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想要加速审批上市的药物退市分几步?高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……
2024-02-26
·
药时代
加速审批
抗体药物偶联物
临床3期
多肽偶联药物
临床失败
在专家咨询委员会给出负面结果后的第17个月,美国FDA终于决定让一款2021年通过加速批准上市的药物撤出美国市场。在经历了上市不到一年就自愿撤市、专家咨询委员会近乎全票反对、首席科学家因泄露内幕消息被捕、就撤市反复上诉等多场闹剧之后,
Oncopeptides
与其核心产品
Pepaxto
终于在FDA最新的“加速退出”程序下告别美国市场。即便如此,自FDA CDER正式启动
Pepaxto
的撤出程序以来已经过去7个多月,距离FDA肿瘤药物咨询委员会在2022年9月以14-2投票支持“
Pepaxto
的收益与风险比对当前适应症患者不利”,已过去大约17个月。
Pepaxto
撤市是加速批准程序中的苦涩教训,也是双刃剑在手的必然。客观证明目前用于肿瘤学加速批准所普遍采用的替代终点存在难以回避的风险,并且基于加速批准程序的后续监管与审批也难以彻底落地。“存在缺陷”的药物设计2021年2月26日,美国FDA加速批准瑞典药企
Oncopeptides
的
Pepaxto
上市。
Pepaxto
通过与
地塞米松
联用,用于治疗
复发性或难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)
成人患者。但仅仅5个月后,
Oncopeptides
公布的Ⅲ期确证性临床试验结果显示,尽管
Pepaxto
在主要终点PFS上有相比
泊马度胺
有显著性优势,但PFS的优势并没能转化为OS,
Pepaxto
组的中位总生存期比
泊马度胺
组少了5.3个月!这似乎是
Pepaxto
分子设计上的缺陷。尽管
Oncopeptides
将其描述为
PDC
(多肽偶联药物),并将其称作第二款获批上市的
PDC
药物,但一些观点认为,
Pepaxto
的“偶联”并不圆满。和ADC相似,
Pepaxto
中的有效杀伤成分也是细胞毒化合物(美法仑),分子修饰提升了药物亲脂性,使其更容易被吸收进细胞中。在进入细胞后,药物被氨肽酶裂解释放出有效成分
美法仑
,来杀伤氨肽酶过表达的细胞。体外研究显示,由于提高了烷化剂在细胞内浓度,
Pepaxto
杀伤
骨髓瘤
细胞的效力比直接使用烷化剂高50倍。但问题在于尽管包括
骨髓瘤
在内的多个癌种过表达氨肽酶,但氨肽酶几乎在所有人体细胞中均有表达,
Pepaxto
只是利用了氨肽酶来裂解并释放有效成分,但缺乏靶向功能,不能实现向
肿瘤
细胞高效递送。也就是说,
Pepaxto
的
肿瘤
杀伤效果不错,但其实是什么细胞都杀。这可能就是为什么在ORR以及PFS都存在优势的情况下,反而OS下降,并增加了患者死亡风险的原因。
Pepaxto
退市历程回顾读出如此“炸裂”的结果,FDA当即决定暂停
Pepaxto
的后续试验,并计划召开专家咨询委员会重新评估
Pepaxto
的患者获益。就在原计划2021年10月28日专家咨询委员会召开的前几日,
Oncopeptides
主动提交
Pepaxto
的撤市申请,ODAC会议也不了了之。但2022年1月,该公司撤回了“撤回申请”,宣布要与FDA重新审查临床数据,原因是Oncopeptides认为,在亚组分析中,虽然年轻人使用
泊马度胺
的存活率更高,但是对于老年人来说,使用
Pepaxto
的存活率几乎是
泊马度胺
的两倍。2022年9月23日,有关于
Pepaxto
的ODAC会议终于召开,会上以14:2的压倒性结果否定了
Pepaxto
的临床获益。2022年12月7日FDA正式宣布撤销
Pepaxto
的加速批准,禁止其在美国市场销售。但
Oncopeptides
迟迟没有行动,并在2023年8月对FDA提出上诉,坚持OS数据可能受到患者情况等不确定性影响,PFS作为主要终点可证明其药物疗效。在此期间还发生了一支极不和谐的插曲,2023年3月8日,
Oncopeptides
首席科学官Jakob Lindberg因涉嫌违反《市场滥用法》而被瑞典经济犯罪管理局抓捕。据行业媒体Endpointnews报道,Lindberg的罪名是将「非法泄露内幕消息」,具体行为发生在2021年10月,也就是第一次ODAC会议召开、自愿撤市前后发生,但Lindberg本人并没有进行任何非法交易。Linberg因而面临最高6年监禁的刑事指控。Linberg在Oncopetides任职多年,此前曾担任了10年的公司CEO,以一己之力推动了
Pepaxto
的开发与上市。他始终笃信这将是一款成功的药物,甚至将分子式纹在了自己的手臂上。此后
Linberg
未再抛头露面,但目前
Oncopeptides
官网上显示其依然担任首席科学家职务。事已至此,转机不大。CBER负责人Peter Marks在上周五发给Oncopeptides的最终决定函中写道,撤回
Pepaxto
批准的理由是:“(1)作为加速批准的条件进行的确证性研究没有证实
Pepaxto
的临床益处;(2)现有证据表明,
Pepaxto
在其使用条件下没有显示出安全或有效。”目前
