顺应耐药需求的PDx

2023-11-11

抗体药物偶联物免疫疗法临床结果多肽偶联药物临床研究

自2014年帕博利珠单抗（pembrolizumab）获批用于黑色素瘤以来，PD1和PDL1抑制剂（简称PDx）彻底改变了癌症治疗，后续批准的PDx数量和适应症范围方面都得到了扩展。然而，尽管取得了这一巨大进展，但一部分恶性肿瘤患者仍然对治疗无应答或产生耐药性。在过去几年中，该领域面临着寻找能够增加PDx在这些患者中疗效的新型疗法组合的挑战。PDx当前管线分析PDx临床试验目前达到转折点。根据CRI的全球免疫肿瘤学 (IO) 临床试验数据库，PDx相关临床试验共6758项，根据其在ClinicalTrials.gov中的状态，其中3919项目前正在进行中。2015年至2017年间PDx相关临床试验出现持续增长直至2021年，2022年首次观察到新的PDx试验数量逐年减少（2022年为1011项，2021年为1 049项，下降3.6%）。除IV期外，2022年PDx试验数量在所有研究阶段均下降。癌症类型分析显示，下降主要集中在一些适应症中，如呼吸道和胸部癌症 (-16.6%)、头颈癌 (-37.4%) 和皮肤癌 (-22.8%)，而其他适应症如消化道肿瘤和乳腺癌的试验持续增长（分别为+11.8%和+16.3%）。图1|PD1/PDL1临床试验全球情况双特异性抗体呈上升趋势。虽然单克隆抗体 (mAb) 是PDx中最常见的类别，但在过去几年中其他方式也进入了该领域，包括双特异性抗体、小分子甚至编码PDx的溶瘤病毒。根据我们的分析，在2022年开始的临床试验中，mAb仍占PDx的近93%。然而，对试验状态的分析显示，‘计划’的试验包括使用双特异性抗体的比例远大于已经完成或正在进行的试验。图2|按照PD1/L1类别对临床试验进行总结在使用双特异性抗体的研究中，CTLA4是所有试验中PD1/PDL1最常见的共靶点，而其他共靶点如LAG3和TGFβ在退出或终止的试验中更多。图3| PDx试验中双特异性抗体的协同靶点多种组合策略不断增长。自2020年以来，多组合策略（包括一种PDx和至少两种其他方式的策略）一直呈上升趋势。PDx联合靶向治疗 (TT) 是第二常见的类别，占所有新的2022项试验的23.8%，但相对于2021年下降了3.2%。与其他IO资产的组合，占新试验的21.6%，在过去一年也略有下降 (-1.4%)。2022年与化疗或放疗的二联组合（分别为-19.2%和-38.2%）以及PDx在单药治疗中的使用都大幅下降，只占新临床试验的6.6%。图4| PDx联合治疗列出的PDx试验进一步解析与 PDx 联合使用的 IO 和 TT 药物类型发现，在 TT 中，小分子抑制剂，其次是mAb和抗体-药物结合物 (ADC) 是最常见的亚类。在T细胞靶向免疫调节剂中，mAb是PDx最常见的伴侣，而在靶向其他免疫细胞的免疫调节剂中，融合蛋白和重组蛋白比例相当。癌症疫苗是 PDx 试验中第四大常见伴侣，其中肽类癌症疫苗是最常见的亚类。新临床试验越来越多地纳入有PDx耐药史的患者。在对PDx试验的入选和排除标准进行分析中，自2018年以来，允许纳入既往接受PDx治疗的患者的试验数量持续增长，占2022年开始的所有新PDx试验的28.7%。此外，排除所有既往治疗的PDx试验数量已从2021年的6.4%增加到2022年的8.9%，表明更多的申办者将PDx疗法纳入最早的治疗线——一线、辅助和新辅助治疗，而不是其他治疗失败后的后期治疗线。重要的是部分临床试验的入组标准缺乏详细信息。14%-17%的试验未明确提及排除或纳入接受PDx预治疗的患者。而且在明确纳入或排除这些患者的试验中，只有一小部分阐述了癌症免疫治疗免疫治疗 (SITC) 最新指南定义的耐药类型（原发性或获得性）。图5|通过排除/纳入既往接受过PDx治疗的患者进行的PD1/PDL1试验观察癌症适应症发现，I期和混合实体瘤试验最常包括PDx耐药患者。在包括PDx耐药患者在内的研究中，其他免疫细胞治疗和溶瘤病毒的使用增加。结论和未来方向PDx仍然是癌症免疫疗法的基石。然而原发性和获得性PDx耐药的发生正在推动更复杂的联合治疗策略的开发，以及在不同免疫细胞中探索新的IO靶点。尽管 PDx mAb 仍在该领域占主导地位，但PDx双特异性抗体正在获得应用，多种药物联合治疗正在稳步取代化疗或放疗的双重联合治疗等策略。继续监测这一领域，以及申办者对入组标准的透明报告，对于了解这一情况的变化及其对患者以及学术和行业利益相关者的影响至关重要。参考文献：PD1/PDL1 clinical trials adapt to a growing landscape of patients resistant to PDx (nature.com)