研发 | 一文速览IDH抑制剂研究进展

2023-03-21

临床2期临床3期临床结果寡核苷酸快速通道

关注并星标CPHI制药在线 3月14日，全球制药集团施维雅宣布，与安慰剂相比，其在研疗法Vorasidinib在IDH1/2突变低级别胶质瘤 IDH1/2突变低级别胶质瘤患者的无进展生存期（PFS）方面取得了具有统计学和临床意义的改善，符合III期INDIGO试验的主要终点，详细的III期临床试验结果将在即将举行的医学会议上公布。 Vorasidinib是一款口服、选择性、可透脑的IDH1/2双重抑制剂，已获得FDA快速通道认证。在一项I期临床试验中，研究者评估了vorasidenib在IDH1/2突变的实体瘤 IDH1/2突变的实体瘤患者中的安全性和疗效。研究结果显示：vorasidenib具有良好的安全性，且剂量限制性毒性是可逆的；非增强胶质瘤患者的中位PFS为36.8个月，增强胶质瘤患者的中位PFS为3.6个月。此次III期临床试验的成功，是20多年来低级别胶质瘤治疗领域的重大突破。作为抗肿瘤领域的热门靶点，IDH抑制剂研究进展如何了？ IDH作用机制 IDH（异柠檬酸脱氢酶）是参与细胞能量代谢三羧酸循环中的限速酶，其催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)，同时将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）还原为NADPH。而NADPH是解毒过程所需的关键细胞还原剂，通过谷胱甘肽和硫氧还蛋白的还原控制细胞防御氧化损伤的机制以及活化过氧化氢酶的形成。因此，肿瘤细胞中IDH缺失会损害解毒机制，导致DNA 损伤和基因组不稳定。按催化特性，IDH家族可分为两大类，即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖型的IDH3（包括α、β和γ三个亚型）和NADP+依赖型的IDH1和IDH2。其中IDH1定位于细胞质和过氧化物酶体中，IDH2 和IDH3 存在于线粒体中。研究发现，IDH1和IDH2基因突变会导致细胞内致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）的积聚，导致DNA和组蛋白的异常高甲基化，从而引起表观遗传异常修饰改变而影响某些相关基因的转录表达，进而导致肿瘤的发生。IDH1和IDH2基因突变在急性髓细胞白血病（AML）、神经胶质瘤和胆管癌等多种肿瘤中均有发生，而IDH3突变并不常见。由于IDH1和IDH2突变与80%以上的低级别胶质瘤和20%的AML相关，因此IDH还被编入《WHO中枢神经系统肿瘤分类指南》必检项目中，成为指导脑胶质瘤分型和预后的关键基因。 IDH抑制剂，全球仅上市3款 IDH抑制剂通过作用于IDH突变位点，减少2-HG的产生，诱导组蛋白去甲基化，进而达到抑制肿瘤发展的目的。根据作用靶点不同，可分为IDH1抑制剂、IDH2抑制剂和IDH1/IDH2抑制剂3种。目前，全球范围内共上市三款IDH抑制剂，分别是Idhifa（enasidenib）、Tibsovo（ivosidenib）和Rezlidhia（olutasidenib）。 Idhifa是由Celgene与Agios Pharmaceuticals共同研发的一款IDH2抑制剂，于2017年8月获FDA批准上市，用于治疗IDH2突变的、复发或难治性（r/r AML）患者。Idhifa的获批基于一项单臂、多中心临床试验。研究共招募199例IDH2突变的复发或难治性AML患者。结果显示，约19% 的患者实现完全缓解（CR），中位缓解持续时间（mDOR）为8.2个月；4%的患者实现部分血液学缓解(CRh)，m DOR为9.6个月。在157例因AML需要输血或血小板的患者中，在接受Idhifa治疗后有34%的患者不再需要输血。 Tibsovo是由Agios Pharmaceuticals研发的一款IDH1抑制剂，于2018年7月获FDA批准用于IDH1突变的r/r AML患者。2021年8月，FDA批准Tibsovo扩展适应症，用于治疗IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌 IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。研究表明，肝内胆管癌的病例中有近1/5患者携带IDH1基因突变。此次批准基于一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验。研究共纳入185例IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌 IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者，先前均接受过一种或两种系统疗法治疗后出现进展。结果表明，Tibsovo将疾病进展和死亡风险降低63%；Tibsovo组VS安慰剂组的中位PFS为2.7个月 VS 1.4个月；中位总生存期（OS）为10.3个月 VS 7.5个月；客观缓解率（ORR）为2.4% VS 0%。另外，2018年6月底，基石药业与Agios签署独家合作与授权协议，获得Tibsovo在大中华区的独家权利。基石药业将负责Tibsovo在大中华区针对血液肿瘤和实体瘤适应症的临床开发和商业化，并将首先专注于AML及胆管癌。 Rezlidhia（olutasidenib）最初由Forma Therapeutics公司开发，2022年8月，Rigel Pharmaceuticals和Forma Therapeutics达成协议，获得Rezlidhia的上市和商业化权益。2022年12月，Rezlidhia获FDA批准，用于IDH1突变的r/r AML患者治疗。该批准基于一项开放标签、单臂、多中心临床试验。研究共纳入147例IDH1突变的r/r AML患者。结果显示，CR为32%，CRh为2.7%；中位DOR为25.9个月。国内布局除了以上几款产品外，国内也有多款IDH抑制剂目前正处于临床研发阶段。葆元医药的DS-1001 DS-1001由日本第一三共开发，是一种能够穿透血脑屏障靶向IDH-1突变体的强效高选择性新型抑制剂。2020年9月，葆元医药与第一三共签订协议，获得DS-1001 DS-1001在除日本以外的全球市场开发权利，用于脑胶质瘤、AML和胆管癌等。在针对脑胶质瘤患者的临床I期试验中，DS-1001 DS-1001显示了令人鼓舞的有效性和安全性。目前处于II期临床研究阶段。和黄医药的HMPL-306是一款新型小分子IDH1/IDH2双重抑制剂，拟开发适应症为伴有IDH1/2突变的血液瘤 IDH1/2突变的血液瘤和实体瘤。研究表明，同时抑制IDH1和IDH2突变，有可能解决因亚型转化导致的IDH抑制剂获得性耐药问题。目前处于I期临床阶段。海和生物的HH2301是一种新型、高效、特异性的mIDH1抑制剂。临床前研究显示，其具有优异的体内外抗肿瘤活性，在所有测试种属中均有良好的药代动力学性质和安全性。在含有IDH1突变的病人来源的多种实体瘤异种移植模型中，HH2301体现出显著的抗肿瘤活性。随着新一代IDH1抑制剂的开发，安全性和有效性都得到了明显改善。IDH已成为抗肿瘤药物的热门靶点，未来如何差异化突破，是制药企业要思考的。参考资料： 1. IDH mutations incancer and progress toward development of targeted therapeutics； 2. Rigel announces US FDA approval of Rezlidhia™ (olutasidenib) for the treatment of adult patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia with a susceptible IDH1 mutation. News release. December 1, 2022. 3. Limited nutrient availability in the tumor microenvironment renders pancreatic tumors sensitive to allosteric IDH1 inhibitors[J]. Nature Cancer, 2022, 3(7):852-865. 4. 马杰,刘芳.异柠檬酸脱氢酶1突变在胶质瘤免疫治疗中的研究进展[J].癌症进展,2022,20(02):109-112+169. 智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~