数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
免疫逃避“元凶”!
复旦大学
徐洁杰、郭剑明发文:助力“克服”
癌症
免疫治疗耐药性
2024-02-03
·
今日头条
免疫疗法
临床3期
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读: 免疫疗法正在获得发展势头,但目前的治疗方法在受益者方面存在局限性。
透明细胞肾细胞癌 (ccRCC)
在所有
实体瘤
中含有最高表达的人白细胞抗原 E (HLA-E),即
NKG2A
的配体。在这项研究中,我们旨在研究NKG2ACD8 T细胞在
肿瘤
微环境中的作用及其作为
ccRCC
新靶点的潜力。 近日,复旦大学基础医学院徐洁杰教授联合
复旦大学附属中山医院
郭剑明教授共同通讯在期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表文章“NKG2ACD8 T cells infiltration determines immunosuppressive contexture and inferior response to immunotherapy in clear cell renal cell carcinoma”, 研究发现ccRCC 中 NKG2ACD8 T 细胞浸润较高的患者表现出较短的总生存期和对免疫治疗的耐药性。NKG2ACD8 T 细胞表达上调的检查点分子,并显示出受损的效应功能,以及组织驻留特征。程序性细胞死亡蛋
白-1 (PD-1)
阻断和 NKG2A 阻断的组合证明了重新激活
CD8
T 细胞效应器功能的增强能力。 https://jitc.bmj.com/content/12/1/e008368 研究背景 01
肾细胞癌(RCC)
是泌尿系统三大
恶性肿瘤
之一。2020年,全球新发
肾细胞癌
病例超过40万例,其中
透明细胞肾细胞癌(ccRCC)
约占75%,是最常见的病理类型。与非转移性局限性 ccRCC 患者的 5 年生存概率较高(超过 80%)相比,其他 20%-50% 的
转移性肾细胞癌 (mRCC)
患者的生存率会大大降低,大多数仅在手术后 3 年内发生。 在过去十年中,免疫疗法彻底改变了mRCC的治疗。与单独使用
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
相比,III期试验的最新结果表明,基于免疫检查点阻断(ICB)加TKI的联合治疗显着改善了mRCC患者的预后。因此, 亟需探索mRCC患者新的治疗方法。 有趣的是,与其他
肿瘤
不同,
CD8
T 细胞的强烈浸润与 ccRCC 的较差预后相关,这可能是由于不同
CD8
T 细胞亚型的功能细分。我们小组之前还发现, 在
ccRCC
中,TNFRSF9CD8 T细胞同时具有耗竭和效应表型,CXCL13CD8 T细胞具有抗
肿瘤
功能受损的耗竭表型。 NKG2A 是 C 型凝集素家族成员,可在细胞表面与
CD94
形成二聚体。与程序性细胞死亡蛋白-1/程序性细胞死亡配体 1 (PD-1/
PD-L1)
通路不同,
NKG2A
独立于 T 细胞受体 (TCR) 起作用。非经典的主要组织相容性复合物-I 分子人白细胞抗原-E (HLA-E) 是 NKG2A-
CD94
的主要配体。在
实体瘤
中,ccRCC代表了
HLA-E
表达的最高水平。据报道,
NKG2A
主要在 CD8αβ T 细胞、CD56hi 自然杀伤 (NK) 细胞和自然杀伤 T (NKT) 细胞中表达。NKG2A-
CD94
与HLA-E结合可抑制T细胞和NK细胞的活化。先前的研究表明,
NKG2A
拮抗作用主要通过NKG2ACD8 T细胞而不是
NKG2A
NK细胞在肿瘤疫苗治疗耐药个体中发挥作用。然而, NKG2ACD8 T细胞在
肿瘤
微环境(TME)中的作用以及靶向
NKG2A
在
ccRCC
中的治疗效果仍然未知。 研究进展 02 由于 NKG2A
CD8
T 细胞的较高浸润与对免疫治疗的反应较差有关,因此我们通过使用新鲜 ccRCC 组织的体外干预模型进一步探索了这些患者的潜在治疗方法。干预分为4组,即对照组、
PD-1
单克隆抗体(nivolumab)治疗组、
NKG2A
单克隆抗体(mAb)治疗组和联合治疗组(图 5A)。在
纳武利尤单抗
体外干预后,
CD8
T细胞上
NKG2A
表达较低的患者在
CD8
T细胞中表现出IFN-γ和GZMB的显著上调(图5B-D),证实了
NKG2A
CD8
T细胞浸润较高的患者对免疫治疗的反应较差。此外,在
纳武利尤单抗
干预后,
CD8
T细胞显示NKG2A的表达增加(图5E;p=0.047), 这表明基于抗
NKG2A
和抗
PD-1
的联合治疗可能增加
PD-1
阻断单药治疗的潜在价值。 NKG2A 阻断与抗
PD-1
疗法协同作用,重振
CD8
T 细胞的细胞毒性 随后,我们对不同干预方案下
CD8
T细胞内的动态功能改变进行了全面评估。值得注意的是,接受抗NKG2A治疗以及NKG2A和
PD-1
联合抑制组均表现出
CD8
T细胞脱颗粒功能(
CD107a
)的显著增强(图5F;p=0.047和p=0.013),而接受
纳武利尤单抗
治疗的组未能表现出这种改善(图5F;p=0.241)。抗
NKG2A
和抗
PD-1
治疗的组合增强了
CD8
T细胞的细胞毒性,仅在组合治疗组中观察到IFN-γ分泌显著增加(图5G;p=0.017),并且优于抗
NKG2A
单药治疗组(图5G;p=0.011)。此外,值得注意的是,组合疗法可以显著提高
CD8
T细胞内GZMB的表达(图5H;p = 0.007)。但
TCF-7
的表达没有差异(图 5I)。总体而言,这些发现表明, 抗
PD-1
和抗
NKG2A
的联合治疗可增强
CD8
T 细胞效应功能,这可能使抗
PD-1
/
PD-L1
免疫治疗耐药的患者受益。 研究结论 03 本研究表明, 在
ccRCC
中,NKG2ACD8 T细胞与不良预后和对免疫治疗的反应有关。NKG2ACD8 T 细胞表现出耗竭的表型,并且与
炎症
但免疫抑制的微环境有关,并伴有富集的调节性
CD4
T 细胞 (Tregs) 浸润。NKG2A 阻断和当前免疫疗法的协同相互作用表现出重新激活 ccRCC 中
CD8
T 细胞效应功能的强大能力。 总之,抗
程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)
和抗
NKG2A
的联合治疗可增强
CD8
T细胞效应功能,这可能成为克服
ccRCC
当前免疫治疗耐药性的有效方法。 参考资料: https://jitc.bmj.com/content/12/1/e008368 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开,诚邀您的参与! 点击对应文字 查看详情
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
复旦大学
复旦大学附属中山医院
适应症
肿瘤
肾细胞癌
实体瘤
[+2]
靶点
NKG2A
PD-1
CD8
[+6]
药物
果糖激酶抑制剂(Hua Medicine)
抗NKG2A抗体(BioLegend)
纳武利尤单抗
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
第一三共ADC药物DS-8201专利调研实务指南
智慧芽生物医药
2024年3月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
THR-β 激动剂药物进展及专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务