Polatuzumab Vedotin-Piiq

抗体-药物偶联物的耐药性：综述 引言 引言 抗体药物偶联物（ADC）通过单克隆抗体的靶向性与细胞毒性药物的杀伤作用结合，成为肿瘤治疗的重要突破。截至 2024 年 6 月，全球已有 15 款 ADC 获批用于血液肿瘤和实体瘤治疗，超百项临床试验进行中。然而，耐药性严重制约其疗效。本文系统梳理 ADC 耐药机制、克服策略及预测生物标志物，为临床应用和新药研发提供参考。 ADC 的设计与组成 ADC 由抗体、连接子（linker）和载荷（payload）组成 (如图1所示)，各组件特性决定药物性能： 图1. ADC 的结构特征 （使用 Adobe Illustrator 制作） 1.      抗体：早期鼠源抗体因免疫原性被淘汰，现多用人源化 / 全人源抗体（如 IgG1），靶向肿瘤表面抗原（如 HER2、TROP2）。部分抗原（如 HER2）在正常细胞低表达，可能导致脱靶毒性。 2.      连接子：分为可切割（依赖肿瘤微环境特性释放毒素）与不可切割（依赖溶酶体降解）理想连接子需血液循环稳定，到达肿瘤后快速释放载荷，亲水性影响药物聚集和肝毒性。 3.      载荷：多为微管抑制剂（MMAE、DM1）、DNA 损伤剂（DXd）或拓扑异构酶 I 抑制剂（SN38），需具备纳摩尔级毒性、低分子量及稳定性。 4.      药物抗体比（DAR）：通常为 2-8，高 DAR 增强疗效但可能增加毒性，需平衡药代动力学与安全性。 ADC 的体内作用机制 ADC 通过多重途径发挥抗肿瘤效应： • 靶向递送与内吞：抗体与肿瘤细胞表面抗原结合后，经网格蛋白介导的内吞进入细胞，溶酶体降解后释放载荷，作用于 DNA 或微管，诱导凋亡。 • 旁观者效应：部分载荷（如 DXd、SN38）具膜通透性，可扩散至邻近细胞（包括抗原阴性细胞），扩大杀伤范围，改善肿瘤异质性耐药。 • 免疫效应：抗体 Fc 段激活抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）及抗体依赖的吞噬作用（ADCP），调动免疫系统杀伤肿瘤。(图2) 图2. ADC的作用机制 ADC 进入人体后，抗体靶向癌细胞表面抗原，通过内吞作用释放有效载荷。与此同时，ADC 还能产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和旁观者效应。（使用 Adobe Illustrator 制作） 不同代际 ADC 的发展历程 • 第一代（2000 年获批的 Gemtuzumab ozogamicin 为代表）：鼠源抗体与不稳定连接子，DAR 不均一，免疫原性强、疗效有限。 • 第二代（2011 年 Brentuximab vedotin、2013 年 T-DM1 为代表）：人源化抗体结合高效载荷（MMAE、DM1），优化连接子稳定性，DAR 更均匀，但存在清除率高、脱靶毒性（如周围神经炎、肝毒性）。 • 第三代（2018 年至今，DS-8201、Polatuzumab vedotin 为代表）：全人源抗体 / 抗体片段，搭载新型载荷（如拓扑异构酶 I 抑制剂），连接子亲水性增强，DAR 降至 2-4，显著改善药代动力学，对低抗原表达肿瘤有效。 表1. 临床获批的ADC总结 表2. 处于不同临床试验阶段目前正在研究的 ADC 图3. 不同代际 ADC 的发展及其特征 a. 主要监管机构批准的 ADC 临床开发时间线（截至 2024 年 6 月）。b. 三代 ADC 的特征。ADC：抗体药物偶联物；DAR：药物抗体比；MMAE：单甲基奥瑞他汀 E；MMAF：单甲基奥瑞他汀 F；DM1：美登素 1 衍生物；DXd：依沙替康衍生物；PBD：吡咯并苯并二氮杂卓二聚体。（使用 Adobe Illustrator 制作） ADC 的耐药机制 图4. ADC 的耐药机制。 在 ADC 与靶点结合并进入循环系统的过程中，其各个组成部分以及运输环境的变化都可能导致 ADC 耐药。（使用 Adobe Illustrator 制作） 耐药机制涉及靶点、转运、代谢、生存信号及微环境等多层面： 1. 抗原 - 抗体介导的耐药 • 抗原表达下调 / 丢失：长期抗 HER2 治疗导致乳腺癌细胞 HER2 表达降低，影响 T-DM1 结合；霍奇金淋巴瘤细胞 CD30 下调，削弱 Brentuximab vedotin 疗效。 • 外周抗原消耗药物：白血病细胞高表达 CD33、B 细胞淋巴瘤分泌含 CD20 的外泌体，在血液中捕获 ADC，减少肿瘤部位药物浓度。 • 结合位点受损：截短型 HER2（p95HER2）缺失抗体结合域；MUC4 蛋白掩盖 HER2 表位，阻碍药物识别。 • 肿瘤异质性：同一肿瘤内抗原表达不均，低表达细胞逃避攻击，如 HER2 异质性患者对 T-DM1 病理完全缓解率显著降低。 2. 药物转运障碍 • 内吞效率下降：Endo II 蛋白下调抑制 HER2 内吞，影响 T-DM1 进入细胞；caveolin-1（CAV1）介导的内吞将 ADC 导向非溶酶体区室，阻碍载荷释放。 • 溶酶体功能异常：溶酶体 pH 升高（V-ATPase 活性降低）抑制不可裂解 ADC（如 T-DM1）的载荷释放；溶酶体膜蛋白 SLC46A3 表达减少，导致 DM1 滞留，无法作用于细胞核。 3. 载荷相关耐药 • 靶点突变 / 修饰：拓扑异构酶 I（TOP I）突变降低 SN38 结合力；微管蛋白 βII/βIII 亚型高表达，削弱 MMAE、DM1 的微管抑制作用。 • 药物外排增强：ATP 结合盒转运体（ABC 转运体，如 MDR1）过表达，加速载荷外排，常见于对 GO、BV 耐药的白血病和淋巴瘤细胞。 4. 肿瘤细胞存活能力增强 • 细胞周期异常：PLK1 激酶过表达促使肿瘤细胞跳过有丝分裂检查点，规避微管抑制剂诱导的周期阻滞；cyclin B1 降解导致 “有丝分裂滑脱”，形成多核细胞存活。 • 凋亡通路抑制：抗凋亡蛋白 Bcl-xL 高表达抑制细胞色素 c 释放；促凋亡蛋白 Bax/Bak 下调，削弱 ADC 诱导的线粒体凋亡。 5. 肿瘤微环境影响 • 耐药信号通路激活：肿瘤细胞上调 HER3、EGFR 等替代受体，激活 PI3K/Akt 通路补偿 HER2 抑制；成纤维细胞分泌 HGF、FGF 等生长因子，促进耐药。 • 免疫抑制微环境：CD8+ T 细胞浸润减少，PD-L1 表达升高，削弱 ADCC 效应；部分 ADC 虽诱导免疫原性细胞死亡，但耐药肿瘤可能逃逸此机制。 克服 ADC 耐药的策略 1. 新型 ADC 开发 • 载荷优化：采用非 ABC 转运体底物（如拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd），规避外排耐药；设计双载荷 ADC（如同时携带微管抑制剂与 DNA 损伤剂），减少单一靶点耐药。 • 抗体与连接子改进：双特异性 ADC 靶向同一抗原不同表位（如 HER2 双位点），增强内吞；引入亲水连接子（如 PEG 化），降低聚集和肝毒性；开发纳米抗体等小分子片段，改善实体瘤穿透性。 • 定点偶联技术：通过半胱氨酸或糖基化位点修饰实现 DAR 均一化（如 DS-8201 的 DAR=8），平衡疗效与安全性。 2. 联合治疗策略 • ADC 与化疗或不同作用机制的靶向治疗药物联合使用，可解决 ADC 对靶抗原缺失和异质性肿瘤无法发挥作用的问题。此外，ADC 与免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用可增加 CD8+ T 细胞向肿瘤组织的招募，提高免疫治疗效果。 预测耐药的生物标志物 目前临床上主要通过检测组织活检中靶抗原表达来预测 ADC 耐药性，靶抗原表达降低或突变可能引发 ADC 耐药。c-Met 表达水平已被确定为预测 SHR-A1403（一种针对 c-Met 的 ADC）疗效的生物标志物。此外，MUC4、RAB5A、V-ATPase 活性、SLC46A3 以及同源重组修复能力等也被报道为 ADC 耐药的独立预测因子。 结论 ADC 耐药是多因素共同作用的结果，涉及从靶点识别到细胞内代谢的多个环节。开发新型 ADC（如双特异性、双载荷）及基于耐药机制的联合治疗是未来方向。生物标志物的筛选将助力精准患者分层，最大化 ADC 疗效。随着第三代 ADC 的广泛应用，针对耐药机制的深入研究将推动这一 “生物导弹” 在肿瘤治疗中释放更大潜力。 参考文献：Li S, Zhao X, Fu K, Zhu S, Pan C, Yang C, Wang F, To KKW, Fu L. Resistance to antibody-drug conjugates: A review. Acta Pharm Sin B. 2025 Feb;15(2):737-756. doi: 10.1016/j.apsb.2024.12.036. Epub 2024 Dec 31. PMID: 40177568; PMCID: PMC11959940. - 本文内容仅供参考 如有错漏敬请谅解，不吝赐教 加入毕凯今选粉丝群获取更多更新文献资讯~

