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“解锁”血液肿瘤领域全新时代，行业携手用创新推动临床治疗发展

2024-07-24

上市批准临床结果

提到B细胞血液肿瘤治疗药物，泽布替尼（百悦泽®）显然是公认的耀眼明珠。泽布替尼是百济神州第一个自主研发并成功获美国FDA批准上市的创新药物。作为新一代BTK抑制剂腾空出世的它，在问世短短几年来，用产品力在竞争格局中摧城拔寨，用创新力为患者治疗选择开疆拓土。 2019年在美国FDA获批以来，泽布替尼不仅适应症在持续增加，2022年还在“安全性和有效性”上成功挑战销量领先的第一代BTK抑制剂伊布替尼 BTK抑制剂伊布替尼，并证实了同类最佳药品（Best-in-class）的潜力。一个创新药，从开始研发到最终上市，就像是一次万里长征。这条漫漫长路上，血液肿瘤高峰论坛也已经来到第八个年头。八年间，日月交替，百济神州用研发推动创新，用产品改变患者生命长度和生存质量的步履，始终不停。 1 一款药，一个时代血液肿瘤一直是影响患者生存质量和生命长度的重大疾病之一。对于部分复发/难治性血液肿瘤患者而言，传统治疗手段往往效果不佳，甚至面临无药可治的困境。作为百济神州自主研发的BTK抑制剂，慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）这一适应症可以说是泽布替尼开发中非常重要的里程碑。通过多项临床试验，它充分证明了其在疗效上的优势。以与伊布替尼的“头对头”ALPINE研究为例，泽布替尼在总缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）方面均显著优于伊布替尼，并表现出更具优势的心脏功能相关的安全性特征——尤其是在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中表现出色。不止步于CLL/SLL，泽布替尼已在FDA获批五项肿瘤适应症，覆盖包括CLL/SLL、华氏巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）和滤泡性淋巴瘤（FL）在内的多种B细胞恶性肿瘤，是全球同类药物中适应症覆盖最为广泛的药物之一。其中，泽布替尼是全球首个且目前唯一获批滤泡性淋巴瘤（FL）适应症的BTK抑制剂，这是泽布替尼的又一个里程碑，更是为全世界范围内滤泡性淋巴瘤患者开启治疗“无化疗新时代”。可以说，过硬的产品质量成了百济神州的底气，也书写着CLL治疗和BTK抑制剂的新时代。 2 不断扩大，持续探索与创新众所周知，在医药行业年销售额是否超过10亿美元是一个药物能否被称之为“重磅炸弹药物”的标准。超过10亿美元的药物，在全球制药界都备受瞩目，不仅意味着企业取得了里程碑式的商业化成绩，也证明了该药物在疾病治疗上带来了新的变革。百济神州在2023年全年实现了泽布替尼全球销售额突破10亿美元的里程碑。但百济神州并未止步于此，而是不断扩大其血液学产品线，其中，潜在同类最佳BCL-2抑制剂Sonrotoclax和潜在同类首创BTK CDAC BTK CDAC产品BGB-16673尤为值得关注。 Sonrotoclax作为百济神州自主研发的差异化BCL-2抑制剂 BCL-2抑制剂，已展现出显著的治疗潜力和广泛的应用前景。无论是作为单药还是与其他药物联用，Sonrotoclax都展现出有前景的安全性和有效性。Sonrotoclax联合百悦泽®用于治疗复发/难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）患者的1a/1b期、开放性、剂量递增和扩展研究显示该联合用药方案总体耐受性良好，并展现出具有前景的有效性（包括较高的深度和持久缓解率）。用于治疗复发/难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症的潜在注册可用临床试验，另外联合百悦泽®用于治疗初治（TN）慢性淋巴细胞白血病的全球3期试验也在进行中，目前已有超过850名患者入组。它已获得美国FDA“孤儿药”资格认定，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）、华氏巨球蛋白血症、急性髓系白血病（AML）和套细胞淋巴瘤。此外，Sonrotoclax还在多种B细胞和髓系恶性肿瘤适应症中展现出令人鼓舞的缓解率、持久缓解和可控安全性特征。