Disitamab Vedotin

聚焦新药 早研早聊 学以致用  侃侃而言 DOI:  10.1021/acs.jmedchem.3c02374 2022年，共有23个新的小分子化学实体（NCEs）获得美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA、和中国NMPA批准为药物。 2024年3月15日，辉瑞联合默沙东、武田制药在J. Med. Chem.上发文，分析汇总了基于专利、和主要文献的以上新药大规模合成方法。 01 2022年获批小分子新药总览 2022年，共有23个新的小分子化学实体获批为药物，除此之外，本文还包括了于2021、2020年获批的11种药物，在此前的系列年度综述中没有提及，在此一同汇总。 因此，本文共汇总了34种药物的大规模合成方法，以及它们的治疗应用和作用机制。其中，从治疗领域的角度来看： 有5种药物用于抗感染，包括抗病毒、抗细菌、抗真菌； 有4种药物用于心血管和血液领域； 有4种药物用于中枢神经系统疾病； 有3种药物用于免疫疾病； 有2种代谢药物； 有15种肿瘤领域药物（包括诊断和治疗药物）； 有1种呼吸及肺部药物。 具体药物结构如下图： 02 抗感染/抗生素药物 2.1、Azvudine (1) Azvudine(1)是中国真实生物技术公司生产的抗病毒药物。它于2021年在中国获得批准，成为治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的首创新药。它具有双重功能，作为抗转录酶抑制剂，靶向病毒感染因子/载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化亚单位3G(Vif/A3G）蛋白-蛋白相互作用。 2022年，该药物在中国被重新批准，用于治疗Covid-19。其作为RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，机制与先前批准的莫硝帕韦和瑞德西韦相同。除抗病毒活性外，胸腺内的药物浓度表明其具有免疫靶向活性；这种双重功能在RdRp抑制剂中独一无二。 其百克级合成路线如下： 2.2、Lenacapavir (Sunlenca) Lenacapavir（2）于2022年首次在欧盟获得批准，与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于患有多药耐药HIV感染的成年人，否则无法构建抑制性抗病毒方案。该药后来也在加拿大和美国获得了类似适应症的批准。作为首个已知能抑制HIV-1衣壳的获批药物，获得首创药物认定。 HIV-1衣壳是一种包含病毒遗传物质的蛋白壳，被认为与HIV生命周期的多个阶段有关。 该药物可口服、可注射治疗，作为HIV-1低释放、长效治疗，当与抗逆转录病毒药物联合使用时，可能需要每6个月给药一次，目的是提高患者的依从性和药物依从性。 其大批量合成路线涉及多个关键中间体的合成，路线如下： 2.3、Ensitrelvir Fumaric Acid (Xocova) 富马酸Ensitrelvir(3)，也被称为S-217622，是由Shionogi公司开发的非共价口服SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）抑制剂。该药物已被日本PMDA批准用于治疗由SARS-CoV-2（COVID-19）感染引起的疾病。 该药物对许多最常见的Mpro突变体保持一定的抑制活性，并对多种流行的SARS-CoV-2变种表现出抗病毒活性。Ensitrelvir是第二款被批准用于治疗COVID-19引起的疾病的Mpro抑制剂。 与首个批准的治疗药物Paxlovid不同，Ensitrelvir不需要与CYP3A4抑制剂一起给药来减弱体内代谢此外，Ensitrelvir与其他三种人类感染冠状病毒（MERS-CoV， SARS-CoV和HCoV-NL63）的主要蛋白酶复合物的晶体结构表明该药物具有共价相互作用。 由Shionogi报道的公斤级合成路线如下： 2.4、Contezolid (Youxitai) Contezolid(4)，也被称为MRX-I，是由上海盟科药业开发的口服给药恶唑烷酮抗菌剂。Contezolid克服了结构相似的利奈唑胺的单胺氧化酶（MAO）抑制限制的局限性。 该药物用于治疗多重耐药革兰氏阳性细菌感染引起的复杂皮肤和软组织感染，包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、化脓性链球菌、无乳链球菌和耐万古霉素肠球菌。 其合成路线如下： 2.5、Oteseconazole (Vivjoa) Oteseconazole(5)获得美国FDA批准，用于治疗有外阴阴道念珠菌病病史，且没有生育潜力的女性复发性外阴阴道念珠菌病。其他侵袭性和机会性感染以及甲真菌病的进一步研究正在进行中。 该药物的抗真菌活性是由于抑制甾醇14-α去甲基化酶。这种细胞色素P450（CYP）酶51（CYP51）参与麦角甾醇的生物合成，麦角甾醇是一种通过维持真菌细胞膜完整性来满足真菌生长所需的成分。它在引起外阴阴道念珠菌病的多种念珠菌之间具有活性。 