Oncopeptides
已将重心放在了
Pepaxto
的欧洲市场开发与推进其他在研管线上,但美国市场已经丧失,核心高管深陷囹圄,投资者信心崩溃,这家瑞典药企已经在悬崖上铤而走险了太久……
肿瘤
药物加速审批机制仍需优化自上世纪末为应对艾滋病流行危机,FDA设立药品注册加速机制以来,该机制就在为“满足尚未被满足的临床需求”而服务。其中“加速批准”(Accelerated Approval,AA)程序允许药物利用替代终点证明疗效并申报上市,在上市后再递交能够确证其疗效的补充数据。出于
肿瘤
领域的临床需求存在巨大缺口的原因,过去10年85%的加速获批药物均为
肿瘤
治疗相关药物。对于
肿瘤
药物而言,替代终点一般是ORR(客观缓解率,简单来说就是
肿瘤
细胞是否减少)或者是PFS(无进展生存期,也就是患者接受治疗后,有多长时间才再次观察到疾病进展或发生死亡),但硬指标还得是患者的总生存期是否增加。由于近年来出现了多次替代终点获批后,主要终点却未达到预期的情况,FDA的加速批准也因此日趋严格。在2022年,
PI3Kδ
抑制剂遭遇了空前的信任危机。根据FDA的一项回顾性分析,当时已上市的4款
PI3Kδ
抑制剂可能引起毒性而缩短
血液肿瘤
患者的预期寿命。PFS不错,OS反而呈负面结果,正是
PI3Kδ
抑制剂最大的陷阱。2022年9月23日,FDA召开ODAC会议时,审议了
PI3Kδ
/
PI3Kγ
双效抑制剂duvelisib与
奥法木单抗
(
CD20
单抗,ofatumumab)治疗复发性/难治性CLL/
SLL
的5年对照试验DUO的数据。结果表明
duvelisib
完全没有OS优势,反而是明显出现了更高的毒性……专家咨询委员会近乎全票通过了“
PI3K
抑制剂在
血液瘤
中的适应症批准,需要活性药物的随机对照数据支持”的决议。这很有可能是因为
PI3Kδ
抑制剂存在极强的血液毒性。也就是说,癌细胞确实是没了,结果患者也因为药物副作用也不行了……援引FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士的话就是:这样的观察结果是“史无前例”的。缓慢的进步坦诚来讲,本次事件FDA已经吸取了此前的教训,上一款因加速批准上市,而后确证性试验失败因而退市的药物
Makena
足足在美国市场销售了12年。Makena在2011年基于一项名为Trial 002的2期临床试验结果,通过了FDA加速批准,用于预防早产。Trial 002的主要终点是一个替代终点——复发性早产发生率。结果显示,
Makena
降低了复发性早产的风险,随即上市。但阻止早产的终极目的还是保障新生儿的健康,2018年的确证性实验纳入了新生儿结局这一临床重点,以验证Makena的新生儿临床获益。这个试验从2009年做到2018年,卡着FDA要求的截止日期公布了试验结果。在此期间,
Makena
早已大卖特卖,连仿制药都已经上市了。结果令人大跌眼镜:不光Makena对新生儿结局没有影响,甚至连对减少早产比例这一已经在Trial 002验证过的终点也没影响,与之前的试验结果大相径庭。为了论证这款药物的临床获益,2019年到2022年,FDA召开了两次专家咨询委员会与一次听证会,撤市流程一拖再拖。当2023年
Makena
终于退市时,该药物已经在确证性试验得出失败结果后继续销售了5年时间,美国卫生与公众服务部监察长办公室估计,从2018年到2021年,仅医疗补助计划就在
Makena
花费了近7亿美元。Makena事件是加速批准的典型恶果,但起码是在截止日期之前向FDA提交了确证性试验的结果。还有更多的“法外狂徒”,干脆就不做确证性试验了,即便如此,之前的FDA也很难让他们退出市场。参考资料https://endpts.com/fda-formally-pulls-oncopeptides-cancer-drug-after-prolonged-back-and-forth/https://mp.weixin.qq.com/s/1J59sTkUuUbFr6Vt4ymGHwhttps://mp.weixin.qq.com/s/0S8b1QLTOzzic6_DA_Vt6whttps://mp.weixin.qq.com/s/KBmkNstiVBssPIxZy_nxOw封面图来源:Pixabay版权声明/免责声明本文为团队原创文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据
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Claudin 18.2
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机构
Oncopeptides AB
Linberg Consulting & Intelligence (Shanghai) Co. Ltd.
Catholic Charities of Oregon
适应症
多发性骨髓瘤
阵发性非运动源性运动障碍
肿瘤
[+2]
靶点
PI3Kδ
PI3Kγ
CD20
[+2]
药物
美法仑氟苯酰胺
地塞米松
泊马度胺
[+4]
标准版
¥
16800
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