OS将成抗癌药批准的关键临床终点？FDA这么说...

2024-02-26

加速审批

▎药明康德内容团队编辑在评估抗癌药物的疗效时，提升患者生存期的能力是一项关键指标。美国FDA在其近期举办的公开研讨会以及来自该机构高层官员的发言中，重申了将总生存期（OS）定为衡量药物疗效关键终点的重要性。这显示，FDA将从之前主要依赖无进展生存期（PFS）作为主要衡量标准，转向更加重视OS，标志着监管机构在批准癌症药物的评估方法上发生了根本性的变化。此项策略转变不仅突出了评估治疗方案时充分考量其真实效益与风险的重要性，而且对药物开发商，特别是规模较小的生物医药企业，提出了更高的要求——即负有更大的责任去开展确证性研究以证明其治疗方案对患者总生存期的实际影响。随着行业对监管标准的期望不断演变，这一改变预计将对癌症药物的开发及审批流程产生深远影响，进而重塑未来肿瘤治疗的发展格局。图片来源：123RFPFS还是OS？癌症药物研究终点的演变OS指的是在从诊断或开始治疗某种疾病（如癌症）之日起，确诊患者仍然存活的时间长度。通过将存活的患者数除以研究总人数，可以比较治疗组与对照组之间的差异，从而评估干预措施对生存率的影响。PFS则定义为疾病（如癌症）治疗期间和治疗后，患者带病生存但病情没有恶化的时间长度。长期以来，OS被视为评估疗效的黄金标准，但随着肿瘤学领域的快速进展，对该指标的依赖程度有所下降。在向美国FDA申请加速审批时，药物开发商通常难以提供OS的数据。相反，他们经常采用PFS作为替代性终点，并在后续支持获得完全批准的确证性研究中补充OS数据。对于这一状况，专家们提醒，过分依赖PFS及其他中间终点可能不能充分反映药物的整体疗效。他们强调，重新将重点放在OS上，以深入理解生物医药产品的综合影响至关重要，但这可能是一个长期过程，需要数年时间来实现。在过去，FDA对于确保医药企业开展这些后续确证性试验并不特别严格，但为了保障获批药物在除了改善PFS外，还能提供进一步的生存优势，FDA正在逐步加强将OS作为审批过程的重点。尽管PFS能够提供有关疾病进展的重要信息，但OS更能直接反映药物对患者生存的影响。在药物评审过程中优先考虑OS强调了评估治疗方案真实效益风险比的必要性，确保药物能够不仅延缓疾病进展，还能延长患者的生命。这一趋势突出了在制定监管决策和推动肿瘤疗法发展时，考虑治疗措施对患者长期存活影响的重要性。图片来源：123RF然而在现实中，研究人员迫切需要快速评估可能挽救生命的疗法，并对其进行快速审批。与确定OS相比，收集PFS数据所需时间较短，特别是因为在肿瘤学临床试验中，对照组患者往往接受的是标准治疗而非安慰剂或无治疗，这可能会延长他们的生存期。因此，短期内难以观察到有意义的OS差异。在这种背景下，其他中间临床终点能够更迅速地提供药物潜在的安全性和有效性信号。美国FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博在FDA-AACR行业联合研讨会上曾指出，长期依赖PFS作为研究终点是在细胞毒性化疗成为标准治疗的背景下形成的，在此情形下，治疗缓解率、疾病进展和生存期之间存在明显的相关性。然而，当使用新型治疗药物时，这种相关性可能并不总是成立。Pazdur博士补充道，在他初到FDA时，当时的监管规定是需要进行两项随机对照试验，且这两项试验都必须证明药物的生存优势。如果做不到这一点，基本上就无法通过审批。现在情况已经有所变化，在他看来这一转变是朝着积极的方向发展，因为如果我们一直坚持原有的标准而不灵活变通，我们就无法见证过去25年里癌症治疗的巨大进步和革命。图片来源：123RF将OS作为临床研究终点时所面临的挑战随着治疗策略的日益增多和患者生存期的延长，临床医生和统计学家在计算OS时遇到了挑战。在这种情况下，OS作为临床试验终点的作用已经发生了转变，它不仅关联到安全性，也与疗效评估密切关联。Dana-Farber癌症研究所的肿瘤学家Kenneth Anderson博士在接受行业媒体BioSpace的采访中指出，鉴于标准治疗方法疗效的显著进步，仅以OS作为临床试验的终点已变得较为困难。尽管如此，在采用PFS、无事件生存期（EFS）、缓解率或缓解持久性等早期终点时，仍需考虑将OS作为评价药物不良反应或对总体寿命影响的重要指标。在FDA的一次公开研讨会上，FDA的一位发言人强调，依赖中间临床终点可能面临偏差、不同研究间终点定义的不一致性、安全性信号的遗漏以及PFS与OS结果之间的差异等问题。虽然PFS和OS的改善可能被视为互补，但参与研讨会的专家提醒不应混淆这两种指标。图片来源：123RF以Venetoclax联合硼替佐米和地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的3期临床研究为例。