1 整体表现 ROG已经低迷了多年，医药板块的业绩其实并没有看到太多的曙光（最近季度美元数字好看跟汇率关系更大）、当然诊断更烂罢了，不过好在市值回暖稳在$280b左右了。 上半年医药板块收入同比增长9%，只不过诊断板块实在过于惨淡，导致公司整体的成长依然乏力。 全年指引略有提高，收入增长维持在mid single digit、EPS提高到high single digit to low double digit，不过因为三季报本身没有披露本季度利润情况，也不太清楚这个EPS预期提升的逻辑，只是提了一句“Full year LOE impact expectation lowered to CHF 0.8bn”，听着也挺悲凉。 2 已上市产品 过去两年独撑业绩危局的眼科双抗Vabysmo明确触顶，Phesgo也明显走平，整个产品梯队中已然看不到大额增量的来源，不过好在LOE的一堆抗体药物已经出清得差不多了，因此整体看起来还能保持同比微涨的趋势。 肿瘤板块在彻底挥别老一代传奇重磅品种之后，新生代主力看起来也快熄火了。HER2复方抗体Phesgo的市场转化率已经越过50%、距离公司宣称的上限空间60%所剩无几，因而单季在CHF600m之后就开始走平，为了给失势的HER2 franchise挽尊，公司最终落脚到该产品线整体峰值CHF9b、专利到期后也能维持在CHF4b的指引结论，考虑到目前LTM累计已经到CHF8.6b，这种纯粹的“防守”姿态实在令人唏嘘；血液瘤ADC药物Polivy的勉力爬坡看来也终于到头了，在1L DLBCL市场份额到35%就进入平台期，季度环比只能2个点2个点的挪步，目前单季停滞在CHF370m、LTM累计CHF1.4b；而两款CD20/CD3双抗在末线依然无甚起色，单季合计刚爬过CHF100m。 自免板块最核心的仍是Ocrelizumab，公司对IV剂型（Ocrevus）和SC剂型（Zunovo）全是星辰大海的溢美之词，然而现实非常骨感，单季连续两年走平在CHF1.7b左右、LTM迟迟无法突破CHF7b大关，距离公司画的CHF9b峰值大饼之间的空缺实在不知道怎么填平，特别是今年4月Zunovo拿下J-code以来增速依然没有改观，于是分析师们也有了与我类似的质疑，面对“围攻”公司的解释实在有点过于绵软，“one-off buying pattern in 24Q3”“we have done with logistical challenges before”“biggest opportunity expanding into more rural communities”“there is a tipping point”云云，省流版本就是“相信我明年一切都会好起来的”…… 前两年事实上ROG业绩增长扛把子的这些“其他产品”，终于也彻底失速：眼科双抗Faricimab环比持续走平，甚至单季回落到CHF1.0b以下、LTM累计止步于CHF4.1b，主要是美国的品牌药市场受到挤压（上半年萎缩了7%）以及Faricimab在新患的市场份额已经高达60%，与上文所述对Ocrelizumab的最硬态度不同，公司对Faricimab直接选择认怂，果断把全年增速指引从20%降到15%，且被分析师问及增长停滞到底什么原因时，回答居然是“we had hoped to see a return that just didn't happen”，至于明年增速来源嘛，则是“resetting that baseline”……；至于血友病双抗Emicizumab，上个季度靠美国渠道商采购节奏影响的回光返照，这个季度又重新进入下滑轨道，单季掉到CHF1.1b、LTM累计停滞在CHF4.7b左右；SMA药物Risdiplam连续多个季度走平，基因治疗Elevidys获批后迟迟无法突破CHF100m区间。 3 在研管线 近些年，ROG除了业绩持续疲软，在研管线的状态也堪称方寸大乱，曾经的肿瘤主线奄奄一息，然后在心血管代谢、神经、免疫四面出击，却依然难复当年的铁马金戈。作为“Make Roche great again”策略的重要举措，公司在刚刚的Pharma Day上说从2024年起提高在研管线的标准，设立了一个所谓“Bar”，并表示管线价值在Bar前后判若两司，听着总有那么一股元首的味儿“如果斯坦纳进攻，一切都会好起来的”（好像Basel确实在德语区也没毛病）。 至于目前整个管线的状态，先打眼一看现有的管线矩阵，ROG还颇为自豪地宣称至2030年潜在有19个NME上市，但这一众资产排开，即使在热门靶点好像也都是以跟随者居多，基本看不出有能让公司逆天改命的现象级重磅品种。 肿瘤帝国的落日余晖照在了SERD上，Giredestrant在ESMO上公布了三期临床evERA试验结果，针对CDK4/6经治的HR+/HER2-乳腺癌患者，Giredestrant联用Everolimus与SOC+Everolimus对比，PFS分别为8.77 vs 5.49 mo（HR=0.56，p<0.0001），其中针对ESR1突变人群的PFS对比为9.99 vs 5.45 mo（HR=0.38，p<0.0001），有望成为这个疾病的首个全口服方案选择。 