在结构上，由于使用了四唑基团作为金属结合基，所以其他四唑与母唑衍生的抗真菌药是独特的。与含有咪唑或三唑甲基结合基团的抗真菌药相比，四唑的金属亲和力较低，可以通过减少与人CYP酶血红素铁的相互作用来提高选择性。 其低于克级的合成路线如下： 03 心血管/血液病药物 3.1、Hetrombopag Olamine (Hengqu) Hetrombopag olamine(6)是由江苏恒瑞制药公司开发的非肽类血小板生成素受体（TpoR）激动剂，2021年在中国获批，用于治疗慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）和严重再生贫血的成人患者，这些患者对治疗反应不佳。 该药物与其他TpoR激动剂一样，通过与TpoR起源细胞的跨膜结构域结合，诱导巨核细胞，从而增加血小板的产生。 其公斤级规模合成方法如下： 3.2、Tolvaptan sodium phosphate (Samtasu) Tolvaptansodium diumphosphate(7)，也称为Samtasu和OPC-61815，是一种选择性血管抑制V-2受体的小分子拮抗剂，由大冢制药公司开发。 该药物是通用托伐伐坦（7.13）的前药，改善了水溶性。 该药物于2022年在日本获批，用于口服托伐他坦有困难的患者。该药物抑制肾小管的水重吸收，从而在不消耗电解质的情况下增强水利尿。它有效地治疗心力衰竭患者，并已显示出临床益处，如体重减轻、呼吸困难和其他体征和症状的减少。托伐普坦对早期急性心力衰竭也有效，静脉注射托伐普坦可在早期迅速引起心衰。 其百克级合成方法如下： 3.3、Mavacamten (Camzyos) 马伐卡坦(8)是β-心肌蛋白的小分子调节剂，可减轻肥厚性心肌病（HCM）的过度收缩。肥厚性心肌病是由肌粒蛋白突变引起的单基因心血管疾病，特别是肌球蛋白，可能高达每200人中就有1人被发现。 马伐卡坦通过两种方式影响心肌蛋白：减少肌球蛋白-肌球蛋白过桥形成和抑制心肌肌球蛋白ATP酶。两者都通过调节肌球蛋白功能导致收缩性降低。 该药物是由百时美施贵宝的子公司Myokardia开发的，被美国FDA批准用于治疗有症状的纽约心脏协会（NYHA） ii-iii级阻塞性肥厚性心肌病的成人。 其克级合成路线如下图： 3.4、Mitapivat (Pyrukynd) Mitapivat(9)是由Agios Pharmaceutics开发，在美国和欧盟被批准用于治疗溶血性贫血和丙酮酸激酶缺乏症（PKD），这是一种罕见的与慢性溶血性贫血相关的遗传性疾病。 以往PDK的临床治疗仅限于与短期和长期风险相关的支持性治疗，包括红细胞输注和脾切除术。 该药物是一种首创的红细胞丙酮酸激酶激活剂，在未接受常规红细胞输注的患者中已被证明可增加血红蛋白水平。除了被批准用于治疗PKD外，目前还在临床研究中用于治疗镰状细胞病和地中海贫血。 其收敛、高产率合成路线如下图： 04 中枢神经系统疾病药物 4.1、Ganaxolone (Ztalmy) 加那洛酮（10），首创新药，是一种神经活性甾体γ -氨基丁酸（GABA）受体阳性调节剂，用于治疗与周期蛋白依赖性激酶样物质5（CDKL5）缺乏症（CDD）相关的癫痫患者，年龄≥2岁。 CDKL5缺乏性疾病是一种罕见的神经发育疾病，由CDKL5基因的致病性变异引起，发病率从4万分之一到6万分之一不等。虽然很少见，但它是遗传性癫痫最常见的形式之一。 其工业化合成路线如下图： 4.2、Clazosentan Sodium (Pivlaz) 克唑生坦钠（11）是由Idorsia Pharmaceuticals开发的小分子内皮素（ET）受体选择性拮抗剂。该药物抑制ETA受体，可减少动脉瘤性蛛网膜下腔出血后可能发生的ET-相关脑血管痉挛。 该药物在日本被批准用于预防脑血管痉挛、血管痉挛相关脑梗死和动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的脑缺血症状。 其最初是罗氏发现的，Axovan在2022年获得了该药物的全球权利，Axovan在2003年被Actelion收购。2017年6月，从Acetelion制药公司剥离旗下子公司后，Idorsia在全球范围内保留了对唑生坦的使用权力。 其合成路线目前还没有明确披露工艺规模，但已经披露了发现阶段规模的药物和结构类似物的合成路径，如下图： 4.3、Sodium Phenylbutyrate and Taurursodiol (Relyvrio) Relyvrio是一个组合用药，包含两种主要成分（12A:12B,3:1质量比），如下图。 由Amylyx Pharmaceuticals市场化，获批用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS），这是一种进行性神经退行性疾病，攻击和杀死控制随意肌的神经细胞。 这种联合用药治疗ALS的作用机制目前尚不清楚。 其中苯基丁酸钠（12A)是一种单一芳香脂肪酸，获批用于治疗神经循环障碍，且可大批量商业获得。 另一种有效成分（12B），这是一种自然产生的胆酸，有各种同义词，包括牛磺酸和牛磺酸去氧胆酸（TUDCA）。