虽然初步数据显示联合治疗组的缓解率和PFS明显增加，但后续分析揭示，与安慰剂组相比，venetoclax治疗组的总体死亡风险增加了一倍。虽然治疗组和对照组的副作用相似，但治疗与生存期之间的关系却更为复杂。这个案例表明，PFS和OS之间的差异没有一个明确的原因，突出了对早期和晚期时间点进行评估的必要性，以获得关于临床益处的明确证据。在其他治疗方案中，同样观察到了OS与PFS的数据间的矛盾。例如，2010年代对Avastin治疗转移性乳腺癌的研究表明，虽然用药后患者的PFS有所改善，但OS并未显著受益。Anderson博士评价道：“无论这些差异的原因是什么，我们相信，追踪OS对于准确评估治疗的收益风险比至关重要。”这一转变对医药行业意味着什么？行业观察人士指出，对OS的重新重视可能意味着，加速批准不再能像过去那样有效地作为全面批准的预测指标。这一变化可能对流动资金较少的小型生物技术公司产生显著影响。对于那些希望通过加速批准程序来降低开支的小型企业而言，这无疑增加了更多负担。随着医药公司无法保证药物在全面审批过程中的持续盈利，为后续的确证性研究筹集资金变得更为艰难。与此同时，大型医药企业由于其更强的财务灵活性，在进行确证性研究方面受到的影响较小。诺华公司的一位发言人在BioSpace的采访中表示，该公司至少有30种癌症药物正在研发中，对于那些即将进展到晚期癌症且缺乏其他治疗选择的患者，监管机构仍应综合考虑证据的全面性和一致性，以证明治疗结果具有实质意义。图片来源：123RF尽管FDA对OS的重视日增，但对于迫切需要创新疗法的适应症，更为严格的审查措施可能不会立即实施。例如，在去年1月，基于elacestrant在治疗组中相较于标准治疗组所展现出的微弱但显著的PFS优势——3.8个月对比1.9个月，FDA对其进行了全面批准，用以治疗雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、ESR1基因突变的绝经后女性或成年男性的转移性/晚期乳腺癌雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、ESR1基因突变的绝经后女性或成年男性的转移性/晚期乳腺癌。这表明，在评估OS时，针对特定药物可能采用不同标准，这很大程度上取决于患者所能获得的实际益处。此外，另一个关键的问题是，当如PFS这样的主要终点得到满足，但OS数据不那么积极时，FDA将如何处理未来出现的相互矛盾的数据。一些专家认为，这将在很大程度上取决于评估过程中的主观判断，因为对某些人群来说，PFS的重要性不容忽视。FDA的基本立场之一是，该机构已批准了过多仅具有边际效益的药物，为了深入了解药物的真实效能，必须获得关于OS的数据，这是实现这一目标的关键。结语总言之，将OS定为评估抗癌药物疗效的关键终点，标志着肿瘤学领域及其监管模式的关键性转变，这将显著改变肿瘤疗法的研发格局。这种策略调整凸显了该机构的承诺，即确保获批的治疗药物不仅能延缓疾病进展，而且还能对患者的总体生存期产生切实的正面影响。随着整个医药行业逐步适应这一新的监管框架，以OS为主导的研究终点预示着一种更加以患者为中心的药物开发理念，其最终目标是改善疗效并延长患者生命。通过重新定义疗效评估标准，FDA为药物开发者设定了更高的标准，鼓励他们不断创新并严格验证其疗法是否具有延长生命的潜力。在这一新标准的引领下，我们期待更多创新疗法的问世，不仅为患者带来更多的治疗选择，同时也能切实提高他们的生活质量。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] How Will FDA’s Pivot to Overall Survival Affect Cancer Drug Development?，Retrieved Feb 20, 2023, from https://www.biospace.com/article/how-will-fda-s-pivot-to-overall-survival-affect-cancer-drug-development-/?utm_campaign=Newsletter%20%7C%20GenePool&utm_medium=email&_hsmi=294743312&_hsenc=p2ANqtz-9Nsx2EbEJZ0g2DrRHaRrDksBkDRsLCFtVz9jTQaCBbFxoq9ytuUmK1phcOIpKaHu1QiQaUTzKope6pdOM4tc98nK3fhxab97dj5tMSM5AiqgfFjdQ&utm_content=294743312&utm_source=hs_email免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新