Cancer Cell：季红斌/张奇伟团队揭示KRAS抑制剂的耐药新机制，并提出疗效预测标志物

2024-02-26

抗体药物偶联物

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文KRAS是肺腺癌（肺癌的一类，约占肺癌总数的一半）中最常见的突变基因之一，常在密码子12、13和61处发生突变。KRAS突变已被证明通过介导下游信号通路的激活，包括RAF、MEK和ERK通路，发挥致癌驱动作用。虽然KRAS长期以来一直被认为是一个不可成药靶点，但最近开发的KRASG12C抑制剂已经改变了携带该基因突变的癌症的治疗策略。两种KRASG12C抑制剂——Sotorasib和Adagrasib，已被FDA批准用于携带KRASG12C突变的肺癌治疗，这些抑制剂还在结直肠癌和胰腺癌中也观察到了早期疗效的迹象。此外，针对其他KRAS突变的抑制剂，包括KRASG12D，也正在开发中。虽然这些药物在治疗KRAS突变型肺癌 KRAS突变型肺癌方面有效，但原发性和获得性耐药性普遍存在，因此了解KRAS抑制剂产生耐药的机制至关重要。2024年2月22日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌团队联合纽约大学医学院Kwok-Kin Wong团队、哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所Andrew J. Aguirre团队以及清华大学张奇伟团队，在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Adeno-to-squamous transition drives resistance to KRAS inhibition in LKB1-mutant lung cancer 的研究论文。该研究表明，肺腺鳞癌转分化（AST）驱动了KRAS抑制剂耐药性的产生，并进一步确定了KRT6A的表达水平可有效预测肺腺癌患者对KRAS抑制剂治疗的响应，为肺腺癌的KRAS靶向治疗提供了预测性生物标志物。KRASG12C抑制剂（Adagrasib和Sotorasi）在针对KRASG12C突变的肺癌方面显示出临床前景，但大多数患者最终会产生耐药性。目前已有多项研究报道了KRASG12C抑制剂耐药的遗传和非遗传机制。2021年6月，Andrew J. Aguirre团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表论文【2】，描述了从腺癌（ADC）到鳞状细胞癌（SCC）的组织学转变可能作为获得性耐药的机制。在这项研究中，在获得性耐药时进行重复肿瘤活检的9名肺腺癌患者中，有2名患者显示出SCC组织学，没有证据表明同时存在可以解释耐药的基因组改变。虽然这些数据表明这种肺腺鳞癌转分化（adeno-to-squamous transition，AST）与KRASG12C抑制剂耐药性之间存在潜在联系，但需要更多的临床前和临床数据来确定AST在介导耐药性中的因果关系。以往的研究已经注意到AST作为一种新兴的靶向治疗耐药机制。例如，在接受第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂Osimertinib治疗后复发的肺腺癌患者中，有8%（5/62）出现了AST。虽然AKT通路激活和MYC和SOX转录因子家族的异常活动已被暗示在酪氨酸激酶抑制剂治疗前后存在差异激活，但KRAS抑制导致AST的机制仍有待阐明。基于两种常见的KRAS突变——G12C和G12D，已经建立了基因工程小鼠模型，用于人类肺腺癌研究。LKB1基因通常在15%-30%的人类肺腺癌中与KRAS同时突变，在小鼠中敲除Lkb1会敲除促进肺癌进展。LKB1是染色质可及性的中心调节器，导致在具有NKX2基序的基因组区域可及性降低，而在具有SOX基序的基因组区域可及性增加。有趣的是，Lkb1缺陷诱导KrasG12D突变的肺腺癌向鳞状细胞癌转分化。这一过程与鳞状上皮标志物的逐渐增加有关，包括ΔNp63、SOX2和KRT5/14，并逐渐降低NKX2-1的表达。在这项最新研究中，研究团队分析了KRYSTAL-1试验（Adagrasib治疗KRASG12C突变的肺癌）中Adagrasib治疗结果的转录水平相关因素，并提出了临床获益的生物标志物，还利用基因工程小鼠模型和类器官模型进行了机制研究，并确定了控制肺腺鳞癌转分化（AST）过程的转录因子轴。具体来说，该研究发现，在具有KRASG12C和LKB1共突变的腺癌肺患者中，治疗前活检中鳞状细胞癌基因特征的富集与Adagrasib响应不佳相关。对Lkb1缺陷的KRASG12C和KrasG12D肺癌小鼠模型和类器官进行KRAS抑制剂治疗的研究表明，肿瘤调用一种谱系可塑性程序——肺腺鳞癌转分化（AST），从而使KRAS抑制产生耐药性。转录组和表观基因组分析表明，ΔNp63驱动AST并调节对KRAS抑制的反应。该研究还发现了一个中间的高可塑性细胞状态，其标志是AST可塑性特征和Krt6a的表达。值得注意的是，基线AST可塑性特征和KRT6A的表达与Adagrasib的响应不佳相关。这些数据揭示了AST在KRAS抑制剂耐药中的作用，并为肺癌的KRAS靶向治疗提供了预测性生物标志物。论文链接：1. https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00036-92. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2105281声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