虽然人类只含有少量的这种胆汁酸，但已知熊的胆汁酸含量很高。 化合物12B的公斤级合成路线如下图： 4.4、Daridorexant (Quviviq) Daridorexant(13)，是一种口服双羟色胺（OX） 1型和2型受体拮抗剂（DORA）治疗失眠的药物。 OX1和OX2是在大脑中表达的G蛋白偶联受体（GPCR），它们的内源性配体sorexin A和dorexin B通过与OX1和dox 2相互作用促进清醒。 该药物阻断了促进清醒的神经肽的结合，以减少过度活跃的清醒。研究发现，发作性睡病与产生OX1的神经元有关，阻断OX1和OX2可以改善睡眠测量。 其合成路线见下图： 05 炎症/免疫药物 5.1、Tapinarof (Vtama) Tapinarof(14)，也称为GSK2894512，由葛兰素史克发现，并于2020年由Dermavant Sciences （Riovant Sciences的子公司）授权使用。 该药物是一种首创的局部芳烃受体（AhR）激动剂，批准用于治疗成人斑块性银屑病，通过抑制关键促炎细胞因子如IL-17和IL-22而具有药理作用。其也可以一直T细胞扩增和TH17细胞分化，然而，确切的作用机制尚不清楚。 其合成路线如下图： 5.2、Deucravacitinib (Sotykto). Deucravacitinib（15），第一类酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，批准用于治疗中度至重度斑块性银屑病。 自2013年以来，在12种获批药物中，靶标类提供的JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2药物干预治疗多种炎症性疾病的影响不能被夸大。由百时美施贵宝公司（BMS）发现的deucravacitinib(15)，也被称为BMS-986165，是第一个含氘的JAK抑制剂，也是第一个被批准的Tyk2选择性抑制剂（相对JAK1、JAK2、JAK3，超5万倍选择性）。 该药物通过与Tyk2的JH2结构域内的同源口袋结合，实现了高度的选择性，这可能导致与其他可用的JAK抑制剂相比，存在安全性差异。 其吨级合成路线如下图： 5.3、Carotegrast methyl (Carogra) Carogra（16）是一种小分子α4-整合素拮抗剂，由EA Pharma开发用于治疗溃疡性结肠炎。 溃疡性结肠炎是炎症性肠病的一个亚类，在美国和世界各地影响着1 - 200万患者。甲基酯功能被水解成具有生物活性的羧酸，其选择性地抑制α-4整合素与细胞粘附分子的结合，从而防止结肠炎的发生。 该药物首次在日本获批，用于治疗对5-氨基水杨酸反应不足的中度溃疡性结肠炎患者。 其合成路线如下图： 06 代谢药物 6.1、Chiglitazar (Bilessglu) Chiglitazar（17）是一种新型的α,δ和γ过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）的非噻唑烷二酮泛激动剂，已显示出治疗2型糖尿病的希望。 2型糖尿病影响全球超过3.74亿患者，并且在全球范围内发病率和患病率持续上升。该药物优先调节ANGPTL4和PDK4基因的表达，这两个基因与葡萄糖和脂质代谢有关。 其合成路线如下： 6.2、Dorzagliatin (HuaTangNing) Dorzagliatin（18）由华领医药研发，用于治疗糖尿病肾病（DKD）、1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）。 这种小分子口服葡萄糖激酶激活剂（GKA）于2022年9月在中国首次获批，用于T2DM单药治疗和二甲双胍（一种降糖药）联合治疗的成人患者对于2型糖尿病患者，葡萄糖激酶的表达降低，因此，多扎格汀等药物是一种新型的抗糖尿病治疗方案。 其合成路线如下： 07 肿瘤药物 7.1、Adagrasib (Krazati) Adagrasib(19)是Mirati Therapeutics公司开发的KRASG12C的不可逆共价口服抑制剂，被FDA批准用于治疗伴有KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞癌（NSCLC）。 KRAS是所有癌症中最常见的突变癌基因，KRAS是一种G蛋白，在调节多种涉及细胞增殖和死亡的途径中起重要作用。导致KRAS过度激活的突变与许多癌症密切相关。 Adagasib靶向突变KRAS G12蛋白的半胱氨酸残基，并且不影响野生型KRAS，导致癌细胞死亡和肿瘤消退。 其工业化合成路线如下： 7.2、Savolitinib (Orpathys) Savolitinib（20）是间充质上皮转化因子（MET）癌基因的小分子抑制剂，于2021年在中国有条件地批准，用于治疗MET外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。 这种突变导致MET稳定性和表达增加，从而导致多种下游信号通路的延长，这些信号通路调节关键的细胞功能，包括增殖、分化和细胞存活。MET外显子14突变在大约3-4%的非小细胞肺癌患者中出现。 