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这回是基因组学为我们指路!
2024-03-26
·
奇点网
免疫疗法
临床研究
*仅供医学专业人士阅读参考近年来,免疫治疗,特别是免疫检查点阻断(ICB)疗法,在对抗
癌症
的战斗中取得了重大进展。然而,部分患者响应较差,因此科学家们一直在寻找方法来提高这种疗法的效果,使更多的患者能够从中受益。
四川大学华西医院
的郭安源与
华中科技大学
的甘璐等人联手完成的最新研究,为这个挑战提供了解决方案。论文于近日发表在《自然·免疫学》杂志上。他们通过分析与ICB治疗反应相关的基因组数据,开发了一种名为“CM-Drug”的计算方法,用于预测哪些药物能够与ICB疗法结合使用,以增强其抗癌效果。在多种
癌症
模型中的验证显示,通过CM-Drug方法预测的药物能够显著增强ICB疗法的效果。其中,CM-Drug预测得到的药物
Taltirelin
表现出很强的协同效应,通过激活促进T细胞的增殖和活化、改善免疫微环境,来增强ICB治疗
黑色素瘤
小鼠的疗效。论文首页截图在这项研究中,研究团队首先利用基因集富集分析(GSEA)等技术,对10个数据集的397个
癌症
患者样本进行分析,试图找出与ICB反应相关的免疫通路。他们识别出4个在治疗响应者中富集的“核心”免疫路径,涉及T细胞受体信号、自然杀伤细胞毒性、抗原处理和呈递等,并据此定义4组核心基因集(C1-C4);以及2个在治疗响应者中富集的“次要”路径,涉及B细胞受体信号、抗菌作用,并据此定义2组次要基因集(M1和M2)。小鼠
肿瘤
模型验证表明,这6组基因集在对治疗有反应的小鼠中表达上调。研究团队推测,在联合治疗中,能够上调这6组基因集表达水平的药物,可以提高ICB治疗的抗
肿瘤
效果。确实如此。研究团队利用联合治疗相关的数据集进行分析,结果显示,在化合物
BY001
+
PD-1
抑制剂(GSE132004),或者
塞来昔布
+
PD-1
抑制剂(GSE160785),或者低剂量
瑞戈非尼
+
PD-1
抑制剂(GSE148947)等特定药物的组合下,这6组基因集表达水平显著上调,与观察到的药效协同作用一致。核心基因集和次要基因集的表达与联合治疗疗效的关系也就意味着,要想为ICB治疗找到一个好的协助者,我们只要筛选找出能够上调这6组基因集表达水平的化合物或药物就行。基于这个原理,研究团队开发了名为“CM-Drug”的计算方法,以预测哪些药物能够与ICB疗法结合使用。CM-Drug利用LINCS L1000数据库中不同
肿瘤
细胞系的基因表达数据,评估不同化合物或药物对这6组免疫相关基因集的影响,选出候选化合物,并对每个候选化合物进行打分(CM-Score)和排序。原理他们在
黑色素瘤
模型中验证CM-Drug的性能。通过使用LINCS L1000数据库中的人
黑色素瘤
细胞系的数据以及计算CM-Score,CM-Drug预测得到3种未被发现与免疫治疗具有协同效应的药物,分别为
米格列醇
、
MG-132
和
Taltirelin
。进一步的
黑色素瘤
小鼠模型实验结果显示,特别是
Taltirelin
与
PD-1
抑制剂的组合,显著增强了抗
肿瘤
效果,且没有引起显著的毒副作用, 在
Taltirelin
与
PD-1
抑制剂联合治疗的组中观察到最长的小鼠生存时间,中位总生存期为43天(
PD-1
抑制剂单独治疗组为30.5天)。CM-Drug预测得到的三种药物与
PD-1
抑制剂联合治疗
黑色素瘤
小鼠的效果进一步的研究结果表明,
Taltirelin
作为促甲状腺激素释放激素(TRH)类似物,与
PD-1
抑制剂联合使用时不会导致甲状腺功能紊乱,并通过双重机制发挥协同作用:一方面通过作用于T细胞上的相应受体(TRH-R2)促进其增殖和活化,直接提高T细胞对
肿瘤
的杀伤效应;另一方面,
Taltirelin
通过下丘脑-垂体-甲状腺轴调节激素水平,增加树突状细胞对
肿瘤
细胞的吞噬能力以及抗原呈递能力,间接激活更多的T细胞,改善免疫微环境。
Taltirelin
增强
PD-1
抑制剂效果的机制最后,研究团队在
肺癌
模型中验证CM-Drug的性能。CM-Drug共预测得到536种候选化合物,在CM-Score排名前20的候选药物中,有10种已被报告在与
肺癌
免疫疗法联用具有明确的抗
肿瘤
效果。研究团队又挑选了另外6种进行小鼠实验验证,结果显示,除了
霉酚酸(MPA)
,预测得到的5种候选化合物GSK429286A、
CGP60474
、
喜树碱
、
渥曼青霉素
、
AZD-7762
都可以增强
PD-1
抑制剂治疗
肺癌
小鼠的效果。研究团队表示,CM-Drug不仅可以帮助我们从茫茫化合物中筛查候选者,也可以用于评估ICB与其它化合物的联合疗效,比如某些天然植物提取物。这将大大加快ICB联合治疗的药物筛选,并将极大地促进ICB治疗的临床研究。这项研究开辟了一种新的途径,通过基因组学预测可以增强ICB疗法效果的药物,克服了基于传统免疫治疗靶点进行预测或筛选的局限性,为
癌症
治疗提供了新的希望。参考文献:[1]https://www.nature.com/articles/s41590-024-01789-x本文作者|张艾迪
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机构
四川大学华西医院
华中科技大学
适应症
肿瘤
黑色素瘤
肺癌
靶点
PD-1
药物
他替瑞林水合物
BY-001
塞来昔布
[+8]
标准版
¥
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