去年大卖近 30 亿，辉瑞押下 116 亿美元重注…百亿偏头痛市场，CGRP 异军突起

2023-05-15

临床研究申请上市

偏头痛是一种非常常见的慢性神经血管性疾病。患者经常会出现疾病发作，症状包括头痛，畏光，怕声、幻觉以及恶心。偏头痛目前在全球发病率中排名第三，也是导致残疾的主要原因。在美国有超过 3300 万人受累，女性患病率是男性的 3 倍。偏头痛的经济负担在所有脑部疾病中高居第二，在欧盟，估计每年需要花费 1110 亿欧元，而在美国，医疗费用和生产力损失估计每年花费约 800 亿美元。从临床治疗目的来看，偏头痛治疗方式包括急性救治和预防性治疗。然而，作为世界第三大疾病的偏头痛，药物研发的脚步却停滞了 20 多年。众所周知，曲坦类药物曾是治疗急性偏头痛的主要药物。上世纪 90 年代初，曲坦类药物的推出改变了急性偏头痛的市场，一跃成为治疗偏头痛的主流药物。直到 2018 年，FDA 批准了三款靶向降钙素基因相关肽（CGRP）单抗药物上世，打开了偏头痛药物市场的新局面：让人生不如死的偏头痛，治疗有了新希望！CGRP 靶向治疗的诞生1985 年 6 月，澳大利亚的医学生彼得·戈德斯来瑞典隆德参加会议，那时的他正在研究偏头痛领域。在有关三叉神经血管系统的专题讨论会中，他敏感的意识到这可能就是攻克偏头痛的一个重要方向。于是，他邀请了研究嘉宾，一名叫 Lars Edvinsson 的当地大学医院医生一起喝咖啡，讨论了三叉神经系统中偏头痛的潜在生物学标记物-包括降钙素基因相关肽（CGRP）。Edvinsson 等研究人员发现 CGRP 存在于三叉神经节的一半神经中。当时，偏头痛被认为是一种血管疾病，与大脑血流的调节有关。在已知 CGRP 可以扩张血管的情况下，Edvinsson 推断该分子可能与偏头痛有关。隆德会面后，双方开始正式合作，并从研究动物模型和组织学样本转移到研究个体。1990 年，他们发表了研究结果，偏头痛发作期患者 CGRP 水平显著升高，发作后 2 小时恢复正常水平。2002 年，一组研究人员通过注射 CGRP 引发了偏头痛易感人群的疾病发作。值得注意的是，仅在偏头痛患者中出现了延迟的偏头痛样头痛；非偏头痛患者仅最初出现偏头痛或头痛感。这表明偏头痛患者对 CGRP 的异常敏感性。两年后其中的一名研究人员 Olesen 领导的一项验证研究中表明阻断 CGRP 受体的小分子可以缓解偏头痛的发作。后来有发现了其他类似且更为有效的分子，称为 -gepants。2021 年 3 月 4 日，全球脑科学领域最重磅的奖项，有「脑科学界诺贝尔奖」之美名的格雷特·伦德贝克欧洲大脑研究奖（The Brain Prize，简称「大脑奖」）被授予 4 位在偏头痛研究领域取得开创性成果的科学家：英国的 Peter Goadsby、美国的 Michael Moskowitz、瑞典的 Lars Edvinsson 和丹麦的 Jes Olesen。他们共同分享来自伦德贝克基金会的 1000 万丹麦克朗（约合人民币 1041 万）的奖金。图片来自：官网截图百亿美元大市场，研发靶点已转向 CGRP据统计，偏头痛影响了将近 14% 的世界人口，美国大约有 3300 万例，日本 800 万例，而中国大约有 1300 万例患者。2017 年，偏头痛的 7 大市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本）估计为 38 亿美元，然而，在 CGRP 靶向药物的推动下，该市场在未来 10 年有望获得巨大增长，超过 110 亿美元；单 CGRP 药物，就可能在 2027 年超过 65 亿美元的销售额。偏头痛 7 大市场预测截图来自：参考文献偏头痛的治疗分为急性治疗和预防性治疗两类。从 1970 年至 2020 年间 FDA 共批准了 17 种药物用于急性偏头痛，主要分为两类，包括 5-羟色胺（5-HT）激动剂和抗 CGRP 作用药物。此外，环氧和酶抑制剂类镇痛药也广泛用于治疗不同的疼痛相关综合征。表 1：FDA 获批用于急性偏头痛的药物截图来自：参考文献值得注意的是，在 1970 至 2018 年间获批的药物以 5-羟色胺系统及其受体 5-HT1D/1B 为靶点；而 2018 年至 2020 年间最新批准的 4 款偏头痛治疗药物中，3 款靶向 CGRP，1 款靶向 5-HT1F 受体，这表明新型药物靶点的药物开发策略已经发生了转变。CGRP 受体拮抗剂 (-gepants) 和 5-HT1F 受体激动剂 (-ditans) 相较于治疗急性偏头痛的老药，具有疗效更好、副作用温和轻微的优势，因此其前景颇受看好。