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今天,Alnylam Pharmaceuticals公布其HELIOS-B临床3期研究的积极顶线结果。分析显示,其皮下注射RNAi疗法Amvuttra(vutrisiran)作为单药,可降低伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性(ATTR-CM)患者因任何原因死亡或发生复发性心血管事件的风险达33%。根据此积极结果,Alnylam将使用优先审评券(PRV)向美国FDA递交补充新药申请(sNDA)。
HELIOS-B是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究,旨在评估vutrisiran在ATTR-CM患者中减少全因死亡率和复发性心血管事件的效果和安全性(主要终点)。研究共招募了655名包含遗传性或野生型的成人ATTR-CM患者,按照1:1的比例随机接受每三个月一次25 mg的vutrisiran或安慰剂皮下注射,双盲治疗期最长达36个月。双盲期结束后,所有符合条件的试验患者可在开放标签扩展期接受vutrisiran治疗。
研究达到主要终点,分析显示在双盲期间,总体患者(n=654;HR:0.718,p=0.0118)和接受单药治疗患者(即基线时未接受ATTR-CM获批疗法tafamidis治疗的患者,n=395;HR:0.672,p=0.0162)分别实现了全因死亡率和复发性心血管事件综合指标28%和33%的降低。
▲HELIOS-B试验疗效结果摘要(图片来源:参考资料[2])
研究还显示,总体和单药治疗患者在所有次要终点均有显著改善,包括疾病进展的关键指标:6分钟步行测试(6-MWT)、堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)和第30个月时纽约心脏协会(NYHA)分级(皆p<0.025)。重要的是,使用vutrisiran治疗还降低了总体患者(HR:0.645,p<0.025)和单药治疗患者(HR:0.655,p<0.05)第42个月时的全因死亡率,这是一项预定的意向性治疗分析,包括来自开放标签扩展阶段最长六个月的数据。
此外,在所有关键亚组患者中,vutrisiran在主要终点和所有次要终点均表现出一致的效果,包括基线tafamidis使用情况、ATTR疾病类型和疾病严重程度。
在HELIOS-B研究中,vutrisiran显示了令人鼓舞的安全性和耐受性,与其已知的安全特性一致。Vutrisiran和安慰剂组的不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)和导致停药的不良事件的发生率相似。Vutrisiran组中没有任何不良事件的发生率比安慰剂组高出3%以上。
▲HELIOS-B试验安全性结果摘要(图片来源:参考资料[2])
转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)是一种未被充分诊断、进展迅速、使人衰弱的致命疾病,由错误折叠的转甲状腺素蛋白(TTR)引起,这些蛋白会以淀粉样沉积物的形式在身体包括神经、心脏和胃肠道等各个部位积聚。患者可能出现多发性神经病、心肌病或两种疾病的表现。ATTR有两种不同形式:遗传性ATTR(hATTR),是由于TTR基因变异引起,影响全球约5万人;野生型ATTR(wtATTR),不伴有TTR基因变异,影响全球约20-30万人。
Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi疗法,正在开发用于治疗ATTR淀粉样变性,包括hATTR和wtATTR淀粉样变性。它通过靶向和沉默特定的mRNA,阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白(TTR)的产生。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学(ESC)-GalNAc偶联递送平台设计,增加了效力和代谢稳定性,可能允许不频繁的皮下注射。此前研究数据表明,每季度给予患者vutrisiran可能有助于减少组织中的沉积,促进TTR淀粉样沉积物的清除,并有望恢复这些组织的功能。2022年6月,美国FDA批准vutrisiran上市(商品名Amvuttra),用于治疗hATTR淀粉样变性成人患者的多发性神经病(polyneuropathy)。
目前产业界有多款针对ATTR-CM的在研疗法处于临床阶段。BridgeBio Pharma已向美国FDA递交其所研发的新一代、口服、高效TTR小分子稳定剂acoramidis的新药申请(NDA)。此前公布的3期试验数据显示,acoramidis组治疗期间的生存率为81%(安慰剂组为74%),该值开始接近无ATTR-CM人群的预期寿命估算(根据历史记录,该人群的生存率为85%)。绝对风险降低6.43%,相对风险降低25%。
阿斯利康(AstraZeneca)与Ionis Pharmaceuticals共同合作的反义寡核苷酸(ASO)疗法eplontersen用于治疗ATTR-CM目前处于临床3期试验阶段,该疗法在去年12月获批用以治疗TTR介导的淀粉样变性的多发性神经病成人患者。2022年,阿斯利康与Neurimmune就一款用以治疗ATTR-CM的人源化单抗NI006达成超7亿美元的合作。去年公布的1期临床试验结果显示,在至少10 mg/kg的剂量下,患者心脏淀粉样蛋白沉积在12个月内显著减少。此外,患者的N末端B型钠尿肽原和肌钙蛋白T的水平也有所降低,这是一种用于测量心脏压力的和心肌细胞死亡的生物标志物。锐正基因(Accuredit)在今年5月公布其基因编辑药物ART001用以治疗ATTR患者的最新24周临床研究数据。结果显示,给药后4周,高剂量组受试者外周TTR蛋白较基线即可平均下降90%以上;给药24周后,高剂量组受试者ART001药效稳定在90%以上,并初步显示出一次性给药即可获得长期持续药效的潜力。
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参考资料:
[1] Alnylam Reports Positive Topline Results from HELIOS-B
Phase 3 Study of Vutrisiran, Achieving Statistical Significance on Primary and
All Secondary Endpoints in Both Overall and Monotherapy Populations. Retrieved June
24, 2024 from https://investors.alnylam.com/press-release?id=28231
[2] Positive Topline Results from HELIOS-B Phase 3 Study of Vutrisiran. Retrieved June 24, 2024 from https://alnylampharmaceuticalsinc.gcs-web.com/static-files/7bd799e2-0673-4ce5-8cd5-9a3a749d844e
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