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新药 |
诺华
新型抗凝剂II期研究大获成功
心血管疾病
治疗或迎新变局
2023-09-26
·
CPHI制药在线
上市批准
临床2期
寡核苷酸
临床结果
关注并星标CPHI制药在线 抗凝药物(包括肝素、维生素K拮抗剂、口服抗凝剂等)是预防和治疗血栓的基石,但其在有效减少血栓形成的同时也会带来
出血
的风险,尤其在与抗血小板药物联合应用时,
出血
风险增加。如何在抗凝的同时降低出血风险?
凝血因子XI(FXI)
成为新的抗凝靶点。
凝血因子XI
作用机制
FXI
于1953年被发现,是凝血级联中的一种凝血蛋白,通过活化的FXII和凝血酶转化为活化形式FXIa。
FXIa
是一种促凝血剂,在内源性凝血中起重要作用。研究发现,
FXI缺乏
与心血管和
静脉血栓栓塞(VTE)
事件风险降低有关,阻断FXI和/或FXIa可以在动物模型中减少血栓形成。而且FXI缺乏不会延长
出血
时间,并且仅导致轻度
出血
。因此,研究人员认为FXI抗体可显著降低管腔内凝血酶增加,靶向
FXI
可能会抑制血栓形成,并伴有相对轻微的
止血障碍
,这一概念得到验证。 目前,多种XI因子抑制剂正在开展临床试验,包括胃肠外给药的反义寡核苷酸(ASO)、单克隆抗体(mAbs)和口服的活性小分子抑制剂。
Abelacimab
碾压
利伐沙班
,或改变治疗标准
Abelacimab
是一种新型
FXI
抑制剂,由
Anthos Therapeutics
开发,这是一家临床阶段的生物制药公司,由
诺华
与资产管理公司
黑石集团
于2019年合作成立,专注于开发
心血管疾病
疗法。
Abelacimab
作为一种高选择性的全人源单克隆抗体,可将
FXI
锁定在非活性状态(酶原状态),从而对
FXI
及其活化形式
凝血因子XIa
产生双重抑制活性。在降低
凝血
风险的同时,通过非耦合的
凝血
机制保护了生理性
凝血
功能。 在AZALEA-TIMI 71 II期研究中,共入组了来自95个国家的1287例房颤患者。房颤是最常见的
心律失常
类型,全世界约3350万患者。其特征是心房的电活动混乱,导致心率不规则和高心率。目前40%-60%的房颤患者没有使用处方抗凝剂。在一项医生调查中,避免患者服用口服抗凝剂的最大原因是与出血相关的事件。 在这项研究中,患者按1:1:1的比例随机分配接受皮下注射每月一次90 mg、150 mg 的
abelacimab
,或每日一次口服
利伐沙班
(20mg)。
利伐沙班
由
拜耳
和
强生
联合开发,于2008年9月获
加拿大卫生部
批准上市,其通过直接或间接灭活凝血因子Xa以及
凝血酶
而发挥抗凝作用,最终达到抗
凝血
的目的,主要用于治疗成人深静脉血栓,预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓。2011年7月获FDA批准上市(商品名为
Xarelto
);2022年,
利伐沙班
在中国获批,用于18岁以下且体重30kg-50kg及50kg以上的儿童和青少年
VTE
患者经过初始口服抗凝治疗至少5天后的
VTE
治疗及预防
VTE
复发。
利伐沙班
上市后很快成为长期抗凝的一线药物,销售额增长迅速。2021年6月,
利伐沙班
被纳入第五批集采。
利伐沙班
作为一线标准治疗药物,其主要不良反应是
自发性出血
,而降低血栓风险同时不增加
出血
风险正是
abelacimab
超越
利伐沙班
的关键。 在这项研究中,结果显示,与使用
利伐沙班
标准治疗的患者相比,使用
abelacimab
患者的
大出血
和临床相关非
大出血
的复合终点显著降低,由于疗效具有压倒性优势,数据监测委员会建议提前终止该研究。 此外,与直接口服抗凝血剂相比,
abelacimab
是显示出显著降低大出血风险的
FXI
抑制剂。而且通过每月一次给药,降低了用药频率,同时抗体体内代谢途径避免了对肝脏、肾脏造成的压力,对有相关病症的患者更加友好。 目前
Anthos
还启动了一项扩展研究,旨在评估患者从
利伐沙班
转换为
abelacimab
后
出血
事件的改善情况。如果
abelacimab
的后续研究数据继续保持良好,抗凝市场的标准治疗将迎来变革。 除Anthos外,
默沙东
也在进行
FXI
抑制剂的研发,旗下药物
MK-2060
正在进行用于预防
终末期肾病(ESRD)
患者的主要血栓性心血管事件的临床试验。
MK-2060
同样是一种单抗,具有抑制
凝血因子XI
和XIa的双重活性。此前,FDA已授予
MK-2060
快速通道资格,用于降低
ESRD
患者发生重大血栓性心血管事件的风险。
ESRD
是各种
慢性肾 脏疾病
的终末阶段,患者通常只能依赖血液透析、肾移植和腹膜透析等肾 脏替代治疗来维持生命,这类患者通常会出现血栓和
出血
风险同时增加的情况。研究显示,
MK-2060
可以延长活化部分凝血活酶时间(APTT),但是对凝血酶原时间(PT)没有影响。 在全球范围内,血栓病均是高发病之一。在过去几十年里,旨在预防病理性血栓的抗凝剂的开发为临床提供了极大益处。而传统抗
凝血
药物的最主要不良反应即导致
自发性出血
等现象,这一问题不仅导致了临床用药窗口狭窄,还导致了患者用药的依从性下降。
FXI
抑制剂代表了一种更安全的抗凝策略,其独特的抗凝机制也为后续药物开发提供了新思路。 参考来源: 1.http://anthostherapeutics.com/wp-content/uploads/2023/09/2023-09-18-Anthos-Press-
Release
-final.pdf. 2.Eugene Braunwald, Inhibitors of factor XI: game changers of anti-thrombotic therapy, European Heart Journal, Volume 44, Issue 12, 21 March 2023, Pages 1018-1019. 3.Josephine Harrington, Jonathan P. Piccini, John H. Alexander, et al. Clinical Evaluation of Factor XIa Inhibitor Drugs: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2023 Feb, 81 (8): 771-779. 4.Raffaele De Caterina, Domenico Prisco, John W Eikelboom. Factor XI inhibitors: cardiovascular perspectives Get access Arrow. 2023, 44(4): 280-292.来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Novartis AG
Anthos Therapeutics, Inc.
Blackstone (Wuhan) Biotechnology Co., Ltd.
[+5]
适应症
心血管疾病
出血
缺乏疾病
[+8]
靶点
F11
Factor XIa
thrombin
药物
FXIa Inhibitor(Sino-American Shanghai Squibb Pharmaceuticals Ltd.)
Abelacimab
利伐沙班
[+2]
标准版
¥
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