IL-2的花样死法

2023-04-11

临床2期临床3期临床结果临床1期

近一年多的时间内，IL-2的探索前线中传来了个各种路线的失败消息，从主流的偏向型改造，到偏门的从头设计都宣告了失败。作为细胞因子开发中的热门，IL-2的开发远比想象中困难。偏向型IL-2偏向型IL-2是近年来IL-2开发最主流也是最受好的技术路线，Nektar公司的NKTR-214曾是这个路线中最为领先的管线，曾经凭着64%的ORR数据赢得了BMS的青睐，Nektar身价也是水涨船高。NKTR-214是IL-2偏向型激活剂，在IL-2分子上引入了6个PEG分子的修饰，PEG与氨基酸之间的linker在一定条件断裂。进入体内后，6个PEG修饰逐渐脱落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式。一方面PEG化的修饰阻碍了IL-2与IL-2Rα的结合，实现激活Teff细胞的偏向偏向型；另一方面提高NKTR-214的半衰期。不过，NKTR-214终是倒在了Ⅲ期临床。去年3月，NKTR-214联合Opdivo治疗转移性黑色素瘤的Ⅲ期临床（PIVOT IO-001）宣告失败，经分析，NKTR-214+Opdivo联合疗法组患者相比Opdivo单药组并没有获得额外的临床获益，并且在总生存时间OS上也没有统计上差别。该临床的失败也直接导致了所有IL-2+Opdivo临床试验的终止。同样，另外一款更早期的偏向型IL-2管线THOR-707 IL-2管线THOR-707临床中的单药活性也不是很乐观，最终赛诺菲宣布放弃对该款候选药物的进一步开发。两款偏向型IL-2管线的折戟也令偏向型IL-2路线的应用前景受到了广泛质疑。从头合成IL-2 Neoleukin公司对IL-2进行了从头合成，NL-201是Neoleukin人工合成的IL-2/15激动剂，其只有14%的序列与人IL-2相同。NL-201被设计专门与IL-2受体的β链和γ链结合，而不与α链结合。临床前数据显示，相较于野生型IL-2，NL-201无论是抑瘤率还是生存期均具有一定治疗优势，同时对Treg细胞的影响很小。不过初期的临床数据已经宣判了NL-201的未来。根据Neoleukin报告，NL-201的I期临床中，患者在即使接受NL-201的多个治疗周期之后也没有表现出足够的免疫活性。在公司2022年的第三季度报告中，NL-201已被宣布停止开发，近日（2023年3月10日），Neoleukin公司宣布裁员70%，并计划一并启动对外的合并或者出售措施。激活Treg型IL-2鉴于选择性激活效应T细胞来治疗肿瘤的IL-2药物开发一直没有取得成功，因此也有企业开始转换思路，尝试选择性激活Treg，将其变成抗炎药。但是这个方向上，IL-2的先锋Nektar和Moderna均失败了。2023年2月23日，Nektar Therapeutics宣布其Treg诱导IL-2疗法Rezpegaldesleukin（NKTR-358）治疗中度至重度活动性系统性红斑狼疮（SLE）的Ⅱ期临床宣告失败，试验结果显示，NKTR-358治疗组与安慰剂组中SLEDAI-2K评分（系统性红斑狼疮疾病活动度评分）降低4分以上的患者比例不具统计学显著性差异，未能达到主要终点和关键次要终点。这一结果也导致其合作方礼来已经决定放弃对SLE适应症的开发。受此消息影响，Nektar Nektar的股价在24日跌幅达49.66%。而通过mRNA技术来激活Treg的路线也早早就被放弃开发。作为mRNA的巨头之一的尝试开发了靶向IL-2的mRNA药物mRNA-6231。mRNA-6231编码与人血清白蛋白(HSA-IL2m)融合的IL-2突变蛋白，旨在用于自身免疫性病的治疗。2021年8月2日，mRNA-6231的Ⅰ期临床试验完成首例给药。在公司的2022年Q2业绩汇报中，Moderna披露已停止对mRNA-6231的开发，原因是基于该款药物“早期临床数据以及其竞争力”两个因素考虑。但IL-2领域还没有成功的玩家，终止mRNA-6231的原因无非还是因为其没能达到令人满意的临床疗效。总结对于IL-2而言，即便经历如此多尝试的失败之后，仍然没有成为一个完全被丢弃的领域。而前锋者们的失利也成为修正对IL-2认知的重要途经，如偏向性IL-2的大溃败是否表明IL-Ra亚基对于IL-2信号通路调控肿瘤免疫反应是必需不可或缺的？

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