诊断和治疗放射性药物：一个“热门”话题

2024-03-08

放射疗法并购抗体药物偶联物

关注并星标CPHI制药在线放射性药品是指用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或者其标记化合物。正电子发射断层扫描（Positron emission tomography, PET）和单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography , SPECT）放射性药物可用于诊断和监测神经系统疾病、癌症、心血管疾病和感染等疾病的进展。比较常见的放射性药物有用于磁共振MRI的含钆对比剂(GBCA)。另一方面，由于放射性元素引起的辐射危害，治疗性放射性药物会引起一定的药理作用。在为治疗应用设计放射性药物时，选择适当的放射性核素是主要决定因素。放射性核素如18F、11C是放射性药物中用于治疗应用的核素。125碘、131碘、132碘等10多种核素是我国国家药品标准收载药物常用的元素。近日，诺华公司的 Salvatore Bongarzone等人在ACS Pharmacology & Translational Science发表文章[1]，简单讲述了一系列的放射性药物及其原理。文章链接https://doi.org/10.1021/acsptsci.3c00347。放射性药物在近期是非常热门的研究方向。2023年12月26日，百时美施贵宝以每股62.50美元的现金收购RayzeBio，价值约为41亿美元的巨额并购引起了热烈的讨论和人们对放射性药物的重新认识。值得注意的是，百时美施贵宝不是首个对放射性药物感兴趣的跨国药企。2023年9月20日，罗氏旗下的基因泰克与PeptiDream达成一项高达10亿美元的合作和许可协议，该协议目的在于开发新型大环肽-放射性同位素（肽-RI）偶联药物；10月3日，礼来宣布将以14亿美元收购Point Biopharma Global，正式向癌症靶向放射治疗（核素偶连药物）领域发起进攻的号角。众多重量级的并购把放射性药物这个不算热门的研究领域放在了聚光灯下。在国内，“医药一哥”恒瑞，在2024年的新年伊始，手握4款核药进入临床，引起了一个小轰动，并且登上了著名的央视《新闻联播》。虽然放射性药物近期很热门，但并不能掩盖人们对放射性药物认识的贫乏，大众熟悉各类心血管、肠胃、感冒用药等药品，唯独对放射性药物知之甚少。Salvatore Bongarzone等人的文章无疑是一篇扫盲读物，并且提到，现今的放射性药物主要分成以下不同的类型。1 用于脑成像的放射性药物富含亮氨酸的激酶LRRK2是与帕金森病（PD）进展和表现相关的靶标。在非人灵长类动物（NHP）中发现了[18F]1的高脑渗透性，并且使用异源阻断对死后 NHP 脑组织进行放射自显影验证了其与 LRRK2 的特异性结合。[11C]2 用于对多系统萎缩（MSA）和 PD 中存在的错误折叠聚集形式的 α-突触核蛋白进行成像。[11C]2显示了MSA中α-突触核蛋白成像的几个有前景的特性。在体内，[11C]2迅速代谢为极性代谢产物。值得注意的是，这些代谢物未显示出与α-突触核蛋白原纤维的结合。[18F]4具有已知靶向CB2R的支架、碳硼烷部分和氘代丁基链，以提高代谢稳定性。啮齿动物的动态 PET 扫描显示脾脏和肝脏摄取快，肝脏清除快，脾脏结合不可移位。在保持高亲和力和选择性的同时，代谢稳定性的整体提高是未来优化CB2R PET配体的重要起点。[18F]6靶向亨廷顿病中的突变亨廷顿蛋白（mHTT）聚集体。体外研究表明，[18F]6比领先的临床配体 CHDI-180 具有更高的 mHTT 特异性和人体代谢稳定性。在非人灵长类中，[18F]6 显示出快速的大脑摄取和快速清除特征。图 1 部分用于脑成像的放射性示踪剂结构式[1](图片来源于ACS Pharmacology & Translational Science )2 用于癌症成像和治疗的放射性药物[18F]15用于雌激素受体β（ERβ）成像。啮齿动物的PET成像证实了该化合物对ERβ的特异性。[18F]16和荷瘤小鼠的离体生物分布研究显示出突出的肿瘤摄取和高对比度。[18F]17用于体内BTK表达水平和靶标占有率的PET成像。图2 部分用于癌症成像和治疗的放射性示踪剂结构式[1](图片来源于ACS Pharmacology & Translational Science )3 其他用于成像的放射性药物选择性基质金属蛋白酶-13（MMP-13）PET 放射性示踪剂的合成和临床前评估，用于早期检测作为急性缺血危险因素的不稳定斑块。离体主动脉放射自显影和研究显示，[18F]20特异性结合动脉粥样硬化斑块内的MMP-13，并定位于富含脂质的区域。GPR119是一种G蛋白偶联受体，在胰腺中高度表达，调节胰岛素和肠促胰岛素的分泌，是治疗糖尿病药物开发的靶点。在体内测量GPR119水平可以显着推进基于 GPR119 的药物开发策略，包括靶点参与、占有率和分布。 [18F]21能被胰腺组织选择性吸收。图3用于动脉粥样硬化斑块和胰腺组织成像的放射性示踪剂[1](图片来源于ACS Pharmacology & Translational Science )4 总结无论是出于诊断，还是治疗，放射性药物都是一个活跃的研究领域。从上述的结构式可以看出，大部分化合物是添加18F作为核素，这些设计策略为我们设计药物提供了参考。在众多的报道中，大部分是讲述放射性药物的前景，甚少提及到这类药物的设计和特点，因此，了解相关化合物的结构，有助于提高药物的设计成功率。参考文献[1]Lindsley C W, Müller C E, Bongarzone S. Diagnostic and Therapeutic Radiopharmaceuticals: A “Hot” Topic[J]. ACS Pharmacology & Translational Science, 2023, 7(1): 1-7.https://doi.org/10.1021/acsptsci.3c00347.【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~