布局另一个潜在同类最佳产品的同时，百济神州也始终不忘冲击潜在同类首创这一目标。BGB-16673是百济神州嵌合式降解激活化合物（CDAC）平台首个潜在同类首创的在研药物。针对传统BTK抑制剂耐药性的痛点，BGB-16673通过泛素化诱导BTK降解，展现出在解决BTK抑制剂耐药性问题上的巨大潜力。正在进行的BGB-16673首次人体1/2期研究新数据，凸显该药品在既往经过多线治疗的R/R CLL/SLL患者中展现出的可耐受的安全性和极具前景的有效性。1/2 期研究其他数据表明，该药品在既往接受过多线治疗的多种不同类型非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者（包括BTK抑制剂耐药患者）中具有可耐受的安全性和初步有效性。目前，它已获得美国FDA授予的快速通道资格、“孤儿药”资格认定，用于治疗R/R MCL。 3 血液肿瘤：道阻且长作为起源于造血系统的一大类恶性肿瘤，血液肿瘤的发病率正快速攀高，是我国公众健康和公共卫生领域面临的一大挑战。其中，我国淋巴瘤发病率年增长率为3%~5%[1]，已成为临床常见的几种主要癌症之一；急性淋巴细胞白血病是一种快速进展的血液及骨髓性肿瘤，约占成人白血病的20%[2][3]；多发性骨髓瘤是血液系统第二大常见的恶性肿瘤，是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，约占血液系统恶性肿瘤的13%，正呈现出逐年增高的趋势[4][5]。随着规范化诊疗的推进、突破性疗法和创新药物的不断涌现，这让血液肿瘤进入精准靶向与免疫治疗并行的新时代。以淋巴瘤为例，在百济神州等企业的努力下，其已成为少数能治愈的癌症中治疗效果最好的恶性肿瘤之一。根据2022年发布的第5版《WHO造血淋巴肿瘤分类》，淋巴瘤现有100多种不同亚型[6]，其中霍奇金淋巴瘤中80%可以治愈[7]。一些惰性淋巴瘤，如慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者可以像管理慢性病一样，迎来更长的生存期。尽管在血液肿瘤领域取得了诸多突破性进展，但不容忽视的是，该疾病的整体负担仍然很重，患者仍然面临着治疗选择有限、复发率高等诸多挑战。因此，需要包括百济神州在内的社会各界的共同努力，通过持续的技术创新和产品研发，为患者提供更多、更好的治疗办法。随着治疗手段的不断更新，新药的不断涌现，血液肿瘤不再是“不治之症”，应用规范化、个体化、精准化的治疗，大部分血液肿瘤可以达到长期无病生存甚至治愈，越来越多的血液肿瘤患者可以重新回归到正常的工作生活当中。一挥四百病，智刃有余地。“百创新药，济世惠民”是百济神州的初衷，也是在血液肿瘤领域获得诸多成就的起点。相信在业界的共同努力下，长路虽漫漫，仍有光指引。参考文献： 1.宁春萌. GSK126通过EZH2-miR-26a-5p-NSD2轴调控弥漫大B细胞淋巴瘤生物学行为的研究 2.Baljevic M, Jabbour E, O'Brien S, Kantarjian HM (2016). "Acute Lymphoblastic Leukemia". 3.Global Cancer Observatory. 4.Raab MS, Podar K, Breitkreutz I, Richardson PG, Anderson KC. Multiple myeloma. Lancet. (2009) 374:324–39. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60221-X. 5.Kazandijan D. Multiple myeloma epidemiology and survival, a unique malignancy. Semin Oncol. 2016 Dec; 43 6.Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36, 1720–1748 (2022). 7.中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会, 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.中国淋巴瘤治疗指南（2021年版）.中华肿瘤杂志.2021.43(7):707-735.