该药物目前正在研究用于治疗其它形式的癌症，包括乳头状和透明细胞癌、胃癌、和结直肠癌。其由和黄医药与AstraZeneca合作开发。 AstraZeneca披露的克级至公斤级合成路线如下： 7.3、Furmonertinib (Ivesa) Furmonertinib（21）是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由Allist制药公司开发，用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞癌（NSCLC）。 虽然EGFR TKIs已经推出了多种治疗非小细胞肺癌阳性突变形式的抑制剂，但耐药性的发展是一个挑战。临床最重要的耐药突变是在基因790的苏氨酸向蛋氨酸替代（T790M）。这种突变对第一代和第二代EGFR TKIs耐药，促使Furmonertinib成为第三代治疗TKIs。 2021年该药物在中国获得有条件的批准，用于治疗在EGFR TKI治疗期间或之后发生进展的T790M突变的，局部晚期或转移性NSCLC患者。 其公斤级合成路线如下： 7.4、Lazertinib (Leclaza) Lazertinib（22）是一种口服、中枢神经系统渗透的第三代EGFR-TKI，由Janssen和Yuhan开发。 该药物已被韩国卫生和安全部批准用于治疗既往接受EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。EGFR-TKIs是突变激活EGFR的NSCLC患者的一线治疗方法。尽管NSCLC肿瘤对第一代和第二代EGFR-TKIs的反应最初有所消退，但由于耐药，大多数患者在9-13个月后发生疾病进展。 EGFR T790M突变占对第一代、第二代EGFR-TKIs耐药的肿瘤的50-60%。Lazartinib已被证明可以不可逆地抑制这种突变，不影响野生型EGFR，促进EGFR T790M阳性肿瘤消退。 其多克级合成路线如下： 7.5、Olutasidenib (Rezlidhia) Olutasidenib(23)，一种异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂，用于治疗IDH1易感突变的复发或难治性急性髓性白血病（AML）成人患者。 该药物最初是由Rigel Pharmaceuticals开发的，随后与Forma Therapeutics （Novo Nordisk子公司）达成许可协议，在美国进一步开发、制造和商业化。 由Rigel Pharmaceuticals披露的合成路线如下： 7.6、Olverembatinib Olverembatinib（24）是由亚盛医药开发的可口服、第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗慢性髓性白血病（CML）、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病（ALL）和实体瘤。 该药物于2021年11月在中国获得首次批准，并被批准用于具有TKI耐药CML-慢性期和加速期的成人，其中包含T315I“看门人”突变。目前的CML治疗主要以TKIs为中心，然而，TKIs治疗的耐药性，通常是通过BCR-ABL1激酶域点突变，仍然是一个挑战。 Olverembatinib通过作为野生型BCR-ABL1激酶和广泛相关的突变体（包括T315I）的ATP结合位点抑制剂，保持其有效性，否则会对第一代和第二代TKIs产生抗性。 其合成路线如下： 7.7、Valemetostat Tosylate (Ezharmia) Valemetostat Tosylate（25）由Daiichi Sankyo公司开发，于2022年9月在日本获批，用于治疗复发或难治性成人细胞白血病-淋巴瘤（R/RATL）患者，这种癌症现有治疗方案很少且预后不良。 该药物是一种口服的选择性双抑制剂，可抑制表观遗传靶点EZH1（zeste同源1增强子）和EZH2 （zeste同源2增强子），它们与多梳抑制复合体2（PRC2）相连接。EZH1/2通过组蛋白甲基化调节基因表达，从而抑制与肿瘤抑制和细胞分化相关的基因。 虽然EZH2选择性抑制剂之前已经开发出来，但EZH1可以补偿EZH2的损失，因此需要开发双抑制剂。与EZH2选择性抑制剂他zemetostat相比，Valemetostat能显著降低组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）三甲基化。 其公斤级合成路线如下： 7.8、Fuzuloparib (AiRuiYi; Formerly Fluzoparib) 福唑帕利（26）是一种口服活性聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，由江苏恒瑞开发，被批准用于治疗铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者患有生殖系乳腺癌基因（BRCA）突变，接受过二线或以上化疗。 