渐冻症新药主动撤市，3期临床失败市值暴跌

2024-04-13

临床3期临床2期孤儿药临床成功上市批准

2022 年 6 月，Amylyx 公司精心研发的 Relyvrio 成功获得加拿大卫生部有条件批准上市，专门用于应对肌萎缩侧索硬化症，也就是俗称的“渐冻症”。短短 3 个月后，该药物又以罕见病“孤儿药”的身份获得美国 FDA 的特别批准上市。其获批依据是当初的 2 期临床试验 AMX0035 结果，当时普遍认为 Relyvrio 能够改善细胞内线粒体和内质网的健康状况。然而，这款药的获批其实一直备受争议，批准 Relyvrio 的 2 期研究结果并不可靠，Amylyx 用于在 FDA 面前支撑其案例的后续数据同样不太靠谱，这也是 Relyvrio 在获批之前曾两次登上专家会的原因。但 FDA 最终还是批准了此药。Amylyx 的联合首席执行官曾经在专家会上明确表示，如果该研究不能成功，Amylyx 将把该药从市场上撤回。三期临床失败而撤市近日，Amylyx 公司宣称 Relyvrio 在一项涵盖 664 人的 3 期关键研究中以失败告终。公司随即宣布将把其 ALS 药物 Relyvrio 撤出美国和加拿大市场，这恰好印证了 Amylyx 在两年前许下的承诺。Relyvrio 是 Amylyx 唯一获批的产品。如今产品撤市，Amylyx 当机立断决定裁员 70%，仅仅留下 100 名员工重组以节省成本。此消息一经传出，Amylyx 的市值便从 13 亿美元骤降至 1.55 亿美元以下，跌幅超过 80%。Amylyx 的三期临床研究 PHOENIX 总共招募了 664 例 ALS 患者，参与者按照 3:2 的比例被随机分配至 Relyvrio 组或安慰剂组。Relyvrio 由两种药物苯丁酸钠（PB，Sodium Phenylbutrate）和牛磺酸二醇（Taurursodiol）精心配制而成。临床前研究表明，PB 具备神经保护功能，能够纠正 ALS 小鼠异常基因的转录。二者联合使用可以上调与 PB 和 TURSO 相关的通路，比如线粒体功能和内质网应激，同时激发全新的作用。然而，三期临床结果并未触及主要终点。到了第 48 周的时候，与安慰剂组相较，Relyvrio 治疗组的肌萎缩侧索硬化功能评定量表（ALSFRS-R）评分相较于基线的变化并不具备显著的统计学差异（p=0.667）。此外，该研究也未能达到患者报告的生活质量结果评估、总生存期以及以慢肺活量（SVC）衡量的呼吸功能等次要终点。Relyvrio 的市场表现不得不提的是，作为罕见病的 ALS 一直长期缺乏足够的药物进行治疗。如今Relyvrio退市对于 ALS 患者而言无疑是一记沉重的打击，他们几乎没有可用的治疗药物，且往往在症状出现后的三到五年内便会走向死亡。但 Amylyx公司自愿将药物撤出市场的罕见举动却也受到了患者权益倡导者的称赞。ALS 倡导者 Mary Catherine Collet 表示：“我非常感激他们做了正确的事情。”使用 Relyvrio 的年收费高达 16.3 万美元（约合 117 万元人民币/年）。在获得 FDA 批准后，美国大约 3 万名 ALS 患者中，近 4000 人在去年 9 月底之前就已经开始使用 Relyvrio。Relyvrio 去年的总计收入超过 3.81 亿美元，大大超出了此前华尔街对这款药物的预期。尽管公司正在撤回该药物，并且不允许开具新处方，但 Amylyx 仍将向目前正在服用 Relyvrio 的患者免费提供该药物。Amylyx 还有另一款渐冻症候选药物 AMX0114。该药物是一种反义寡核苷酸，旨在靶向编码 calpain-2（一种与神经退行性疾病相关的酶）的基因。Amylyx 预计将于今年下半年开启 AMX0114 治疗渐冻症的临床试验。目前，除了 Relyvrio 之外，已获得美国 FDA 批准的 ALS 药物还有 3 款，包括 1995 年获批的利鲁唑（商品名 Rilutek、Exservan、Tiglutik）、2017 年的依达拉奉（商品名 Radicava）以及 2023 年刚刚获批的 Tofersen。参考资料：1.https://mp.weixin.qq.com/s/10rPF_Mn0aIS2LH-ems76w本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处···

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