新时代癌症治疗三剑客：SMDC、ADC与DAC的比较解析

2024-02-11

抗体药物偶联物多肽偶联药物

作者｜豆苗为了更有效地递送化疗药物，小分子药物偶联物（SMDC）、抗体药物偶联物（ADC）和降解剂抗体偶联物（DAC）相继被探索开发，在提供选择性递送的同时又提高了治疗指数。他们有何异同点？各自的优势如何？研发现状如何？前景如何？本文一一分析。定义：SMDC由小分子药物（通常是具有高度活性的化疗药物）和一个靶向配体（通常是小分子）组成，通过偶联技术连接。这种偶联物可以特异性地将药物输送到疾病相关的细胞，比如癌细胞，从而提高疗效并减少对正常组织的毒性。ADC是一种由抗体和药物（通常是细胞毒性药物）组成的复合物。抗体部分专门针对特定的癌细胞表面抗原，而药物部分则负责杀死这些绑定的癌细胞。ADC的设计目的是将药物直接输送到癌细胞，从而减少对正常细胞的影响。DAC是一种新兴的药物设计，它结合了抗体的靶向能力和用于诱导蛋白降解的小分子，抗体部分靶向特定蛋白，而降解剂部分则促使这些蛋白被细胞的降解系统识别和消除。DAC的目的是通过靶向并降解病理性蛋白来治疗疾病，例如在肿瘤治疗中降解肿瘤细胞表面的关键蛋白。 01 SMDC、ADC与DAC的共同特征SMDC、ADC和DAC都是利用先进的结构优化技术，结合了药物的有效成分和可以提高药物特异性的靶向策略，为疾病治疗提供更为精准和有效的方法。a. 靶向性：SMDC、ADC和DAC都具有靶向性，它们利用特定的分子（抗体或小分子）来精准靶向疾病相关的细胞或蛋白质。这种靶向性减少了对正常细胞的影响，提高了治疗的特异性和有效性。b. 偶联物的构成：都是由两个或多个不同组分结合形成的复合药物。无论是SMDC、ADC还是DAC，它们都包含用于治疗的活性成分（如化疗药物或降解剂），以及用于引导药物到达特定靶点的指导分子（如抗体或小分子）。c. 主要用于治疗癌症：SMDC、ADC和DAC主要用于癌症治疗。它们通过靶向癌细胞或与癌症进展相关的特定蛋白质，以减少肿瘤的生长或促进肿瘤细胞的死亡。d. 创新的生物技术产品：SMDC、ADC和DAC都是近年来生物技术发展的产物，代表了药物发现和癌症治疗领域的先进技术和创新思路。e.个性化医疗的一部分：这些药物的开发和使用符合个性化医疗的趋势，即根据患者特定的病理特点和基因表达来选择最适合的治疗方法。 02 SMDC、ADC与DAC的独特优势三种药物偶联物在提高药物的靶向性、降低副作用、以及治疗难治性疾病方面具有共同优势，同时每种偶联物都有其独特的优势，使其在不同的治疗场景中发挥重要作用。共同优势：a.靶向治疗：这三种偶联物都能提供更加精准的靶向治疗方案，相比传统疗法，能够更有效地定位病变细胞，减少对正常细胞的损伤。b.减少副作用：由于其靶向性，这些偶联物能够在降低毒性和副作用的同时，提高药物疗效。c.治疗难治性疾病：它们提供了治疗一些难治性疾病（如某些类型的癌症）的新途径。SMDC的特殊优势：a.小分子特性：SMDC的小分子特性使其能够更容易渗透到细胞内部，对内部靶点进行治疗。b.成本优势：相比ADC和DAC，SMDC的生产成本通常较低，更易于大规模生产。ADC的特殊优势：a.高度特异性：抗体组分的高度特异性使得ADC能够精确靶向特定的细胞表面抗原。b.高药物携带量：ADC能够携带较高剂量的药物，提高治疗效果。c. 应用广泛性：ADC在癌症治疗中的应用非常广泛，已经有多种ADC药物上市或在开发中。DAC的特殊优势：a.新型的机制：DAC通过降解靶蛋白的方式工作，这是一种与传统药物作用机制不同的新型治疗策略。b.避免耐药性：通过降解靶标蛋白来治疗疾病，可能有助于避免某些药物的耐药性问题。c.广泛适用性：理论上，DAC可以针对多种不同的蛋白靶标，具有广泛的潜在应用范围。 03 三者的设计及机制对比这三种药物在载体类型、作用机制、药物释放方式以及临床应用上存在显著的差异。3.1 载体类型SMDC：使用小分子化合物作为载体，这些小分子能够更容易地穿透细胞膜和组织屏障。ADC：使用抗体作为载体，抗体是大分子生物制剂，能够特异性地识别和结合特定抗原。DAC：同样使用抗体作为载体，但其目的是将附着的降解剂带到特定蛋白上，以触发其降解。3.2 作用机制SMDC：通过小分子的高渗透性将药物输送到细胞内，通常针对细胞内靶点。ADC：通过抗体的靶向性将化疗药物直接输送到癌细胞，抗体识别并结合到癌细胞表面的特定抗原，然后ADC被内化，药物释放并杀死癌细胞。DAC：通过抗体识别并结合到特定的细胞表面蛋白，然后通过偶联的降解剂触发细胞内的蛋白质降解机制，导致目标蛋白的降解。3.3 药物释放和活性机制SMDC：药物的释放通常依赖于小分子载体的细胞内渗透，小分子载体可以提高药物在体内的分布和渗透性，允许药物更有效地到达靶点。ADC：药物释放依赖于抗体与癌细胞的结合和细胞内化，抗体将药物直接输送到靶向的癌细胞，然后药物在细胞内释放，通常用于杀死癌细胞。DAC：活性机制基于降解剂诱导的目标蛋白降解。3.4 临床应用和治疗目标SMDC：适用于需要药物深入细胞或组织的情况，如某些类型的癌症。ADC：主要用于癌症治疗，特别是需要精确靶向肿瘤细胞的场景。