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中山大学
方文峰团队发现
非小细胞肺癌
中
EGFR
致癌突变损害巨噬细胞吞噬并通过上调
CD47
介导先天免疫逃逸
2024-04-03
·
生物探索
申请上市
免疫疗法
引言
EGFR突变的非小细胞肺癌
EGFR
突变的非小细胞肺癌的特点是免疫抑制微环境,这使得抗
PD1
/
PD-L1
抗体的临床疗效有限。尽管免疫治疗的结果令人沮丧,但新的免疫检查点不断出现,其中在
EGFR突变的NSCLC
EGFR
突变的NSCLC背景下进行治疗干预的具体脆弱性仍未解决。2024年3月27日,
中山大学
方文峰团队在Journal of Thoracic Oncology(IF 20)在线发表题为“
EGFR
Oncogenic Mutations in NSCLC Impair Macrophage Phagocytosis and Mediate Innate Immune Evasion Through Upregulation of
CD4
”的研究论文,该研究发现
非小细胞肺癌
中
EGFR
致癌突变损害巨噬细胞吞噬并通过上调
CD47
介导先天免疫逃逸。在所有筛选的免疫检查点中,
CD47
成为与
EGFR
激活最相关的候选点。在机制上,
EGFR
突变组成性激活下游
ERK
和
AKT
通路,分别上调转录因子c-Myc和
NF-κB
,这两种转录因子在结构上结合
CD47
的启动子区域,并主动转录这一“不要吃我”信号。在
非小细胞肺癌
细胞系模型中,引入
EGFR
致敏突变后,发现巨噬细胞吞噬功能受损,而
CD47
阻断在体外和体内模型中均恢复了巨噬细胞的吞噬能力,增强了
肿瘤
细胞的杀伤能力。值得注意的是,在免疫功能正常或适应性免疫缺陷小鼠模型中,与单一抗
肿瘤
药物治疗相比,抗
CD47
抗体与
EGFR
TKI的联合治疗显示出附加的抗
肿瘤
活性。因此,
EGFR
致敏突变通过上调
CD47
促进
NSCLC
逃避先天免疫攻击。结合
CD47
阻断剂的联合治疗在开发更有效的治疗方法治疗
EGFR
突变型NSCLC的临床翻译中具有巨大的前景。
肺癌
目前是
癌症
相关死亡的主要原因,预计未来几十年全球发病率将持续上升。
肺腺癌(LUAD)
是
非小细胞肺癌(NSCLC)
的主要组织学亚型,显示出显著的致癌驱动改变频率。在亚洲人群中,超过50%的LUAD病例携带
表皮生长因子受体(EGFR)
突变,在靶向治疗时代提供了显著的治疗优势。然而,对大多数患者来说,对
EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)
的耐药性是不可避免的。尽管快速发展的免疫检查点抑制剂(ICI)有望成为靶向治疗耐药后的一种治疗选择,但
PD-1
/
PD-L1
抑制剂在
EGFR突变的非小细胞肺癌
EGFR
突变的非小细胞肺癌中明显缺乏疗效。近年来已经描述了各种影响抗
PD-1
/
PD-L1
疗效的因素,包括降低
肿瘤
突变负担(TMB)导致较低的新抗原水平,主要组织相容性复合体(MHC)下调导致免疫原性弱,
肿瘤
免疫微环境无
炎症
等。结合不同抗
肿瘤
机制的治疗方法是一个普遍原则,并且仍然是最大限度地杀死
肿瘤
的最有效策略。然而,尽管临床前研究显示出显著的协同作用,但在临床实践中,EGFRTKI联合
PD-1
/
PD-L1
阻断剂因严重的毒性而受到限制。因此,寻找新的
EGFR
突变型NSCLC的免疫治疗靶点,发挥免疫系统强大的抗
肿瘤
作用至关重要。模式图(Credit: Journal of Thoracic Oncology)
CD47
是一种新的免疫检查点,它与信号调节蛋白α (SIRPα)相互作用,向先天免疫反应传递“不要吃我”的信号这种相互作用允许癌细胞逃避吞噬作用,并通过巨噬细胞,从而减少了适应性免疫反应的启动。
CD47
已被确定为
NSCLC
的一个预后逆转因子。也有报道称,高表达的
CD47
与
EGFR
TKI耐药相关,阻断
CD47
可增强
奥西替尼
在
NSCLC
中的抗
肿瘤
疗效,提示
CD47
与
EGFR
致癌突变之间存在潜在关联。该研究通过筛选临床样本和
NSCLC
细胞系模型中的一组免疫检查点相关基因,证明
CD47
成为与
EGFR
激活最相关的候选基因。激活
EGFR
突变通过激活
ERK
/
c-Myc
和
AKT
/
NF-κB
通路,通过转录上调
CD47
的表达,从而损害癌细胞的巨噬细胞吞噬。阻断
CD47
可以通过利用先天免疫反应增强EGFRTKI的抗
肿瘤
功效。这种联合策略在开发针对
EGFR
突变型NSCLC的更有效治疗方法方面具有重要的临床转化前景。原文链接https://www.jto.org/article/S1556-0864(24)00127-8/abstract责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
中山大学
适应症
非小细胞肺癌
EGFR突变的非小细胞肺癌
肿瘤
[+4]
靶点
EGFR
CD47
PD-1
[+6]
药物
酶抑制剂 (和其瑞医药)
甲磺酸奥希替尼
标准版
¥
16800
元/账号/年
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