PARP酶在细胞的DNA损伤修复（DDR）反应中起着重要作用，PARP结合DNA损伤位点，并催化PAR化，导致同源重组（HR）募集DNA修复机制。缺乏BRCA的癌细胞修复DNA双链断裂（DSB）的能力有限。 Fuzuloparib显示出强大的抗癌活性，可以抑制BRCA缺陷导致的HR缺陷。该药物抑制正常的PARP功能，使DSB在肿瘤细胞中逐渐积累，最终达到合成致死。由于具有显著的生存益处，一些PARP抑制剂已被FDA、EMA和NMPA批准用于甲状腺、乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌患者。 恒瑞披露的大规模合成路线如下： 7.9、Pamiparib (Partruvix) Pamiparib（27）是百济神州开发的口服活性、强效、高选择性PARP1和PARP2抑制剂。该药物于2022年在中国被批准用于治疗BRCA突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。 BRCA11和BRCA2是通过功能同源重组（HR）修复DNA双链断裂（DSB）的关键肿瘤抑制因子。据称该药物对治疗伴有脑转移的癌症患者表现出良好的脑穿透能力。 百济披露了其工业化规模原料药合成路线如下： 7.10、Lutetium (177Lu)Vipivotide Tetraxetan (Pluvicto) Lutetium (177Lu)vipivotide tetraxetan(28)，也被称为177Lu-PSMA-617，是一种放射性药物，于2022年被批准用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），并获得FDA认定为首创药物。 该药物部分由普渡大学、海德堡大学医院和德国癌症研究中心的研究人员发现，最初授权给德国制药公司ABX，其早前于2017年被Endocyte收购，随后于2018年被诺华公司收购。 该药物作为FDA批准用于治疗前列腺癌（PCa）的第一种放射性药物，该化合物由于其大分子量而具有较长的清除时间和有限的进入肿瘤的所有部分。 研究人员在研究了一系列基于脲-DOTA偶联PSMA抑制剂，具有最低的药效要求，可以有效结合PSMA，同时改善药代动力学和组织分布，最终开发出了PSMA-617。该分子在与68Ga结合时显示出诊断性，与177Lu结合时显示出治疗性。 由于其分子量、理化性质、和递送目标，该药物具有高度的效价和选择性，同时可进入广泛分布的组织腔室。 其合成路线如下： 7.11、Disitamab vedotin (Aidixi) 迪西他单维多汀（29）是人表皮生长因子受体2（HER2）特异性抗体-药物偶联物（ADC），连接了缬氨酸-瓜氨酸可切割连接物（mc-Val -Cit-PABC）与细胞毒剂（有效载荷）单甲基auristatin E(MMAE)，抗体与连接物-有效载荷单元（mc-Val -Cit-PABC-MMAE, 29.3）的比例为1:4。 该ADC于2021年首次在中国获批用于治疗HER2过表达（定义为免疫组织化学评分为2+/3+）的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界处腺癌）患者，这些患者之前至少接受过两次全身化疗。 MMAE是一种以auristatin为基础的微管抑制剂，已知可以诱导细胞凋亡和抑制靶向细胞的有丝分裂，使ADC内化，并从连接子释放细胞内。 该ADC是由RemeGen和Seagen合作开发，双方已签订了开发和商业化的联合许可协议。 其合成路线如下： 7.12、Pimitespib (Jeselhy) Pimitespib（30）已在日本被批准用于治疗化疗后进展的胃肠道间质瘤（GIST）。它的靶标是细胞休克蛋白90 (HSP90)，这是一种分子伴侣，涉及稳定几种负责肿瘤生长的蛋白质。与其他HSP90抑制剂相比，Pimitespib选择性靶向HSP90的α和β亚型，并且具有减少脱靶效应，特别是减少视觉干扰。 Taiho Pharmaceuticals披露的其合成路线如下： 7.13、Donafenib (Zepsun) 多纳菲尼（Donafenib，31）是多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）的减氢衍生物，用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）。 HCC是成年人最常见的原发性肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。多纳非尼抑制Srf激酶和VEGFR酪氨酸激酶，从而阻止肿瘤细胞的增殖。该药物中氘代甲基的存在改善了代谢稳定性，半衰期延长，全身清除率降低，全身暴露增加。 该药在中国首次获批永固治疗以前未接受过全身治疗的不可切除的HCC患者。 其克级合成路线如下： 7.14、Futibatinib (Lytgobi) 福替替尼（Futibatinib, 32）用于治疗多种类型的癌症：乳腺癌、胆管癌、胃癌、非小细胞癌、食管癌和尿路上皮癌。