DAC：主要用于通过降解关键蛋白来治疗癌症或其他疾病。 04 面临不同的研发挑战4.1 SMDC的研发挑战：靶向性和特异性：SMDC的挑战之一是确保药物能够准确靶向并作用于特定的病理细胞，而不是正常细胞。药物释放机制：开发有效的药物释放机制，使药物在靶细胞内以恰当的速率和量释放，也是一大挑战。毒性和副作用：需要平衡药物的疗效和对正常组织的毒性风险，减少副作用。合成和生产：SMDC的合成复杂且成本高昂，需要优化生产过程以提高效率和降低成本。4.2 ADC的研发挑战结构优化方面：肿瘤相关抗原（TAA）在肿瘤细胞和正常组织之间的差异化表达，是降低“on-target，off-tumor”毒性的关键。因此，在未来的研发过程中，寻找更理想的靶点是科学家们共同努力的方向。“旁观者效应”是一个成功ADC普遍需要具备的特征还是个性化ADC设计中的重要因素，如何平衡靶标疗效和旁观者效应也是一大难点。现有获批ADC的载荷多集中在两大类，更多有效载荷的研发正在进行中。同时，最佳DAR尚未建立。目前给药时间和半衰期之间并不“匹配”，如何进一步优化药物的暴露-应答关系有待解答。临床应用方面：不可接受的毒性仍然是开发新型药物的主要障碍。如何更好地预测严重不良事件将是减少过早停止药物的另一种方法，管理新型药物的毒性需要长期努力。随着ADC在临床中的使用逐渐增加，其成本-效益也将受到越来越多的考量。ADC相对于其他抗原特异性免疫治疗方案的竞争格局是怎样的仍然未知。此外寻找新型生物标记物来指导ADC的临床应用是面临的一个重点及难点。与其他的抗肿瘤药物相似，大多数在晚期接受ADC治疗并出现初始缓解的患者，最终也将经历肿瘤进展；然而，相比于其他抗肿瘤药物，ADC耐药的机制尚不清楚，可能是更复杂的，这仍是一个不可避开的问题。4.3 DAC的研发挑战靶蛋白的选择：选择合适的靶蛋白是关键，需要确保该靶蛋白在疾病中起重要作用。偶联物的设计和稳定性：设计有效且稳定的偶联物，使降解剂能够精确靶向并促进靶蛋白的降解。由于嵌合降解剂与细胞毒性ADC有效载荷相比稍弱，因此可能需要相对于ADC更高的负载量才能产生相似功效（即DAR值大于4）。由于其嵌合性质，DAC PROTAC有效载荷通常比ADC的细胞毒性分子（尤其是细胞渗透性分子）更大或更亲脂。当PROTAC附着在抗体上时，这些差异会放大聚集和药代动力学问题，并且可能需要新的接头设计和偶联方法，而不是ADC领域采用的方法。细胞内降解机制：需要理解和利用细胞内的降解机制，以确保药物有效工作。安全性和副作用：考虑到DAC可能影响细胞内多个蛋白的平衡，安全性和潜在的副作用是重要的考虑因素。在DAC设计中可能还需要解决的其他挑战包括：（1）DAC有效载荷在溶酶体环境中的良好稳定性，（2）有效载荷有效逃逸溶酶体区室的能力，（3）有效载荷产生旁观者效应的倾向。后两种特性可能受到降解剂本身的细胞通透性的影响。总体来说，这三种药物偶联物在研发过程中都需要综合考虑靶向性、药物释放、稳定性、安全性以及生产效率等多个因素。随着科技的进步和研究的深入，这些难点有望逐步被克服。 05 临床研发存在现实差距截至目前， SMDC、ADC和DAC在临床研究方面各自取得了一些具体的成果，但三者处于不同的发展阶段，在研或上市药物及市场存在差距。5.1 SMDC最高阶段位于临床Ⅰ期SMDC的研究相对较新，但已经在一些癌症治疗领域展示出潜力，某些SMDC产品已进入临床试验阶段，主要集中在特定类型的实体瘤和血液癌症的治疗上，具体药物例子较少，且多数还处于临床早期或1期阶段。临床1期SMDC药物：VIP236：VIP236是由Vincerx Pharma公司开发的，被认为是首创的SMDC药物。VIP236具有独特的设计，旨在有效治疗患有侵袭性和转移性癌症的患者。它能够靶向活化的αvβ3整合素，专门定位到肿瘤部位，并通过中性粒细胞弹力蛋白酶（NE）在肿瘤微环境中高效裂解。VIP236在临床前研究中表现出在多种肿瘤类型的患者源小鼠模型中具有显著的抗肿瘤活性。此外，VIP236还展现出能够穿透血脑屏障，减少脑转移的潜力。目前，VIP236正在进行第一阶段人体临床剂量递增试验，主要针对患有晚期实体瘤的患者。此药物的早期安全性评估和临床活动迹象均显示出乐观的结果。Vincerx Pharma公司预计将于2024年初发布初步的临床试验数据。Enitociclib：Vincerx Pharma公司的另一种药物Enitociclib也处于第一阶段临床试验中。这是一种高度选择性的CDK9抑制剂，用于与Venetoclax和Prednisone联合治疗淋巴瘤。该药物在早期临床研究中已经显示出对于血液恶性肿瘤和实体瘤的患者具有治疗作用的证据。临床2期3期的SMDC药物暂无，尚未有SMDC正式上市。5.2 ADC已被广泛应用于肿瘤ADC是这三种药物中临床应用最广泛的，已有多种ADC获得批准用于治疗不同类型的癌症，临床各大靶点的ADC药物：图注：临床各期ADC药物（数据来源：平安证券）全球已上市ADC药物：截至2023年底，全球一共15款ADC药物获FDA批准上市。其中HER2靶点开发管线最多，细胞毒素则主要采用MMAE类化合物，自2019年 Polivy获批以来，ADC创新时代正式开启，近年来共10项ADC药物获批。