FDA 批准的偏头痛急性和预防性治疗药物及其治疗靶点截图来自：参考文献对于慢性偏头痛的预防，在 2010 年至 2020 年期间，FDA 批准了 5 种药物。相较于急性偏头痛，其机制相对广泛，包括钠通道、γ-氨基丁酸 (GABA) 转氨酶、β-肾上腺素能受体、突触体相关蛋白 25(SNAP-25)、CGRP 受体和 CGRP 配体。抗 CGRP 药物靶向特定信号通路仍是其中备受瞩目的新明星，已被证明在偏头痛发病机制中起着相当大的作用，为发作性和慢性偏头痛的治疗选择提供了可期的前景。FDA 批准用于偏头痛预防的药物截图来自：参考文献治疗优势明显，CGRP 抗体市场迅速增长具体而言，CGRP 靶向治疗具有多项优势：（1）相比曲坦类药物，靶向抑制 CGRP/CGRP 受体对心血管疾病患者相对安全；（2）CGRP 抑制剂可能对既往接受治疗却无效的患者产生效果；（3）有的偏头痛药物使用一段时间就会失去效果，而 CGRP 制剂还未发现失去治疗效果的现象；（4）CGRP 制剂服用频次每月只需服用一次到两次，较低的频次给患者带来用药便利的益处。根据 Insight 数据库，当前在全球范围内已有 8 款靶向 CGRP 的偏头痛治疗药物获批上市。前 3 款均为注射剂，在 2018 年度先后获批，2019 年以艾伯维的 Ubrogepant 为首，口服药开始陆续获批，2023 年辉瑞/Biohaven 还推出新的剂型鼻喷雾剂，为偏头痛患者提供多样治疗选择。全球获批上市的 CGRP 靶向药截图来自 Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）从市场规模上看，除今年刚获批的鼻喷剂 Zavegepant 外，7 款 CGRP/CGRPR 抑制剂的 2023 年全球销售收入为 28.53 亿美元，全部呈现稳步增长的态势，艾伯维、礼来和安进市场份额最突出，Biohaven 作为新星增长之势也颇为瞩目，2022 年获辉瑞 116 亿美元收购。已上市 CGRP 靶向药过去 3 年全球销售额截图来自 Insight 数据库网页版值得注意的是，这一领域当前国内还属于一片蓝海。2022 年 3 款进口药陆续在中国提交上市申请，但国内企业仅有君实生物开发的 JS010 进入临床阶段，暂无其他企业布局。小结在我国，CGRP 药物的上市尚需时间，不过我们有理由相信，将来 CGRP 药物在偏头痛领域内将成为核心主导地位。但同时鉴于其国外售价较高，在国内市场中是否可被接受仍待商榷。CGRP 药物与曲坦类药物相比的诸多优势也将势必驱动 CGRP 在未来的市场份额，未来可期。参考文献1.Zobdeh F, Ben Kraiem A, Attwood MM, Chubarev VN, Tarasov VV, Schiöth HB, Mwinyi J. Pharmacological treatment of migraine: Drug classes, mechanisms of action, clinical trials and new treatments. Br J Pharmacol. 2021 Aug 11. doi: 10.1111/bph.15657. Epub ahead of print. PMID: 34379793.2.Dolgin, E. First GPCR-directed antibody passes approval milestone. Nat Rev Drug Discov 17, 457–459 (2018). https://doi.org/10.1038/nrd.2018.1033.Sparrow AM, Searles JW. The market for migraine drugs. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jan 17. doi: 10.1038/d41573-018-00014-3. Epub ahead of print. PMID: 31048795.4.The market for migraine drugs免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。封面来源：站酷海洛 Plus编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！