自免板块能算上振奋人心的是CD20单抗Obinutuzumab终于获得FDA批准狼疮肾炎适应症，该批准基于二期临床NOBILITY试验和三期临床REGENCY试验结果，其中在REGENCY试验中，在SOC基础上，Obinutuzumab与安慰剂对比，完全肾脏反应（CRR）比例为46.4% vs 33.1%。 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2410965 眼科板块近期是连续的喜忧参半：眼内IL-6单抗Vamikibart在公布的两个治疗葡萄膜炎性黄斑水肿（UME）的三期临床MEERKAT和SANDCAT试验中，一成一败，基于相同的临床方案设计和主要终点（16周BCVA提升≥15个字母的比例），1.0mg/0.25mg/安慰剂三个组的对比，前者为43.2% vs 26.1% vs 6.3%，而后者为24.2% vs 34.0% vs 13.3%，SANDCAT试验充斥着剂量倒挂和安慰剂效应奇高等诡异情形，但公司辩称“BCVA作为临床终点有潜在可变性”，并依然计划于年内提交BLA；另一款已上市的IL-6单抗Satralizumab在公布的两个治疗甲状腺眼病（TED）的三期临床SatraGo-1&2试验中，同样遭遇一成一败，突眼反应比例前者为49% vs 31%、后者为53% vs 23%，公司也计划于监管机构沟通数据及该适应症的批准。 心血管代谢板块的进展，实在有点让人感觉讳败为胜：原本寄予厚望的AGT siRNA药物Zilebesiran，在重头戏二期临床KARDIA-3试验中未达到主要终点（参见【药海听涛】“今日无事”：Alnylam公布高血压药物的KARDIA-3试验结果），就这样轻飘飘地略过、只说三期临床启动；$3.5b收购89bio获得FGF21药物Pegozafermin，只能说药效也远落后于NVO拿下的Akero（参见【药海听涛】远征的终点：Akero以$5.2b被收购）；另外就是来自Carmot的GLP-1 franchise纷纷进入三期临床，但坦率说以现有数据和竞争格局，也并看不到太大的胜算（参见【药海听涛】全网最详细的减肥药物临床数据全景图）。 总算神经板块挽了一些尊，基于TfR透脑载体的Aβ抗体Trontinemab在AAIC上更新了1/2期临床结果，在RP3D剂量3.6mpk中，给药196天后有91%换着淀粉样蛋白处于阳性阈值以下。三期临床TRONTIER-1&2试验也已经启动。 除此以外，其他还值得关注的进展包括：从翰森引进CDH17 ADC药物HS-20110，Atezolizumab联用Lurbinectedin获得FDA批准用于ES-SCLC一线维持治疗，Susvimo向欧盟提交上市申请，Mosunetuzumab皮下制剂获得欧盟CHMP推荐用于治疗r/r FL等；坏消息和断舍离也还在持续，例如Elevidys治疗DMD的上市申请被欧盟CHMP发表不推荐批准意见，Chugai旗下的CLDN6/4-1BB/CD3三抗SAIL-66以及条件性激活的4-1BB抗体STA-551都被终止，pan-RAS抑制剂Paluratide也因为转向KRAS抑制剂被放弃，用于治疗子宫内膜异位症的IL-8抗体AMY-109终止开发等。（u1s1几曾看到MNC的newsflow里有这么多红色叉叉……） 我们都说投早期企业就是投人，其实哪怕成熟如Roche这样的顶级大药企，其气运和势头也好似个人状态一般飘摇。曾经引领整整一个时代的豪情与睿智，如今消失的几乎无影无踪，不仅当年雄风不再，甚至显得失魂落魄，特别是看到高管们在一片质疑和挑战声中左支右绌，口中几近无奈地喃喃“只要一切好起来，一切都会好起来的”，总有一种英雄末路的苍凉（谨慎免责：不代表对头图人物的任何支持）。 罗氏ROG往期季报分析： 【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年上半年全球大药企核心产品管线进展总览 【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年下半年全球大药企核心产品管线进展总览 【医苑观畴】2023年上半年全球大药企核心进展总览 【医苑观畴】2024年二季度海外药企进展更新：罗氏ROG 【医苑观畴】2024年三季度海外药企进展更新：罗氏ROG 【医苑观畴】2025年一季度海外药企进展更新：罗氏ROG 【医苑观畴】2025年二季度海外药企进展更新：罗氏ROG