图注：全球ADC药物获批上市情况（数据来源：国联证券）中国ADC药物上市时间较短，截至23年12月底共7个ADC药物获NMPA上市，2023年2月跨国巨头第一三共/阿斯利康的重磅Her2 ADC药物—德曲妥珠单抗已获NMPA批准上市。此外，目前仅有1个Her2 ADC药物（维迪西妥单抗）来自国产企业荣昌生物。图注：国内ADC药物获批上市情况（数据来源：国联证券）5.3 DAC仍处于临床早期DAC作为一种新兴的疗法，目前仍处于研究和开发的早期阶段，DAC的研究集中在利用抗体引导降解剂到达特定的疾病相关蛋白，并触发其降解，以治疗癌症或其他疾病，一些药物正在进行早期阶段的临床试验。临床各期DAC药物：图注：临床各期DAC药物（Nature Biotechnology, 40, 12–16 , 2022）总结 SMDC、ADC和DAC如同一张偶联物网络，在医药领域的前景非常光明。他们在治疗多种疾病尤其癌症方面显示出巨大潜力，同时各有其独特优势，随着合成技术、偶联技术、靶向技术和结构优化技术的不断进步，将进一步提高疗效和安全性，同时其开发和应用也将更加广泛和精确。其中ADC已经癌症治疗领域占据了重要地位，其市场规模预计将持续增长。DAC治疗机制的独特性和新颖性，使其有潜力治疗多种靶蛋白相关的疾病，包括那些传统药物难以治疗的疾病，具有潜在的广泛适用性，同时在解决某些药物耐药性方面也具有潜力，为难治性疾病提供了新的治疗选择。这三类药物偶联物在未来的医药领域中扮演着重要角色，特别是在癌症治疗和其他难治性疾病的治疗上。随着科学技术的不断进步和临床研究的深入，它们的应用范围和疗效预期将进一步扩大。参考资料：1.Dumontet C, Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A. Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2023 Aug;22(8):641-661. doi: 10.1038/s41573-023-00709-2. Epub 2023 Jun 12. PMID: 37308581.2.Tarantino P, Ricciuti B, Pradhan SM, Tolaney SM. Optimizing the safety of antibody-drug conjugates for patients with solid tumours. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Aug;20(8):558-576. doi: 10.1038/s41571-023-00783-w. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37296177.3.Hong KB, An H. Degrader-Antibody Conjugates: Emerging New Modality. J Med Chem. 2023 Jan 12;66(1):140-148. doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c01791. Epub 2022 Dec 29. PMID: 36580273.4.Casi G, Neri D. Antibody-Drug Conjugates and Small Molecule-Drug Conjugates: Opportunities and Challenges for the Development of Selective Anticancer Cytotoxic Agents. J Med Chem. 2015 Nov 25;58(22):8751-61. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00457. Epub 2015 Jul 23. PMID: 26079148.5.Zhuang C, Guan X, Ma H, Cong H, Zhang W, Miao Z. Small molecule-drug conjugates: A novel strategy for cancer-targeted treatment. Eur J Med Chem. 2019 Feb 1;163:883-895. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.12.035. Epub 2018 Dec 16. PMID: 30580240.6.2023年终盘点：ADC药物研究年度进展-DeepMed-ByDrug-一站式医药资源共享中心-医药魔方 (pharmcube.com) 2024活动预告 3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会关键词：临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？