口服小分子癌症治疗药物于2022年9月下旬在美国获得FDA加速批准，该药物是一种不可逆抑制剂和选择性共价结合成纤维细胞生长因子受体（FGFR)1-4。 由于FGFR信号通路失调（可由染色体重排、突变、上调和扩增引起）会破坏组织稳态并最终导致癌变，因此抑制该受体是一种很有前景的癌症治疗方法。 Taiho Pharmaceuticals披露了其合成路线如下： 7.15、Pacritinib (Vonjo) Pacritinib（33）是一种联合Janus激酶2（JAK2）和McDonough肉瘤（FMS）样受体酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，已被批准用于治疗血小板计数低的患者的黄纤维化。 该药物的独特之处在于，它能抑制Jak2和FLT3信号通路的多个成员，并对野生型和突变型Jak2和FLT3细胞系失活。与其他治疗方案（如骨髓纤维化）不同，该药物与骨髓抑制无关，最常见的不良反应是可控制的胃肠道疾病。发现其可以减少贫血和血小板减少症患者的脾肿大和与骨髓纤维化相关的症状。 其合成路线如下： 08 呼吸/肺部药物 8.1、Gefapixant (Lyfnua) Gefapixant(34)，也被称为MK-7264，优先于AF-219和RO-4926219，是一种用于治疗慢性咳嗽的P2×3拮抗剂，最近被日本批准。慢性咳嗽是患者求医问诊和不明确的最常见原因之一，在过去12个月内咳嗽≥8周。成人慢性咳嗽的患病率为5%，并可能与生活质量的恶化有关。 其工业合成路线如下：

编者按：随着ADC联合免疫治疗在国内外的迅速进展，晚期尿路上皮癌的治疗发生了翻天覆地的变化，多项临床指南进行了更新。今年ASCO GU于2月13日~15日在美国旧金山举行，由北京大学肿瘤医院郭军教授带队，盛锡楠教授和唐碧霞教授在大会上口头报告了2项中国创新药物在尿路上皮癌领域的研究进展，荣获国际广泛认可。肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀北京大学肿瘤医院团队现场分享尿路上皮癌领域诊疗困境与突破、SHR-A2102研究结果、RC48联合特瑞普利单抗的疗效和获益人群等精彩内容。 01 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 目前而言，您认为尿路上皮癌领域取得了哪些突破性进展？结合临床经验，您认为还有哪些问题亟需解决？ 郭军教授：近几年来，尿路上皮癌的治疗进展突飞猛进，为患者带来了更多希望。早期，尿路上皮癌的治疗主要为以化疗为基础的方案，尤其是对于转移性尿路上皮癌而言（包括辅助和新辅助治疗）。其次，随着免疫检查点抑制剂的出现，患者生存获得较大改善；在二线治疗方面，PD-1单抗的单药治疗已显示出明显疗效，多个免疫检查点抑制剂也获得了尿路上皮癌的适应症批准。 第三，抗体偶联药物（ADC）时代已经到来，以中国原研的维迪西妥单抗和进口的维恩妥尤单抗为代表；这些药物在末线治疗取得成功后，逐渐进入一线治疗。特别是，刚刚获批的维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗方案，已经彻底改变了晚期尿路上皮癌的一线治疗策略。此外，中国的RC48联合特瑞普利单抗（RC48-C016研究）的一线治疗结果也即将在今年的ASCO会议上公布，将进一步改写尿路上皮癌，尤其是转移性尿路上皮癌一线治疗。在不远的将来，尿路上皮癌的一线治疗将不再依赖化疗，而是可能全部转向ADC联合免疫的治疗方案。 在本届ASCO GU年会上，来自中国多中心共同参与的一项研究入选，该临床试验采用RC48联合特瑞普利单抗方案，这也是全球首次报道ADC联合免疫新辅助治疗尿路上皮癌中的应用。盛锡楠教授在大会上展示了这一新辅助治疗方案的研究成果，显示pCR率达到63.6%，且长期EFS率令人印象深刻，国外同道评价这一结果“really really impressive”和“very very impressive”。之所以能取得如此显著的效果，是因为在过去的化疗时代，无论是DVAC方案、GC方案，还是最近报道的一项GC联合免疫方案，其pCR率大多低于40%。而RC48-C017研究的新辅助方案首次将pCR率提升至63.6%，这一突破令人兴奋和激动。 展望未来，尿路上皮癌的新辅助治疗将进入ADC联合免疫的时代。而对于辅助治疗而言，也可能不再局限于单纯的化疗、靶向药物、帕博利珠单抗或TKI。随着新辅助治疗的加入，辅助治疗方案也可能发生根本性的变化。因此，从新辅助到辅助，再到晚期的一线甚至二线治疗，整个尿路上皮癌的治疗领域都将经历翻天覆地的变化。 02 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 唐教授，您的研究展示了SHR-A2102（一种针对Nectin-4的抗体偶联药物）在晚期或转移性尿路上皮癌患者中的初步临床疗效。能否详细分享一下，相比于目前已有的治疗手段，SHR-A2102在疗效和安全性方面有哪些独特优势或潜在突破？ 唐碧霞教授：本研究纳入了既往治疗失败的患者（其中大部分为多线治疗失败），共入组81例。疗效结果显示，在有效剂量组中，6mg和8mg剂量组的客观缓解率（ORR）分别为41.9%和50.0%，疗效持续时间分别为7.6个月和5.5个月，无进展生存期（PFS）均为5.8个月。