全球传染病疫苗研发概况分析，重组蛋白疫苗排名第一

2023-07-29

疫苗信使RNA临床申请临床3期临床1期

疫苗对公共卫生有巨大影响，COVID-19大流行中疫苗起到了至关重要的作用。截至2023年01月01日，全球疫苗研发格局包括966个候选疫苗，其中23%（220个）为传统灭活疫苗或减毒疫苗。分子技术的进步带动了其他平台的发展，如重组蛋白疫苗、核酸疫苗和病毒载体疫苗等，使pipeline进一步多元化。图1|按照技术平台、研发阶段和疾病领域分析疫苗 a、根据基础技术平台将966个候选疫苗分为所示类别。分类信息不充分的产品被纳入“未知”组，不适合主要组的产品被纳入“其他”组。b、条形图中显示了除“未知”和“其他”外的所有候选疫苗，按研发阶段分类。c、针对不同疾病的候选疫苗比例。d、疫苗开发Top6疾病领域 HPV，人乳头状瘤病毒；IND，新药临床试验申请；RSV，呼吸道合胞病毒鉴于重组蛋白技术的安全性特征、稳定性及易于生产等优势，重组蛋白疫苗在管线中所占比例最大，达到22%（215个候选疫苗）。近100种重组候选疫苗处于 I 期开发阶段，是所有平台中I期数量最多的。SARS-CoV-2 mRNA 疫苗的成功上市为核酸疫苗平台提供了良好商机，其中包括 RNA 和 DNA 疫苗。这类平台在整体管线中比例排名第二，为18%（173个候选疫苗）。由于这些平台在开发针对靶抗原高度变异的病原体的候选疫苗方面具有灵活性，其中许多候选疫苗正在开发用于此类病原体，包括SARS-CoV-2（95个候选疫苗）、流感（24个候选疫苗）和HIV（21个候选疫苗）。病毒载体疫苗（133个候选疫苗；14%）近年来也受到关注，因为它们有可能诱导强烈和持久的免疫反应。目前正在使用各种类型的病毒载体，包括腺病毒、逆转录病毒、慢病毒和痘病毒，特别是腺病毒载体（82个候选疫苗）已广泛应用于包括埃博拉、HIV、流感和 SARS-CoV-2 等疾病疫苗的开发。为了避免预先存在的对腺病毒5型 (Ad5) 免疫的限制，开发了通用腺病毒血清型，如Ad26、Ad35和Ad11。结合疫苗（109个候选疫苗；11%），常针对脑膜炎球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌等病原体而开发。这些疫苗是基于免疫原性蛋白载体（主要是破伤风类毒素、白喉类毒素或 B 群脑膜炎球菌外膜蛋白）与荚膜多糖或肽的共价连接，以增强免疫原性和稳定性。疫苗疾病领域分析现状疫苗开发的前3位疾病均由病毒引起：SARS-CoV-2（246；25%）、流感（104；11%）和HIV（84；9%）。SARS-CoV-2 除了超过50种已获得上市批准或紧急使用许可的疫苗（未纳入本分析）外，另有64种候选疫苗已进入 III 期或提交了监管申请，其中47%为 mRNA 疫苗。在目前的管线中，至少有14种鼻用疫苗正在研发中，有望刺激呼吸道粘膜的免疫力，减少病毒传播。HIV 感染病毒基因组的高变异性和 HIV 包膜糖蛋白 (gp) 的高水平糖基化，往往会诱导免疫逃避，阻碍了成功 HIV 疫苗的开发。然而，有希望通过靶向 HIV 毒株之间变异很小的包膜蛋白保守区域，如gp160、gp41和gp120，刺激广泛中和抗体 (bnAbs) 的产生。病毒载体和 mRNA 等新型平台为 HIV 疫苗开发提供了一条有前景的途径。例如，两种诱导 bnAbs 产生的 mRNA 疫苗现在正处于 I 期试验 (NCT05001373)。流感与 HIV 疫苗开发中新技术的主导地位相比，40%的流感疫苗候选物是灭活疫苗 (1d)。鉴于抗原漂移导致流感亚型的多样性，通用疫苗的开发越来越多，以减少频繁接种疫苗的需要。根据病毒血凝素、神经氨酸酶或其他蛋白中高度保守的表位设计疫苗。目前，6种通用流感疫苗候选疫苗正在进行 III 期试验。其他疾病除了上述三种疾病，还有大量针对呼吸道合胞病毒的疫苗正在开发中（31；3%）。值得注意的是，两种重组蛋白疫苗 PF-06928316 和 GSK3844766A 在 III 期试验中的保护率 > 80%，并且已经获得FDA 批准。一种 mRNA 疫苗 (mRNA-1345) 在 III 期试验中也表现出 > 80%的保护作用后，获得了 FDA 的突破性疗法认定。疟疾（57；6%）和肺炎球菌（40；4%）等非病毒病原体也代表了一个重要领域。结合疫苗是肺炎球菌细菌的首要关注平台，而重组蛋白和病毒载体是疟疾疫苗的主要平台。疫苗R&D地域分布情况疫苗研发主要集中在美国（355个）、中国（271个）和西欧（144个），部分原因是其强大的研发能力和监管政策支持。不同地区平台偏好不同，美国疫苗管线中的核酸疫苗更多，而中国疫苗管线中的灭活疫苗比美国和西欧更多，病毒载体疫苗更少。大多数 (68%) 候选疫苗由私人公司/行业独立或合作开发，而25%是由学术或其他非营利组织开发。值得注意的是，防治艾滋病毒和疟疾的候选疫苗主要是由学术组织或其他非营利组织开发。图2|按地理位置和开发者类型列出的候选疫苗分布。a、来自美国、中国和西欧开发人员的候选疫苗，按技术平台划分。b、Top6疾病领域的候选疫苗，按开发者类型划分。图3|按技术平台和研发阶段列出的Top6疾病概况前景与展望疫苗开发的成功在很大程度上依赖于有效抗原的识别和适当技术平台的使用。此外，国际合作和协调努力对于有效实现这些目标至关重要。COVID-19 大流行强调了全球合作在应对突发公共卫生事件方面的重要性，并证明了分享资源和专业知识以加速疫苗开发和部署的潜在益处。这包括分享科学资源和专业知识，合作研发，建立协调的疫情准备和应对机制。参考文献：The R&D landscape for infectious disease vaccines (nature.com)