床前CAR-单核细胞疗法CT-1119CT-1119，重点专注于更有潜在前景的CAR-单核细胞疗法CT-0525CT-0525之上。不过，Carisma公司的官网并未显示出以上更新。
放弃最领先的候选管线CT-0508CT-0508，将赌注全压在CAR-单核细胞疗法CT-0525CT-0525上，是Carisma公司现金流困境的无奈之举。
同时也是Carisma公司更看好CAR-单核细胞的实体瘤治疗潜力——CAR-单核细胞疗法有可能解决实体瘤细胞治疗的一些挑战，包括肿瘤浸润、肿瘤微环境中的免疫抑制和抗原异质性。
CT-0525CT-0525是一种离体基因修饰的自体HER2 CAR-单核细胞疗法，目前正在1期临床试验中评估用于治疗HER2过表达的晚期/转移性实体瘤HER2过表达的晚期/转移性实体瘤患者。与CAR-巨噬细胞相比，CT-0525CT-0525可能具有更强的肿瘤浸润能力、持久性，以及更短的生产时间。
目前，CT-0525CT-0525已经获得美国FDA授予的快速通道资格认证，用于治疗HER2过表达的实体瘤HER2过表达的实体瘤。
工程巨噬细胞的纤维化开发
尽管在实体瘤治疗上，Carisma公司放弃了CAR-M的进一步探索。
但是在纤维化和免疫学上，Carisma公司的工程巨噬细胞疗法取得积极的临床前数据：
单剂量共表达抗纤维化因子relaxin和IL-10的工程巨噬细胞，在CCL4诱导的肝纤维化模型中显著改善了纤维化，与对照组相比，纤维化减少116%；在高脂肪饮食代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 （MASH） 模型中显著减少肝纤维化，与对照组相比，纤维化减少45%。
此外，表达显性阴性TGFβ受体的工程巨噬细胞能够使肺部促纤维化TGFβ信号传导无效，阻止了小鼠模型的肺纤维化，与对照组相比，纤维化减少90%。
Carisma公司预计将在2025年第一季度为其肝纤维化项目提名一个开发候选药物。
小结
近年来，各类免疫细胞的肿瘤治疗应用开发非常热门，包括T细胞、NK细胞、巨噬细胞、γδ-T等等，不过相较于T细胞，其他种类细胞治疗进展并不快。
延伸阅读：万物皆可CAR丨探索疾病治疗的另一种可能性
Carisma公司作为全球巨噬细胞开发的先驱者，已经率先放弃CAR-M在实体瘤治疗上的应用，对于业内实体瘤巨噬细胞疗法的开发影响还是蛮大的。
参考资料：
1.https://ir.carismatx.com/news-releases/news-release-details/carisma-therapeutics-announces-nomination-first-vivo-car-m
2.https://ir.carismatx.com/news-releases/news-release-details/carisma-therapeutics-granted-fda-fast-track-designation-ct-0525
3.https://ir.carismatx.com/news-releases/news-release-details/carisma-therapeutics-reports-first-quarter-2024-financial
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