目前，总生存期（OS）数据尚不成熟。已有的这些数据表明，该药物具有进一步探索的潜力。 特别令人兴奋的是，在这81例患者中，虽然46%的患者既往经过ADC治疗（主要是维迪西妥单抗）失败，但在这部分患者中，该药物6mg组仍实现了超过50%的客观缓解率。这一结果对于国内患者群体尤为重要，因为对于那些化疗失败且维迪西妥单抗治疗失败的患者，有效的治疗手段较为有限。因此，这一在研药物为这些患者提供了新的治疗希望。 从安全性角度来看，目前数据显示，6mg剂量组中3级以上不良事件的发生率低于40%，表明该药物具有较好的耐受性。大部分不良反应集中在血液毒性和胃肠道毒性方面，整体耐受性可接受。综合考虑疗效和安全性，该药物确实值得进一步研究和探索。 03 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 Nectin-4作为靶点，在尿路上皮癌中的表达情况如何？您的研究是否探索了Nectin-4表达水平与SHR-A2102治疗效果之间的相关性，未来是否计划进一步深入研究这一生物标志物的作用？ 唐碧霞教授：对于尿路上皮癌患者而言，Nectin-4的表达比例通常较高，文献报道的Nectin-4表达比例接近90%~97%。已获批进入临床实践的维恩妥尤单抗同样以Nectin-4为靶点，但并未对Nectin-4的表达量设定具体要求。在我们的研究中，虽然进行了探索性分析，但并未将Nectin-4的高表达作为患者入组的必要条件。目前，我们正在对初步的表达数据进行总结。确实，根据文献报道，在纳入的患者人群中，Nectin-4的表达量普遍较高，但我们的研究仍在进一步探索。 04 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 在您的研究中，SHR-A2102的剂量递增阶段是如何设计的，以及最终确定的推荐剂量（RP2D）是基于哪些考量因素确定的？这一剂量下的疗效和安全性表现如何？ 唐碧霞教授：在I期研究中，我们设立了6个剂量组。其中，第一组为最低剂量组，随后采用加速滴定模式进行剂量递增。基于这6个剂量组的数据分析，我们选择了6mg（每三周给药一次）、8mg（每三周给药一次）以及4mg（在第1、第8和第15周给药）作为药代动力学（PK）扩展队列的剂量。进而，根据这些剂量的PK扩展数据，我们决定在第三部分的疗效扩展研究中采用6mg和8mg，每三周给药一次进行后续研究。因此，关于疗效和安全性的数据主要来源于6mg和8mg剂量组。综合安全性与疗效的结果，我们最终确定每公斤体重6mg（每三周给药一次）为推荐剂量。 05 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 盛教授，您的研究采用了维迪西妥单抗联合围手术期特瑞普利单抗的新辅助治疗方案，对于肌层浸润性膀胱癌（MIBC）且HER2表达的患者取得了显著疗效。请问这种组合疗法相比传统的新辅助化疗，在病理完全缓解率（pCR）和长期生存方面有何显著提升？ 盛锡楠教授：MIBC一直是临床治疗的难点，因为大部分MIBC最终会转化为转移性尿路上皮癌。因此，延缓MIBC的进展是临床上面临的重要挑战。标准治疗方案包括新辅助化疗后接根治性手术；然而，既往的新辅助化疗对5~10年的总生存（OS）的提高幅度有限，仅约5%。随着新的治疗手段出现，如免疫治疗和ADC治疗，我们进行了许多尝试，包括将这些新方案应用于新辅助治疗。 目前，单独使用免疫治疗、单独使用ADC药物以及免疫联合化疗所取得的pCR率基本在30%~50%之间。而我们研究团队今天公布的结果显示，整体患者人群的pCR率达到了63.6%，这是在大会讨论中所展示的一系列研究中最高的pCR率。如此高的有效率，结合后续的手术及术后辅助免疫治疗，有望使MIBC的疗效取得质的飞跃。此外，鉴于此方案疗效显著，未来我们还可能针对特定患者群体开展保膀胱的治疗策略，这些研究将为未来的治疗提供新的思路和方向。 06 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 在RC48-C017试验中，您团队是如何评估患者的HER2表达状态，以及这一生物标志物如何指导患者的治疗选择？是否有发现特定亚群患者对该联合疗法特别敏感或反应不佳？ 盛锡楠教授：在RC48-C017研究中，我们采用了两种药物：一种是免疫检查点抑制剂PD-1单抗，另一种是针对HER2的ADC药物维迪西妥单抗。众所周知，PD-1的表达是免疫治疗的重要生物标志物，而HER2的相关表达则是维迪西妥单抗治疗的关键。因此，无论是医生还是患者，都高度关注这些生物标志物是否会影响治疗效果。 从既往晚期治疗阶段的数据中，我们可以观察到一些线索：高表达的HER2和PD-1似乎与更好的疗效相关，但这种差异并未达到统计学意义。在本次新辅助研究中，我们发现不同HER2表达水平（IHC 3+、IHC 2+、IHC 1+）的患者，其疗效确实存在一定差异，其中HER2 IHC 3+的患者疗效似乎更好。但是我们也发现，即便HER2 IHC 1+的患者接受新辅助治疗，其病理完全缓解率（pCR）也超过50%。 值得注意的是，即使是PD-L1阴性和HER2阴性的患者，也能取得一定pCR率。在本次临床试验中，我们有一例患者为HER2 IHC 1+且PD-1阴性，该患者同样实现了完全缓解。因此，我们认为基于现有研究数据，就断言应根据HER2或PD-L1的表达水平来决定是否进行新辅助治疗还为时过早。 未来，随着更多新辅助治疗手段的出现，结合这两种生物标志物的表达情况，将有助于优化治疗选择，特别是对于ADC联合治疗策略。当前，HER2阳性人群的pCR率已经相当不错，因此在这个阶段根据生物标志物的表达来筛选患者，决定是否免于新辅助治疗，显然不利于患者从中获益。 07 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 盛教授，安全性是评估新疗法时非常重要的一个方面。在您的研究中，维迪西妥单抗与特瑞普利单抗联合使用的安全性表现如何？是否观察到大多数患者能够良好耐受治疗，需要进行剂量调整的患者较少，且大多数患者能够完成计划的周期数，同时不影响后续的手术安排？ 盛锡楠教授：从安全性角度考量，联合治疗相较于单药治疗，其耐受性通常较差。然而，在晚期尿路上皮癌的治疗中，我们发现免疫疗法联合ADC的不良反应和耐受性，实际上优于传统化疗。以维迪西妥单抗联合特利普瑞单抗为例，在RC48-C014研究中，3/4级不良反应的发生率仅为50%~60%，低于传统化疗。 当这种联合治疗方案从晚期治疗阶段拓展至新辅助治疗，即RC48-C017研究时，其安全性表现更为可观，3级以上不良事件的发生率仅17%，这表明在新辅助治疗中采用免疫联合ADC的方案，不仅耐受性得到了进一步提升，而且安全管理的难度也有所降低。这一结果可能得益于多种因素，包括术前应用、新辅助治疗周期相对较短等，这些因素共同决定了新辅助治疗中采用此类联合方案具有更好的安全性。 总结 郭军教授：尿路上皮癌治疗领域正经历着翻天覆地、日新月异的变革。在全球不断涌现新型药物的过程中，中国的研究者和医生们不应仅仅满足于跟随步伐，而应积极投身其中，成为创新的引领者。我们需主动驱动创新，以期让患者拥有更多获益。我深信，中国的专家与学者定能贡献出更多创新疗法，为全球尿路上皮癌患者带来新的希望。 郭军 教授 北京大学肿瘤医院主任医师，博士生导师，教授黑色素瘤与肉瘤内科主任泌尿肿瘤内科主任 中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长兼秘书长 国际黑色素瘤协会(MWS)副主席 欧洲肿瘤年会(ESMO)黑色素瘤与皮肤肿瘤分会主席 国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员 CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员 CSCO肾癌专家委员会副主任委员 CSCO免疫治疗专委会副主任委员 CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员 CSCO前列腺癌专委会副主任委员 CFDA国家药品注册评审专家 国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组） 盛锡楠 教授 主任医师，教授，博士生导师 北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任 中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会副主任委员 中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会常委 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事 中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会常委兼秘书长 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委 国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员 北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员 北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员 北京医学会肿瘤分会常委 唐碧霞 教授 北京肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤&泌尿肿瘤内科 副主任医师 毕业于中国协和医科大学 临床博士&基础免疫博士 美国犹他大学&Huntsman Cancer Institute  访问学者 长期从事肿瘤内科临床及科研工作，在恶性黑色素瘤、泌尿生殖系统肿瘤的系统性治疗及并发症的处理方面有丰富的临床经验 在CCR、EJC等国内外权威肿瘤期刊发表多篇研究论文 （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。